Sebenta Virologia 2021-2022

VIROLOGIA
Flávia Matos | Soraia Azevedo
4º ano
2º semestre
2021/2022
Flávia Matos | Soraia Azevedo 2021/2022
I. Introdução à Virologia
Propriedades Gerais dos Vírus
VÍRUS: Agentes filtráveis (passam por filtros que retêm bactérias). Parasitas intracelulares obrigató-
rios (dependem da maquinaria bioquímica da célula do hospedeiro para replicação). Replicação
ocorre por montagem dos seus componentes individuais.
→ Tamanho nanométrico. Visíveis por microscopia ele-

trónica. Os menores medem aproximadamente 18
nm (Parvovírus). Os maiores medem aproximada-
mente 300 nm (Poxvírus).
→ Características dos vírus:
• apresentam uma estrutura particular, dife-
rente dos microorganismos clássicos de
estrutura celular procariota e eucariota;
• cada partícula viral possui um só tipo de
ácido nucleico, DNA ou RNA (mas não
Figura 1. Tamanho dos vírus
ambos);
• multiplicam-se unicamente a partir do seu material genético, por replicação do seu
ácido nucleico;
• são dotados de parasitismo intracelular absoluto.
→ Hospedeiros: existem vírus em todas as espécies: bactérias, plantas e animais.
Figura 2. Resumo das propriedades gerais de um vírus
VIROLOGIA 1
Vírus são entidades biológicas, não são microorganismos!
→ São entidades “vivas” apenas quando estão a replicar nas células, mas são metabolicamente
inertes e não mais do que moléculas de ácido nucleico e proteína quando estão fora das célula.
→ São ausentes de movimento ativo, evolução independente, sistemas produtores de energia e
de crescimento e divisão.
→ Não têm capacidade para produzir energia ou substratos.
→ Não conseguem fazer as suas próprias proteínas.
→ Não conseguem replicar o seu genoma de forma independente da célula do hospedeiro.
→ Para usar a maquinaria biossintética da célula infetada, precisam de se adaptar às “regras”
bioquímicas da célula.
A sua estrutura física e a sua genética tem vindo a ser “optimizada” por mutações e seleção, para
infetar humanos e outros hospedeiros. Precisam de ser capazes de efetuar transmissão entre hospe-
deiros, atravessar a pele ou outras barreiras protetoras do hospedeiro, se adaptar à maquinaria bi-
oquímica da célula hospedeira para se replicarem e escapar à eliminação pela resposta imune do
hospedeiro.
Classificação
Vírus podem ser agrupados de acordo com:
→ Doenças (ex. Hepatites)

→ Tecidos alvo (tropismo)
→ Modos de transmissão (ex. entéricos,
respiratórios)
→ Vetores (ex. Arbovírus)
→ Características físicas e bioquímicas (ex.
tamanho, morfologia)
→ Tipo de genoma
→ Modo de replicação Figura 3. Agrupados por tipo de genoma e modo de replicação
Taxonomia
Universo dos vírus é rico em diversidade. Vírus podem variar na estrutura, organização do genoma e
sua expressão, estratégias de replicação e transmissão. Estabelecido um sistema de agrupamento
em famílias, com base na morfologia do virião, estrutura do genoma e estratégias de replicação.
VIROLOGIA 2
Nomes das famílias dos vírus: sufixo -viridae
Enveloped = com invólucro
Figura 4. Família dos vírus
→ Famílias de vírus DNA humanos:
* O vírus em itálico é vírus

protótipo para a família
** O tamanho da letra é indi-

cativo do tamanho relativo do
vírus
Figura 5. Família de vírus DNA humanos
VIROLOGIA 3
→ Famílias de vírus RNA
* O tamanho da letra é indica-

tivo do tamanho relativo do
vírus
**O vírus em itálico é vírus

protótipo para a família
Figura 6. Familia de vírus RNA
VIROLOGIA 4
Vírus DNA vs Vírus RNA
Figura 7. Vírus DNA.
→ Maior parte têm dsDNA.
Figura 8. Vírus RNA
→ Maior parte têm ssRNA.
Estrutura do Virião
Os vírus contêm apenas um tipo de ácido nucleico (DNA ou RNA) no seu genoma.
Partícula viral (VIRIÃO): consiste num genoma de ácido nucleico empacotado numa camada pro-
teica (cápside) que poderá estar ou não rodeada por uma membrana contendo lípidos (invólucro).
Poderá ainda conter algumas enzimas essenciais ou acessórias (ou outras proteínas para facilitar a
replicação inicial na célula). A cápside ou proteínas que se ligam a ácidos nucleicos podem associar-
se ao genoma (nucleocápside).
VIROLOGIA 5
Figura 9. Componentes do virião básico
Estrutura do Vírus
→ Genoma: Consiste em DNA ou RNA. O DNA pode ser de cadeia simples ou dupla, linear ou
circular. O RNA pode ser de cadeia positiva (+, tal como o RNAm), cadeia negativa (-), cadeia
dupla (+/-) ou “ambisense” (contendo regiões + e – de RNA ligadas nas extremidades).
NOTA: O genoma RNA pode também ser segmentado em pedaços, com cada pedaço codificando
um ou mais genes. A presença de genomas segmentados vai favorecer recombinações genéticas

entre os vírus, ao mesmo tempo que permite a expressão de uma grande variabilidade genética e
consequentemente antigénica.
→ Camada externa do virião: Pode ser uma cápside ou um invólucro.

• Permitem o empacotamento, proteção e são veículo de entrega (durante a
transmissão do vírus entre hospedeiros e na disseminação dentro do hospe-
deiro para as células alvo).
• As estruturas de superfície da cápside ou do invólucro são mediadoras da inte-
ração do vírus com a célula alvo através de uma proteína ou estrutura de ade-
são do vírus (“Viral attachement protein – VAP - ou structure”).
• Remoção ou perturbação do empacotamento exterior inativa o vírus.
• Anticorpos gerados contra VAP previnem infeção.
→ CÁPSIDE: Estrutura proteica que envolve o ácido nucleico.
responsável pela estrutura simétrica do virião
protege o ácido nucleico viral
promove a adsorção da partícula viral à membrana celular da célula alvo
determina as características antigénicas dos vírus
• Estrutura rígida capaz de aguentar condições ambientais severas.
VIROLOGIA 6
• Vírus nús com cápsides têm um exterior mais forte, sendo geralmente resistentes a
secagem, ácidos e detergentes (incluindo ácidos e sais biliares do trato intestinal). Mui-
tos destes vírus são transmitidos por via fecal-oral e podem sofrer transmissão até em
esgotos.
A cápside viral é montada a partir de proteínas

individuais associadas em unidades progressiva-
mente maiores. Todos os componentes da cápside
têm características químicas que lhes permitem en-
caixar uns nos outros e gerar uma unidade maior.
Proteínas estruturais individuais associam-se em
sub-unidades, que se associam em protómeros,
capsómeros (distinguidos por microscopia eletró-
nica), e finalmente numa pro-cápside ou cápside.
As estruturas virais mais simples que podem ser

construídas são simétricas e incluem estruturas he-
licoidais e icosahédricas.
Figura 10. "Montagem" de Cápside Icosaédrica
Figura 11. Estrutura helicoidal; Estrutura icosaédrica ou cúbica; Estrutura complexa
→ INVÓLUCRO: Estrutura membranar semelhante à das membranas celulares. Obtido a partir

