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Am J Physiol Renal Physiol 311: F145 – F161, 2016.

Publicado pela primeira vez em 18 de maio de 2016; doi: 10.1152 / ajprenal.00164.2016. Análise
O túbulo proximal é o principal alvo de lesão e progressão da doença

renal: papel da junção glomerulotubular
Robert L. Chevalier
Departamento de Pediatria, University of Virginia, Charlottesville, Virginia
Enviado em 15 de março de 2016; aceito na forma final em 3 de maio de 2016
Chevalier RL. O túbulo proximal é o principal alvo de lesão e progressão da

doença renal: papel da junção glomerulotubular. Am J Physiol Renal Physiol 311: F145
– F161, 2016. Publicado pela primeira vez em 18 de maio de 2016; doi: 10.1152 /
ajprenal.00164.2016.— Há um aumento global alarmante na incidência de doença
renal em estágio terminal, para a qual faltam biomarcadores precoces e opções de
tratamento eficazes. Baseada amplamente na histologia do rim em estágio terminal e
no modelo de obstrução ureteral unilateral, a investigação atual está focada na
patogênese da fibrose intersticial renal como um mecanismo central na progressão
da doença renal crônica (DRC). É agora reconhecido que episódios cumulativos de
lesão renal aguda (IRA) podem levar à DRC e, por outro lado, a DRC é um fator de
risco para IRA. Com base em estudos recentes e históricos, esta revisão muda a
atenção do glomérulo e interstício para o túbulo proximal como o sensor primário e
efetor na progressão da DRC e também da IRA. Repleto de mitocôndrias e
dependente da fosforilação oxidativa, o túbulo proximal é particularmente vulnerável
a lesões (obstrutivas, isquêmicas, hipóxicas, oxidativas, metabólicas), resultando em
morte celular e, por fim, na formação de glomérulos atubulares. Modelos animais de
distúrbios glomerulares e tubulares humanos têm fornecido evidências para um
amplo repertório de respostas morfológicas e funcionais do túbulo proximal,
revelando processos de degeneração e reparo que podem levar a novas estratégias
terapêuticas. Mais promissores são os estudos que abrangem todo o ciclo de vida do
feto à senescência, reconhecendo fatores epigenéticos. A aplicação de técnicas na
caracterização molecular de segmentos tubulares e no desenvolvimento de
organóides renais humanos pode fornecer novos insights sobre o rim de mamíferos
sujeito a estresse ou lesão,
lesão renal aguda; glomérulos atubulares; doença renal crônica; Túbulo proximal;
obstrução ureteral unilateral
O desafio: um conceito unificador de AKI e CKD a creatinina [ou outro marcador da taxa de filtração glomerular (TFG)]
como a base do estado funcional renal é prejudicada pelo processo
LESÃO RENAL AGUDA (AKI) é a consequência de uma série de
bem estabelecido de perda de néfrons acompanhada por hipertrofia
processos biológicos que seguem uma resposta do hospedeiro adaptativa dos néfrons remanescentes na DRC: um aumento na
a um insulto renal inicial (9). Nos últimos 20 anos, a incidência concentração de creatinina sérica não ocorre até que quase 50% dos
de IRA aumentou em paralelo com um aumento na doença néfrons não funcionam (181). A observação de que o tecido renal de
renal em estágio terminal (ESKD) (99). De maior preocupação, virtualmente todos os pacientes com ESKD é caracterizado por
entre 1976 e 1994, a prevalência de ESKD excedeu o previsto a glomeruloesclerose e fibrose intersticial renal levou à conclusão de que
partir da prevalência de doença renal crônica (DRC) em 70% a fibrose desempenha um papel principal no processo de perda de
(76). Essa tendência levou à formulação recente da hipótese de néfrons (37, 104, 196). Como consequência, as medidas de fibrose
que episódios cumulativos de IRA culminam em DRC e que a intersticial se tornaram o ponto final estabelecido para estudos clínicos
DRC preexistente aumenta o risco de IRA (99). Na verdade, uma e modelos animais de DRC (25, 42). Como é o caso da confiança na
relação dose-resposta pode ser derivada entre a gravidade da concentração de creatinina sérica para detectar a função renal
IRA e o risco de progressão da DRC (82). Além disso, a ligação reduzida, a principal desvantagem de depender da deposição de
entre IRA e DRC foi estabelecida tanto para crianças quanto colágeno intersticial renal para medir a lesão do tecido é que ele se
para adultos (109). desenvolve tardiamente na resposta à lesão. Como corolário dos
O diagnóstico atual de IRA e DRC é limitado pelas medidas biomarcadores disponíveis insatisfatórios para o diagnóstico de doença
clínicas geralmente disponíveis da estrutura renal (ultrassonografia renal, as terapias antifibróticas para prevenir ou retardar a progressão
e biópsia renal) e função (concentração de creatinina sérica e da DRC têm se mostrado igualmente decepcionantes (29).
excreção de albumina na urina). Dependência da liberação de Esta revisão é uma tentativa de redirecionar o foco da
pesquisa translacional renal do glomérulo e do interstício renal
Endereço para pedidos de reimpressão e outra correspondência: RL Chevalier,
para o túbulo proximal. Primeiro, a história que leva à ênfase
Dept. of Pediatrics, Univ. of Virginia, PO Box 800386, Charlottesville, VA 22908-0386 atual na fibrose é examinada. O papel central desempenhado
(e-mail: RLC2M@virginia.edu ). pela obstrução ureteral unilateral (UUO) como um modelo de
http://www.ajprenal.org 1931-857X / 16 Copyright © 2016, a American Physiological Society F145

Baixado de journals.physiology.org/journal/ajprenal (177.021.105.047) em 1 de dezembro de 2021.
Análise
F146 TÚBULO PROXIMAL EM PROGRESSÃO DE DOENÇA RENAL
a fibrogênese na DRC é então considerada, seguida pela início do século XIX (16). Um século depois, Thomas Addis desenvolveu uma classificação clínica
descoberta da geração de glomérulos atubulares neste modelo, de “doença de Bright” com a colaboração de Jean Oliver, um morfologista brilhante cujas
desviando assim a atenção do interstício para o túbulo proximal. elegantes microdissecções de néfrons de pacientes com DRC permanecem incomparáveis hoje
Os modelos animais revelam que a ruptura glomerulotubular e a (2, 128). Oliver enfatizou a acentuada heterogeneidade de néfrons de pacientes com DRCT, com
formação final de glomérulos atubulares se desenvolvem não mistura de túbulos atrofiados e hipertrofiados, túbulos aglomerulares e glomérulos atubulares
apenas em distúrbios tubulares, como doença renal policística (fig. 1) (128). Nesta época, Homer Smith (154) estava fazendo grandes avanços na fisiologia renal,
(PKD) e cistinose nefropática, mas também em distúrbios aplicando o conceito de depuração para elucidar a função glomerular e tubular: sua abordagem
"glomerulares" (síndrome nefrótica congênita e nefropatia era tratar o rim como uma “caixa preta” em vez de uma coleção de néfrons individuais. Isso
diabética). Devido às suas altas taxas de consumo de oxigênio e preparou o terreno para o desenvolvimento de modelos animais de DRC na segunda metade do
relativa escassez de defesas antioxidantes endógenas, o túbulo século XX, e a formulação da “hipótese do néfron intacto” por Neal Bricker (15). Notavelmente,
proximal é particularmente vulnerável a lesões. Do maior Bricker concluiu a partir das curvas de titulação de glicose que não há evidência de
significado, estudos clinicamente relevantes de lesão renal revelam heterogeneidade funcional do néfron no rim doente (15). Novos insights foram fornecidos pelo
que o direcionamento molecular do túbulo proximal é suficiente uso de técnicas de micropuntura renal por Barry Brenner e seus associados, levando a um artigo
para induzir IRA, evoluindo para DRC quando a lesão se repete. marcante em 1981 (75). Este estudo revelou que, após nefrectomia unilateral e ablação parcial do
Juntas, essas evidências apontam para o túbulo proximal como o rim remanescente, os néfrons remanescentes sofrem hiperfiltração com ep. Novos insights foram
elo central entre a IRA e a DRC, e a progressão da DRC é moldada fornecidos pelo uso de técnicas de micropuntura renal por Barry Brenner e seus associados,
pelo ciclo de vida do feto à senescência. levando a um artigo marcante em 1981 (75). Este estudo revelou que, após nefrectomia unilateral
Foco no glomérulo e no interstício: como chegamos e ablação parcial do rim remanescente, os néfrons remanescentes sofrem hiperfiltração com ep.
aqui? Novos insights foram fornecidos pelo uso de técnicas de micropuntura renal por Barry Brenner e
seus associados, levando a um artigo marcante em 1981 (75). Este estudo revelou que, após
Hiperfiltração: a era glomerulocêntrica. O reconhecimento nefrectomia unilateral e ablação parcial do rim remanescente, os néfrons remanescentes sofrem
da associação de características patológicas renais com sinais hiperfiltração com ep.
clínicos de DRC remonta ao trabalho de Richard Bright em
Fig. 1. Medidas de néfrons microdissecados de pacientes com doença de Bright crônica (doença renal crônica). Deixou, principal: néfrons esquemáticos normais e
hipertrofiados com o volume relativo dos glomérulos e segmentos tubulares representados pela área de cada segmento. Praticamente todo o crescimento adaptativo é
contribuído pelo túbulo proximal.Deixou, fundo: diâmetro tubular proximal relativo; representado por marcas que refletem uma área de seção transversal variável ao
longo do comprimento do túbulo. Os segmentos tubulares proximais hipertrofiados e atrofiados representativos são comparados com um normal.Direito: glomérulo
atubular e túbulo aglomerular. [Reproduzido com permissão de J. Oliver (128) e Wolters Kluwer.]
AJP-Renal Physiol • doi: 10.1152 / ajprenal.00164.2016 • www.ajprenal.org

