Artigo de Revisão | Review Article
Aspectos clínicos, fisiopatológicos e genéticos das tubulopatias
Autores
Emília Maria Dantas
Soeiro 1
Claudia Maria de Barros
Helou 2
1
Universidade Nove de Julho
2
Universidade de São Paulo.
Data de submissão: 0 1/12/2014.
Data de aprovação: 24/02/2015.
Correspondência para:
Claudia Maria de Barros Helou.
Laboratório de Pesquisa Básica
- LIM 12, Hospital das Clínicas
da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo.
Av. Dr. Arnaldo, nº 455, sala 3310,
São Paulo, SP, Brasil.
CEP: 01246-903.
E-mail: chelou@usp.br
DOI: 10.5935/0101-2800.20150060
385
hereditárias na infância
Clinical, pathophysiological and genetic aspects of inherited tubular
disorders in childhood
Resumo
Nesta revisão, descrevemos a função
tubular de cada segmento do néfron seguida
das descrições das principais alterações
moleculares que possam ocorrer nos
transportadores expressos nestes locais.
Assim, o conhecimento das modificações na
função tubular renal permite o entendimento
e o reconhecimento clínico das doenças
tubulares renais que podem causar a morte
fetal, neonatal ou infantil. Além disso, as
crianças com tubulopatias podem evoluir
para doença renal crônica terminal numa
fase precoce da vida e também podem
apresentar distúrbios do crescimento e do
desenvolvimento acompanhados ou não
de alterações neurológicas. Então, nós
utilizamos o unitermo "inherited tubular
disorders" a fim de selecionar na base de
dados do PubMed os estudos publicados
desde 2006. Esperamos que a leitura desta
revisão auxilie no rápido diagnóstico dos
pacientes com tubulopatias, o que poderá
permitir o tratamento especializado e a
possível melhora do prognóstico e qualidade
de vida destes indivíduos.
Palavras-chave: acidose tubular renal;
ATPase trocadora de sódio-potássio;
eletrólitos; síndrome de Bartter; síndrome
de Fanconi; síndrome de Gitelman.
Introdução
A homeostase da água, dos eletrólitos
e do equilíbrio ácido-base é vital para
o funcionamento do nosso organismo e
os rins são os responsáveis na regulação
destas funções. Por isso, as células dos
túbulos renais necessitam de distintos
canais iônicos, carregadores, trocadores,
cotransportadores e bombas para realizar
os transportes da água e dos diversos
solutos.1 Então, os defeitos genéticos em
Abstract
In this review, we described the tubular
function of each nephron segment
followed by the most important changes
that may occur in the transporters
expressed therein. Thus, knowledge
of the changes in renal tubular
function allows the understanding and
recognition of renal tubular diseases
that can cause stillbirth or death in
newborns or in childhood. Moreover,
children with tubular disorders may
progress to chronic renal disease at
an early stage of life and they may
also show disturbances of growth and
development associate or not with
neurological dysfunction. Therefore,
we used the keyword "inherited tubular
disorders" to select the children studies
that have been published in the PubMed
database since 2006. We hope that this
review may help physicians to perform
an early diagnosis in patients with
tubular disorders allowing a specialized
treatment and an improvement in their
prognosis and quality of life.
Keywords: acidosis, renal tubular;
Bartter syndrome; electrolytes; Fanconi
syndrome; Gitelman syndrome; sodium-
potassium-exchanging ATPase.
quaisquer destes sistemas de transporte
podem resultar em distintas nefropatias.2-5
As tubulopatias hereditárias
geralmente são doenças graves que podem
levar à morte o feto, o neonato e a criança
ou elas podem evoluir para a doença
renal crônica terminal numa fase precoce
da vida. Além disso, as crianças com
tubulopatia hereditária podem também
apresentar distúrbios do crescimento,
atraso no desenvolvimento associados ou