de membranas celulares. Mas raramente são encontradas proteínas celulares, sendo com-
posto por lípidos e glicoproteínas. Provém de sistemas membranares da célula hospedeira por
evaginação (“BUDDING”) dos viriões nos locais onde se inseriram as proteínas virais.
confere dois tipos de especificidade antigénica no invólucro viral: de origem celular,

pois o virião leva consigo parte dos componentes e antigénios da célula hospedeira
e de origem viral, os constituintes codificados pelo genoma viral.
VIROLOGIA 7
• Pode envolver nucleocápsides com simetria icosaédrica ou helicoidal. A maioria dos

vírus com invólucro são redondos ou pleomórficos.
• Os lípidos do invólucro são de origem celular. As cadeias oligossacarídicas das glico-
proteínas são determinadas pela glicosilação feita por enzimas da célula hospedeira.
• A estrutura membranar do invólucro só pode ser mantida em soluções aquosas- vírus
com invólucro têm de permanecer molhados e são geralmente transmitidos por fluidos,
gotículas respiratórias, sangue e tecido.
• Rapidamente perturbado por secagem, condições ácidas, detergentes e solventes tais
como o éter, que resultam na inativação do vírus. A maioria dos vírus com invólucro
não consegue sobreviver às condições agressivas do trato gastrointestinal.
O invólucro tem também um papel importante na entrada do vírus na célula hospedeira por liigação
ao recetor celular ou por penetração (fusão) do vírus na célula.
• Glicoproteínas do invólucro: Maioria das glicoproteínas virais têm prolongamento

para fora do invólucro e da superfície do virião. Algumas glicoproteínas têm outras fun-
ções: a neuraminidase (NA) dos ortomixovírus (influenza) ou as glicoproteínas de fusão
dos paramixovírus. Glicoproteínas, especialmente as VAPs, são também antigénios
que causam imunidade protetora.
Em muitos vírus isto pode ser observado como

“Spikes” (espículas). Algumas glicoproteínas atuam como
VAPs (“viral attachment proteins”), sendo capazes de se ligar
a estruturas nas células alvo. As VAPs que também se ligam
a eritrócitos chamam-se hemaglutininas (HAs).
Figura 12. Diagrama do trímero de glicoproteína HA

do vírus Influenza A, uma proteína representativa da
espícula
NOTA: Todos os vírus RNA de cadeia negativa têm invólucro. Componentes da RNA polymerase
viral dependente de RNA associam-se ao genoma RNA (-) dos ortomixovírus, paramixovírus, e rabdo
vírus para formar nucleocápsides helicoidais. Estas enzimas são necessárias para iniciar a replicação
viral e a sua associação com o genoma garante a sua entrega na célula. Proteínas da matriz revestem
a parte interior do invólucro facilita a montagem da ribonucleocápside no virião,
VIROLOGIA 8
Vírus com grande sensibilidade aos agentes fí-

sicos e químicos;
Vírus com fraca persistência no meio ambiente;
Consequências da presença de invólucro
Necessidade de transmissão direta;
Fraca probabilidade de encontrar vírus a certos
níveis (ex: fezes).
Membrana citoplasmática;
Membrana nuclear;
Três origens possíveis para o invólucro Sistemas membranares intracitoplasmáticos
como o retículo endoplasmático e aparelho de
Golgi.
Figura 13. Morfologia viral
VIROLOGIA 9
Vírus com cápside vs Vírus com invólucro
(espécie de resumo)
VIROLOGIA 10
Replicação Viral
Os passos principais da replicação viral são os mesmos para todos os vírus:
1. Reconhecimento
2. Adsorção
3. Penetração
4. Descorticação
5. Transcrição
6. Síntese proteica
7. Replicação
8. Reunião
9. Lise e libertação
A célula fornece os substratos, energia e ma-

quinaria necessária para a síntese de proteínas virais e replicação do genoma. Processos não forne-
cidos pela célula têm de ser codificados pelo genoma viral.
Cada ciclo de replicação viral tem várias fases:
• Fase Precoce:
o Reconhecimento da célula alvo.
o Adesão à célula /Adsorção.
o Penetração na membrana plasmática e entrada na célula.
o Descorticação (= Libertação do genoma no citoplasma).
o Se necessário, entrega do genoma no núcleo.
• Fase Tardia:
o Replicação do genoma e síntese de macromoléculas virais.
o Reunião.
o Libertação.
Na fase precoce a libertação do genoma da cápside

ou invólucro elimina a infecciosidade e estrutura
identificável → Período de Eclipse (termina com a
produção de novos viriões).
Período latente: inclui o período de eclipse e ter-

mina com a libertação de novos vírus.
VIROLOGIA 11
A quantidade de vírus produzida por célula (“burst size”) e o tempo requerido para um ciclo de repro-
dução viral são determinados pelas propriedades do vírus e da célula alvo.
Cada célula infetada pode produzir até 100.000 partículas virais, mas apenas 1% a 10% serão infeci-
osas pois mutações e erros na produção e montagem do virião podem dar origem a partículas não
infeciosas (partículas defeituosas) ou mutantes com vantagens seletivas.
Reconhecimento e Adsorção à célula alvo
A ligação das VAPs (“virus attachment proteins”) ou estruturas na superfície da cápside a recetores
na célula determina inicialmente que células são infetadas pelo vírus.
A adsorção resulta da colisão ao acaso entre o virião e a membrana celular e a ligação inicial do virião
ao recetor pode ser reversível.
RECETORES
Os recetores para o vírus na célula podem ser proteínas

ou carbohidratos (em glicoproteínas ou glicolípicos).
Vírus diferentes podem utilizar o mesmo recetor e vírus

da mesma família podem utilizar recetores diferentes. A
presença ou ausência de recetores para um determi-
nado vírus numa célula depende não só da espécie ani-
mal e do tecido mas também do estado de diferenciação
da célula.
Vírus que se ligam a recetores expressos em tipos celulares específicos podem ser restritos a certas
espécies ou tipos celulares. A especificidade da célula alvo define o tropismo tecidular (ex. neurotró-
pico, linfotrópico).
VIROLOGIA 12
Penetração
O mecanismo de internalização depende da estrutura do virião e tipo celular:
• Endocitose (viropexis)
• Fusão (com a membrana citoplasmática)
• Translocação
Muitos vírus (com ou sem invólucro) entram nas células por endocitose mediada por recetores
→ Viropexis:
→ O vírus reconhece os recetores da superfície celular sendo transportado para regiões revesti-
das com clatrina onde terá lugar a formação de vesículas
→ As partículas virais dentro das vesículas fundem posteriormente com endossomas
→ Acidificação nestas vesículas altera a estrutura da superfície do virião
→ O invólucro viral funde com a membrana do endossoma libertando a nucleocápside no cito-
plasma
Vírus com invólucro fundem as suas membranas com membranas celulares para entregar a nucleo-
cápside ou genoma diretamente no citoplasma → Fusão:
→ O pH ideal para a fusão determina se a penetração ocorre na superfície celular a pH neutro

ou se o vírus tem de ser internalizado por endocitose e a fusão ocorre num endossoma com
pH acídico
Alguns vírus icosaédricos sem invólucro parecem ser capazes de passar diretamente através da
membrana citoplasmática → Translocação
Descorticação
Após internalização, a nucleocápside tem de ser entregue no local de replicação dentro da célula, a
cápside ou invólucro são removidos (descorticação) e há libertação do genoma viral.
O genoma de vírus DNA (exceto no caso dos poxvirus) tem de ser entregue ao núcleo enquanto que
a maioria dos vírus RNA permanece no citoplasma.
O processo de descorticação pode ser iniciado por adesão a um recetor ou promovido pelo ambiente
acídico ou proteases encontradas em endossomas ou lisossomas. Vírus com invólucro são descorti-
cados ao fundirem com membranas celulares.
VIROLOGIA 13
A descorticação:
→ ocorre ao nível da membrana celular (poliovírus) ou ao nível do citoplasma.