Análise
TÚBULO PROXIMAL EM PROGRESSÃO DE DOENÇA RENAL F147
Lesão ithelial e mesangial: essas mudanças são acentuadamente moléculas (26 -28, 40, 44, 95, 96, 126, 189, 190, 193). Embora o
atenuadas por uma dieta pobre em proteínas (75). Os autores modelo de ligadura ureteral unilateral forneça um ensaio
concluíram que a hiperfiltração glomerular sustentada é uma conveniente para quantificação da fibrose intersticial, UUO
resposta mal adaptativa, preservando a TFG de todo o rim às completa raramente ocorre no ambiente clínico e representa
custas de lesão progressiva do néfron. Este trabalho lançou um insulto extremo ao rim. Para reproduzir melhor a
décadas de estudos dos mecanismos subjacentes à hiperfiltração e nefropatia obstrutiva congênita, desenvolvemos modelos de
hipertrofia glomerular, bem como à glomeruloesclerose resultante: UUO parcial variável reversível, que permite a manipulação
nasceu a era glomerulocêntrica. independente do tempo, gravidade e duração da obstrução
O desenvolvimento simultâneo de inibidores da enzima de (150, 167, 168, 191, 192).
conversão da angiotensina e bloqueadores do receptor de angiotensina
resultou em seu uso como agentes terapêuticos para prevenir ou Mudando o foco para o túbulo proximal
retardar a resposta de hiperfiltração em modelos animais de DRC (142).
A Food and Drug Administration dos Estados Unidos aprovou o uso Serendipidade: a junção glomerulotubular e os glomérulos
dessa terapia na nefropatia diabética, e ela encontrou uso generalizado atubulares. No decorrer de um estudo da recuperação celular renal
na tentativa de retardar virtualmente todas as formas de DRC, embora após a liberação de UUO parcial no camundongo neonatal (168),
com eficácia limitada (19). A teoria da hiperfiltração previu que a estávamos nos preparando para investigar o papel da óxido nítrico
redução do número de néfrons, independente da etiologia, é um sintase endotelial (eNOS) na lesão obstrutiva, usando
importante fator de risco para progressão da DRC (13). camundongos knockout para eNOS (51) . No entanto, os rins de
Obstrução ureteral unilateral: foco no interstício.Nas últimas 3 décadas, UUO completa se tornou o modelo animal camundongos mutantes eNOS adultos shamoperados exibiram
mais amplamente utilizado de DRC progressiva, com o número anual de publicações aumentando de 10 em 1986 para cicatrizes recortadas macroscópicas contendo pequenos
100 em 2015 (Fig. 2) (38). A ligadura cirúrgica de um ureter é um procedimento simples: resulta rapidamente em lesão glomérulos aglomerados que, por seccionamento em série, foram
do néfron com características de ESKD humana, e sua aplicação a mutantes geneticamente modificados em murinos desconectados de seus túbulos proximais (51). O exame dos rins de
pode ser usada para direcionar as funções de genes específicos e tipos de células no rim (8, 25 ) Este trabalho foi camundongos nocaute da eNOS neonatal revelou apoptose e
impulsionado pelo rápido desenvolvimento de técnicas moleculares e reagentes que levaram à identificação de muitas necrose de áreas focais em forma de cunha do parênquima renal,
vias e interações celulares que desempenham um papel na lesão do rim obstruído (22). Como observado acima, porque contendo néfrons com estreitamento da junção glomerulotubular
a fibrose intersticial renal é a marca registrada da ESKD, o ponto final da maioria dos estudos direcionou infiltrados (51). Isso levou à conclusão de que a produção de eNOS renal
celulares intersticiais renais [monócitos / macrófagos e - actina de músculo liso (um marcador de miofibroblastos)] e endógena contribui para a manutenção da maturação e
deposição de colágeno intersticial (25). Nosso laboratório tem usado modelos de roedores de UUO por mais de 30 integridade do néfron. De importância, polimorfismos do gene da
anos, com foco principal no período neonatal, buscando informações sobre a patogênese da obstrução congênita do eNOS humana estão associados à redução da atividade enzimática
trato urinário, a principal causa identificável de DRC na população pediátrica (119). Esses estudos revelaram morte e ao desenvolvimento de ESKD (124). Após o reexame dos rins no
celular tubular, bem como expressão renal alterada de fatores de crescimento e citocinas. Estes incluem componentes estudo UUO parcial neonatal, foram descobertas áreas de morte
do sistema renina-angiotensina, fator de crescimento transformador - (TGF--) e adesão Nosso laboratório tem usado celular do túbulo proximal e desconexão glomerulotubular; a
modelos de roedores de UUO por mais de 30 anos, com foco principal no período neonatal, buscando informações liberação de UUO interrompeu esse processo, com remodelação da
sobre a patogênese da obstrução congênita do trato urinário, a principal causa identificável de DRC na população arquitetura renal (Tabela 1) (168).
pediátrica (119). Esses estudos revelaram morte celular tubular, bem como expressão renal alterada de fatores de Essas observações levaram a uma revisão da literatura, que
crescimento e citocinas. Estes incluem componentes do sistema renina-angiotensina, fator de crescimento revelou que a lesão da junção glomerulotubular e a formação de
transformador - (TGF--) e adesão Nosso laboratório tem usado modelos de roedores de UUO por mais de 30 anos, com glomérulos atubulares foram descritas em uma ampla variedade
foco principal no período neonatal, buscando informações sobre a patogênese da obstrução congênita do trato de doenças renais, incluindo doenças glomerulares (nefropatia por
urinário, a principal causa identificável de DRC na população pediátrica (119). Esses estudos revelaram morte celular IgA e nefropatia diabética), doenças tubulares (rejeição de
tubular, bem como expressão renal alterada de fatores de crescimento e citocinas. Estes incluem componentes do aloenxerto renal , nefropatia obstrutiva, pielonefrite e PKD) e
sistema renina-angiotensina, fator de crescimento transformador - (TGF--) e adesão nefropatias tóxicas (adriamicina, cisplatina e lítio) (24). Usando
microdissecção na década de 1930, Jean Oliver (128) descreveu
glomérulos atubulares (e túbulos aglomerulares) em rins de
pacientes com doença de Bright (Fig. 1). Posteriormente, na década
de 1990, usando secções seriadas, Niels Marcussen (111) descreveu
glomérulos atubulares em pacientes com DRC devido a uma
variedade de distúrbios. É provável que a lesão glomerulotubular e
Número de publicações
a formação de glomérulos atubulares tenham permanecido

amplamente subestimadas devido à natureza trabalhosa da
microdissecção e cortes seriados do tecido. Um estudo recente
demonstrou o uso de microscopia multifotônica para visualizar
glomérulos atubulares in situ em um modelo murino de nefropatia
por cisplatina, uma abordagem que poderia reduzir
significativamente o tempo e esforço necessários para quantificar a
fração de glomérulos atubulares (170).
Obstrução ureteral unilateral revisitada. À luz dessas informações,
Ano de publicação implementamos a histomorfometria para investigar o modelo animal
de CKD mais comumente usado: 7 e 14 dias de UUO completa no
Fig. 2. Número de artigos contendo as palavras-chave “obstrução ureteral
camundongo adulto (48). Isso revelou que, em comparação com
unilateral” publicados entre 1986 e 2015. A busca no Medline foi realizada
em abril de 2016. Houve um aumento de 10 vezes no número anual de animais operados de forma simulada, a fração do volume vascular
publicações entre 1986 e 2015. relativo permaneceu inalterada, e a matriz intersticial com

Análise
Tabela 1. Função tubular proximal segmentar e resposta à lesão: modelos animais e doenças humanas
Junção Glomerulotubular
Modelo / Doença Resposta à lesão Túbulo proximal Energia do Túbulo Proximal
Ablação renal ATG inicial (58) Atrofia tubular proximal progressiva ¡ 1 1QO2, cedo (121)
ATG de 9 a 48%, 10-25 semanas após 5/6 de
nefrectomia
Obstrução ureteral unilateral ATG antecipado (50) Estresse oxidativo e morte celular por autofagia, 2QO2, 1glicólise (158)
apoptose, necrose
Doença renal policística ATG atrasado (56) Estresse oxidativo e morte celular Sobrecarga de
Síndrome nefrótica congênita ATG antecipado (176) proteínas Lesão do túbulo proximal Pescoço de
Cistinose ATG atrasado (55, 97) cisne. Mitoquinona protetora 2mitocôndrias (55)
(antioxidante) (55)
Diabetes Tipo 1 ¡ ATG antecipado (117) 71% de anormalidades GTJ em proteinúrico tipo 1 1protetora de catalase em camundongo (14),
diabéticos desacoplamento mitocondrial
Tipo 2 ¡ ATG atrasado (186) 44% de anormalidades GTJ em diabéticos tipo 2 e1QO2 ¡hipóxia (52)
pacientes com baixa proteinúria
Estenose da artéria renal Leve reversível (73) Atrofia tubular e reverso TBM espessado 2mitocôndria
com desbloqueio e interrupção do 2Na-K-ATPase
inibidor ACE (73)
forte ¡ ATG atrasado (110) 52% ATG, 40% glomérulos conectados a
túbulos atróficos; número normal de
glomérulos (110)
Rejeição crônica de aloenxerto ATG atrasado 18% ATG 7 anos pós-transplante (133) Transplante renal de rato ¡
desacoplamento mitocondrial,
1QO2 ¡ hipóxia (134)
Nos. Entre parênteses, referência nos. ATG, glomérulos atubulares; GTJ, junção glomerulotubular; TBM, membrana basal tubular; ACE, enzima conversora
de angiotensina; QO2, consumo de oxigenio.
Os componentes não ultrapassaram 15% da fração de volume total do UUO (84). Ressaltando a importância do acompanhamento de longo prazo
rim obstruído (50). Em contraste, houve uma perda muito rápida do em modelos animais, um estudo anterior de ratos 10 e 25 semanas após a
parênquima renal no rim completamente obstruído, devido a uma ablação renal revelou atrofia tubular e formação de glomérulos atubulares
redução de 65% na massa do túbulo proximal (50). Os túbulos que precederam o desenvolvimento de glomeruloesclerose; na 25ª semana,
proximais sofreram lesão oxidativa, apoptose, necrose e autofagia, com 48% dos glomérulos eram atubulares, enquanto apenas 14% eram
perda mitocondrial generalizada e colapso tubular (50). Após 14 dias de globalmente escleróticos (Tabela 1) (58).
UUO, isso foi associado com 46% dos glomérulos desenvolvendo Alometria do túbulo proximal: limites de crescimento e senescência.
túbulos proximais atróficos na junção glomerulotubular e 39% A alometria, ou estudo do crescimento diferencial de componentes da
tornando-se atubulares (Tabela 1) (48). Assim, com base na morfologia morfologia de um organismo, tende a ser esquecida na busca de
quantitativa sequencial, ao invés da expansão intersticial ou fibrose, a mecanismos celulares e moleculares. No entanto, as consequências
principal vítima da lesão obstrutiva é a morte maciça de células do funcionais das mudanças no tamanho do néfron são de importância
túbulo proximal inicialmente localizada na junção glomerulotubular. Em central: a taxa metabólica é o principal determinante da TFG (151). Isso
contraste com a formação de fragmentos de túbulos proximais se torna particularmente relevante ao relacionar a miríade de
colapsados, as células epiteliais no pólo urinário da cápsula de Bowman atividades metabólicas do túbulo proximal aos segmentos do néfron,
passam por transição para um fenótipo mesenquimal e se estendem bem como às células individuais (185). Por exemplo, além da
para selar a cápsula, mantendo a perfusão do tufo glomerular, com proliferação e hipertrofia, as células do túbulo proximal devem elaborar
recrutamento de células que expressam renina pela arteríola aferente uma borda em escova para maximizar a área de superfície reabsortiva,
(48). Células progenitoras foram identificadas no pólo urinário da uma característica que é evolutivamente conservada desde os
cápsula de Bowman e podem desempenhar um papel em seu reparo pronefros de peixes até os metanefros de mamíferos (140, 185). No
(139), permitindo que o glomérulo continue sua função endócrina pela momento, as redes de regulação gênica responsáveis por orquestrar o
produção de renina, uma resposta homeostática (149). Esses eventos tamanho tubular proximal permanecem amplamente desconhecidas.
sugerem que, ao invés de vias fibróticas indutoras de sinalização
intersticial primária, ambos os processos regenerativos e degenerativos A massa tubular proximal constitui mais de 50% do volume do rim
são ativados no túbulo proximal por UUO, e que estes são condutores normal, e o crescimento do túbulo proximal é responsável pelo
de perda adicional de néfrons. Esta conclusão é apoiada por um estudo aumento do tamanho do rim desde o final da gestação até a primeira
recente no qual dois membros pró-apoptóticos da família Bcl-2 foram infância (23). O comprimento tubular proximal aumenta de 2 mm no
investigados em camundongos submetidos a 7 dias de UUO completo nascimento para 12 mm no adulto, e sua taxa de crescimento supera a
(84). Camundongos com deleção de Bax específica do túbulo proximal do glomérulo (Figs. 3 e 4) (45). Como a maturação do néfron prossegue
ou deleção sistêmica de Bak não tiveram efeito sobre a lesão renal de forma centrífuga, os túbulos proximais mais longos ficam no córtex
obstrutiva, enquanto a deleção combinada de Bax e Bak inibiu a interno, enquanto os mais curtos estão na região subcapsular: a
apoptose e atrofia do túbulo, bem como inflamação intersticial heterogeneidade do néfron é extrema no neonato, com a proporção do
secundária e fibrose: direcionar o destino do túbulo proximal células mais longo para o mais curto sendo superior a 10: 1 (45). Por volta de 1
determina as consequências intersticiais downstream de mês de idade, a variação internephron diminui com uma proporção de
apenas 3,5: 1, e na idade adulta diminui ainda mais para 1,5: 1 (45). A
redução na proximal