não às alterações neurológicas. Os sintomas clínicos
são inespecíficos ou muitas vezes subclínicos, o que
implica frequentemente no retardo do diagnóstico.
Por isso, o conhecimento da fisiologia renal, das bases
moleculares dos transportes tubulares e das suas
possíveis alterações fisiopatológicas se faz necessário
para o entendimento e o reconhecimento clínico destes
casos. Nas últimas décadas, o avanço da biologia
molecular e da genética tem fornecido ferramentas para
investigar a presença das tubulopatias hereditárias, o
que pode melhorar o diagnóstico, a adequação do
tratamento e o prognóstico destas crianças.2-5
Neste texto, faremos uma breve abordagem dos
mecanismos fisiológicos sobre o transporte tubular
em cada segmento do néfron e, paralelamente,
descreveremos as principais tubulopatias hereditárias
na faixa etária pediátrica de acordo com: a) as
alterações fisiopatológicas; b) as manifestações
clínicas e c) as recentes descobertas genéticas. Nós
também adotaremos a nomenclatura proposta por
Kelly & Landman para a segmentação do néfron.6
Túbulo contorcido proximal
O túbulo contorcido proximal caracteriza-se por sua
alta capacidade de reabsorção dos solutos filtrados
que, na sua maioria, estão acoplados à reabsorção
do sódio. Cerca de dois terços da carga de Na+, que
é filtrada, é reabsorvida neste segmento do néfron
principalmente através da via paracelular. Entretanto,
as células do túbulo proximal também dispõem do
transporte transcelular de Na+, o qual é ativo e é
mediado pela atividade da enzima Na+, K+-ATPase
que está expressa na membrana basolateral. Desta
maneira, a energia gerada pela atividade da Na+, K+-
ATPase é transferida aos transportadores que estão
presentes na membrana luminal como é o caso da
glicose, dos aminoácidos, do fosfato entre outros
(Figura 1).1
Quanto ao bicarbonato, aproximadamente 80%
da sua carga filtrada é reabsorvida no início do túbulo
proximal, que é feita em várias etapas. Inicialmente, o
HCO3- filtrado combina-se com o H+ que é secretado
pelo transportador Na+-H+, o NHE3, expresso
na membrana apical. Esta reação produz o ácido
carbônico (H2CO3), que é convertido em CO2 e H2O
através da ação da isoforma IV da anidrase carbônica
presente na membrana luminal destas células.7-9 A
seguir, o CO2 entra no interior da célula por difusão ou
por transporte através da aquaporina-1 e novamente
Tubulopatias hereditárias na infância
o ácido carbônico é produzido devido à reação do
CO2 com a água.10 Isto posto, o ácido carbônico é
catalisado pela isoforma II da anidrase carbônica
presente no intracelular e novamente teremos o H+ e
o HCO3-. O ânion é então transferido ao interstício
pelo transportador Na+/HCO3-, o NBC-1, que está
expresso na membrana basolateral e o H+ é secretado
para a luz tubular através do transportador NHE3
(Figura 1).7-9
As células tubulares proximais também
são capazes de gerar bicarbonato “extra” pela
desaminação da glutamina para glutamato, formando
o α-cetoglutarato. Este processo metabólico produz
bicarbonato e amônia. O bicarbonato é transportado
para o capilar peritubular e a amônia para a luz do
ducto coletor que ao se ligar ao H+ secretado forma o
íon amônio (NH4+).8,9
A reabsorção isotônica do sódio e da água ao
longo do túbulo proximal aumenta a concentração
do cloro e do cálcio no lúmen tubular, o que facilita
a reabsorção secundária de natureza passiva destes
íons.11 Aproximadamente 60% do cálcio filtrado é
reabsorvido no túbulo proximal.12
Com relação ao magnésio, a reabsorção no
túbulo proximal é em torno de 30% da carga filtrada
do íon e também se faz preferencialmente por via
paracelular.12
Quanto ao fosfato (Pi), cerca de 85% do que
é filtrado é reabsorvido predominantemente no
túbulo proximal. A reabsorção renal é mediada
pelos transportadores dependentes de sódio e fosfato
pertencentes à família dos genes SLC34, incluindo o
SLC34A1 (NaPi-IIa), bem como o SLC34A3 (NaPi-
IIc). Sabemos hoje que a regulação do transporte
renal de Pi depende do PTH, da quantidade ingerida
de fósforo, da vitamina D e de fatores hormonais ou
“hormônios like”, conhecidos como “fosfatoninas”,
como é o caso do fator de crescimento de fibroblasto
23 (FGF23) que inibe a reabsorção renal de fosfato.13,14
Principais acometimentos no túbulo proximal
Acidose tubular renal proximal
A acidose tubular renal proximal (ATR), também
conhecida como ATR tipo II, é causada por um
defeito na reabsorção do bicarbonato no túbulo
proximal. Esta tubulopatia caracteriza-se por
acidose metabólica hiperclorêmica com ânion gap
normal, déficit de crescimento, anorexia, poliúria e
constipação.8,9,15
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 Tubulopatias hereditárias na infância

Figura 1. Célula do túbulo contorcido proximal que mostra a enzima Na+,K+-ATPase na membrana basal cuja atividade gera o gradiente eletroquímico
aos transportadores de sódio expressos na membrana luminal: Na+-glicose, Na+-aminoácidos, Na+-fosfato. Além destes, há também a expressão
do trocador Na+-H+ (NHE3) que é responsável pela secreção de H+ acoplada à reabsorção do Na+ e do bicarbonato graças à ação das isoformas
da anidrase carbônica presentes na borda em escova (tipo IV) e no intracelular (tipo II) e do transportador Na+-bicarbonato (NCB1) presente na
membrana basal.

A forma autossômica recessiva manifesta- Síndrome de Fanconi

se com alterações oculares, baixa estatura,
defeitos no esmalte dentário e déficit intelectual.
Esta enfermidade é causada por mutações no
gene SLC4A4, da família SLC4, que codifica o
transportador Na+/HCO3-, o NBC1, que está
expresso na membrana basolateral das células
tubulares proximais.8,16
A forma dominante foi sugerida em uma
família que apresentava crianças com retardo do
crescimento, acidose metabólica hiperclorêmica,
mas com função renal normal inclusive a
acidificação urinária. Estudo em camundongos
considerou o gene SLC9A3, que codifica o NHE3,
como um provável candidato. No entanto, a
forma mais comum de ATR tipo II em crianças é
secundária à síndrome de Fanconi.8,16
A síndrome de Fanconi é um distúrbio complexo na
reabsorção do túbulo proximal e, por isso, a acidose tubular
renal é apenas uma das alterações do transporte tubular
neste segmento do néfron. Os pacientes com síndrome de
Fanconi apresentam aminoacidúria, fosfatúria, glicosúria,
proteinúria, poliúria e acidose metabólica hiperclorêmica.
Devido aos múltiplos distúrbios nos transportadores do
túbulo proximal, estes indivíduos podem apresentar
também cistinose, tirosinemia, galactosemia e síndrome
de Lowe, ou seja, estas crianças apresentam um grupo
heterogêneo de doenças, cujos genes estão mapeados em
muitas regiões cromossômicas.15,16
Cistinose
A cistinose é uma doença causada por um defeito no
transporte da cistina através da membrana lisossomal,

