SUMÁRIO

1. Introdução..................................................................................................3
2. Resposta Celular ao Estresse a aos Estímulos Nocivos..........5
3. Mecanismos de Lesão Celular...........................................................8
4. Acúmulos Intracelulares....................................................................17
Referências Bibliográficas ....................................................................26
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 3

1. INTRODUÇÃO As causas exógenas são represen-

tadas por agentes físicos como for-
Lesões e doenças são provocadas
ça mecânica, radiação, variação de
por agressões muito diversas e re-
temperatura e alteração da pressão
sultam quase sempre da interação
atmosférica; agentes químicos como
do agente agressor com os mecanis-
os agrotóxicos, poluentes ambien-
mos de defesa do organismo. A lesão
tais, medicamentos e drogas ilícitas;
celular ocorre quando as células são
agentes biológicos como vírus, bac-
estressadas tão excessivamente que
térias, protozoários, etc; e pelos dis-
não são mais capazes de se adaptar,
túrbios da nutrição que envolvem
podendo ser reversível até um certo
tanto a deficiência como o excesso
ponto, mas se o estímulo persistir ou
de nutrientes. Já as causas endóge-
for intenso o suficiente desde o início,
nas estão relacionadas com a heran-
a célula sofre lesão irreversível.
ça genética, o sistema imunológico e
As causas de lesões e doenças são os fatores emocionais, estes influen-
divididas inicialmente em dois gran- ciados também pelo ambiente social.
des grupos: exógenas e endógenas,
As agressões atuam por mecanismos
porém nem todas as causas são co-
muito diversos, sendo os mais conhe-
nhecidas e, nesses casos, recebem a
cidos e importantes: redução na dis-
denominação de causa criptogenéti-
ponibilidade de O2 às células; radi-
ca, idiopática ou essencial.
cais livres; anormalidades em ácidos
nucleicos e proteínas; resposta imuni-
tária; distúrbios metabólicos.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 4

CAUSAS DE
LESÃO
CELULAR

Exógenas

Agente físicos Agentes químicos

Pressão Poluentes
Temperatura Força mecânica Radiação Medicamentos Drogas ilícitas
atmosférica ambientais

Endógenas Idiopáticas

Agentes biológicos Distúrbios Herança genéticas Sistema Fatores emocionais

da Nutrição imunológico

Vírus Bactérias Protozoários

MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
2. RESPOSTA CELULAR
AO ESTRESSE A AOS
ESTÍMULOS NOCIVOS
A célula normal está limitada, em
suas funções, a uma faixa de variação
bastante estreita devido à sua estru-
tura, por restrições pelas células vizi-
nhas e pela disponibilidade de subs-
tratos metabólicos. No entanto, ela é
capaz de suprir as demandas fisioló-
gicas, mantendo um estado de equi-
líbrio chamado homeostase. Quan-
do ocorrem alterações fisiológicas
no organismo, ou até mesmo alguns
estímulos patológicos, as células são
capazes de passar por adaptações
estruturais e funcionais reversíveis,
durante as quais um novo estado de
equilíbrio é alcançado, permitindo sua
sobrevivência e manutenção da ativi-
dade funcional. Quando o estímulo é
eliminado, a célula pode retornar ao
seu estado original sem ter sofrido
qualquer consequência danosa.
No entanto, se os limites das respos-
tas adaptativas forem excedidos ou
se as células forem expostas a agen-
tes ou estímulos nocivos, privadas
de nutrientes essenciais, ou ficarem
comprometidas por mutações que
afetem constituintes celulares essen-
ciais, ocorre uma sequência de even-
tos denominada lesão celular.
A lesão celular pode ser reversível
até certo ponto, mas se o estímulo
5
persistir ou for intenso o suficiente
desde o início, a célula sofre lesão ir-
reversível, levando-a a morte celular,
que é o resultado final da lesão celular
progressiva, sendo um dos principais
eventos na evolução de uma doença
em qualquer tecido ou órgão. Porém,
ela constitui também um processo
normal e essencial na embriogênese,
no desenvolvimento dos órgãos e na
manutenção da homeostase.
Nos estágios iniciais ou nas formas
leves de lesão, as alterações morfo-
lógicas e funcionais são reversíveis,
se o estímulo nocivo for removido. Os
principais marcos da lesão reversível
são a redução da fosforilação oxida-
tiva, com consequente depleção do
armazenamento de ATP e tumefa-
ção celular causada por alterações
da concentração de íons e influxo de
água. Além disso, várias organelas
intracelulares, tais como as mitocôn-
drias e o citoesqueleto, podem apre-
sentar alterações.
Com a persistência do dano, a lesão
torna-se irreversível e, com o tempo, a
célula não pode se recuperar e morre.
Existem dois tipos de morte celular,
a necrose e a apoptose, que diferem
em sua morfologia, mecanismos e
funções na homeostase e na doença.
Quando a lesão das membranas é
grave, as enzimas lisossômicas en-
tram no citoplasma e digerem a
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
célula, dando origem a um conjunto
de alterações morfológicas descri-
tas como necrose. A necrose é con-
siderada uma forma desregulada de
morte celular resultante de danos às
membranas celulares e perda da ho-
meostase dos íons. Conteúdos celu-
lares também são perdidos, através
da membrana plasmática lesada,
para o espaço extracelular, onde cau-
sam inflamação.
Já a apoptose é uma forma de mor-
te celular caracterizada pela dissolu-
ção nuclear, fragmentação da célula
sem perda completa da integridade
da membrana, e rápida remoção dos
6
restos celulares. Como o conteúdo
celular não é perdido, ao contrário da
necrose, não existe reação inflamató-
ria. Em termos de mecanismo, a apop-
tose é conhecida por ser um processo
altamente regulado, dirigido por uma
série de vias genéticas. É, por isso, às
vezes, também chamada de “morte
celular programada”.
SE LIGA! Enquanto a necrose é sempre
um processo patológico, a apoptose au-
xilia muitos processos fisiológicos e não
é, necessariamente, associada à lesão
celular.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 7