Análise
Fig. 3. néfrons humanos microdissecados. UMAe

B: glomérulo e túbulo proximal de recém-
nascido a termo e adulto, respectivamente. C:
C D néfron atrófico completo do envelhecimento
adulto. D: néfron hipertrófico completo do
envelhecimento adulto. As setas indicam
glomérulos. [Reproduzido com permissão de J.
Oliver (129; 132) e Wolters Kluwer.]
Recém-nascido a termo Adulto
UMA B
a massa tubular com o envelhecimento se deve não apenas à perda do muitos pequenos aglomerados (renículos) (108). Essas considerações
néfron (127), mas também ao aumento da heterogeneidade do néfron, tornam-se importantes para a compreensão da resposta à lesão do rim
com a formação de duas populações de néfrons, as atrofiadas e as com do recém-nascido ou para a formulação de estratégias para aumentar a
hipertrofia adaptativa, padrão também característico da DRC (Figs. 1 e regeneração no rim maduro: restrições físicas ditam o número mínimo
3) (128, 132). A hipertrofia do túbulo proximal pode ser uma resposta de néfrons que podem manter a homeostase. Como observado acima,
homeostática ao número reduzido de néfrons devido a distúrbios a nefropatia obstrutiva congênita é a causa primária de DRC em
genéticos (144), à perda de néfrons (como na DRC) (130) ou à crianças e é freqüentemente acompanhada por número reduzido de
hiperglicemia crônica (como no diabetes, veja abaixo) (175). néfrons, um fator de risco independente para DRC em adultos (105).
Para determinar o papel do número de néfrons na recuperação a longo
O tamanho tubular máximo é limitado pelas dimensões (diâmetro prazo após a liberação da obstrução em camundongos neonatais,
luminal e comprimento tubular) que criam resistência baixa o suficiente comparamos camundongos do tipo selvagem comOs / camundongos
para permitir o fluxo de fluido tubular para reabsorção adequada. Isso que nascem com uma redução de 50% no número de néfrons (150).
é resolvido nos rins da baleia por néfrons sendo embalados em Considerando que a liberação da obstrução permitiu tubular proximal
Fig. 4. UMA: comprimento do túbulo proximal humano desde o nascimento até 90 anos. Os dados são mostrados a partir de medições de néfrons microdissecados de 105 cadáveres submetidos a
necropsia de rotina, que sofreram morte aguda. O crescimento constante desde o nascimento até os 20 anos é seguido por um platô e um declínio gradual após a 3ª à 4ª década. Caixa vermelha 20-30
anos de idade, pico de anos reprodutivos.B: risco ao longo da vida para o diagnóstico de ESKD desde o nascimento até 90 anos, de Grams et al. (68). [Representação gráfica de dados emUMA
reproduzido com permissão de Darmady et al. (33) e Wiley.]

Análise
crescimento para retomar em camundongos do tipo selvagem, o crescimento não foi restaurado emOs / em última análise, levando à atrofia tubular, ruptura glomerulotubular
camundongos, que também sofreram perda adicional de néfrons e formação de glomérulos atubulares em nefropatias glomerulares,
(150). Esses achados sugerem que bebês com baixo número de tubulares e tóxicas (ver Tabela 1 na Ref. 24). A análise morfométrica
néfrons (como bebês com peso muito baixo ao nascer) apresentam renal por secções seriadas revela que, na cistinose nefropática, um raro
risco aumentado de DRC progressiva devido à nefropatia distúrbio hereditário do transporte de cistina que leva à DRCT na
obstrutiva. segunda década de vida, há uma preponderância de glomérulos
Um estudo provocativo da relação massa / tamanho do aloenxerto renal atubulares por volta dos 10-24 anos de idade (Fig. 5) (97). Em contraste,
em rins transplantados pediátricos revelou que, 24 meses após o a nefropatia diabética progride menos rapidamente, se desenvolve
transplante, os transplantes de menor massa do enxerto demonstraram mais tarde na vida e resulta em uma proporção maior de glomérulos
aumento do volume renal, enquanto aqueles de maior massa do enxerto atubulares no tipo I do que no tipo II, que se estende mais tarde à
diminuíram em uma quantidade semelhante (43). O índice de resistência idade adulta (Fig. 5) (117, 186).
diminuiu ao longo do acompanhamento precoce em pacientes que Estudos experimentais recentes elucidaram uma variedade
receberam transplantes de menor massa do enxerto, enquanto um aumento notável de mecanismos que levam à lesão tubular proximal e
foi notado naqueles que receberam órgãos de alta massa do enxerto, progressão da DRC. Para ilustrar isso, quatro distúrbios são
sugerindo perfusão inadequada dos enxertos maiores (43). Essas examinados abaixo: PKD e cistinose nefropática (distúrbios
observações sugerem que, além das incompatibilidades imunológicas, uma “tubulares”) e síndrome nefrótica congênita e nefropatia
incompatibilidade do tamanho do órgão físico pode influenciar o resultado diabética (distúrbios “glomerulares”).
do enxerto. Apesar de décadas de investigação, os determinantes do Doença renal policística: o túbulo proximal como dano colateral. A
crescimento renal compensatório ainda precisam ser elucidados. principal causa monogênica de DRC, a PKD autossômica dominante é
Após um crescimento muito rápido no comprimento tubular caracterizada pelo aumento lentamente progressivo no tamanho dos
proximal nas primeiras 2 décadas de vida (45), o comprimento do cistos dispersos que surgem dos túbulos proximais e distais (171). Os
túbulo começa gradualmente a diminuir após os 40 anos de idade (Fig. cistos em expansão invadem os néfrons intactos vizinhos e, com o
4UMA) (33). Em um estudo recente, o volume renal foi medido por aumento exponencial contínuo, o volume tubular proximal
tomografia computadorizada em 1.344 potenciais doadores de rim com remanescente é progressivamente reduzido, levando à DREF (20). opcy
18 a 75 anos de idade (182). Consistente com o estudo de camundongo mutante desenvolve PKD progressiva com aumento
microdissecção anterior (33), a redução do volume do parênquima acentuado do tamanho do cisto por volta das 30 semanas de idade.
renal com a idade foi correlacionada com a diminuição da TFG e Estudo morfométrico depcy em comparação com o tipo selvagem, os
diminuição do volume cortical (um reflexo da massa tubular proximal), camundongos revelaram uma relação linear entre a área fracionária do
mas um ligeiro aumento do volume medular (182). Notavelmente, a cisto e o dano à junção glomerulotubular (56), uma medida da
albuminúria foi associada ao aumento do volume do parênquima em gravidade da obstrução do trato urinário (ver acima). Isso é paralelo a
adultos aparentemente saudáveis, sugerindo hipertrofia de alguns um aumento progressivo na fração de glomérulos fixados aos túbulos
túbulos proximais em néfrons hiperfiltrantes. atróficos, bem como aos glomérulos atubulares (56). A apoptose
tubular está presente em pacientes com PKD epcy camundongos, como
Respostas do Túbulo Proximal à Lesão: um em camundongos submetidos a UUO (48, 187). O exame dos rins de
Repertório Variado pacientes com PKD precoce e tardia revelou um aumento progressivo
na fração de glomérulos fixados aos túbulos atróficos e glomérulos
A incidência cumulativa de ESKD permanece abaixo de 1% até depois atubulares (Tabela 1) (56). Estas descobertas demonstram paralelos
dos 40 anos de idade, com aumentos subsequentes significativamente importantes entre o modelo UUO e PKD e apoiam os esforços para
maiores em homens do que mulheres e em pacientes negros do que
brancos (Fig. 4B) (68). As disparidades de raça e sexo na DRC continuam
sendo preocupações epidemiológicas importantes e foram revisadas
recentemente (125). Ao contrário dos homens ou mulheres na pós-
menopausa, em mulheres com ovulação natural, a excreção urinária de
enzimas específicas do túbulo proximal atinge o pico em 7 dias após a
ovulação ou início da menstruação (148). Esses achados indicam novas
respostas adaptativas tubulares proximais ao ciclo do hormônio
reprodutivo feminino humano normal, consistentes com aumentos
recorrentes da renovação celular tubular que podem conferir
resistência à lesão tubular (148). É notável o aumento da DRC após o
período reprodutivo de pico (20-30 anos) (Fig. 4B), que coincide com a
diminuição do comprimento tubular proximal (Fig. 4UMA) Há uma
mudança nos diagnósticos primários para DRC em adultos em
comparação com crianças: anomalias congênitas dos rins e do trato
urinário contribuem com 50% dos casos em crianças (com nefropatia
obstrutiva sendo a causa principal) (119), enquanto diabetes e Fig. 5. Distribuição fracionária da integridade da junção glomerulotubular em
hipertensão predominam em adultos (174). Agora é aparente, cortes seriados de glomérulos de pacientes com cistinose nefropática e nefropatia
entretanto, que, para a maioria das crianças com anomalias congênitas diabética. Os dados são organizados por faixa etária, com faixa etária dos
que progridem para ESKD, a terapia de substituição renal é adiada até a pacientes em cada grupo diagnóstico. “Glomérulos atubulares” são aqueles sem
conexão tubular; “Atrofia tubular” indica glomérulos conectados a túbulos
idade adulta (188). Há uma heterogeneidade marcada na taxa de
atróficos; e “Normal” indica glomérulos conectados a túbulos normais. DM,
progressão da doença renal ao longo da vida, e o túbulo proximal exibe diabetes mellitus. Os dados foram derivados de Larsen et al. (97), Najafian et al.
uma variedade de respostas à lesão, (117) e White et al. (186).