→ pode ser incompleta (rotavírus).
→ sempre feita à custa de enzimas celulares (exceto nos poxvírus).
Síntese de Macromoléculas
Uma vez dentro da célula, o genoma tem de dirigir a síntese de RNAm viral e proteínas e gerar cópias
idênticas de si próprio.
A forma como cada vírus executa estes passos depende da estrutura do genoma e do local de repli-
cação → podem interagir diretamente com a maquinaria do hospedeiro para promover síntese de
RNAm ou proteica.
NOTA: Replicação do RNA é um fenómeno exclusivo dos vírus. A transcrição do RNA a partir de um
molde de RNA necessita de uma enzima que não se encontra presente nas células, a RNA polimerase
dependente do RNA (codificada pelo vírus).
Vírus DNA: A maioria dos vírus DNA usa a maquinaria celular no núcleo para transcrição e proces-
samento de RNAm, incluindo a “DNA-dependent RNA polymerase II”.
Vírus RNA: A maioria dos vírus RNA replica e produz RNAm no citoplasma (exceto osortomixovírus
e retrovirus). Os vírus RNA precisam de codificar as enzimas necessárias para a trancrição e replica-
ção, pois a célula não tem capacidade para replicar RNA.
Classificação de Baltimore
Divide os vírus em 7 grupos, com

base no modo de produção do RNAm.
Grupos 1, 2, 6 e 7: O genoma é, ou é
convertido em DNA de cadeia dupla
que depois é convertido em RNAm.
Grupos 3, 4 e 5: Genoma é, ou é convertido em, RNA de cadeia simples positiva (que corresponde
ao RNAm).
VIROLOGIA 14
Replicação
Vírus DNA Vírus RNA

- Genomas maiores (normalmente são vírus me- - Genomas pequenos (vírus altamente depen-
nos dependentes do hospedeiro). dentes do hospedeiro).
- Replicação lenta. - Replicação rápida.
- Confrontados com mecanismos elaborados de - A célula não tem mecanismos elaborados de
reparação de DNA (baixa mutabilidade). reparação de RNA (alta mutabilidade o que é
uma vantagem para os vírus).
Ex. vírus da gripe (vacinação anual)
Genes Virais
Imediatos “Early” Tardios “Late”

- Codificam para proteínas não estruturais. - Codificam proteínas estruturais e outras.
- Frequentemente proteínas de ligação a DNA e - São necessárias muitas cópias destas proteí-
enzimas (ex. polimerases virais). nas para empacotamento do vírus (mas normal-
- São proteínas catalíticas (sendo necessárias mente não são necessárias antes da replicação
apenas algumas). do genoma).
- Replicação do genoma normalmente inicia a
transição para a transcrição de produtos genéti-
cos tardios.
Síntese de Proteínas Virais
Para produzir as proteínas virais, todos os vírus dependem dos ribossomas, tRNA e mecanismos de
modificação pós-tradução da célula hospedeira.
Os vírus usam táticas diferentes para promover a tradução preferencial do seu RNAm (em vez do
RNAm celular).
→ Exemplos
o Em muitos casos, a concentração do RNAm viral na célula é muito grande.
• ocupa a maioria dos ribossomas, evitando a tradução de RNAm celular.
o HSV (e outros vírus) inibem a síntese celular de macromoléculas.
• induzem degradação do DNA e RNAm celular.
VIROLOGIA 15
o Poliovírus usam uma protease codificada pelo vírus para inativar uma proteína
do ribossoma.
• previne a ligação e tradução de alguns RNAm celulares.
o Os togavírus (e outros vírus) aumentam a permeabilidade da membrana celular.
• diminui a afinidade do ribosoma para a maioria dos RNAm celulares.
Todas estas ações contribuem para a patogénese celular da infeção viral.
Reunião
Virião é construído a partir de partes pequenas que rodeiam o genoma. Cada parte do virião tem
estruturas de reconhecimento que permitem que o vírus forme as interações apropriadas, necessárias
para montar a estrutura final:
→ entre proteínas
→ entre proteínas e ácidos nucleicos
→ entre proteínas e membranas (no caso de vírus com invólucro)
O processo de montagem é iniciado quando as partes necessárias são sintetizadas e a concentração

de proteínas estruturais na célula é suficiente.
O local e mecanismo de montagem do virião na célula depende do local da replicação do genoma e

da estrutura final ser uma cápside nua ou um vírus com invólucro:
→ Vírus DNA com nucleocápside (excepto os poxvírus): montagem ocorre no núcleo (requer
transporte das proteínas do virião para o núcleo).
→ Vírus RNA (e os poxvirus): montagem ocorre no citoplasma.
Cápsides: podem ser montados como estruturas vazias (procápsides) a serem preenchidas com o
genoma (ex. picornavírus), ou podem ser montadas em redor do genoma.
➔ Vírus sem invólucro:

o Arquitetura da cápside determinada pelas propriedades estruturais dos capsómeros.
o Partículas são libertadas com a ruptura da célula (lise).
o Cápsides icosahédricas, filamentosas ou complexas.
➔ Vírus com invólucro:
o Glicoproteínas virais são entregues na membrana celular.
o Aquisição do invólucro ocorre após associação da nucleocápside com as regiões das
membranas da célula do hospedeiro contendo glicoproteínas virais.
VIROLOGIA 16
o Processo denominado de “budding” (evaginação) do vírus através das membranas ce-

lulares.
o Partículas vão-se libertando continuamente durante períodos curtos ou longos.
o O tipo de genoma e a sequência proteica das glicoproteínas determina o local da eva-
ginação.
o Cápsides icosahédricas ou helicoidais.
NOTA: podem ocorrer erros e podem ser formados viriões vazios ou viriões contendo genomas com
defeitos.
Libertação
Vírus podem ser libertados da célula por:
→ Lise da célula
→ Exocitose
→ Evaginação (“budding”) da membrana plasmática
Vírus com cápsides nuas (i.e. sem invólucro) são geralmente libertados após lise da célula →
EVENTO ALTAMENTE IMUNOGÉNICO
Vírus com invólucro são libertados geralmente por evaginação da membrana plasmática, sem morte
da célula.
Disseminação da Infeção
Disseminação pode ocorrer por:
→ Libertação para o meio extracelular

→ Pontes entre células
→ Fusão entre células
→ Verticalmente para células filhas
Alguns vírus podem induzir fusão entre células, formando células gigantes multinucleadas (sincícios),
que podem produzir enormes quantidades de vírus.
Os retrovírus e alguns vírus DNA podem transmitir as suas cópias integradas do genoma vertical-
mente, para células filhas durante a divisão celular.
VIROLOGIA 17
Resumo
Vírus com Invólucro Vírus sem Invólucro

- Muito sensíveis a pH extremo (normalmente - Menos sensíveis a pH extremo (podem entrar
não entram pelo trato gastrointestinal). pelo trato gastrointestinal).
- Muito sensíveis a calor, secagem, e desin- - Menos sensíveis a calor, secagem e desinfetan-
fetantes simples (ex. álcool). tes simples.
→ Vulneráveis a Medidas de Higiene - Alvos fáceis para o sistema imune do hospedeiro
- Alvos difíceis para o sistema imunológico - Lise celular necessária para libertação de vírus
do hospedeiro (menos imunogénicos; invólu- da célula infetada.
cro ajuda a escapar à resposta imune do - Lise celular necessária para libertação de vírus
hospedeiro). da célula infetada (evento altamente imunogé-
- Não é necessária lise da célula para liberta- nico).
ção de vírus. → Vulneráveis à resposta imune do hospedeiro
Mecanismo de Patogénese Viral
Vírus causam doença após:
• Ultrapassar as barreiras protetoras do corpo.