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o que resulta na disfunção da proteína cistinosina por
mutações no gene CTNS, no cromossomo 17p13. A
falta de atividade da cistinosina provoca acúmulo de
cistina, o que propicia a formação intralisossomal de
cristais de cistina. Existem três variantes clínicas: a
forma infantil nefropática, a forma juvenil e a forma
adulta. Na cistinose nefropática, a manifestação renal
se apresenta como síndrome de Fanconi. A evolução é
para doença renal crônica terminal no final da primeira
década de vida, a menos que a terapia com depletores
da cistina seja instituída no início da vida. Estudo
recente demonstrou melhora da insuficiência renal
nas crianças com cistinose que receberam N-acetyl-
cisteína (NAC) por via oral. Os autores atribuíram o
benefício à diminuição do estresse oxidativo exercida
pelo NAC.17
Durante a infância das crianças com cistinose,
observa-se também o hipotireoidismo e a fotofobia
causada pelo envolvimento ocular. O diagnóstico
é feito pela demonstração do aumento dos níveis
de cistina intraleucocitária. Os testes genéticos têm
valor para confirmar o diagnóstico e permitir o
aconselhamento genético.18-20
Síndrome de Lowe
A tríade de diagnóstico na síndrome óculocerebrorrenal
de Lowe (OCRL) inclui anomalias oculares, déficits
neurológicos e disfunção tubular renal do tipo
síndrome de Fanconi com evolução progressiva para
doença renal crônica terminal. A doença é causada por
variações de DNA no gene OCRL1 no cromossomo
Xq26.1, que codifica a proteína fosfatidilinositol
polifosfato 5-fosfatase. Esta proteína é localizada
no complexo de Golgi, nos endossomos e regula os
processos intracelulares.21,22
Doença de Dent
A doença de Dent é causada por mutações que inativam
a função do canal de cloro, o CLC-5, que está expresso
nas células do túbulo proximal. O resultado é o prejuízo
na reabsorção das proteínas do ultrafiltrado por
endocitose. As manifestações clínicas são: a) proteinúria
de baixo peso molecular; b) hipercalciúria; c) litíase renal,
d) nefrocalcinose e e) insuficiência renal progressiva. A
doença de Dent também pode estar associada à síndrome
de Fanconi e é muitas vezes complicada por raquitismo
ou osteomalácia. Estas características são geralmente
encontradas apenas no sexo masculino, e podem estar
presente na primeira infância.
Tubulopatias hereditárias na infância
As mutações no gene CLCN5 do cromossoma
Xq25 determinam a doença de Dent tipo 1, que ocorre
em 60% dos casos e as mutações no gene OCRL1 do
cromossoma Xp11.22 determina a doença de Dent do
tipo 2.23,24
Raquitismo hipofosfatêmico
O raquitismo hipofosfatêmico hereditário é um grupo
de doenças caracterizadas por hipofosfatemia devido
à perda do fósforo na urina, inadequados níveis
séricos de 1,25-dihidroxivitamina D3, retardo do
crescimento, raquitismo e osteomalácia.25
A forma mais comum é o raquitismo
hipofosfatêmico com herança dominante ligada
ao cromossoma X. Ele é causado por mutações no
gene PHEX que se localiza no cromossomo Xp22.1-
22.2.25,26 O PHEX regula a expressão do FGF-23 como
parte de um eixo hormonal entre osso e rim e controla
a homeostase sistêmica do fosfato. A mutação no
gene PHEX resulta na redução da degradação e/ou
aumento da biossíntese do FGF-23.27
A forma autossômica do raquitismo
hipofosfatêmico apresenta incidência muito menor e
inclui a forma dominante, que são as mutações no
gene do FGF23. A forma recessiva do raquitismo
hipofosfatêmico apresenta as mutações no gene da
proteína de matriz da dentina 1 (DMP1), além das
mutações no gene pirofosfatase ectonucleotideo/
fosfodiesterase-1.14
Recentemente foi identificado o correceptor
necessário para a sinalização adequada do FGF23 e
este recebeu o nome Klotho. Observou-se que uma
translocação no gene do FGF23 causa aumento
dos níveis de Klotho e resulta em raquitismo
hipofosfatêmico com hiperparatireoidismo.14
A Tabela 1 apresenta as alterações genéticas
recentemente identificadas que causam o raquitismo
hipofosfatêmico.13
Túbulo distal reto (ramo ascendente espesso
da alça de henle)
No túbulo distal reto, o sódio e o cloro são
transportados pelo cotransportador Na+-K+-2Cl, o
NKCC2, que está expresso no lado luminal das células
deste segmento do néfron e é o gene SLC12A1 que
codifica este transportador. A atividade da Na+,K+-
ATPase que está expressa na membrana basal destas
células transporta o sódio de maneira ativa para fora
da célula enquanto que o cloro deixa a célula através
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 Tubulopatias hereditárias na infância

Tabela 1 Hipofosfatemias hereditárias- proteínas mutadas e parâmetros clínicos

Ca++
Proteína Doença 1,25(OH)2D FGF23 PTH
sérico
Raquitismo hipofosfatêmico
PHEX Normal Baixo/Normal Alto/Normal Normal
dominante ligado ao X
Raquitismo hipofosfatêmico
DMP1 Normal Normal Alto/Normal Normal
autossômico recessivo
Raquitismo hipofosfatêmico
FGF23 Normal Normal Alto Normal
autossômico dominante
Nefrolitíase/osteoporose
NHERF1 Normal Alto Normal Normal
hipofosfatêmica 2
Raquitismo hipofosfatêmico com
KLOTO Alto Alto Alto Alto
hiperparatiroidismo
Nefrolitíase/osteoporose Não Não
SLC34A1 Alto Alto
hipofosfatêmica 1 determinado determinado
Raquitismo hipofosfatêmico com
SLC34A3 Alto Alto Baixo Baixo
hipercalciúria
Adaptado de Amatschek S, Haller M, Oberbauer R. Renal Phosphate Handling in Human- What Can We Learn from Hereditary Hypophosphataemias?
Eur J Clin Invest 2010;40:552-60.