Análise
desenvolver terapias para retardar o crescimento de cistos em pacientes com subsequente depuração lisossomal de cistina no fluido tubular
com PKD. Superior aos marcadores moleculares disponíveis, o volume total (54). O início da lesão em pescoço de cisne depende, pelo menos
do cisto é atualmente o melhor preditor de progressão da doença e pode em parte, da lesão oxidativa do túbulo proximal resultante do
servir como substituto para a perda de néfrons devido à obstrução tubular acúmulo de cistina: a administração de mitoquinona, um
(20). antioxidante direcionado à mitocôndria, retarda significativamente
Cistinose nefropática: a “lesão em pescoço de cisne” como estratégia a extensão da lesão (55). As respostas adaptativas do túbulo
adaptativa. A cistinose nefropática é um distúrbio metabólico congênito proximal falham em última instância, com grupos de túbulos
raro resultante de uma mutação na cistinosina, um portador de cistina proximais exibindo estresse oxidativo, suprarregulação da
lisossomal, que leva à síndrome de Fanconi grave e DRC progressiva molécula de lesão renal-1 (KIM-1) e ativação de inflamassomas (55,
(122). Uma junção glomerulotubular atenuada (“lesão em pescoço de 136). Como é o caso da cistinose humana, o evento terminal em
cisne”), a característica histológica renal característica, se desenvolve CTNS / camundongos é a formação de glomérulos atubulares e
entre 6 e 12 meses de idade (Fig. 6) (107). No início da insuficiência fibrose intersticial (55) (Tabela 1, Figs. 5 e 6).
renal entre 10 e 25 anos de idade, a maioria dos glomérulos são Síndrome nefrótica congênita: reabsorção avassaladora de
atubulares, o resultado de lesão tubular proximal crônica devido ao albumina no túbulo proximal. A síndrome nefrótica congênita
acúmulo de cistina (Fig. 5) (97). Um modelo animal de cistinose geralmente resulta de mutações que codificam proteínas
nefropática, oCTNS camundongo knockout, desenvolve glicosúria, essenciais para o diafragma da fenda do podócito, resultando em
fosfatúria e CKD progressiva, todos os quais refletem características da proteinúria maciça e hipoalbuminemia (138). Embora geralmente
cistinose humana (123). Estudos detalhados de mudanças tubulares considerada como um distúrbio puramente glomerular, a
proximais durante o ciclo de vida deCTNS / camundongos revelaram microdissecção de néfrons de uma criança de 2 meses com
que, em vez de representar atrofia, as células epiteliais na borda síndrome nefrótica congênita revelou junções glomerulotubulares
dianteira da lesão do pescoço de cisne (começando na junção estreitadas, com dilatação cística da porção a jusante do túbulo
glomerulotubular) sofrem perda progressiva de mitocôndrias e proximal (46). O exame de cortes histológicos seriados de rins de
expressão de transferência de megalina como mostrado, consistente sete pacientes adicionais com síndrome nefrótica congênita
com desdiferenciação, e sofrem achatamento extremo com revelou 30% de glomérulos atubulares, que foram atribuídos a
espessamento da membrana basal do túbulo subjacente (54, 55). proteinúria forte (Tabela 1) (176). Kriz e LeHir (93) propõem dois
Enquanto as células achatadas da lesão em pescoço de cisne resistem à mecanismos para a resposta tubular proximal à proteinúria:1)
absorção de cistina filtrada (devido à perda de megalina e mitocôndria), invasão direta de lesões extracapilares, resultante de lesão
o diâmetro tubular mais estreito e a membrana basal espessada glomerular primária, formação de crescentes e filtrado glomerular
resistem à distensão que resultaria da alta pressão hidrostática mal direcionado e obstrução da junção glomerulotubular; e2)
presente no segmento S1 (o tufo glomerular permanece normal) (55, vazamento de proteínas através dos glomérulos lesados, levando à
143, 184). Notavelmente, as células epiteliais do segmento S3 a jusante reabsorção excessiva de proteínas pelos túbulos proximais e
compensam o segmento S1 de afinamento aumentando a endocitose degeneração tubular secundária. Ao contrário das visões de longa
duração, parece que o túbulo proximal pode re-
Fig. 6. Progressão da cistinose no camundongo e no homem. UMA: “Deformidade em pescoço de cisne” do túbulo proximal na cistinose humana se desenvolve após 5 meses de idade
é mostrado: normal, cistinose 5 meses e cistinose 14 meses. B: esquema mostrando mudanças no néfron com a idade em cistinose murina e humana. A síndrome de Fanconi
geralmente se desenvolve nos primeiros 6 meses de vida, com diminuição significativa da TFG em 2–5 anos e insuficiência renal na 2ª década. Existe uma grande variabilidade
interindividual na taxa de progressão das lesões renais e o tratamento com cisteamina pode atrasar significativamente a progressão para insuficiência renal. A evolução das lesões
renais no camundongo é mais gradual, com a TFG diminuindo apenas mais tarde na idade adulta. O período de maturação tubular proximal se estende até os primeiros 6 meses em
humanos e os primeiros 3 meses noCtns / mouse; a “lesão no pescoço de cisne” é iniciada nos primeiros 3 meses no camundongo e entre 6 e 12 meses em humanos. O
desenvolvimento de lesões renais irreversíveis em ambas as espécies inclui perda de massa tubular proximal funcional e o desenvolvimento de atrofia tubular, fibrose intersticial e
formação de glomérulos atubulares. A terapia deve ser direcionada para o período inicial de adaptação (mudanças potencialmente reversíveis) ao invés da fase final (destrutiva).
[Reproduzido com permissão de Mahoney e Striker (107) e Springer, e Galarreta et al. (55).]