MAPA MENTAL: RESPOSTA CELULAR AO ESTRESSE E ESTÍMULOS NOCIVOS

• Redução da fosforilação
oxidativa
• Depleção do
Célula Normal Lesão
armazenamento de ATP
(homeostase) Reversível
• Tumefação celular
• Alterações estruturais em
Estresse Estímulo lesivo organelas citoplasmáticas
Leve,
transitória
Adaptação Lesão celular
Incapacidade
de se adaptar
Intensa, progressiva

Lesão Irreversível

Morte celular

• Dissolução nuclear
• Fragmentação da célula sem
• Forma desregulada
perda completa da integridade
• Perda de conteúdo celular
Necrose Apoptose da MP
para o espaço extracelular
• Rápida remoção dos
• Presença de inflamação
restos celulares
• Não existe reação inflamatória
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
3. MECANISMOS DE
LESÃO CELULAR
Os mecanismos de lesão celular são
complexos, porém, alguns princípios
estão presentes na maioria das for-
mas de lesão celular. São eles:
• A resposta celular ao estímu-
lo nocivo depende do tipo de
agressão, sua duração e sua in-
tensidade. Pequenas doses de
uma substância química tóxica
ou breves períodos de isquemia
induzem lesão celular reversível,
enquanto altas doses do mesmo
tóxico ou uma isquemia mais pro-
longada resultam em morte celu-
lar instantânea ou em lesão celular
irreversível arrastada, evoluindo,
com o tempo, para a morte celular.
• As consequências da lesão celu-
lar dependem do tipo, estado e
adaptabilidade da célula agredi-
da: O estado nutricional e hormonal
celular e suas necessidades me-
tabólicas são importantes na sua
resposta à agressão. A exposição
de dois indivíduos a concentrações
idênticas de uma substância tóxica
pode ser inofensiva em um e pro-
duzir morte celular no outro. Isto
pode ser devido aos polimorfis-
mos em genes que codificam en-
zimas hepáticas que metabolizam
as substâncias.
8
• A lesão celular é resultante de
diferentes mecanismos bioquí-
micos que agem em vários com-
ponentes celulares essenciais.
Os componentes celulares que
mais frequentemente são lesados
por estímulos nocivos incluem as
mitocôndrias, as membranas ce-
lulares, a maquinaria de síntese e
empacotamento de proteínas e o
DNA. Qualquer estímulo agressivo
pode, simultaneamente, acionar
múltiplos mecanismos interconec-
tados que lesam as células.
Abaixo, serão descritos os mecanis-
mos bioquímicos que podem ser ati-
vados por diferentes estímulos agres-
sivos e que contribuem para a lesão
celular e a necrose.
Depleção de ATP
A redução dos níveis de ATP é a cau-
sa fundamental da morte celular por
necrose, e tem origem principalmente
na redução do fornecimento de oxi-
gênio e nutrientes (isquemia), danos
mitocondriais e a ação de algumas
substâncias tóxicas.
Esta molécula é requerida para todos
os processos sintéticos e degradati-
vos dentro da célula, os quais incluem
o transporte na membrana, síntese de
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 9