• Escapar ao controlo imunológico.
• Matar células de um tecido ou desencadear respostas imunes e inflamatórias destrutivas.
O resultado de uma infeção é determinado pela natureza da interação vírus-hospedeiro e pela res-
posta do hospedeiro à infeção. A natureza da doença e sintomas são definidos pelo tecido alvo do
vírus. O tropismo é a preferência por determinado tecido alvo e pode ser explicado pela especificidade
dos recetores celulares e pelas diferenças na quantidade de recetores nos vários órgãos.
O estabelecimento da infeção é influenciado pela compatibilidade entre recetor e VAP (proteína de

adsorção viral) e por fatores imunológicos e genéticos.
A severidade da doença depende de fatores virais e do hospedeiro:
• Estirpe do vírus.
• Tamanho do inóculo.
• Saúde geral da pessoa infetada.
• Capacidade da resposta imune da pessoa infetada para controlar a infeção.
Um determinado vírus pode causar várias doenças diferentes ou não causar sintomas observáveis.
VIROLOGIA 18
Determinantes da Doença Viral
Natureza da Doença Gravidade da Doença

- Tecido-alvo - Habilidade citopática do vírus
- Porta de entrada do vírus - Estado imune (suscetível ou imune)
- Acesso do vírus ao tecido-alvo - Competência do sistema imune
- Tropismo viral dos tecidos - Imunidade anterior ao vírus
- Permissividade das células à replicação viral - Imunopatologia
- Patógeno viral (estirpe) - Quantidade de inóculo viral
- Tempo decorrido antes da resolução da infeção
- Estado geral de saúde da pessoa
- Estado nutricional
- Outras doenças que influenciam o estado imune
- Constituição genética da pessoa
- Idade
Vírus codificam fatores de virulência que promovem:
• a eficácia da replicação viral. Atividades necessárias

• transmissão viral. à patogenicidade e
• acesso e ligação do vírus a tecidos alvo. sobrevivência do vírus
• escape do vírus às defesas do hospedeiro e resposta imune. no hospedeiro.
Perda dos fatores de virulência resulta em vírus atenuados.
Passos básicos da doença viral
Progressão das doenças virais
1. Entrada no organismo.
2. Início da infeção no local primário.
3. Ativação da imunidade inata.
4. Período de incubação (amplificação do vírus e disseminação para local secundário).
5. Replicação no tecido-alvo (causando sinais característicos da doença).
6. Respostas imunes: limitam e contribuem para a doença (imunopatogénese).
7. Disseminação para outro hospedeiro (contágio).
8. Resolução ou infeção persistente /doença crónica.
VIROLOGIA 19
O período de incubação pode continuar sem sintomas (período assintomático) ou produzir sintomas
iniciais não específicos, induzidos por citoquinas (ex. febre, dores de cabeça ou do corpo, arrepios)
(período prodrómico).
Muitas infeções virais são resolvidas pelas proteções inatas do hospedeiro, sem sintomas.
Os sintomas são causados por dano tecidular ou efeitos sistémicos (causados pelo vírus e sistema
imunológico). Estes sintomas podem continuar ao longo da convalescença.
Normalmente desenvolve-se resposta imune de memória (futura proteção contra este vírus).
Determinantes da Patogénese Viral
1. Interação do vírus com o tecido alvo:

a. Acesso do vírus ao tecido alvo.
b. Capacidade de atravessar barreiras.
c. Capacidade de estabelecer virémia.
d. Capacidade de disseminação.
2. Atividade citopatológica do vírus:
a. Eficiência de replicação viral.
b. Permissividade da célula para a replicação.
c. Proteínas virais citotóxicas.
d. Acumulação de proteínas e estruturas virais (corpos de inclusão).
e. Metabolismo celular alterado (ex. imortalização da célula).
3. Respostas protetoras do hospedeiro:
a. Respostas antivirais inespecíficas.
b. Interferão.
c. Células NK e macrófagos.
d. Células T.
e. Anticorpos.
f. Mecanismos virais de escape às respostas imunes.
4. Imunopatologia:
a. Interferão: sintomas sistémicos semelhantes aos da gripe.
b. Resposta das células T: morte celular, inflamação.
c. Citoxicidade celular dependente de anticorpo.
d. Outras respostas inflamatórias.
Infeção do Tecido Alvo
Portas de entrada: pele, trato respiratório, trato intestinal, trato urogenital e conjuntiva.
VIROLOGIA 20
Pele
Exemplos de vírus que conseguem entrar através da pele:
• Vírus da hepatite B (ex. agulhas contaminadas na acupunctura, tatuagens, piercings, etc...).

• Vírus da febre amarela, vírus do dengue (= Arbovírus, picada deartrópodes).
• Vírus da raiva (mordedura do animal).
Por vezes a lesão cutânea pode não ser detetável (ex. nalguns casos em que os vírus das verrugas
humanas e outros papilomavírus iniciam a sua infeção).
Trato Respiratório
Exemplos de vírus que conseguem entrar pelo trato respiratório:
• Vírus da gripe (liga-se à superfície das células epiteliais e consegue resistir ao muco rico em
ácido siálico (seu recetor)).
• Vírus parainfluenza.
• Adenovírus.
• Coronavírus.
• Rinovíus.
Trato Intestinal
Exemplos de vírus que conseguem entrar pelo trato intestinal:
• Norovírus.
• Enterovírus.
• Vírus da hepatite A.
Vírus com invólucro raramente são encontrados no trato alimentar (os sais biliares solubilizam os
lípidos do invólucro levando à perda de infecciosidade).
Trato Urogenital
A entrada pelo trato urinário é muito rara mas a entrada pelo trato genital é mais frequente.
Exemplos de vírus que conseguem entrar pelo trato genital:
• Vírus herpes simplex tipo 2 (HSV-2).

• Papilomavírus genitais (HPV 6, 11, 16,18).
VIROLOGIA 21
Conjuntiva
Exemplos de vírus que conseguem entrar pela conjuntiva:
• Alguns adenovírus.
• Enterovírus 70.
Entrada do vírus na célula:
• Quebras na pele (cortes, mordidelas, injeções).