Análise
reivindicam grandes quantidades de albumina filtrada por transcitose mediada pela via do receptor Fc nos túbulos proximais, desenvolve albuminúria, apoptose tubular e fibrose
neonatal em conjunto com a megalina, um receptor no sistema tubulovesicular abaixo da membrana apical intersticial (64). Essas sequelas são evitadas em camundongos duplo-transgênicos
das células do túbulo proximal que serve como um eliminador endocítico de proteínas filtradas (36). A que superexpressam tanto a catalase quanto o angiotensinogênio nas células do
comparação de dois modelos de sobrecarga de proteína revela uma capacidade surpreendente do túbulo túbulo proximal (64). Camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina que
proximal de regular a captação de albumina (180). A sobrecarga de albumina exógena aguda é seguida por superexpressam transgenicamente a catalase nas células do túbulo proximal
uma diminuição significativa na captação tubular proximal de albumina, enquanto a deleção direcionada de revelam que o estresse oxidativo tubular proximal desempenha um papel central
podócitos leva à hipoalbuminemia e aumento acentuado da captação do túbulo proximal (180). A última na geração de angiotensinogênio e apoptose, características da nefropatia
resposta presumivelmente contribui para a lesão progressiva do túbulo proximal em pacientes com diabética (6, 14).
síndrome nefrótica congênita. O papel da megalina neste contexto foi revelado em camundongos
transgênicos duplos sem megalina do túbulo proximal e depleção de podócitos que desenvolvem
Função do tubo proximal, lesão e conservação de energia
proteinúria maciça, mas leve lesão glomerular e tubular (114). A comparação de células contendo megalina
com células do túbulo proximal deficientes em megalina mostrou que albumina e imunoglobulinas foram Mecanismos de sobreposição em AKI e CKD. Foi demonstrado que as
preferencialmente acumuladas em células contendo megalina, que também expressaram anormalidades da perfusão renal desempenham um papel significativo
preferencialmente heme oxigenase-1 (HO-1) e proteína quimiotática de monócitos-1, e sofreram apoptose tanto na IRA quanto na DRC. A interação entre produção prejudicada de
( 114). Um estudo anterior usando uma abordagem experimental semelhante, mas no qual a lesão fator de crescimento endotelial vascular por túbulos proximais
glomerular foi induzida por anticorpo anti-membrana basal glomerular, concluiu que as lesões tubulares danificados e rarefação peritubular provavelmente desempenha um
surgem da extensão direta das lesões glomerulares para baixo da junção glomerulotubular (166). Esses papel importante na transição AKI-CKD (163). Quatro semanas após
dois estudos ganham suporte para os dois mecanismos propostos por Kriz e LeHir (93), que não são microembolias induzidas por injeção intra-arterial de microesferas em
mutuamente exclusivos (30). Embora a inibição da transcitose tubular proximal mediada por megalina ratos adultos intactos, aparecem focos de túbulos atróficos, alguns dos
pareça ser uma terapia eficaz para reduzir a lesão tubular proximal devido ao vazamento de proteína quais contêm uma distribuição em mosaico de células epiteliais
glomerular, a megalina é necessária para a captação tubular proximal de survivina, uma molécula atróficas e de aparência normal (159). Os túbulos são rodeados por
antiapoptótica que regula a divisão celular e a sobrevivência (85). Claramente, há muito a ser aprendido capilares peritubulares danificados e células intersticiais que expressam
sobre o papel do túbulo proximal na manutenção da homeostase da albumina: essa função deve ser
o receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas - e
equilibrada com várias outras funções homeostáticas vitais, como recuperação de sódio, bicarbonato,
- - actina de músculo liso (159). Esses dados indicam que a hipóxia
fósforo, aminoácidos e glicose (118). Embora a inibição da transcitose tubular proximal mediada por
induzida por isquemia pode prejudicar a microcirculação renal,
megalina pareça ser uma terapia eficaz para reduzir a lesão tubular proximal devido ao vazamento de
levando à lesão tubular proximal focal que, por sua vez, resulta em
proteína glomerular, a megalina é necessária para a captação tubular proximal de survivina, uma molécula
inflamação intersticial e fibrose (18). Na progressão da DRC, as
antiapoptótica que regula a divisão celular e a sobrevivência (85). Claramente, há muito a ser aprendido
células tubulares lesadas com produção prejudicada de fator de
crescimento endotelial vascular têm maior probabilidade de ser a
causa do que a consequência da rarefação capilar (177).
fósforo, aminoácidos e glicose (118). Embora a inibição da transcitose tubular proximal mediada por
Como no caso da DRC, a fisiopatologia da IRA é complexa e envolve
megalina pareça ser uma terapia eficaz para reduzir a lesão tubular proximal devido ao vazamento de
todos os componentes do néfron. A isquemia-reperfusão é uma causa
proteína glomerular, a megalina é necessária para a captação tubular proximal de survivina, uma molécula
comum de LRA, e estudos de micropuntura têm mostrado que a
antiapoptótica que regula a divisão celular e a sobrevivência (85). Claramente, há muito a ser aprendido
obstrução tubular é um fator importante em sua patogênese, enquanto
o reparo tubular com alívio da obstrução são eventos precoces na
recuperação da lesão (5, 47). No entanto, em contraste com o modelo
fósforo, aminoácidos e glicose (118).
UUO, no qual a junção glomerulotubular parece ser um alvo principal
de lesão e reparo, o segmento S3 do túbulo proximal é mais suscetível
na LRA (Tabela 2). A ablação direcionada deste segmento em
Nefropatia diabética: uma doença do túbulo proximal.O diabetes é a
camundongos transgênicos resulta em poliúria seguida por oligúria,
principal causa de DRC em adultos, e a nefropatia diabética tem sido
com esfoliação das células do segmento S3 no lúmen tubular (147).
vista principalmente como um distúrbio glomerular, resultando em
Parece que os segmentos proximais S1 atuam como sensores de
glomeruloesclerose. Há evidências, no entanto, de que as primeiras
estímulos prejudiciais e modulam a resposta dos segmentos S2 e S3 à
respostas do néfron estão centradas no túbulo proximal em vez de no
glomérulo. As células do túbulo proximal não podem diminuir as taxas lesão por meio da sinalização (cross talk) entre os segmentos (39). Ao
de transporte de glicose o suficiente para prevenir o aumento da contrário dos segmentos S2 e S3, o segmento S1 carece de
glicose intracelular em face da hiperglicemia (175). Isso resulta em peroxissomos, organelas que desintoxicam ácidos graxos acumulados,
hipertrofia das células do túbulo proximal, hiper-reabsorção e mas podem ser uma fonte de espécies reativas de oxigênio em células
hiperfiltração devido ao feedback tubuloglomerular, e o aumento da lesadas (39). Em contraste, como os macrófagos, as células do
produção de espécies reativas de oxigênio leva ao estresse oxidativo e segmento S1 se protegem da lesão oxidativa pela regulação positiva de
ao aumento da produção de angiotensinogênio (6, 175). Inicialmente, HO-1 e sirtuin 1 (Tabela 2) (39, 87). A administração de um inibidor da
as células do túbulo proximal sofrem hiperplasia com aumento da heme oxigenase agrava a disfunção renal em um modelo de IRA
produção de TGF -, levando à parada do ciclo celular G1, hipertrofia, e induzida por glicerol, revelando a importância da HO-1 endógena na
um fenótipo de senescência (175). As células do túbulo proximal proteção do túbulo proximal (120). Uma subfamília de fatores de
transformadas, por sua vez, estimulam a inflamação intersticial com transcrição do receptor nuclear, receptores ativados por proliferadores
deposição de colágeno iniciada por miofibroblastos (175). Digno de de peroxissoma (PPARs), parecem desempenhar um papel significativo
nota, o estudo morfométrico dos rins de pacientes com diabetes tipo 1 na resposta tubular proximal à lesão. UUO crônica reduz PPAR renal -
ou tipo 2 revela anormalidades disseminadas da junção expressão em camundongos e expressão transgênica de túbulo
glomerulotubular e formação de glomérulos atubulares (Tabela 1, Fig. proximal PPAR - reduz a produção de TGF - e citocinas pró-inflamatórias
5) (116, 186). Camundongos transgênicos não diabéticos com após UUO, e também reduz a lesão oxidativa
superexpressão de angiotensinogênio

Análise
Mesa 2. Função tubular proximal segmentar e resposta à lesão: mecanismos
Função Junção Glomerulo-Tubular S1 S2, S3 Energia do Túbulo Proximal
Normal Local de reabsorção de aminoácidos, glicose, bicarbonato; Peroxissomos (87) Túbulo proximal ATP distal
falta peroxissomos (87) consumo de energia tubular
(156); Glicólise (recém-nascido)¡
metabolismo oxidativo
(adulto) (35)
Resposta ao estresse (AKI): Autofagia, apoptose ¡ Síndrome de Fanconi; "sensor" 1TGF--; apoptose, necrose 2metabolismo oxidativo;
Isquemia / reperfusão; ATG de estressores na LRA: (39) 1IF1 (endógeno
lesão metabólica; sinais de respostas S2 e S3 inibidor da ATPase
hipóxia; toxinas; sepse (39); 1sirtuin e HO-1 mitocondrial) (74)
(antioxidantes) (87); 1
proteína de ligação ao
retinol urinário (34)
Resposta regenerativa Selagem de células progenitoras tubulares Citoresistência a insultos subsequentes (194); células na fase G1
pólo urinário ¡ATG (48) pronto para proliferar em resposta ao estresse (179); capacidade
de regeneração é limitada: AKI¡ encurtamento do túbulo proximal
(162)
Nos. Entre parênteses, referência nos. AKI, lesão renal aguda; ATG, glomérulos atubulares; HO-1, heme oxigenase-1; IF1, fator 1 de inibição da ATPase; TGF--, fator de
crescimento transformador--.
e necrose do segmento S3 após lesão por cisplatina ou as condrias ficam inchadas e vacuoladas, e a produção renal de ATP
isquemiareperfusão (100, 101). diminui em 50% (11). Enquanto os túbulos proximais adultos têm
Após a lesão de isquemia-reperfusão, o KIM-1 é regulado baixos níveis de metabolismo glicolítico (7), esses níveis são quatro
positivamente pelas células do túbulo proximal, que assumem um vezes maiores no recém-nascido do que no rato adulto (Tabela 2) (35), e
fenótipo fagocítico semelhante a macrófagos e englobam células as mitocôndrias aumentam em tamanho e número ao longo das
apoptóticas e necróticas, favorecendo o reparo tubular (81). No primeiras 2 semanas de vida no mouse (31). Isso seria responsável pela
entanto, a expressão tubular proximal sustentada de KIM-1 em resistência relativa do túbulo proximal à lesão após UUO completa no
camundongos transgênicos (na ausência de lesão) resulta na secreção camundongo recém-nascido: ao contrário do adulto (48, 50), o
de proteína-1 quimiotática de monócitos, recrutamento de macrófagos metabolismo mitocondrial do túbulo proximal e a integridade
e, em última análise, leva à fibrose intersticial (80). Em contraste com glomerulotubular são mantidos por 14 dias antes de sofrer perda
UUO e isquemiareperfusão, a IRA induzida por sepse não é mitocondrial, morte celular, e formação de glomérulos atubulares (49).
caracterizada por morte celular do túbulo, mas sim por inflamação e
estresse oxidativo que desencadeia uma resposta adaptativa das Metabolismo de energia. Pode haver um limiar de lesão que ativa a troca entre a recuperação e a desconexão
células do túbulo proximal com regulação negativa do metabolismo glomerulotubular: pacientes com estenose da artéria renal grave desenvolvem ampla formação de glomérulos
energético mitocondrial e parada do ciclo celular (Tabela 2) ( 65). atubulares (Tabela 1) (110). A estenose experimental da artéria renal no rato tratado com um inibidor da enzima de
A suscetibilidade do túbulo proximal a lesões aumenta com a conversão da angiotensina leva à isquemia renal grave e redução do tamanho do rim (túbulo proximal) após 7 semanas
maturação. A resposta fenotípica do túbulo proximal à lesão é (73). Isso é acompanhado por uma redução de 97% na TFG, túbulos atróficos (mas não necróticos) com número
moldada pelo estágio de desenvolvimento ou envelhecimento do reduzido de mitocôndrias e 90% de redução no túbulo proximal Na-K-ATPase: todas essas alterações foram reversíveis
rim. Assim, não deve ser surpreendente que a estrutura tubular dentro de 3 semanas após a remoção do clipe e retirada de enalapril (72, 73). Este estudo revela uma adaptação
proximal alterada e a função após lesão obstrutiva, isquêmica, notável pelo túbulo proximal à isquemia crônica por downregulation da massa tubular proximal, produção de energia,
tóxica ou metabólica durante a nefrogênese possam diferir e função reabsortiva em conjunto com a diminuição da TFG, um fenômeno que os autores chamaram de "hibernação
daquelas no rim maduro ou senescente. A doença renal intrínseca renal". A interrupção completa do fluxo sanguíneo renal, uma consequência do transplante renal, pode causar uma
(por exemplo, PKD, síndrome nefrótica congênita ou cistinose lesão tubular mais grave. O transplante renal experimental induz desacoplamento mitocondrial via desacoplamento da
nefropática) ou a redução do número de néfrons ao nascimento proteína-2, aumento do consumo de oxigênio renal e diminuição da tensão de oxigênio antes que a lesão tubular seja
(devido à prematuridade ou restrição de crescimento intrauterino) detectada; diabetes resulta em desacoplamento mitocondrial semelhante (Tabela 1) (52, 134). Essas respostas
aumenta a suscetibilidade a episódios de IRA. O túbulo proximal tubulares iniciais podem definir o terreno para a nefropatia diabética ou crônica do aloenxerto, que leva à formação de
atua como sensor do insulto e como efetor de respostas tanto para glomérulos atubulares (116, 133, 186). pode causar uma lesão tubular mais grave. O transplante renal experimental
IRA quanto para DRC (Tabela 2). induz desacoplamento mitocondrial via desacoplamento da proteína-2, aumento do consumo de oxigênio renal e
Em comparação com os túbulos distais, os túbulos proximais são diminuição da tensão de oxigênio antes que a lesão tubular seja detectada; diabetes resulta em desacoplamento
mais suscetíveis a lesões isquêmicas e tóxicas, em grande parte como mitocondrial semelhante (Tabela 1) (52, 134). Essas respostas tubulares iniciais podem definir o terreno para a
consequência de sua menor capacidade de produção de ATP glicolítico nefropatia diabética ou crônica do aloenxerto, que leva à formação de glomérulos atubulares (116, 133, 186). pode
anaeróbico e falta de proteínas antioxidantes e antiapoptóticas (Tabela causar uma lesão tubular mais grave. O transplante renal experimental induz desacoplamento mitocondrial via
2) (63, 89). No entanto, fatores secretados pelos túbulos distais podem desacoplamento da proteína-2, aumento do consumo de oxigênio renal e diminuição da tensão de oxigênio antes que
sinalizar túbulos proximais por meio de cross talk, aumentando assim a lesão tubular seja detectada; diabetes resulta em desacoplamento mitocondrial semelhante (Tabela 1) (52, 134). Essas
sua sobrevivência (63). Além disso, o túbulo proximal é particularmente respostas tubulares iniciais podem definir o terreno para a nefropatia diabética ou crônica do aloenxerto, que leva à
vulnerável à toxicidade mitocondrial: a atividade relativa do fator 1 formação de glomérulos atubulares (116, 133, 186).
inibidor de ATPase, um inibidor endógeno da subunidade F1 da ATP