dos canais de cloro específicos, denominados CLC-Ka
e CLC-Kb. Estes canais são codificados pelos genes
CLCNKA e CLCNKB, respectivamente. Ambos os
canais de cloro dependem de uma proteína acessória,
a subunidade β, Barttin, a BSDN.28,29 O potássio
também é transportado para o intracelular devido à
ação do NKCC2. Mas o potássio retorna para a luz
tubular através do canal iônico Kir 1.1 (ROMK) que
é codificado pelo gene KCNJ1. Esta recirculação local
do potássio se faz necessária para que haja substrato
suficiente para o trabalho do cotransportador Na+-
K+-2Cl (Figura 2).1,28
Em consequência à reabsorção do sódio e do
cloro e da recirculação do potássio, um potencial
transepitelial com lúmen positivo é gerado no ramo
ascendente espesso da alça de Henle. Então, esta força
motriz favorece a reabsorção passiva e paracelular do
cálcio e do magnésio através das proteínas claudina
16 e 19 que estão presentes nas junções das células do
túbulo distal reto (Figura 2).12,30
Na membrana basal das células do ramo
ascendente espesso da alça de Henle também se
expressa o receptor sensível ao cálcio (CaSR). O
CaSR permite a regulação da secreção do PTH nas
células da paratireoide e da reabsorção renal de
cálcio em resposta às elevações das concentrações
plasmáticas deste íon. Nesta situação, o CaSR é
ativado devido ao contato com as altas concentrações
de cálcio presente na vasa rectae, o que resulta na
deflagração das sinalizações celulares para a inibição
do cotransportador Na+-K+-2Cl- e ou do canal
luminal de K+. Assim, a luz tubular é modificada e a
reabsorção paracelular de Ca++, Mg++ e K+ é inibida
(Figura 2).12,22,31
Principais acometimentos no túbulo distal reto
(ramo ascendente espesso da alça de henle)
Síndrome de Bartter
O transporte de NaCl no túbulo distal reto requer a
presença e a função de pelo menos cinco genes para o
funcionamento dos transportadores: a) o NKCC2 que
usa o gradiente eletroquímico gerado pela atividade
da Na+,K+-ATPase para a reabsorção do sódio, do
cloro e do potássio presentes no lúmen; b) o canal
ROMK que permite a saída do potássio para a face
luminal e, por isso, propicia aumento do substrato
para o funcionamento do NKCC2; c) a Na+,K+-
ATPase que gera toda a força motriz à movimentação
iônica; d) os canais CLC-Kb e CLC-Ka que necessitam
da subunidade Barttin para o transporte do cloro
através da membrana basal. As mutações nos genes
SLC12A1, ROMK1, CLCNKB, e BSDN (Barttin)
causam, respectivamente, a síndrome de Bartter
autossômica recessiva dos tipos I, II, III e IV.32-35
As características clínicas da síndrome de Bartter
incluem a hipocalemia hiperreninêmica com a
hiperplasia do aparelho justaglomerular, a alcalose
metabólica, a pressão arterial baixa ou normal e o
aumento da excreção urinária de Na+ e K+.32,33
Na síndrome de Bartter tipo I, a mutação é do
gene SLC12A1 que codifica o transportador NKCC2.
As principais manifestações clínicas são a poliúria e

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 Tubulopatias hereditárias na infância

Figura 2. Célula do túbulo distal reto também conhecido como ramo ascendente espesso da alça de Henle. A enzima Na+,K+-ATPase está expressa
na membrana basal cuja atividade gera o gradiente eletroquímico ao cotransportador Na+-K+-2Cl– (NKCC2) na membrana luminal. A presença do
canal de K+ luminal (ROMK) se faz necessária para a recirculação do K+ o que favorece maior eficiência do NKCC2. Graças ao transporte passivo
de Cl- através dos canais ClC-Ka e ClC-Kb expressos na membrana basal e à recirculação do K+, a luz tubular é positiva. Assim, os cátions (Ca2+ e
Mg2+) são reabsorvidos através das claudinas que são proteínas das junções paracelulares. Na membrana basal, encontra-se também o receptor
sensível ao cálcio (CaSR) que inibe a atividade do NKCC2 luminal nas situações de hipercalcemia. Assim, o resultado é o aumento da diurese e da
excreção urinária de íons.

a desidratação que aparecem nas primeiras semanas
de vida, o que exige enorme quantidade de reposição
volêmica. O neonato pode também apresentar alcalose
metabólica hipocalêmica e elevação plasmática de
renina. Posteriormente, a presença da nefrocalcinose
pode ser evidenciada na ultrassonografia renal.28,32-35
A síndrome de Bartter tipo II pode se apresentar
com hipercalemia nos primeiros dias de vida devido
ao envolvimento do canal ROMK na excreção do
potássio. Mais tarde, os outros tipos de canais de
potássio podem compensar e os pacientes tornam-se
hipocalêmicos. 28,32-35
A síndrome de Bartter tipo III pode ter sinais e
sintomas mais leves e sobrepostos aos da síndrome
de Bartter e a de Gitelman. Depois do período
neonatal sem intercorrências, os pacientes geralmente
apresentam-se com déficit de crescimento. A perda
renal de sódio progride lentamente e não se acompanha
por poliúria evidente, o que adia a avaliação médica.
Poucos pacientes desenvolvem a nefrocalcinose
medular. A apresentação clínica é decorrente de um
defeito no CLC-Kb, que também está expresso no
túbulo contorcido distal. Na nova terminologia, a
síndrome de Bartter tipo III é considerada como um
distúrbio do túbulo contorcido distal. 28,32-35
A síndrome de Bartter tipo IV acarreta uma
variante clínica mais grave que, felizmente, é muito
menos comum. O defeito é na subunidade Barttin.