• Membranas mucoepiteliais que cobrem os orifícios do corpo (olhos, trato respiratório, boca,
órgãos genitais, trato gastrointestinal).
• Inalação (provavelmente a via de infeção mais comum).
Muitos vírus iniciam a infeção na mucosa oral ou trato respiratório superior.
Barreiras à infeção: Pele, lágrimas, muco, epitélio ciliado, ácido do estômago, bile, IgA protege os
orifícios.
Após entrada no corpo dá-se a replicação viral no local primário (nas células que expressam recetores
virais e têm a maquinaria biossintética apropriada) e pode ser sintomática.
O vírus pode replicar e permanecer no local primário ou disseminar para outros tecidos através da
corrente sanguínea (ou dentro de fagócitos ou linfócitos mononucleares) ou através de neurónios.
Mecanismos de disseminação do vírus:
• Local (epitélio).
• Linfática.
Vias principais
• Sangue.
• Através de nervos periféricos.
• Disseminação placentária – infeção congénita.
O transporte do vírus no sangue é denominado virémia. O vírus pode estar “livre” no plasma ou
estar associado a linfócitos ou macrófagos. Os vírus presentes em macrófagos fagocíticos podem ser
inativados, replicar, ou ser entregues a outros tecidos. A replicação de um vírus em macrófagos, na
cobertura endotelial de vasos sanguíneos, no pulmão ou no fígado pode causar amplificação da infe-
ção e iniciar o desenvolvimento de uma virémia secundária. Em muitos casos a virémia secundária
precede a entrega do vírus ao tecido alvo (ex. fígado, cérebro ou pele) e a manifestação de sintomas
característicos.
VIROLOGIA 22
Vírus podem ter acesso ao sistema nervoso central ou cérebro a partir de:
1. Corrente sanguínea.
2. Meninges infetadas ou fluido cérebroespinal.
3. Migração de macrófagos infetados.
4. Infeção dos neurónios periféricos ou sensoriais (olfato).
Patogénese Viral
Doença Viral:
• Ao nível celular (citopatogénese).

• Ao nível do hospedeiro (mecanismos da doença).
• Ao nível da população (epidemiologia e controlo da doença).
Citopatogénese
Célula não permissiva: Pode não ter um recetor, uma via enzimática importante ou um ativador trans-
cricional, ou expressar um mecanismo antiviral que não permita a replicação de um tipo ou estirpe
particular de um vírus.
Célula permissiva: Tem a maquinaria biossintética para suportar o ciclo replicativo completo do vírus.
VIROLOGIA 23
Célula semi-permissiva: A replicação do vírus pode ser muito ineficiente ou a célula pode suportar
alguns, mas não todos os passos da replicação viral.
Existem 5 potenciais resultados de uma infeção viral celular:
1. Infeção falha (infeção abortiva).

2. Morte celular (infeção lítica).
3. Replicação viral sem morte celular (infeção persistente).
4. Replicação viral sem morte celular, mas com imortalização da célula (infeção transfor-
mante, para vírus oncogénicos).
5. Presença do vírus sem produção de vírus, mas com potencial para reativação (infeção
latente recorrente).
Infeções Líticas
Resultam de replicação viral que causa morte da célula alvo:
• Alguns vírus danificam a célula e impedem a sua reparação (inibição de síntese de macromo-
léculas celulares ou produção de enzimas degradativas ou proteínas tóxicas).
• Infeção viral ou resposta imune citolítica pode induzir apoptose na célula. A expressão na
superfície celular de glicoproteínas de alguns vírus desencadeia a fusão de células vizinhas
em células gigantes multinucleadas → Sincícios
Algumas infeções virais causam lise da célula alvo ou alterações características na sua aparência e
propriedades → Efeito citopático (ECP) (ex. “corpos de inclusão”, vacuolização). O ECP pode ajudar
no diagnóstico.
Infeções Não Líticas
Infeções persistentes (ocorrem numa célula infetada que não é morta pelo vírus):
1. Crónicas (não líticas, mas produtivas).

2. Latentes (sem síntese de novos vírus).
3. Recorrentes (períodos de latência seguidos de períodos de produção de vírus).
4. Transformadoras (imortalizadoras de células).
Infeções crónicas: associadas à interação prolongada entre o vírus e o hospedeiro. O vírus pode ser
continuamente detetado. Sintomas clínicos podem ser leves ou o indivíduo ser assintomático.
Infeções latentes: podem resultar de infeção, com vírus DNA, de uma célula que restringe ou não tem
a maquinaria para transcrição de todos os genes virais, ou o vírus pode codificar funções que supri-
mem a replicação viral (ex. citomegalovírus) para prolongar o seu parasitismo. Os fatores de
VIROLOGIA 24
transcrição específicos necessários para estes vírus podem ser expressos apenas em tecidos espe-
cíficos, em células em divisão ou após indução hormonal ou por citoquinas.
Infeções transformadoras (vírus oncogénicos): infeções persistentes que podem também estimular
crescimento celular descontrolado, causando transformação e imortalização celular. A transformação
celular é o primeiro passo, mas geralmente não é suficiente para causar oncogénese e formação de
tumor. No entanto, ao longo do tempo, as células imortalizadas têm maior probabilidade do que as
células normais para acumular outras mutações ou rearranjos cromossómicos que promovem o de-
senvolvimento de células tumorais. As células imortalizadas também podem ser mais suscetíveis a
cofatores e promotores tumorais. Aproximadamente 15% dos cancros humanos podem ser relacio-
nados com vírus oncogénicos. Os vírus oncogénicos são crónicos (uma vez no corpo nunca são to-
talmente eliminados).
Vírus DNA Vírus RNA

oncogénicos oncogénicos
– HPV – HTLV-1
– EBV – HCV
– HBV
– KSHV ou
HHV8
Figura 14. Exemplos de Vírus Oncogénicos
Ao nível do hospedeiro (mecanismos da doença)
• DEFESA DO HOSPEDEIRO CONTRA INFEÇÃO VIRAL
Objetivo da resposta imunológica do hospedeiro:
→ Resolução = prevenir a entrada, prevenir a disseminação e eliminar o vírus e as células que

têm o vírus.
Resposta antiviral inata ativada por células infetadas (ou contra células infetadas).
Resposta inicial provavelmente mediada por interferão e citoquinas: induzem sintomas semelhantes
a gripe. Os interferões do tipo I e as citoquinas iniciam a resposta e causam sintomas prodrómi-
cos seguidos de resposta imunológica específica de antigénios, doença específica de tecido e reso-
lução.
Após penetração das barreiras naturais à infeção, ocorre ativação das defesas do hospedeiro
não específicas de antigénio (resposta inata) numa tentativa de limitar e controlar a replicação viral
VIROLOGIA 25
local e disseminação do vírus (ex. febre, interferão, macrófagos, células dendríticas, células NK). Al-
gumas moléculas virais ativam a produção de interferão do tipo I e respostas celulares inatas
→ Resposta inata evita que a maioria das infeções virais resulte em doença.
→ Respostas imunes específicas de antigénios levam vários dias para serem ativadas e se tor-
narem efetivas.
→ Respostas protetoras pretendem resolver a infeção eliminando todos os vírus infecio-
sos e células infetadas com vírus.
- eficazes contra vírus no meio extracelular;

- podem ser suficientes para controlar vírus citolíticos
(pois a fonte de novos viriões é
Anticorpos
eliminada com a lise da célula infetada);
- essenciais para controlar a disseminação do vírus para
tecidos-alvo por meio de virémia.
- necessária para a destruição de células infetadas por
Imunidade mediada por células vírus não citolíticos (ex. vírus da hepatite A) e infeções
causadas por vírus com invólucro
pode não prevenir as fases iniciais da infeção normal-