sintase mitocondrial, é maior nos túbulos proximais do que distais, e a
produção de espécies reativas de oxigênio é maior em túbulos A obstrução do trato urinário também leva à isquemia
proximais (Tabela 2) (74). Em ratos 3-6 h após a liberação de UUO, renal, e UUO parcial ou total no cão reduz o consumo de
túbulo proximal mito- oxigênio renal em 60%, com uma duplicação da respiração

Análise
quociente, consistente com uma mudança para o metabolismo glicolítico (Tabela 1) (158). Enquanto a UUO pher (155), a necessidade de reabsorção de 180 litros de filtrado
parcial ou completa em ratos recém-desmamados prejudica o metabolismo oxidativo mitocondrial, a glomerular por dia é resultado de nosso patrimônio evolutivo. A
excreção urinária de hipurato e dimetilglicina aumenta após a UUO parcial, mas diminui com a UUO transição de um ambiente marinho para um ambiente de água
completa (106). Como na estenose da artéria renal, a regulação negativa do metabolismo oxidativo tubular doce deu origem a um glomérulo de alta filtração que foi
proximal é uma resposta adaptativa ao UUO, e o aumento da excreção de osmólitos (hipurato e necessário para neutralizar o gradiente osmótico, mas a adaptação
dimetilglicina) pode compensar o estresse oxidativo após UUO parcial, uma resposta que é anulada pela à terra e à homeotermia exigiram a recuperação de 99% do
gravidade do UUO completo ( 106). Pacientes não diabéticos com DRC moderada manifestam consumo de filtrado, levando à grande necessidade de energia (69). A formação
oxigênio renal diminuído, enquanto pacientes diabéticos com TFG equivalente apresentam consumo de de glomérulos atubulares na DRC pode representar um atavismo
oxigênio renal ainda menor (94). Curiosamente, após a ablação renal, o consumo de oxigênio pelos néfrons que remonta a um ancestral comum com peixes que enfrentaram
sobreviventes mais do que duplica, mas isso não resulta em estresse oxidativo, a menos que os animais a adaptação de água doce para água salgada: rins aglomerulares
sejam alimentados com uma dieta rica em proteínas (Tabela 1) (121). Tomados em conjunto, esses estudos evoluíram independentemente em três ocasiões, cada um
indicam que o túbulo proximal pode diminuir o metabolismo energético em resposta à lesão renal crônica separado por cerca de 50 milhões de anos (10). O escultor papai
difusa, mas aumentar o metabolismo em néfrons intactos em resposta à ablação renal. No contexto da pertence a um desses grupos, e a microdissecção dos rins desse
conservação de energia, a suprarregulação persistente do consumo de oxigênio pelos túbulos proximais peixe revelou que, com o aumento da idade, néfrons sofrem
hipertrofiados pode não ser sustentável, contribuindo assim para a progressão da DRC ou envelhecimento. degeneração progressiva da junção glomerulotubular, resultando
esses estudos indicam que o túbulo proximal pode diminuir o metabolismo de energia em resposta à lesão em glomérulos atubulares e túbulos aglomerulares (67). É provável
renal crônica difusa, mas aumentar o metabolismo em néfrons intactos em resposta à ablação renal. No que, com a progressão da DRC, microambientes criados por
contexto da conservação de energia, a suprarregulação persistente do consumo de oxigênio pelos túbulos respostas do túbulo proximal à lesão (por exemplo, produção de
proximais hipertrofiados pode não ser sustentável, contribuindo assim para a progressão da DRC ou citocinas, fatores de crescimento, espécies reativas de oxigênio)
envelhecimento. esses estudos indicam que o túbulo proximal pode diminuir o metabolismo de energia em ativem esse programa.
resposta à lesão renal crônica difusa, mas aumentar o metabolismo em néfrons intactos em resposta à
ablação renal. No contexto da conservação de energia, a suprarregulação persistente do consumo de

Reparo e regeneração
oxigênio pelos túbulos proximais hipertrofiados pode não ser sustentável, contribuindo assim para a
progressão da DRC ou envelhecimento. Homeostase ou reparo malsucedido? Ambos AKI e CKD são
A lesão renal isquêmica reduz o número mitocondrial no caracterizados por uma população heterogênea de néfrons:
túbulo proximal, que produz 14 mol ATP / min (distal aqueles que sofrem regeneração, e aqueles que se tornam atro-
túbulo, 6 mol / min; restante do néfron, 1 mol / min) phied e não funcional (86). Compreensão atual de pro-
(156). O transporte tubular proximal de ATP de sódio e a gliconeogênese competem pelo mesmo pool de ATP quando o suprimento é A progressão de AKI para CKD é focada na sinalização que
limitado pela isquemia (156). A conservação adaptativa de energia pelo túbulo proximal também foi demonstrada para LRA resultante promove atrofia tubular, proliferação de fibroblastos e deposição
de sepse, que causa hipóxia e estresse oxidativo (65). Neste cenário, há regulação negativa do metabolismo mitocondrial, resultando de colágeno, um resultado de "diferenciação falhada" de túbulos
na manutenção do potencial da membrana celular e parada do ciclo celular no ponto de verificação G1 / S: isso evita que a célula em regeneração (99). Isso foi atribuído à parada patológica de
realize um processo que levaria a um desequilíbrio de energia letal e morte celular (65 ) Mitocôndrias danificadas são removidas pela células tubulares na fase G2 / M em uma população de néfrons que
mitofagia e a energia é redirecionada para processos essenciais, como a manutenção de gradientes de íons (65). Assim, a função é responsável pela produção de citocinas que estimulam a
tubular proximal é temporariamente eliminada em benefício da sobrevivência celular individual. Isso é importante porque mesmo a infiltração inflamatória intersticial circundante e a proliferação de
lesão mitocondrial subletal pode levar à geração de espécies reativas de oxigênio, induzindo lesão irreversível e morte celular (164). fibroblastos (178). Um papel funcional potencial para a proliferação
Em células do túbulo proximal de camundongo cultivadas, a depleção de ATP entre 25 e 70% dos resultados de controle em apoptose, de - miofibroblastos positivos para actina de músculo liso no
enquanto a depleção de ATP abaixo de 15% leva à necrose (102). Como observado acima, a mitoquinona, um antioxidante direcionado interstício foi demonstrado após UUO completa no coelho. Na
à mitocôndria, pode atrasar significativamente a lesão tubular proximal progressiva em um modelo de camundongo com cistinose exposição à norepinefrina ou angiotensina II, tiras de córtex renal
nefropática (Tabela 1) (55). A importância das mitocôndrias na patogênese da doença renal é ressaltada pelo caso de uma criança com fresco do rim obstruído de 8 dias mostram contratilidade
DRC e síndrome de Fanconi parcial. A biópsia renal revelou atrofia tubular com mitocôndrias dismórficas e ausência tubular focal de acentuada em comparação com o rim oposto intacto; essa
citocromo- induzindo lesão irreversível e morte celular (164). Em células do túbulo proximal de camundongo cultivadas, a depleção de resposta é atenuada em rins obstruídos por 32 dias (115). As
ATP entre 25 e 70% dos resultados de controle em apoptose, enquanto a depleção de ATP abaixo de 15% leva à necrose (102). Como células contráteis peritubulares se oporiam à dilatação tubular
observado acima, a mitoquinona, um antioxidante direcionado à mitocôndria, pode atrasar significativamente a lesão tubular resultante do aumento da pressão hidrostática, uma resposta que
proximal progressiva em um modelo de camundongo com cistinose nefropática (Tabela 1) (55). A importância das mitocôndrias na diminui com a diminuição da pressão hidrostática intratubular e o
patogênese da doença renal é ressaltada pelo caso de uma criança com DRC e síndrome de Fanconi parcial. A biópsia renal revelou aumento da deposição de colágeno em estágios posteriores da
atrofia tubular com mitocôndrias dismórficas e ausência tubular focal de citocromo- induzindo lesão irreversível e morte celular (164). nefropatia obstrutiva.
Em células do túbulo proximal de camundongo cultivadas, a depleção de ATP entre 25 e 70% dos resultados de controle em apoptose, Parece que muitas células diferenciadas do túbulo proximal
enquanto a depleção de ATP abaixo de 15% leva à necrose (102). Como observado acima, a mitoquinona, um antioxidante direcionado estão na fase G1 do ciclo celular e podem responder à lesão
à mitocôndria, pode atrasar significativamente a lesão tubular proximal progressiva em um modelo de camundongo com cistinose proliferando e iniciando o reparo tubular (Tabela 2) (179). As
nefropática (Tabela 1) (55). A importância das mitocôndrias na patogênese da doença renal é ressaltada pelo caso de uma criança com células do túbulo proximal que respondem à lesão por
DRC e síndrome de Fanconi parcial. A biópsia renal revelou atrofia tubular com mitocôndrias dismórficas e ausência tubular focal de desdiferenciação e proliferação são células CD24-positivas
citocromo- enquanto a depleção de ATP abaixo de 15% leva à necrose (102). Como observado acima, a mitoquinona, um antioxidante espalhadas por todo o túbulo (153). Uma nova cepa de
direcionado à mitocôndria, pode atrasar significativamente a lesão tubular proximal progressiva em um modelo de camundongo com camundongo transgênica com lesão direcionada cronometrada
cistinose nefropática (Tabela 1) (55). A importância das mitocôndrias na patogênese da doença renal é ressaltada pelo caso de uma às células do túbulo proximal desenvolve proliferação maciça
criança com DRC e síndrome de Fanconi parcial. A biópsia renal revelou atrofia tubular com mitocôndrias dismórficas e ausência de células do túbulo proximal residentes, mas o reparo é
tubular focal de citocromo- enquanto a depleção de ATP abaixo de 15% leva à necrose (102). Como observado acima, a mitoquinona, incompleto, resultando em encurtamento mensurável dos
túbulos
um antioxidante direcionado à mitocôndria, pode atrasar significativamente a lesão tubular proximal progressiva em um modelo de camundongo proximais
com cistinose nefropática (Tabelaassociados àmitocôndrias
1) (55). A importância das fibrose intersticial
na patogênese (41).
da doença renal Estepelo caso de uma criança com DR
é ressaltada
O rim constitui 1% do peso corporal, mas utiliza 10% do estudo revela que há limites para a regeneração e prevê que
consumo total de oxigênio do corpo, principalmente dedicado à episódios repetidos de lesão tubular proximal resultariam em
reabsorção de sódio do túbulo proximal (32). Conforme apontado DRC irreversível, conforme demonstrado em estudo separado,
por Homer Smith em seu livro memorávelDe Peixe a Filoso- descrito a seguir (162). Apesar disso,