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 Tubulopatias hereditárias na infância
Os transtornos manifestam-se no pré-natal com o
desenvolvimento de polidrâmnio, que contribui para
a prematuridade extrema. No período pós-natal,
os pacientes apresentam poliúria e risco elevado de
hipotensão ou mesmo de choque hipovolêmico. A
evolução é para a doença renal crônica progressiva,
embora geralmente sem nefrocalcinose.28,29,32-35
Hipocalcemia autossômica dominante
hipercalciúria (HADH) e síndrome de Bartter V
Como já foi referido acima, o CaSR controla
indiretamente a reabsorção dos cátions divalentes por
impedir de maneira indireta a formação da voltagem
positiva na luz do túbulo distal reto. A elevação das
concentrações plasmáticas de Ca2+ ativa o CaSR, que
inibe, por sua vez, o cotransportador Na+-K+,2Cl-
ou impede a abertura do canal ROMK e por isso a
voltagem da luz tubular não se torna positiva.31 Na
situação da mutação com ganho de função no CaSR,
a condição clínica caracteriza-se por hipocalcemia
devido a hipercalciúria com supressão do PTH e
síndrome Bartter-like. Nesta situação clínica, o
defeito no gene é no cromossomo 3q21.1.22
Hipomagnesemia familiar com hipercalciúria
nefrocalcinose (FHHNC)
A hipomagnesemia familiar com hipercalciúria
e nefrocalcinose é uma doença autossômica
recessiva rara que evolui para a insuficiência renal.
Foram identificadas mutações no gene CLDN16
e no cromossomo 3q27, que codifica a proteína
claudina-16 que também é conhecida como
paracelina-1. Os indivíduos que apresentam estas
mutações têm diminuição na permeabilidade iônica,
o que impede a reabsorção do Mg2+ no túbulo distal
reto. Apesar do concomitante prejuízo na reabsorção
do Ca2+, estes pacientes mantêm a concentração
do Ca2+ sérico normal provavelmente por utilizar
rotas alternativas de recuperação de Ca2+ no rim e
no intestino. Há também relatos de indivíduos com
mutação no gene CLDN19 que apresentam fenótipo
semelhante aos pacientes acima descritos e problemas
oculares graves.31,32,35
Túbulo contorcido distal
A reabsorção dos solutos no túbulo contorcido
distal é transcelular e também requer da atividade
da Na+,K+-ATPase presente na membrana basal
destas células. Neste segmento do néfron, o cloreto
391 J Bras Nefrol 2015;37(3):385-398
de sódio é transportado para o intracelular através
do cotransportador de sódio e cloro, o NCC, que é
expresso na membrana apical, sensível ao tiazídico
e codificado pelo gene SLC12A3. Assim, o cloreto
de sódio é reabsorvido, sendo que a saída do sódio
para o interstício se faz pela ação da Na+,K+-ATPase
e a do cloreto através dos canais específicos de cloro,
principalmente o CLC-Kb (Figura 3).1,35
com Na porção inicial do túbulo contorcido distal,
ocorre também a reabsorção do magnésio através
dos canais TRPM6 que estão expressos na
membrana apical destas células. Na porção final
deste segmento do néfron e no túbulo de conexão,
encontramos na membrana apical os canais TRPV5
que permitem a reabsorção do cálcio por via
transcelular (Figura 3).35
Principais acometimentos no túbulo contorcido
distal
Síndrome de Gitelman
A síndrome de Gitelman é caracterizada por alcalose
metabólica hipocalêmica em combinação com
hipomagnesemia e hipocalciúria. Os sintomas clínicos
e os marcadores bioquímicos da síndrome de Gitelman
e
podem sobrepor à forma clássica da síndrome de
Bartter (tipo III), ter início na infância e persistir na
vida adulta. Alguns indivíduos são assintomáticos ou
apresentam fraqueza muscular ou queixas de cãibras,
enquanto outros mostram sintomas neuromusculares
graves, parestesias, cólicas e episódios de tetania ou
paralisia que se correlacionam com os distúrbios
hidro-eletrolíticos.35-38
As mutações encontradas na maioria dos
pacientes com síndrome de Gitelman estão no gene
SLC12A3.35,39
Pseudohipoaldosteronismo tipo II - síndrome de Gordon
A síndrome de Gordon é uma doença autossômica
dominante associada ao aumento na reabsorção renal
de NaCl com comprometimento na secreção distal de
K+ e H+. As alterações são decorrentes das mutações
nos genes que codificam a WNK, uma proteína da
família das serina-treonina-quinase.40
A WNK4 regula negativamente o cotransportador
NaCl (NCC) no túbulo contorcido distal e as
mutações com a perda da função da WNK4 suprimem
este efeito. Há também um outro tipo de mutação que
provoca o aumento na expressão da WNK1. O efeito
fisiológico da WNK1 é ativar o transportador NCC
 Tubulopatias hereditárias na infância