proteína, lipogênese e reações fosfo- desprendimento dos ribossomos

lipídicas. A depleção de 5% a 10% do retículo endoplasmático rugoso
dos níveis normais de ATP produz e dissociação dos polissomos, com
extensos efeitos em muitos sistemas a consequente redução da síntese
celulares críticos (Fig. 1): proteica.
• Nas células privadas de oxigênio
A atividade da bomba de sódio-potás- ou glicose, as proteínas se tornam
sio-ATPase é reduzida, levando à en- anormalmente dobradas e o acú-
trada e acúmulo de sódio dentro das mulo dessas proteínas no RE pode
células e difusão do potássio para fora. culminar em lesão e morte celular.
O ganho final de soluto é acompanha- • Finalmente, há dano irreversível
do por um ganho isosmótico de água, às mitocôndrias e às membra-
causando tumefação celular e dilata- nas lisossômicas, e a célula sofre
ção do retículo endoplasmático (RE). necrose.
• O metabolismo energético celular
é alterado devido ao aumento da
taxa de glicólise anaeróbica, com
o propósito de manter as fontes
de energia da célula gerando ATP
através do metabolismo da glicose
derivada do glicogênio. Em con-
sequência, as reservas de glico-
gênio são rapidamente exauridas.
A glicólise anaeróbica resulta em
acúmulo de ácido lático e fosfatos
inorgânicos, diminuindo o pH in-
tracelular, afetando a atividade de
muitas enzimas celulares.
• A falência da bomba de Ca2+ leva
ao influxo de Ca2+, com efeitos
danosos em vários componentes
celulares.
• A depleção prolongada ou cres-
cente de ATP causa o rompimen-
to estrutural do aparelho de sín-
tese proteica, manifestado como
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 10

Isquemia

Mitocôndria

↓ Fosforilação oxidativa

↓ ATP

↓ Bomba de Na+ ↑ Glicólise anaeróbica Destacamento

de ribossomos
↑ Influxo de Ca2+,
↓ pH
H2O e Na+ ↓ Glicogênio ↑ Ácido ↓ Síntese de
lático proteínas
↑ Efluxo de K +

Tumefação do RE Condensação da
Tumefação celular cromatina
Perda de nuclear
microvilosidades
Bolhas
Figura 1. Consequências funcionais e morfológicas da diminuição intracelular de ATP durante a lesão celular. Fonte:
Robbins, 2016.

Danos Mitocondriais de oxigênio, e assim elas são sen-

síveis a praticamente todos os tipos
As mitocôndrias são elementos crí-
de estímulos nocivos, incluindo hi-
ticos na lesão e na morte celular em
póxia e agentes tóxicos. Além disso,
todas as suas formas, uma vez que
mutações de genes mitocondriais
fornecem a energia que sustenta a
são a causa de algumas doenças
vida através da produção de ATP. A
hereditárias.
mitocôndria pode ser danificada por
aumentos de Ca2+ citosólico, espé- Há três principais consequências dos
cies reativas de oxigênio, privação danos mitocondriais (Fig. 2):
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 11

• O dano mitocondrial frequente- espécies reativas de oxigênio, as

mente resulta na formação de quais têm muitos efeitos deletérios.
um canal de alta condutância na
• As mitocôndrias abrigam entre
membrana mitocondrial, chamado
suas membranas interna e externa
de poro de transição de permea-
várias proteínas capazes de ativar
bilidade mitocondrial. A abertura
as vias apoptóticas, incluindo o ci-
desse canal de condutância leva à
tocromo C e proteínas que ativam
perda do potencial de membrana
indiretamente enzimas indutoras
mitocondrial, resultando em falha
da apoptose, chamadas caspases.
na fosforilação oxidativa e na de-
O aumento da permeabilidade da
pleção progressiva do ATP, culmi-
membrana mitocondrial externa
nando na necrose da célula.
pode resultar na liberação dessas
• A fosforilação oxidativa anormal proteínas para o citosol e em mor-
também conduz à formação de te por apoptose.

↓ Fornecimento de ↓ Sinais de
O2 sobrevivência
Tóxicos Danos a proteínas e
Radiação DNA

↑ Proteínas pró-apoptóticas
↓ Proteínas antiapoptóticas

Dano ou disfunção
mitocondrial

↓ Geração de ↑ Produção
ATP de ERO Liberação de
proteínas
mitocondriais
Múltiplas anormalidades celulares

NECROSE APOPTOSE

Figura 2. O papel da mitocôndria na lesão e morte celular. Fonte: Robbins, 2016.

MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 12

Influxo e Perda da Homeostase do • O acúmulo de Ca2+ nas mitocôn-

Cálcio
Os íons cálcio são importantes me-
diadores de lesão celular. A diminui-
ção do cálcio protege as células de le-
sões induzidas por uma variedade de
estímulos nocivos. A isquemia e cer-
tas substâncias tóxicas causam um
aumento da concentração do cálcio
citosólico, inicialmente pela liberação
do Ca2+ dos estoques intracelulares
e, posteriormente, pelo aumento do
influxo através da membrana plas-
mática (Fig. 3). O aumento do Ca2+
intracelular causa lesão celular por
vários mecanismos:
drias leva à abertura dos poros de
transição de permeabilidade mito-
condrial e à falência na geração de
ATP.
• O aumento do cálcio citosólico ati-
va diversas enzimas, como as fos-
folipases, proteases, ATPases e as
endonucleases, que causam efei-
tos potencialmente deletérios so-
bre a célula.
• O aumento dos níveis de Ca2+ in-
tracelular resultam, também, na in-
dução da apoptose, pela ativação
direta das caspases e pelo aumen-
to da permeabilidade mitocondrial.