Análise
aumenta sua resistência a futuros episódios sobrepostos de IRA, de lesão tubular proximal direta (162) ou após a liberação
incluindo compostos associados à uremia que se acumulam com a precoce de obstrução ureteral parcial (150). O tratamento de
insuficiência renal e podem exercer efeitos renoprotetores (194). vias fibróticas com inibidores da tirosina quinase c-ABL traz o
perigo de também inibir vias que são renoprotetoras e
Essas respostas provavelmente resultam da remodelação contribuem para o reparo renal (172).
epigenética de genes pró-inflamatórios e pró-fibróticos, de
modo que uma resposta “mal-adaptativa” pode se desenvolver A questão principal: a lesão tubular proximal é suficiente para
com um desequilíbrio das defesas citoprotetoras (Tabela 2) explicar a progressão da AKI-CKD?
(194). O aumento da acetilação da proteína pela inibição de
Os dados revisados até este ponto suportam a primazia temporal
histona desacetilases (HDAC) prejudica a regulação epigenética
da lesão tubular proximal, com fibrose intersticial como uma resposta
da recuperação de AKI. A inibição de HDAC classe I em modelos
reparatória posterior. Qual é a evidência de lesão tubular proximal
de camundongo de AKI agrava a lesão renal e prejudica a
como o único iniciador da progressão de AKI-CKD? Estudos in vitro
regeneração renal com a fosforilação do receptor de EGF
demonstraram que as células do túbulo proximal humano expostas à
suprimida (165). Após a isquemia-reperfusão AKI no
cisplatina podem converter fibroblastos em miofibroblastos ativados
camundongo, a acetilação da histona do túbulo proximal é
(113). A depleção seletiva do segmento S3 do camundongo do túbulo
temporariamente reduzida, acompanhada por regulação
proximal resulta em azotemia e albuminúria com poliúria progredindo
negativa de HDAC5 e regulação positiva da proteína
para anúria (147). O exame histológico revelou células do túbulo do
morfogenética óssea-7 na resposta regenerativa (112). Deleção
segmento S3 esfoliadas no lúmen tubular (147). O TGF do túbulo
direcionada nos túbulos proximais do dicer, uma enzima chave
proximal - é regulado positivamente na AKI e na DRC, o que contribui
para a produção de micro-RNA (miRNA),
para a lesão celular tubular, morte celular e recrutamento de células
A capacidade regenerativa do túbulo proximal excede a do néfron distal ou glomérulo, e há um
inflamatórias peritubulares com deposição de matriz extracelular (59).
interesse substancial na compreensão da biologia dos progenitores renais (140). Após a IRA isquêmica, as
Seguindo UUO, TGF do túbulo proximal - é seletivamente regulado
células epiteliais tubulares intrínsecas sobreviventes são principalmente responsáveis pela regeneração
positivamente em comparação com os segmentos restantes do túbulo
tubular (79). O bloqueio do fator 1 derivado da célula do estroma CXCR4 reduz o aumento das células-
(53), e a inibição do TGF - reduz marcadamente a morte celular tubular
tronco renais após UUO e prejudica a regeneração do parênquima após a liberação da obstrução (135). A
proximal no rim obstruído de camundongos adultos (57). A
presença de células-tronco renais adultas na papila renal pode resultar de um microambiente hiperosmolar
superexpressão do TGF do túbulo proximal em camundongos
e hipóxico favorável (131). É tentador postular que a destruição da papila renal resultante da UUO completa
transgênicos - induz a proliferação de células peritubulares e deposição
e prolongada contribui para o dano irreversível do parênquima neste modelo. Há também evidências
de colágeno: a expressão sustentada de TGF - leva à degeneração focal
crescentes da presença de células progenitoras que revestem a cápsula de Bowman. As células epiteliais
dos néfrons, deixando os glomérulos atubulares (90). Esses estudos
que revestem o polo vascular da cápsula de Bowman têm a capacidade de se diferenciar em podócitos,
mostram claramente que a lesão direta ou secundária às células do
enquanto as células que revestem o polo urinário podem se diferenciar em células tubulares (141). Esses
túbulo proximal pode recapitular muitas das características da IRA e da
achados têm implicações no processo de desconexão glomerulotubular após UUO e no crescimento de
DRC. A lesão subletal nos segmentos dos túbulos proximais S1 e S2 em
células epiteliais ao redor do polo urinário da cápsula de Bowman, mantendo a integridade da cápsula do
camundongos transgênicos resulta em lesão celular aguda seguida por
glomérulo atubular (48). As células epiteliais que se estendem através da junção glomerulotubular são
infiltração inflamatória e proliferação de células tubulares levando à
achatadas e expressam marcadores mesenquimais (vimentina e enquanto as células que revestem o pólo
recuperação (70). Em contraste, três insultos em intervalos de 1 semana
urinário podem se diferenciar em células tubulares (141). Esses achados têm implicações no processo de
levam à perda capilar intersticial, fibrose e glomeruloesclerose (70). Em
desconexão glomerulotubular após UUO e no crescimento de células epiteliais ao redor do polo urinário da
um estudo subsequente usando um modelo transgênico semelhante,
cápsula de Bowman, mantendo a integridade da cápsula do glomérulo atubular (48). As células epiteliais
que se estendem através da junção glomerulotubular são achatadas e expressam marcadores
mesenquimais (vimentina e enquanto as células que revestem o pólo urinário podem se diferenciar em
- - miofibroblastos positivos para actina de músculo liso emergiram em
células tubulares (141). Esses achados têm implicações no processo de desconexão glomerulotubular após
torno das células do túbulo proximal lesado positivo para KIM-1, com
UUO e no crescimento de células epiteliais ao redor do polo urinário da cápsula de Bowman, mantendo a
formação de glomeruloesclerose e glomérulos atubulares (Tabela 2)
integridade da cápsula do glomérulo atubular (48). As células epiteliais que se estendem através da junção
(162). Quando co-cultivadas com fibroblastos, células tubulares lesadas
glomerulotubular são achatadas e expressam marcadores mesenquimais (vimentina e
de camundongos transgênicos estimularam a produção de matriz
- - actina de músculo liso) (ver Fig. 4 na Ref. 48).
extracelular (162). Com base no direcionamento molecular específico
Fibrose como reparo limitado. O traçado de linhagem sugeriu que as
do tecido, esses experimentos apoiam fortemente a conclusão de que a
células do túbulo proximal que expressam marcadores mesenquimais após
lesão tubular proximal sozinha pode levar à cascata de eventos,
UUO poderiam sofrer “transição epitelial-mesenquimal”, cruzando a
resultando em inflamação peritubular, fibrose intersticial e
membrana basal para o interstício para se transformar em miofibroblastos
glomeruloesclerose. O efeito dependente da dose de lesão tubular
(83). No entanto, esse achado não pôde ser confirmado em estudos
proximal repetida também confirma que episódios repetidos de IRA
subsequentes, que sugerem, em vez disso, que os miofibroblastos derivam
resultam em DRC (70, 162).
de fibroblastos intersticiais residentes ou de pericitos (71, 77). Embora o
túbulo proximal possa promover claramente a deposição de colágeno
Novas direções: estrutura tubular proximal e função
intersticial contíguo por meio da sinalização parácrina (90), a migração de
células epiteliais transformadas permanece em dúvida. Ao contrário da A anatomia do rim é altamente complexa e vários fatores
opinião prevalecente, a deposição de matriz extracelular em torno dos estão envolvidos na progressão da doença renal, incluindo
túbulos lesados não foi comprovada como prejudicial, mas mais dano glomerular e microvascular, bem como dano tubular
provavelmente representa um processo de reparo autolimitado que e intersticial (145, 146). O desafio clínico é identificar os
restringe a lesão, em vez de danificar os néfrons intactos circundantes (86, fatores de risco precoces para suscetibilidade à lesão renal,
178). Notavelmente, a deposição de colágeno peritubular é revertida após a e esta revisão defende o túbulo proximal como fonte
recuperação primária de biomarcadores de