Figura 3. Células do túbulo contorcido distal que mostra o transporte de Na+ acoplado ao Cl– (NCC) na membrana luminal cuja ação é secundariamente
ativa à ação de Na+,K+-ATPase expressa na membrana basal. As células do início do túbulo contorcido distal expressam também o canal de Mg2+
(TRPM6) na face luminal. Este canal é modulado pela eficiência do NCC e pelos movimentos transcelulares dos íons K+ e Cl-. Os canais TRPM6
também são modulados pela ativação do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR) expresso na membrana basal. Até a presente data não é
conhecido o mecanismo da saída do Mg2+ destas células. As células do final do túbulo contorcido distal e do túbulo de conexão expressam o canal
de Ca2+ (TRPV5) na face luminal. O canal TRPV5 também é modulado pela eficiência do NCC. A saída do Ca2+se faz pela ação da Ca2+-ATPase e
pelo cotransportador Na+-Ca2+ (NCX1) que estão expressos na membrana basal. Estas células possuem também receptores a diversos hormônios
(HR) que regulam a reabsorção de Ca2+, como é o caso do estrógeno, PTH e vitamina D.

e a mutação da WNK1 resulta na suprarregulação no A explicação para a hipercalemia e para a

transporte de Na+.41-43
As características clínicas da síndrome de
Gordon incluem hipercalemia, acidose metabólica
leve, supressão da atividade plasmática da renina e
concentrações normais ou elevadas da aldosterona.41
acidose metabólica consiste na diminuição do
aporte de sódio às células do ducto coletor, o que
prejudica a formação da diferença de potencial.
Em consequência, a secreção de K+ e de H+ se
reduz.

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 Tubulopatias hereditárias na infância
Síndrome EAST/seSAME
Recentemente, dois grupos de pesquisadores
descreveram uma síndrome complexa com epilepsia,
ataxia, retardo mental e surdez neurossensorial
associada à síndrome perdedora de sal para a qual
introduziram a sigla EAST. Os distúrbios incluem a
ativação do sistema renina angiotensina aldosterona,
alcalose metabólica hipocalêmica, hipomagnesemia
hipocalciúria, mas com a preservação da concentração
urinária.28
A síndrome EAST/SeSAME é autossômica
recessiva causada por mutações e perda de função
no gene KCNJ10 que codifica o canal de potássio
Kir 4.1. No túbulo contorcido distal, o canal Kir 4.1
está expresso na membrana basal e supõe-se que em
conjunto com a Na+,K+-ATPase é feita a recirculação
local dos íons potássio.35
Síndrome hipomagnesemia com hipocalcemia secundária
(HSH)
O gene TRPM6 responsável pela codificação do
canal TRPM6 foi identificado como responsável pela
síndrome autossômica recessiva com hipomagnesemia
e hipocalcemia secundária.28,35
Os relatos clínicos sugerem que a hipomagnesemia
é decorrente da diminuição da absorção de Mg2+
no intestino e não necessariamente por perda
urinária de magnésio. Quanto à hipocalcemia, esta
é secundária, uma vez que os pacientes beneficiam-
se com a administração do Mg2+. Salientamos que a
homeostase do cálcio é dependente da concentração
plasmática do Mg2+.28,35
As manifestações clínicas da síndrome de
hipomagnesemia com hipocalciúria secundária
aparecem logo após o nascimento e estão relacionadas
à hipomagnesemia e à hipocalcemia como os
espasmos, a tetania e as convulsões generalizadas.28,35
Hipomagnesemia autossômica recessiva isolada
Esta forma rara de hipomagnesemia foi inicialmente
descrita em dois irmãos que apresentavam baixas
concentrações do Mg2+ plasmático devido ao aumento
da sua excreção urinária, mas sem alterações na
concentração do Ca2+ plasmático. Os indivíduos
apresentavam retardo psicomotor e convulsões. Os
estudos genéticos revelaram a mutação no gene do
fator de crescimento pró-epidérmico (EGF), e, por
isso, a secreção autócrina/parácrina do EGF estava
prejudicada. Os receptores EGF regulam a inserção
393 J Bras Nefrol 2015;37(3):385-398
dos canais TRPM6 na membrana luminal do túbulo
contorcido distal. Então, a inibição dos receptores
EGF por falta de substrato resulta em magnesiúria
devido à diminuição da expressão dos canais
TRPM6.28,35
Hipomagnesemia dominante isolada
Nesta forma de hipomagnesemia, os pacientes
apresentam perda renal de Mg2+ e hipocalciúria
devido a mutações na estrutura da Na+,K+-ATPase. A
Na+,K+-ATPase possui 3 subunidades denominadas:
α, β e γ. As subunidades α e β são catalíticas e a γ
é moduladora. O gene FXYD2 é o responsável pela
codificação da subunidade γ e a mutação G41R
causa alteração na afinidade ao Na+ e ao K+ que
modificam a polarização da membrana apical, o que
pode diminuir o transporte do Mg2+. Entretanto, o
papel exato da subunidade γ da Na+,K+-ATPase na
regulação do transporte tubular do Mg2+ ainda não
está totalmente estabelecido.28,35
Ducto coletor
O ducto coletor caracteriza-se por apresentar
heterogeneidade celular. Neste segmento do néfron
são reconhecidas as células principais e as intercalares
do tipo: a) A, b) B e c) não A não B.44
Nas células principais, o sódio é reabsorvido
separadamente do cloro por via transcelular através
do canal epitelial, ENaC, que é sensível ao amilorida.
Mais uma vez, a reabsorção do sódio é impulsionada
pela atividade da Na+,K+-ATPase que está expressa
na membrana basal. O transporte transcelular do
sódio favorece a secreção de um cátion, potássio ou
hidrogênio, devido a razões de eletroneutralidade.
As células principais expressam também em sua
membrana apical os canais ROMK que através dos
quais o K+ é secretado.1,45
Nas células intercalares do tipo A ocorre a
acidificação da urina devido à secreção do íon H+. O
transporte deste cátion é feito pela atividade da H+-
ATPase que está expressa na face luminal destas células
e é favorecido pela diferença de potencial gerada pela
reabsorção de sódio nas células principais vizinhas. O
íon H+ origina-se da ação da anidrase carbônica do
tipo II que catalisa o ácido carbônico. Este, por sua
vez, forma-se em consequência à hidratação do CO2.
Como ilustra a Figura 4, o bicarbonato é
regenerado nas células intercalares do tipo A pela
hidratação do CO2 seguida da degradação do ácido
 Tubulopatias hereditárias na infância