Ca2+ Ca2+
extracelular
Agente lesivo

Mitocôndria RE liso

Ca2+ Ca2+
Ca2+

Aumento de Ca2+ citosólico

Ativação de Enzimas
Celulares
Ca2+

Fosfolipases Protease Endo- ATPase ↑ Permeabilidade

nuclease mitocondrial
↓ Fosfoli- Destruição de
pídios proteínas da
membrana e do
citoesqueleto

DANO À DANO Figura 3. O papel do aumento do cálcio

↓ ATP
MEMBRANA NUCLEAR citosólico na lesão celular. Fonte: Rob-
bins, 2016.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
Acúmulo de Radicais Livres
Derivados de Oxigênio (Estresse
Oxidativo)
A lesão celular induzida por radicais
livres, particularmente as espécies
reativas de oxigênio, é um importante
mecanismo de dano celular em mui-
tas condições patológicas, como a le-
são química e por radiação, lesão de
isquemia-reperfusão, envelhecimen-
to celular e morte de micro-organis-
mos pelos fagócitos.
As espécies reativas de oxigênio
(ERO) são um tipo de radical livre deri-
vado do oxigênio, cujo papel na lesão
celular está bem estabelecido. Nor-
malmente, ERO são produzidas nas
células durante a respiração mitocon-
drial e geração de energia, mas são
degradadas e removidas pelos siste-
mas de defesa celulares. Portanto, as
células são capazes de manter um es-
tado estável no qual os radicais livres
estão presentes transitoriamente, em
baixas concentrações, mas sem cau-
sar danos. O aumento da produção ou
a diminuição da eliminação das ERO
provoca um excesso desses radicais
livres, ocasionando o estresse oxi-
dativo, responsável por uma grande
variedade de processos patológicos,
incluindo lesão celular, câncer, enve-
lhecimento e algumas doenças dege-
nerativas, como doença de Alzheimer.
As ERO são produzidas também em
grandes quantidades por leucócitos
ativados, particularmente neutrófilos e
13
macrófagos, durante a reação inflama-
tória, auxiliando na destruição de mi-
crorganismos, remoção de células mor-
tas e outras substâncias indesejáveis.
Os efeitos das ERO e de outros radi-
cais livres são bastante amplos, po-
rém três reações são particularmente
relevantes na lesão celular:
• Peroxidação lipídica nas membra-
nas: Na presença de O2, os radi-
cais livres causam peroxidação dos
lipídios, gerando peróxidos instá-
veis e reativos que podem causar
lesões extensas das membranas.
• Modificação oxidativa de proteínas:
Os radicais livres promovem a oxi-
dação das cadeias laterais de ami-
noácidos, formação de ligações co-
valentes proteína-proteína cruzadas
e oxidação da estrutura da proteína.
A modificação oxidativa de prote-
ínas pode danificar os sítios ativos
das enzimas, romper a conformação
de proteínas estruturais e intensifi-
car a degradação, pelos proteosso-
mas, de proteínas não dobradas ou
mal dobradas, provocando uma de-
vastação por toda a célula.
• Lesões no DNA: Os radicais livres
são capazes de causar quebra das
cadeias simples e duplas do DNA,
ligações cruzadas das cadeias do
DNA e a formação de complexos
de adição. O dano oxidativo do
DNA tem sido relacionado ao en-
velhecimento celular e à transfor-
mação neoplásica das células.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
SE LIGA! O conceito tradicional sobre
radicais livres era de que eles causam
lesão e morte celular por necrose e, de
fato, a produção de ERO é um frequen-
te prelúdio à necrose. No entanto, está
claro hoje que os radicais livres também
podem desencadear a apoptose.
Defeitos na Permeabilidade da
Membrana
A perda precoce da permeabilidade
seletiva da membrana, evoluindo no
final para um dano evidente da mem-
brana, é uma característica constante
na maioria das formas de lesão celu-
lar, exceto na apoptose.
Mecanismos de Lesão da
Membrana:
Nas células isquêmicas, os defeitos de
membrana são o resultado da depleção
de ATP e da ativação de fosfolipases
mediada pelo cálcio. A membrana plas-
mática pode também ser danificada
diretamente por várias toxinas micro-
bianas, proteínas virais, componentes
líticos do complemento e numerosos
agentes químicos e físicos. Vários me-
canismos bioquímicos contribuem para
os danos à membrana (Fig. 4):
• Espécies reativas de oxigênio: Os
radicais livres do oxigênio causam
lesão às membranas celulares
através da peroxidação lipídica.
• Diminuição da síntese de fosfo-
lipídios: Nas células, a produção
14
de fosfolipídios está reduzida em
consequência de uma função mi-
tocondrial defeituosa ou pela hipó-
xia, ambas diminuindo a produção
de ATP e afetando as vias biossin-
téticas dependentes de energia. A
redução de síntese de fosfolipídios
afeta todas as membranas celula-
res, incluindo as próprias membra-
nas mitocondriais.
• Aumento na quebra dos fosfolipí-
dios: Lesões celulares graves estão
associadas ao aumento da degra-
dação de fosfolipídios da mem-
brana, provavelmente devido à
ativação de fosfolipases cálcio-de-
pendentes pelos níveis elevados
de Ca2+ citosólico e mitocondrial.
A quebra dos fosfolipídios leva ao
acúmulo de produtos de degrada-
ção dos lipídios, que incluem áci-
dos graxos livres não esterificados,
acilcarnitina e lisofosfolipídios, que
têm um efeito detergente sobre as
membranas. Eles também se inse-
rem na bicamada lipídica da mem-
brana ou substituem os fosfolipídios
da membrana, potencialmente cau-
sando modificações na permeabili-
dade e alterações eletrofisiológicas.
• Anormalidades citoesqueléticas:
Os filamentos do citoesqueleto
funcionam como âncoras que co-
nectam a membrana plasmática
ao interior da célula. A ativação de
proteases pelo aumento do cálcio
citosólico causa dano aos elemen-
tos do citoesqueleto.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
Consequências do Dano à
Membrana:
Os locais mais importantes de danos
à membrana durante a lesão celular
são as membranas mitocondriais, a
membrana plasmática e as membra-
nas dos lisossomos.
• Dano à membrana mitocondrial:
resulta na abertura dos poros de
transição de permeabilidade mito-
condrial, levando à diminuição de
ATP e liberação de proteínas que
induzem a morte por apoptose.
• Dano à membrana plasmática:
leva à perda do equilíbrio osmóti-
co e influxo de líquidos e íons, bem
como à perda do conteúdo celular.
↓O2
Espécies
reativas de
oxigênio
Peroxidação ↓Reacilação/ ↑ Degradação
lipídica síntese de
fosfolipídios
Perda de
fosfolipídios
Figura 4. Mecanismos de dano à
membrana na lesão celular. Fonte:
Robbins, 2016.
15
As células podem, também, perder
metabólitos que são vitais para a
reconstituição do ATP, com subse-
quente esgotamento dos estoques
de energia.
• Lesão às membranas dos lisosso-
mos: resulta em liberação de suas
enzimas para o citoplasma e ativa-
ção das hidrolases ácidas no pH
ácido do interior da célula lesiona-
da. Os lisossomos contêm RNa-
ses, DNases, proteases, fosfatases
e glicosidases. A ativação dessas
enzimas promove a digestão enzi-
mática das proteínas, RNA, DNA
e glicogênio, e a célula morre por
necrose.
↑ Ca2+ citosólico
Ativação de Ativação de
fosfolipase protease
Danos ao
de fosfolipídios citoesqueleto
Produtos da
quebra de
lipídios
DANO À MEMBRANA
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 16