Imunidade prévia
mente previne a progressão da doença
Resposta mediadas por células mais efetiva a limitar a disseminação local do vírus
no soro podem prevenir a disseminação virémica do vírus
Anticorpos
para o tecido alvo
Respostas imunológicas de memória podem ser geradas por infeção prévia ou vacinação
Muitos vírus conseguem escapar ao controlo imunológico…
Possíveis mecanismos:
→ prevenção da ação do interferão

→ alteração de antigénios virais
→ disseminação por transmissão intercelular para escapar a anticorpos
→ supressão da apresentação de antigénios e função dos linfócitos
VIROLOGIA 26
IMUNOPATOLOGIA
A hipersensibilidade e reações
inflamatórias iniciadas pela
imunidade antiviral podem ser a
maior causa de manifestações
patológicas e sintomas de do-
ença viral.
Respostas iniciais ao vírus (ex. interferão, citoquinas) podem iniciar inflamação local e respostas sis-
témicas. Algumas infeções virais induzem uma enorme resposta de citoquinas (tempestade de cito-
quinas): pode desencadear doenças autoimunes em indivíduos geneticamente predispostos.
Posteriormente, complexos imunes e ativação do complemento (via clássica), hipersensibilidade do

tipo IV induzida por células T CD4, e ação citolítica das células T CD8 podem induzir danos em tecidos
→ podem promover infiltração de neutrófilos e mais dano celular
Resposta inflamatória iniciada por imunidade mediada por células é difícil de controlar e danifica teci-
dos. Infeções causadas por vírus com invólucro causam respostas imunes mediadas por células (nor-
malmente produzem condições imunopatológicas mais extensas).
As crianças normalmente têm uma resposta imune mediada por células (ex. células NK ou NKT) me-
nos ativa do que os adultos → normalmente têm sintomas mais suaves durante infeções por alguns
vírus.
Doença viral 1. Mecanismos da exposição e local da infeção
2. Estado imunitário, idade, saúde em geral

Suscetibilidade relativa e severidade da
doença depende de 3. Dose viral
4. Genética do vírus e do hospedeiro
O estado imunitário do hospedeiro e a sua competência são provavelmente os fatores principais

que determinam se uma infeção viral causa uma doença mortal, um final benigno ou se não causa
sintomas.
DISSEMINAÇÃO DOS VÍRUS NO ORGANISMO
Invasão local nas superfícies epiteliais têm período de incubação curto; ex. HPV
pode causar disseminação pelo sangue = vi-
Invasão subepitelial e disseminação linfática
rémia
Invasão da placenta e feto através do sangue ex. vírus da rubéola, CMV
VIROLOGIA 27
ex. músculo cardíaco no caso do vírus co-

Invasão de outros órgãos através do sangue
xsackie B
Invasão do SNC através do sangue ex. vírus da raiva e HSV
Diferenças entre infeções virais localizadas e sistémicas
INFEÇÕES LOCALIZADAS:
→ Infeções limitadas às superfícies do organismo

→ Período de incubação curto (normalmente me-
nor que 1 semana)
INFEÇÕES SISTÉMICAS:
→ Infeções iniciadas nas superfícies do orga-

nismo, mas seguidas de disseminação através
do organismo
→ Período de incubação normalmente superior a uma semana
Evolução da doença viral
Mecanismos de disseminação de um vírus pelo
corpo humano
Virémia Primária: primeira entrada do vírus na cor-

rente sanguínea.
Virémia Secundária: tem maior carga viral, é facil-

mente detetada e leva geralmente à invasão de no-
vos órgãos.
VIROLOGIA 28
Sintomas clínicos
Período de Incubação: Intervalo entre a exposição do hospedeiro suscetível a um agente biológico

e o início dos sinais e sintomas clínicos da doença no hospedeiro. O vírus está a replicar mas não
atingiu o tecido alvo nem induziu dano suficiente para causar doença:
→ é relativamente curto se o sítio primário de infeção é o tecido-alvo e produz os sintomas ca-

racterísticos da doença
→ é mais longo quando o vírus precisa se disseminar para outros sítios e ser amplificado antes
de atingir o tecido-alvo, ou quando os sintomas são causados por respostas imunopatológicas
Período prodrómico: Período de tempo entre os primeiros sintomas de doença e o início dos sinais
ou sintomas com base no qual o diagnóstico pode ser efetuado. Sintomas clínicos generalizados e
inespecíficos (febre, mal estar, dor de cabeça, anorexia)
Estadios da infeção viral
A natureza e severidade dos sintomas de uma doença viral estão relacionados com a função do
tecido alvo infetado e a extensão das respostas imunopatológicas desencadeadas pela infeção.
→ Infeção inaparente (ou assintomática):

Ocorre se:
1) O tecido infetado não é danificado
2) A infeção é controlada antes que o vírus atinja o tecido alvo
3) O tecido alvo não é necessário
4) O tecido danificado é reparado rapidamente
5) A extensão do dano é inferior ao limite funcional para esse tecido
Sem sintomas. Mas são produzidos anticorpos específicos de vírus. Fonte principal de
contágio.
→ Infeção persistente: infeções virais podem causar: doença aguda ou doença crónica (infeção
persistente).
A capacidade e velocidade de controlo e resolução da infeção viral pelo sistema imunológico

normalmente determina se ocorre doença aguda ou crónica, assim como a severidade dos
sintomas.
VIROLOGIA 29
Episódio agudo de uma infeção persistente:
• pode ser assintomático (ex. JCV)

• pode causar sintomas mais tarde na vida:
→ Semelhantes aos da doença aguda (ex.
varicela e zona)
→ Diferentes dos da doença aguda (ex. in-
feção aguda com HIV versus SIDA)
Vírus associados com infeções lentas: possuem pe-

ríodos de incubação longos, durante os quais se
acumula destruição suficiente de vírus ou de tecidos,
antes de rápida progressão dos sintomas.
Figura 15. Azul = presença do vírus; Verde = episódio da doença
Ao nível da população (epidemiologia)
A infeção de uma população é semelhante à de uma pessoa. O vírus precisa de se disseminar

e ser controlado pela imunização dessa população.
→ EXPOSIÇÃO
Estamos expostos a vírus durante toda a nossa vida. Algumas situações aumentam o risco de
ser infetado com alguns vírus: profissão, estilo de vida. (exemplos)
Muitos vírus são ubíquos. A maioria das crianças e jovens têm anticorpos para muitos vírus, indicando
infeção prévia.
→ TRANSMISSÃO
Vírus são transmitidos por contacto direto (incluindo sexual, injeção de fluidos ou sangue con-
taminado, transplante de órgãos, e pelas vias respiratórias e fecal-oral.
Figura 16. Transmissão viral
VIROLOGIA 30
Via de transmissão depende de:
→ fonte do vírus (tecido onde ocorre a replicação viral e secreção)

→ capacidade do vírus em resistir às barreiras do ambiente e do corpo
Exemplos:
- Vírus que replicam no trato respiratório (ex. vírus influenza A) são libertados em gotículas de aeros-
sóis (“aerosol droplets”)
- Vírus entéricos (ex. picornavírus e reovírus) são transmitidos por via fecal-oral
- CMV são transmitidos na maioria das secreções corporais pois infeta várias células de muitos órgãos
(pele, glândulas secretoras, pulmões, fígado, etc).
Via de transmissão pode ser:
→ HORIZONTAL: infeção pós-natal