Análise
AKI e CKD. O túbulo proximal tem múltiplas funções funcionais, e o modulação de seus alvos HIF-1- e membro da família cinesina 3B
comprometimento das funções de transporte pode resultar em (78). Em contraste, a regulação positiva do túbulo proximal miR-21
síndrome de Fanconi ou distúrbios seletivos de transporte, bem agrava a lesão isquêmica ou obstrutiva ao silenciar PPAR-
como IRA e DRC (118). Nesse sentido, a disfunção tubular proximal - - metabolismo peroxissomal mediado de ácidos graxos e genes
refletida pelo aumento da excreção urinária da proteína de ligação silenciadores que inibem a geração de espécies reativas de oxigênio na
ao retinol é um preditor precoce de perda da função do aloenxerto mitocôndria (66). A UUO crônica no camundongo aumenta
renal, precedendo o dano estrutural do néfron (Tabela 2) (34). Uma principalmente o túbulo distal miR-21, associado ao desenvolvimento
conferência de consenso foi recentemente convocada para de fibrose intersticial, que é atenuada pelo bloqueio do miR-21 (195).
identificar caminhos promissores de reparo renal após IRA e Após isquemia ou UUO em camundongos knockout para miRNA-21, a
concluiu que a restauração da estrutura deve ser considerada em desrepressão das vias metabólicas redox e PPAR - vias do metabolismo
paralelo com a recuperação da função (78). Novos alvos em células lipídico está associada com diminuição da lesão (21). Notavelmente,
epiteliais incluem biogênese e função mitocondrial, senescência embora o miR-21 envolva genes alvo em células intersticiais na doença
celular / ciclo celular e miRNAs (3, 78). O sequenciamento profundo cardíaca (169), a célula epitelial tubular é o alvo inicial do envolvimento
em túbulos renais de ratos microdissecados revelou do miR-21 no rim, com subsequente ativação da fibrose intersticial (21).
transcriptomas específicos de segmento que ligam a estrutura à
função (98). Esta abordagem não tendenciosa permitirá a detecção A progressão do curso de vida da DRC foi enfatizada ao longo desta
de proteínas codificadas pelos túbulos proximais em pontos de revisão e ilustrada em modelos de camundongos estudados desde o
tempo anteriores e é mais específica do que os marcadores de nascimento até a idade adulta (nefropatia obstrutiva, PKD e cistinose
inflamação ou fibrose (1, 92). Combinar essas informações com a nefropática) (55, 56, 150). Isso leva em consideração os efeitos já bem
geração recentemente relatada de organóides renais a partir de estabelecidos dos fatores ambientais fetais e neonatais que são
células-tronco pluripotentes induzidas por humanos promete uma determinantes da saúde e doença do adulto (62). Com base na hipótese
nova era de modelagem de doenças humanas para a triagem de de que a urina de recém-nascidos prematuros nascidos antes da
drogas nefrotóxicas (muitas das quais têm como alvo o túbulo
conclusão da nefrogênese seria rica em células-tronco / progenitoras, a
proximal) ou elucidação de doenças renais monogênicas (como
urina foi coletada de bebês com 1 dia de idade nascidos com 31-36
cistinose nefropática) (137, 161). O mapeamento da expressão
semanas de idade gestacional. As células foram caracterizadas para
gênica no rim em desenvolvimento aumentará ainda mais a
análise de expressão gênica e citometria de fluxo e imunofluorescência
interpretação desses dados (17). A geração de células semelhantes
para análise de expressão de proteínas. As células isoladas
a túbulos proximais a partir de células-tronco pluripotentes
expressaram marcadores de progenitores do néfron e do estroma e
induzidas por humanos tem sido usada para avaliar a
células tubulares co-cultivadas protegidas da apoptose induzida por
nefrotoxicidade de 30 compostos (88). A toxicidade do túbulo
cisplatina (4). Esta fonte anteriormente inexplorada de células
proximal em humanos pode ser prevista com 99,8% de acurácia do
progenitoras é uma promessa significativa para as terapias
treinamento e 87,0% do teste e os mecanismos celulares revelados
regenerativas renais.
de lesão estão de acordo com os dados de animais e humanos (88).
O Diálogo Nacional de Pesquisa do Rim, apoiado pelo Instituto
Como homeotérmicos terrestres, os mamíferos desenvolveram néfrons energeticamente caros que são altamente suscetíveis à
Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, deu ênfase
hipóxia e lesão oxidativa; essa “troca” pode prejudicar a sobrevivência e reduzir o sucesso reprodutivo. A interpretação da função das
especial ao direcionamento dos estágios iniciais da DRC (12, 103). A
redes reguladoras de genes exigirá o uso inovador de organismos modelo para compreender seu papel desde a vida embrionária até
seleção de modelos animais ideais é igualmente importante para
a senescência, bem como as respostas às mudanças ambientais (61). Esta abordagem poderia explicar algumas das adaptações únicas
estudar a perda da homeostase com o envelhecimento (103). A
dos rins dos mamíferos ao ciclo de vida e metabolismo do organismo. Morcegos vampiros e musaranhos têm uma ingestão de
senescência reflete um processo cumulativo gradual não modelado
proteína muito alta, mas não têm um aumento na TFG proporcional à carga excretora de uréia: embora azotêmico, nenhuma das
por lesão aguda grave, como interrupção completa temporária do
espécies desenvolve hiperfiltração ou DRC (152). Em contraste, o urso em hibernação passa por uma produção contínua de ureia, mas,
por meio de processos metabólicos desconhecidos, pode reutilizar o nitrogênio da ureia para a síntese de proteínas (152). A seleção
fluxo sanguíneo renal (um modelo de IRA) ou UUO completa (um
de espécies modelo deve ter como alvo mecanismos (módulos de fator de transcrição conservados e redes de sinalização) em
modelo de DRC): novos modelos devem ser mais semelhantes aos
linhagens evolutivas independentes (173), e o contexto ecológico apropriado do organismo deve ser considerado ao determinar uma
distúrbios clínicos. Mudar a atenção dos processos fibróticos
adaptação putativa em laboratório (60, 157). Alguns miRNAs são codificados em íntrons no locus do gene Hox, e alguns são 100%
intersticiais estabelecidos para as respostas iniciais do túbulo
conservados ao longo da evolução bilateral. É provável que os alvos dos miRNAs mantenham restrições e desencadeiem a evolução:
proximal expandiria significativamente as futuras iniciativas de
houve adição contínua de famílias de miRNA específicas de linhagem ao longo da evolução dos metazoários (o acúmulo de miRNAs se
pesquisa no estudo da doença renal progressiva.
correlaciona com o aumento da complexidade morfológica) (91). Por um lado, miR-127 protege as células tubulares de lesão
isquêmica, pode reutilizar o nitrogênio da ureia para a síntese de proteínas (152). A seleção de espécies modelo deve ter como alvo AGRADECIMENTOS
mecanismos (módulos de fator de transcrição conservados e redes de sinalização) em linhagens evolutivas independentes (173), e o
O autor agradece aos colaboradores de longa data Barbara Thornhill e Michael
contexto ecológico apropriado do organismo deve ser considerado ao determinar uma adaptação putativa em laboratório (60, 157). Forbes, que foram fundamentais para a conclusão dos estudos aqui descritos. A
Alguns miRNAs são codificados em íntrons no locus do gene Hox, e alguns são 100% conservados ao longo da evolução bilateral. É Sra. Thornhill desenvolveu o modelo cirúrgico tecnicamente desafiador de UUO
provável que os alvos dos miRNAs mantenham restrições e desencadeiem a evolução: houve adição contínua de famílias de miRNA
parcial reversível no camundongo neonatal, e a Dra. Forbes combinou experiência
em imunohistoquímica e corte de tecido semitino com perspicácia visual para
específicas de linhagem ao longo da evolução dos metazoários (o acúmulo de miRNAs se correlaciona com o aumento da
elucidar as implicações das mudanças estruturais no rim obstruído. A revisão
complexidade morfológica) (91). Por um lado, miR-127 protege as células tubulares de lesão isquêmica, pode reutilizar o nitrogênio da
crítica do manuscrito foi fornecida por John Barcia, Jennifer R. Charlton, Michael S.
ureia para a síntese de proteínas (152). A seleção de espécies modelo deve ter como alvo mecanismos (módulos de fator de Forbes, R. Ariel Gomez, Victoria F. Norwood e Frank T. Saulsbury.
transcrição conservados e redes de sinalização) em linhagens evolutivas independentes (173), e o contexto ecológico apropriado do
organismo deve ser considerado ao determinar uma adaptação putativa em laboratório (60, 157). Alguns miRNAs são codificados em
íntrons no locus do gene Hox, e alguns são 100% conservados ao longo da evolução bilateral. É provável que os alvos dos miRNAs GRANTS
mantenham restrições e desencadeiem a evolução: houve adição contínua de famílias de miRNA específicas de linhagem ao longo da
Agradecemos o apoio dos Institutos Nacionais de Saúde do Centro
evolução dos metazoários (o acúmulo de miRNAs se correlaciona com o aumento da complexidade morfológica) (91). Por um lado, de Excelência em Nefrologia Pediátrica DK096373, da American Heart
miR-127 protege as células tubulares de lesão isquêmica, Association e da Cystinosis Research Foundation.

Análise
DIVULGAÇÕES JJ. Volume renal e resultados funcionais na doença renal policística
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Nenhum conflito de interesse, financeiro ou outro, é declarado pelo (s) autor (es).
21 Chau BN, Xin C, Hartner J, Ren S, Castano AP, Linn G, Li J, Tran
PT, Kaimal V, Huang X, Chang AN, Li S, Kalra A, Grafals M,
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR Portilla D, MacKenna DA, Orkin SH , Duffield JS. MicroRNA-21
RLC concepção e desenho de pesquisa; RLC realizou experimentos; promove a fibrose do rim ao silenciar as vias metabólicas. Sci
RLC analisou dados; RLC interpretou resultados de experimentos; RLC Transl Med 4: 121, 2012.
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O túbulo proximal é o principal alvo de lesão e progressão da doença

Chevalier RL. O túbulo proximal é o principal alvo de lesão e progressão da

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clínicos de DRC remonta ao trabalho de Richard Bright em

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a formação de glomérulos atubulares tenham permanecido

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Fig. 3. néfrons humanos microdissecados. UMAe

Recém-nascido a termo Adulto

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inibidor de ATPase, um inibidor endógeno da subunidade F1 da ATP

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ablação renal. No contexto da conservação de energia, a suprarregulação persistente do consumo de

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que se estendem através da junção glomerulotubular são achatadas e expressam marcadores

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