Danos ao DNA e às Proteínas as fitas; 5) pareamento errado duran-

te a replicação. Tais modificações são
O DNA celular está constantemente
reconhecidas por proteínas especiali-
sujeito a modificações na sua estru-
zadas, que geram uma resposta que
tura, causadas por diferentes agres-
leva ao reparo da lesão. Porém, se o
sões, como radiações ionizantes e não
dano é muito grave para ser corrigido,
ionizantes, radicais livres e substân-
a célula inicia um programa de suicí-
cias alquilantes, além de pareamento
dio que resulta em morte por apopto-
errado de bases nucleotídicas duran-
se. Uma reação semelhante é iniciada
te sua replicação. Muitas são as for-
por proteínas incorretamente dobra-
mas de lesão no DNA: 1) alterações
das, as quais podem ser resultados de
nas bases nitrogenadas; 2) mudança
mutações hereditárias ou por causas
de nucleotídeos; 3) formação de dí-
adquiridas, como os radicais livres.
meros; 4) quebra em uma ou ambas

MAPA MENTAL: MECANISMOS DE LESÃO CELULAR

Danos mitocondriais

Defeitos na permeabilidade
Depleção de ATP
da membrana Mecanismos
de Lesão
Danos ao DNA Celular Influxo e perda da
e às proteínas homeostase do cálcio