→ VERTICAL:
• Transmissão intrauterina → Infeção
congénita
• Transmissão perinatal (ocorre durante o
parto, através de contacto com secre-
ções vaginais ou sangue contaminado)
- tamanho da partícula viral

- estabilidade física da partícula viral
- presença ou ausência de invólucro
Fatores relevantes na transmissão dos
(- infeção assintomática
vírus
- condições de vida com muita gente na mesma casa
(outros fatores)
- certas ocupações/profissões/estilos de vida
- centros de dia
- viagens)
- superfícies intactas da pele e mucosas
- células ciliadas do trato respiratório
- muco
Sistemas de barreira - suco gástrico e bílis
- barreira hemato-encefálica
- placenta
- órgãos com células linforeticulares
VIROLOGIA 31
A presença ou ausência de um invólucro é o determinante estrutural mais determinante do

modo de transmissão viral.
Vírus sem invólucro são resistentes a secagem, efeito de detergentes e a extremos de pH e

temperatura (podem resistir ao meio ambiente ácido do estômago e à bile dos intestinos, à desinfeção
leve e ao tratamento insuficiente dos esgotos) Esses vírus são transmitidos geralmente pelas vias
respiratória e fecal-oral e podem, com frequência, ser adquiridos de objetos contaminados, chamados
de fómites. Possível transmissão através de águas, alimentos ou mãos contaminadas.
A maioria dos vírus com invólucro são frágeis quando comparados com os vírus sem invólucro.
Necessitam do invólucro intacto para serem infecciosos. Necessitam de permanecer húmidos e são
geralmente transmitidos por: gotículas respiratórias, sangue, muco, saliva e sémen; injeção; trans-
plantes de órgãos. Maioria dos vírus com invólucro são lábeis a tratamento com ácidos e detergentes
(o que impede a sua transmissão por via fecal-oral).
Animais e insetos podem atuar como vetores transmitem a doença viral a outros animais e humanos.
Também podem ser reservatórios de vírus mantendo e amplificando vírus no ambiente.
Doenças virais partilhadas por animais ou insetos e humanos → zoonoses
Exemplo: Arbovírus
Têm origem em artrópodes (ex. mosquitos). Maioria tem muitos hospedeiros. Capazes de re-
plicar em insetos específicos, aves, anfíbios e mamíferos, assim como em humanos. Têm de estabe-
lecer uma virémia suficiente no animal reservatório de forma a que o inseto possa adquirir o vírus ao
morder.
→ Transmissão viral durante uma infeção assintomática (ex, HIV, VZV)
Ocorre sem conhecimento da pessoa infetada. É difícil de controlar → característica importante de

doenças sexualmente transmitidas.
→ Vírus que causam infeções persistentes produtivas (ex. CMV, HIV)
A pessoa infetada é uma fonte continua do vírus que pode ser transmitido a pessoas não imunes.
→ Vírus com muitos serótipos diferentes (rinovírus) ou vírus capazes de alterar a sua antigenici-
dade (gripe e HIV) facilmente encontram populações não imunes (suscetíveis).
VIROLOGIA 32
Manutenção do vírus na população
A persistência de um vírus numa comunidade depende de existir um número crítico de pessoas sus-
cetíveis (seronegativas). A eficiência da transmissão do vírus determina o tamanho da população
suscetível necessária para a manutenção do vírus na população. Imunização conseguida por via na-
tural ou por vacinação permite obter imunidade de grupo.
- Vírus - Idade
-Inóculo - Nutrição
A suscetibilidade a uma infeção depende - Virulência - Estado imunológico
- Estado geral de saúde - Doenças e terapias
- Alterações hormonais imunossupressoras
- Fatores genéticos
Resultam frequentemente da introdução de uma

infeção viral (ex. Hepatite A) num
Surtos novo local. Originam-se a partir de uma fonte co-
mum (ex. preparação de alimentos) e podem mui-
tas vezes ser contidos após identificação da fonte
ocorrem numa área geográfica maior e geral-
mente resultam da introdução de uma
Epidemias
nova estirpe do vírus numa população sem imu-
nidade prévia
são epidemias mundiais, normalmente resul-
Pandemias tando da introdução de um vírus novo
(ex. HIV)
Controlo das Infeções Virais
Controlo da disseminação de um vírus:
→ quarentena
→ boa higiene
MEDIDAS PROFILÁTICAS DE SAÚDE PÚBLICA
→ alterações do estilo de vida
→ eliminação do vetor
→ imunização da população  MELHOR FORMA
VIROLOGIA 33
A imunização pode ser conseguida por infeção natural ou vacinação!
Imunização de uma população para prevenir infeção → IMUNIDADE DE GRUPO
TIPOS DE IMUNIZAÇÃO
→ Imunização passiva: Com anticorpo purificado ou soro contendo anticorpo ou com células
imunes estimuladas. Obtidos a partir de um dador apropriado. Fornece proteção rápida, mas
temporária
• Recém-nascidos: recebem a imunidade passiva natural através da imunoglobulina ma-
terna, que cruza a placenta ou está presente no leite da mãe
Transferência adotiva (“Adoptive transfer”) = transferência de células imunológicas estimuladas (ex.

células T de memória), pode conferir proteção mais duradoura do que transferência de anticorpos
(tempos de semivida curtos)
→ Imunização ativa: resposta imune estimulada por uma molécula imunogénica:

• exposição a um agente infecioso (imunização natural)
• exposição a microrganismos ou seus antigénios (vacinas)
A imunidade a uma infeção viral → desenvolvimento de resposta imune para antigénios específicos
localizados na superfície das partículas virais ou das células infetadas por vírus. Para vírus com invó-
lucro, os antigénios importantes são as glicoproteínas de superfície.
Vacinação
→ Vacinação ativa estimula memória imunológica

→ Vacinas antivirais estabelecem imunidade e memória sem os efeitos patogénicos típicos da
infeção com o vírus virulento.
→ Vacina efetiva e com efeito duradouro: induz e mantém nº significativo de células de memória
no soro ou nos locais de entrado do vírus.
Vacinação protege da infeção ou da doença?
Pode ocorrer se os anticorpos e células T de me-

mória estabelecidos pela vacinação forem man-
PROTEÇÃO DA INFEÇÃO tidos por períodos longos.
→ sua mobilização será suficiente para impedir
a infeção subsequente antes do vírus se disse-
minar para lá do local de entrada.
VIROLOGIA 34
Pode ocorrer se a replicação e disseminação do

vírus não é impedida imediatamente.
PROTEÇÃO DA DOENÇA → infeção só será eliminada pela ação coorde-
nada dos efetores imunológicos induzidos pela
vacina e resposta imune induzida pela infeção.
Objetivo da vacinação
→ Usar a resposta imune do hospedeiro para prevenir a infeção viral

→ A vacinação constitui um método eficaz de combate à doença infeciosa:
• Diretamente, porque previne a infeção na pessoa vacinada;
• Indiretamente, porque reduz a disseminação do agente infecioso;
Várias vacinas provaram ser altamente eficazes em reduzir a incidência anual da doença viral.
→ Dificuldades que podem surgir no desenvolvimento de uma vacina eficaz:

• Existência de muitos serótipos (ex. rinovírus)
• Existência de alto número de reservatórios animais (ex. vírus da gripe)
• Integração do DNA viral no DNA do cromossoma da célula hospedeira (retroví-
rus)
• Infeção de células do sistema imune do hospedeiro (HIV)
→ Deve ser segura

→ Sem toxicidade associada
Vacina ideal → Deve proporcionar um bom nível de proteção
→ A proteção imunológica deve ser duradoura
→ Baixo custo
VIROLOGIA 35
VACINAS CLÁSSICAS
Vacinas inativadas: imunização ocorre sem replicação do vírus no organismo.