Figura 4. Representação dos três tipos de células do ducto coletor: intercalar-A, principal e intercalar-B. A célula intercalar-A apresenta a H+-ATPase
expressa na membrana luminal e o transportador Cl--HCO3- (AE1) expresso na membrana basal. Esta disposição favorece a secreção de ácidos.
Além disso, há também a expressão da enzima H+-K+-ATPase na face luminal que ajuda na conservação do K+ nas situações de depleção deste
cátion. A célula intercalar-B possui a H+-ATPase expressa na membrana basal e o transportador Cl--HCO3- que nestas células recebe o nome de
pendrina na face luminal. Assim, o organismo consegue reter o H+ e eliminar o bicarbonato nas situações de alcalemia. Quanto à célula principal,
esta possui a expressão do canal de Na+ (ENaC) na face luminal que é sensível ao amiloride. A expressão da Na+,K+-ATPase na membrana basal
gera o gradiente eletroquímico que permite a reabsorção de Na+ e a secreção de K+ pelos canais ROMK.

carbônico. Diante disso, o bicarbonato é transportado lúmen tubular combina-se com os ânions como
para o interstício através do cotransportador Cl-- o fosfato e também com a amônia (NH3), o que
HCO3- (AE1) que está expresso na membrana basal resulta na formação do amônio, o NH4+. A amônia
destas células (Figura 4). O H+ que é secretado ao é sintetizada no túbulo proximal e é transportada

J Bras Nefrol 2015;37(3):385-398 394

 Tubulopatias hereditárias na infância
para a região medular renal. Os defeitos na secreção
de H+ reduzem tanto a acidificação urinária quanto
a excreção do amônio. As células intercalares do
tipo A também expressam a H+-K+-ATPase em sua
membrana luminal.1,9 Apesar dos diversos estudos a
respeito, não há consenso na literatura sobre o papel
da H+-K+-ATPase no equilíbrio ácido-base apenas na
homeostase do potássio.
As células intercalares do tipo B estão envolvidas na
secreção do bicarbonato e desempenham importante
papel na regulação do equilíbrio ácido-base nas
situações de alcalemia. As células intercalares do tipo
B expressam a H+-ATPase na membrana basal e o
trocador Cl-bicarbonato na membrana luminal. Este
trocador recebe o nome de pendrina, que transporta o
Cl- para o intracelular e o HCO3- para a luz tubular.1,44
Quanto às células intercalares não-A, não-B, elas
expressam tanto a H+-ATPase quanto a pendrina em
sua membrana apical.44
Enquanto a função das células principais,
intercalares do tipo A e do tipo B, estão bem
conhecidas, a função das células intercalares do tipo
não-A, não-B necessitam de maiores conhecimentos
a respeito.
Principais acometimentos no ducto coletor
Acidose tubular renal distal
A acidose tubular renal distal, também conhecida como
ATR tipo I, é caracterizada por acidose metabólica
hiperclorêmica, devido à falha na secreção dos íons
hidrogênio no ducto coletor. A forma hereditária da
ATR tipo 1 tem as variantes: a) autossômica dominante
com manifestações leves da doença e b) autossômica
recessiva com acometimento grave na infância,
podendo ou não apresentar também a perda auditiva.
Os sintomas aparecem precocemente e as manifestações
são de poliúria, vômito, desidratação, déficit pondero-
estatural, hipocalemia, pH urinário acima de 6,0,
hipercalciúria, hipocitratúria e raquitismo.15,22 A
hipercalciúria, juntamente com o pH urinário acima
de 6,0, favorece a deposição do cálcio no rim, o que
resulta na nefrocalcinose. O diagnóstico clássico é
baseado na constatação de um pH urinário elevado na
vigência de acidose metabólica sistêmica. Em alguns
casos, a doença pode se apresentar com pH sanguíneo
normal e o pH urinário levemente aumentado, o
que dificulta o diagnóstico. Nestas situações, pode
ser necessária a utilização das provas de acidificação
urinária por meio da administração oral de: a) cloreto
395 J Bras Nefrol 2015;37(3):385-398
de amônio (NH4Cl) ou b) furosemida associada à
fludrocortisona.46
As mutações no gene AE1 (SLC4A1) estão
associadas com a ATR distal autossômica dominante.
O gene localizado no cromossomo 17q21-22 é
membro da família dos trocadores de ânions expressos
na membrana basal das células intercalares do tipo
A.8,47,48 As análises genômicas identificaram dois
genes recessivos para a ATR distal: a) no cromossomo
2p13, que codifica a subunidade-B1 da H+/ATPase
(ATP6V1B1) e b) no segundo locus genético em 7q33-
34, que codifica uma subunidade renal específica da
bomba de prótons (ATP6V0A4).8
Síndrome de Liddle
A síndrome de Liddle caracteriza-se por hipertensão
grave, alcalose metabólica, hipocalemia, mas com
concentrações baixas de renina e aldosterona
plasmática em decorrência às mutações nas
subunidades do canal ENaC.49
O canal ENaC é composto por três subunidades:
α, β e γ e no rim é responsável pela entrada do Na+
através da membrana luminal, mantendo a homeostase
do líquido extracelular e da pressão arterial.45 As
mutações nos genes SCNN1B e SCNN1G, que
afetam, respectivamente, a subunidade β e γ do canal
ENaC, são as responsáveis por esta síndrome. Assim,
os pacientes com síndrome de Liddle apresentam
aumento significativo da atividade do canal ENaC,
o que causa a retenção do sódio que desencadeia a
hipertensão arterial sem correlação com a renina e a
aldosterona. Além disso, o aumento da reabsorção de
sódio favorece a secreção de potássio o que explica a
presença da hipocalemia.49
Pseudohipoaldosteronismo tipo I (PHAI)
O pseudohipoaldosteronismo tipo I caracteriza-se por
perda renal de sal e insensibilidade aos mineralocorticoides.
Estão descritas duas formas de herança: a) autossômica
dominante, que é restrita ao rim e é causada por mutação
com perda de função no gene NR3C2, o que resulta
na diminuição da atividade do receptor citoplasmático
do mineralocorticoide; b) autossômica recessiva, que
é originada por mutações no gene que codifica o canal
ENaC e ocasiona a perda de função no transporte de Na+
nos tecidos alvo da aldosterona. Esta forma caracteriza-
se por perda renal de sódio no período neonatal,
desidratação, hipotensão com risco de vida, hipercalemia,
acidose metabólica e déficit do crescimento.50-52