Estresse oxidativo
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
4. ACÚMULOS
INTRACELULARES
Uma das manifestações de alterações
metabólicas nas células é o acúmulo
intracelular de quantidades anormais
de diversas substâncias que são ino-
fensivas ou estão associadas com
graus variados de lesão. A substância
pode estar localizada no citoplasma,
dentro das organelas ou no núcleo,
e é sintetizada pelas próprias células
afetadas, ou pode ter sido produzida
em outros locais. Quando este acú-
mulo ocasiona lesão reversível das
células, denominamos o quadro de
degeneração.
Existem quatro mecanismos princi-
pais que geram acúmulos intracelula-
res anormais (Fig. 5):
• Remoção inadequada de uma
substância normal secundária a
defeitos nos mecanismos de acon-
dicionamento e transporte, como
na degeneração gordurosa (estea-
tose) no fígado.
17
• Acúmulo de uma substância endó-
gena anormal como resultado de
defeitos genéticos ou adquiridos
em seu dobramento, acondiciona-
mento, transporte ou secreção.
• Falha em degradar um metabólito
devido a deficiências enzimáticas
hereditárias. Os distúrbios resul-
tantes são chamados de doenças
de depósito.
• Depósito ou acúmulo de uma subs-
tância exógena anormal quando a
célula não possui maquinaria enzi-
mática para degradar a substância
ou não tem capacidade de trans-
portá-la para outros locais.
Em muitos casos, se a sobrecarga for
controlada ou interrompida, o acúmu-
lo é reversível. Nas doenças de depó-
sito genéticas, o acúmulo é progressi-
vo e a sobrecarga causa lesão celular,
levando, em alguns casos, à morte do
tecido e do paciente.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 18

1. Meta-
bolismo
anormal

Célula normal Fígado gorduroso

2. Defeito no
Mutação de proteína dobramento
e transporte
de proteína

Acúmulo de
proteínas anormais

3. Ausência
da enzima

Substrato Produtos
solúveis Substrato
complexo
Enzima complexo
Doença de depósito
lisossômico: acúmulo de
materiais endógenos
4. Ingestão
de materiais
não
digeríveis

Acúmulo de
materiais exógenos

Figura 5. Mecanismos de acúmulos intracelulares. Fonte: Robbins, 2016.

MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 19

Lipídeos substâncias tóxicas, desnutrição

proteica, diabetes mellitus, obesi-
Todas as classes principais de lipí-
dade e anóxia.
dios podem se acumular nas células;
triglicerídeos, colesterol/ésteres de
colesterol e fosfolipídios. Além disso,
complexos anormais de lipídios e car-
boidratos se acumulam nas doenças
de depósito lisossômico.
• Esteatose / Degeneração Gordu-
rosa: é o acúmulo anormal de tri-
glicerídeos no interior das células
parenquimatosas. Com frequência,
a degeneração gordurosa é vista
no fígado porque este é o princi-
pal órgão envolvido no metabolis- Figura 6. Esteatose hepática. Na maioria das células,
o núcleo bem preservado é deslocado para a periferia
mo lipídico (Fig. 6), mas também junto com o citoplasma, ao redor do vacúolo de gordura.
Fonte: Robbins, 2016.
ocorre no coração, músculos e rins.
As causas de esteatose incluem

SAIBA MAIS!
Nos países desenvolvidos as causas mais comuns de degeneração gordurosa hepática sig-
nificativa são o abuso do álcool e a esteato-hepatite não alcoólica, e frequentemente está
associada com diabetes e obesidade.

Colesterol • Aterosclerose: doença caracteri-

zada por depósitos de colesterol,
O metabolismo celular do colesterol
ésteres do colesterol e, em me-
é finamente regulado de modo que
nor quantidade, de fosfolipídeos
a maioria das células o utiliza para
e glicerídeos, na túnica íntima de
a síntese das membranas celulares
artérias de médio e grande cali-
sem acúmulo intracelular. Os acúmu-
bres. A doença é multifatorial, com
los, manifestados histologicamen-
participação de fatores genéticos
te por vacúolos intracelulares, são
e ambientais. Dislipidemia, com
observados em diversos processos
aumento de triglicerídeos e coles-
patológicos.
terol no plasma, é o principal fa-
tor de risco; hipertensão arterial,
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
tabagismo, diabetes mellitus, es-
tresse e sedentarismo são outros
fatores envolvidos. Nas placas
ateroscleróticas, as células muscu-
lares lisas e os macrófagos dentro
da túnica íntima das artérias estão
repletos de vacúolos lipídicos. Tais
células exibem uma aparência es-
pumosa, e agregados dessas célu-
las produzem os ateromas amare-
los. Algumas dessas células cheias
de gordura se rompem, liberando
lipídios no espaço extracelular, os
quais podem se cristalizar na for-
ma de agulhas (Fig. 7).
Figura 7. Placa de ateroma. Fonte: Anatomia Patoló-
gica UNICAMP. Disponível em: anatpat.unicamp.br/
lamdc7a.html
• Xantomas: são lesões encontra-
das na pele sob a forma de nódu-
los ou placas. Microscopicamente,
são formados por aglomerados de
macrófagos carregados de coles-
terol, com aspecto espumoso. O
acúmulo intracelular de colesterol
dentro dos macrófagos também
20
é característico dos estados hi-
perlipidêmicos hereditários ou ad-
quiridos. Aglomerados de células
espumosas são encontrados no
tecido conjuntivo subepitelial da
pele e tendões, produzindo mas-
sas tumorais conhecidas como
xantomas.
Proteínas
Os acúmulos intracelulares de pro-
teínas geralmente aparecem como
gotículas, vacúolos, ou agregados ar-
redondados e eosinófilos no citoplas-
ma. À microscopia eletrônica, podem
ter aparência amorfa, fibrilar ou cris-
talina. Em alguns distúrbios, como em
certas formas de amiloidose, proteí-
nas anormais se depositam principal-
mente nos espaços extracelulares.
Os excessos de proteína dentro das
células, suficientes para causar acú-
mulo morfologicamente visível têm
diversas causas:
• Gotículas de reabsorção nos tú-
bulos renais proximais são ob-
servadas em doenças renais as-
sociadas à perda de proteína na
urina. O processo é reversível; se
a proteinúria diminuir, as gotículas
de proteína são metabolizadas e
desaparecem.
• As proteínas que se acumulam
podem ser proteínas normais se-
cretadas que são produzidas em
quantidade excessiva, como ocorre
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
em certos plasmócitos envolvidos
na síntese ativa de imunoglobuli-
nas. O RE torna-se imensamente
distendido, produzindo grandes
inclusões eosinófilas homogêne-
as chamadas de corpúsculos de
Russell.
• Defeito intracelular no transporte e
secreção de proteínas fundamen-
tais. Na deficiência de α1-antitrip-
sina, mutações em que há dobra-
mento significativamente lento de
proteínas resultam no acúmulo de
intermediários parcialmente do-
brados, que se agregam no RE do
fígado e não são secretados.
• Acúmulo de proteínas do citoes-
queleto. Existem vários tipos de
proteínas do citoesqueleto, incluin-
do os microtúbulos, filamentos fi-
nos de actina, filamentos grossos
de miosina e filamentos interme-
diários. Os acúmulos de certo tipo
de filamentos intermediários estão
associados com a lesão celular.
• Agregação de proteínas anormais.
As proteínas anormais ou mal do-
bradas podem se depositar nos te-
cidos e interferir com suas funções
normais. Os depósitos podem ser
intra ou extracelulares, ou ambos,
e podem causar, direta ou indire-
tamente, alterações patológicas.
Certas formas de amiloidose se
enquadram nessa categoria de
doenças.
21
Glicogênio
O glicogênio é uma reserva de ener-
gia prontamente disponível arma-
zenada no citoplasma de células
saudáveis. Depósitos intracelulares
excessivos de glicogênio são encon-
trados em pacientes com uma anor-
malidade no metabolismo da glicose
ou do glicogênio.
Independentemente do contexto clí-
nico, o acúmulo do glicogênio apa-
rece como vacúolos claros dentro do
citoplasma. O diabetes mellitus é o
principal exemplo de distúrbio do me-
tabolismo da glicose. Nessa doença,
o glicogênio é encontrado nas célu-
las epiteliais dos túbulos renais, bem
como dentro dos hepatócitos, células
ẞ das ilhotas de Langerhans e células
musculares cardíacas.
Este acúmulo de glicogênio pode
ocasionar várias doenças, as quais
são agrupadas em um grupo de dis-
túrbios genéticos relacionados, cole-
tivamente denominados de doenças
de depósito do glicogênio ou glico-
genoses. Nessas doenças, defeitos
enzimáticos na síntese ou degrada-
ção do glicogênio resultam em acú-
mulo maciço, causando lesão e morte
celular.
Pigmentos
Pigmentos são substâncias coloridas,
algumas das quais são constituintes
normais das células (p. ex., melanina),
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 22

enquanto outros são anormais e acu- pigmento confere cor negra ao tecido
mulam-se nas células somente sob pulmonar (antracose) e aos linfono-
circunstâncias especiais. Podem ser dos envolvidos (Fig. 8).
exógenos, provenientes de fora do
corpo, ou endógenos, sintetizados
dentro do próprio corpo.

Pigmentos Exógenos
O pigmento exógeno mais comum
é o carbono, um poluente do ar ubí-
quo em áreas urbanas. Quando ina-
lado, é assimilado pelos macrófagos
dentro dos alvéolos e, então, trans-
portado através dos vasos linfáticos Figura 8. Antracose em alvéolos pulmonares. Fonte:
Anatomia Patológica UNICAMP. Disponível em: ana-
para linfonodos regionais na região tpat.unicamp.br/lamdegn15.html
traqueobrônquica. O acúmulo desse

SAIBA MAIS!
Nos mineiros de carvão, os agregados de poeira de carvão podem induzir uma reação fibro-
blástica, ou até mesmo enfisema, causando, assim, uma doença pulmonar grave conhecida
como pneumoconiose dos trabalhadores do carvão.