Hipoaldosteronismo congênito
O hipoaldosteronismo congênito é uma doença
hereditária rara com apresentação autossômica
recessiva no gene CYP11B2, que está localizado
no cromossomo 8q24.3. O gene CYP11B2 codifica
a enzima aldosterona sintase (CYP11B2), que é
responsável pela síntese da aldosterona no córtex
da adrenal. A mutação do gene CYP11B2 abole
a síntese da aldosterona e, em consequência, os
pacientes apresentam recorrentes episódios de
hipovolemia com hiponatremia, hipercalemia e
acidose metabólica.53
Hiperplasia congênita da adrenal
O gene CYP11B1 é adjacente ao CYP11B2 e está
localizado no cromossoma 8q22. O gene CYP11B1
codifica a enzima 11β-hidroxilase que atua na
biossíntese do cortisol. A mutação deste gene ocasiona
a redução do cortisol, o que acarreta no aumento
da secreção do ACTH. Em consequência, ocorre o
aumento excessivo na produção dos precursores dos
esteroides, que clinicamente se refletem em virilização
da genitália externa feminina de recém-nascidas, na
pseudopuberdade precoce, no crescimento somático
acelerado, no fechamento prematuro das epífises em
ambos os sexos e na hipertensão arterial em cerca
de dois terços destes indivíduos. A mutação no gene
CYP11B1 é a segunda causa mais comum de hiperplasia
congênita da adrenal.54
Excesso aparente de mineralocorticoide
A enzima 11β-hidroxi-esteroide desidrogenase tipo 2
(11βHSD2) está expressa no citoplasma das células
principais e tem como ação degradar os esteroides.
Este efeito protege os receptores mineralocorticoides
de serem ativados por glicocorticoides. As mutações no
gene HSD11B2, que é responsável na codificação desta
enzima, podem causar uma síndrome hipertensiva rara,
chamada excesso aparente de mineralocorticoides, cuja
manifestação clínica é a hipertensão dependente de
sal, hipocalemia, e alcalemia metabólica.55 Entretanto,
encontramos atualmente na literatura inúmeros casos
clínicos do excesso aparente de mineralocorticoides
consequente ao uso indiscriminado de ervas medicinais.
A Glycyrrhiza glabra, também conhecida como liquorice,
tem ação inibitória da 11βHSD2, o que resulta em
ativação constante do receptor mineralocorticoide devido
ao excesso de cortisol.55-57
Tubulopatias hereditárias na infância
Diabetes insipidus nefrogênico
O diabetes insipidus nefrogênico é caracterizado por uma
incapacidade do rim em concentrar a urina em resposta
ao hormônio antidiurético. Crianças com diabetes
insipidus nefrogênico apresentam polidipsia, poliúria,
hipostenúria, desidratação, hipernatremia e déficit de
crescimento. Cerca de 90% dos casos da doença são por
herança recessiva ligada ao cromossoma X, por mutações
no gene AVPV2, localizado no cromossomo Xq28.
Mas há também a herança, autossômica dominante ou
recessiva, que é causada por diferentes tipos de mutações
no gene AQP2, no cromossomo 12q13.58,59
Considerações finais
As tubulopatias hereditárias são doenças que podem
afetar o crescimento, o desenvolvimento, e também
podem apresentar ou não alterações neurológicas na
infância. Além disso, um percentual importante destes
pacientes evolui para a doença renal crônica na faixa
etária pediátrica.
O médico deve estar atento para o reconhecimento
clínico, em especial em atendimentos a crianças com
vômitos persistentes, poliúria, episódios recorrentes
de desidratação, distúrbios do crescimento, atraso
no desenvolvimento e alterações neurológicas, e
encaminhar precocemente ao especialista. Somado a
isso, o conhecimento dos defeitos genéticos implicados
e as mudanças nos mecanismos envolvidos nos
transportadores tubulares permitem no aumento dos
diagnósticos. Assim, estas entidades clínicas deixarão
em curto espaço de tempo a classificação como doenças
renais raras e também poderão propiciar o surgimento de
novas estratégias de tratamento e melhora do prognóstico
dessas crianças.
Apesar do aumento do conhecimento na identifica-
ção das mutações genéticas nas doenças renais, poucos
são os centros capazes de realizar os exames genéticos
na prática médica. No Brasil, estes exames são possí-
veis em alguns hospitais universitários, como é o caso
dos Hospitais de Clínicas das Faculdades de Medicina
da Universidade Federal do Paraná e da Universidade
de São Paulo nos Instituto Central e da Criança.
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