A tatuagem é uma forma de pigmen- é composta de polímeros de lipídios

tação exógena localizada na pele. Os
pigmentos inoculados são fagocita-
dos pelos macrófagos da derme, nos
quais residem pelo resto da vida das
pessoas adornadas. Os pigmentos
geralmente não despertam nenhuma
resposta inflamatória.
Pigmentos Endógenos
A lipofuscina é um pigmento inso-
lúvel, também conhecido como li-
pocromo ou pigmento de desgaste,
e fosfolipídios formando complexos
com proteínas. Não é nociva à célula
ou às suas funções, e sua importân-
cia reside no fato de ela ser um sinal
denunciador de lesão por radicais li-
vres e peroxidação lipídica. O termo
é derivado do latim (fuscus, marrom),
significando lipídio marrom.
Nos cortes histológicos, ela aparece
como um pigmento castanho-amare-
lado finamente granular citoplasmáti-
co, frequentemente perinuclear (Fig.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
9). É observada em células que so-
frem alterações regressivas lentas e
é particularmente proeminente no fí-
gado e coração de pessoas idosas ou
em pacientes com desnutrição grave
e caquexia do câncer.
Figura 9. Grânulos de lipofuscina em miócitos cardía-
cos à microscopia óptica. Fonte: Robbins, 2016.
A melanina é um pigmento endóge-
no com cor que varia do castanho ao
negro, formado quando a enzima tiro-
sinase catalisa a oxidação da tirosina
em di-hidroxifenilalanina nos mela-
nócitos. Aqui, o pigmento é deposita-
do na pele, tecido conjuntivo e carti-
lagem, e a pigmentação é conhecida
como ocronose.
A hemossiderina é um pigmento
granular ou cristalino, amarelo-ouro
a marrom, derivado da hemoglobina,
sendo uma das principais formas de
armazenamento do ferro. O ferro é
normalmente carreado por uma pro-
teína de transporte específica cha-
mada transferrina. Nas células, é ar-
mazenado em associação com uma
23
proteína, a apoferritina, para formar
micelas de ferritina. A ferritina é um
componente da maioria dos tipos
celulares.
O pigmento hemossiderina represen-
ta agregados de micelas de ferritina.
Sob condições normais, pequenas
quantidades de hemossiderina po-
dem ser observadas em fagócitos mo-
nonucleares da medula óssea, baço e
fígado, que estão ativamente envolvi-
dos na degradação das hemácias.
Quando há sobrecarga sistêmica de
ferro, a hemossiderina é depositada
em muitos órgãos e tecidos, uma con-
dição denominada hemossiderose.
As principais causas de hemosside-
rose são: 1) aumento da absorção do
ferro da dieta, devido a um erro inato
do metabolismo chamado hemocro-
matose; 2) anemias hemolíticas, em
que a lise prematura das hemácias
conduz à liberação de quantidades
anormais de ferro; e 3) transfusões
de sangue repetidas, porque as he-
mácias transferidas constituem uma
carga exógena de ferro.
Já quando se trata de hemossidero-
se localizada, temos como exemplo
a equimose comum. No local da le-
são, as hemácias extravasadas são
fagocitadas durante vários dias pelos
macrófagos, que degradam a hemo-
globina e recuperam o ferro. Após a
remoção do ferro, a porção heme é
convertida primeiramente em bili-
verdina e, depois, em bilirrubina. Em
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 24

paralelo, o ferro liberado do heme é reabsorção, que tipicamente muda de

incorporado na ferritina e, finalmen- vermelho-arroxeada para azul-es-
te, na hemossiderina. Essas conver- verdeada e para amarelo-ouro, até
sões são responsáveis pela mudança desaparecer.
de cores vista em uma equimose em

MAPA MENTAL: ACÚMULOS INTRACELULARES

Glicogênio Proteínas

Acúmulos
Lipídeos Colesterol
Intracelulares

Esteatose / • Aterosclerose
Degeneração gordurosa • Xantomas
Pigmentos

Endógenos Exógenos

• Lipofuscina
• Carbono
• Melanina
• Tatuagem
• Hemossiderina
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 25

MAPA MENTAL: LESÃO CELULAR

Exógenas Endógenas Idiopáticas

CAUSAS
Defeitos na
permeabilidade
da membrana

LESÃO
Danos mitocondriais MECANISMOS LESÃO REVERSÍVEL
CELULAR

Depleção de ATP

LESÃO IRREVERSÍVEL
ACÚMULOS
(MORTE CELULAR)
Estresse oxidativo INTRACELULARES

Danos ao DNA Lipídeos Apoptose

e às proteínas

Glicogênio Necrose
Influxo e perda da
homeostase do cálcio
Pigmentos

Proteínas

Colesterol
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 26

REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
Brasileiro Filho, Geraldo. Bogliolo, patologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins, bases patológicas das doenças.
9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
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