→ Inteiras (não há infecciosidade, mas retêm imunogenicidade);
→ Subunitárias (contêm pequenas frações do vírus);
→ Clonadas (desenvolvidas por recombinação genética);
Vacinas vivas atenuadas: capazes de se multiplicar no hospedeiro; resposta imunológica idêntica à

infeção natural
→ Atenuadas – mutantes selecionados pela ausência de virulência;
→ Virulentas – apenas em uso veterinário; administradas por via não natural;
Vacinas inativadas- “Inactivated (killed-virus) vaccines”:
→ Vacinas inativadas inteiras:

• preparadas por isolamento de partículas virais seguida de inativação (com procedimen-
tos químicos ou físicos);
• inativação da infecciosidade viral de forma a causar danos mínimos às proteínas estru-
turais do vírus;
• Para algumas doenças, estas são as únicas vacinas disponíveis;
• Geralmente estimulam o desenvolvimento de anticorpos circulantes;
→ Vacinas subunitárias:
• Desenvolvidas a partir de componentes purificados de vírus (e não pelas partículas
virais intactas)
• Não têm contaminação com o vírus original → seguras
• Importante selecionar as proteínas virais a incluir na vacina, as que são reconhecidas
pelos anticorpos e linfóticos T citotóxicos (+ imunogénicas)
- Não existe reversão da virulência pelo vírus da vacina.
- Não replicam no hospedeiro.
VANTAGENS - Vacina pode ser feita mesmo que não exista um vírus atenuado aceitável.
- Interferência mínima com anticorpos específicos circulantes.
- Não associadas a doença, mesmo em indivíduos imunodeficientes.
- Extremo cuidado necessário na produção (garantir que não fica nenhum
vírus vivo virulento residual na vacina).
DESVANTAGENS - A imunidade conferida é frequentemente breve (título de anticorpos de-
cresce ao longo do tempo) e necessita de múltiplas doses:
- complicado conseguir vacinar muitas pessoas;
VIROLOGIA 36
- possíveis efeitos resultantes da administração repetida de proteínas

“externas ao organismo” (reações de hipersensibilidade).
- Quando administração parental, mesmo que estimule anticorpos circulantes
(IgM, IgG) para níveis satisfatórios, por vezes causa proteção limitada pois a
resistência local (IgA) não é induzida de forma adequada no local natural de
entrada ou local primário de multiplicação.
- A resposta mediada por células é geralmente fraca (resposta imunológica é
principalmente humoral).
- Podem causar hipersensibilidade a infeção subsequente.
Vacinas vivas atenuadas “Live-virus vaccines”
Consistem em mutantes menos virulentos (atenuados) do vírus selvagem, vírus de outras espécies
que partilham determinantes antigénicos ou vírus manipulados por engenharia genética com ausência
de propriedades de virulência.
Eficazes: Ocorre replicação mas, como o vírus é atenuado, a replicação frequentemente é restrita às
células em redor do local da inoculação, resultando numa doença suave ou inaparente.
Atuam como a infeção natural no que diz respeito ao seu efeito na resposta
imunológica.
- Replicam no hospedeiro e tendem a estimular produção de anticorpos de
duração mais longa.
VANTAGENS - Administradas em doses relativamente pequenas mas ao replicar aumen-
tam a carga antigénica.
- Induzem uma boa resposta mediada por células.
- Induzem produção de anticorpos e resistência no local de entrada do
vírus.
- Possíveis efeitos secundários (“doença suave”).
- Risco de reversão para maior virulência durante a multiplicação já na vacina.
- Podem estar associadas a reações severas em imunodeficientes, devido à
replicação descontrolada da estirpe vacinal.
- Podem conter agentes externos, i.e. contaminantes externos, não reconhe-
DESVANTAGENS
cidos, que infetam as culturas (ex. ovos ou culturas de células).
- O armazenamento e o limitado tempo de armazenamento (pode ser ultra-
passado nalguns casos com uso de estabilizantes).
- Interferência por co-infeção natural com um (outro)vírus “wild-type”, po-
dendo inibir a replicação do vírus da vacina e diminuir a sua eficácia.
VIROLOGIA 37
- Geralmente afetadas por anticorpos específicos circulantes.

- Instáveis (luz, calor).
Figura 17. Comparação das características das vacinas inativadas e vivas atenuadas.
VACINAS INATIVADAS vs VACINAS VIVAS ATENUADAS
→ requerem doses múltiplas para → requerem uma dose única

manter a imunidade → imunidade duradoura
→ resposta mediada por células é → possíveis efeitos secundários
geralmente fraca (“doença suave”)
→ não associadas a doença
Exemplos:
Vacinas inativadas Vacinas vivas atenuadas

- inteiras: Polio inativada, Raiva, Hepatite A - VASPR (sarampo, papeira, rubéola)
- subunitárias: Gripe - VAP (vacina oral poliomielite)
- clonadas: Hepatite B, Papilomavírus humanos - Varicela
- Febre amarela
- Rotavírus
VIROLOGIA 38
NOTA: PERSPETIVAS FUTURAS PARA DESENVOLVIMENTO DE VACINAS:
1) Vacinas de DNA – ainda não aprovadas para uso humano!
2) Vacinas de RNAm – aprovadas em dezembro 2020 para o SARs-CoV-2
Figura 18. Programa Nacional de Vacinação 2020
Imunidade de Grupo:
Risco de infeção entre indivíduos suscetíveis numa população pode ser diminuído pela
presença de números adequados de indivíduos imunes. → redução dramática na incidência da do-
ença, mesmo que todos os indivíduos suscetíveis não tenham sido vacinados.
Limiar de imunidade necessário depende de - transmissibilidade do agente infecioso

- natureza da imunidade induzida pela
Efeito protetor indireto vacina
- distribuição dos indivíduos imunes
Indivíduos protegidos por imunidade de grupo

permanecem suscetíveis à infeção após exposição.
→ pode levar a surtos de doença quando um grupo suscetível de indivíduos se junta.
VIROLOGIA 39
Terapêutica Antiviral
Antivírico idealmente deve:
→ Penetrar nas células

→ Possuir largo espetro
→ Ter especificidade para alvos virais
→ Possuir potência suficiente para inibir completamente a replicação viral
→ Não levar ao desenvolvimento de resistências
→ Exibir pouca toxicidade celular
→ Não interferir com os mecanismos de imunidade celular e humoral
Problemas associados:
• Maioria tem estreito espetro de ação

o atividade limitada a um vírus específico
• Efeitos secundários graves
o vírus são parasitas intracelulares obrigatórios
o usam a maquinaria biossintética e enzimas da célula do hospedeiro para replicação
o difícil inibir a replicação viral sem causar toxicidade ao hospedeiro
• Resistência às terapias antivirais
o alta taxa de mutação dos vírus (especialmente vírus RNA)
o tratamento de longa duração de doentes com infeções crónicas, especialmente dos imu-
nocomprometidos (ex. doentes com SIDA)
• Alguns apenas eficazes quando o tratamento é iniciado precocemente
• Alguns ineficazes na fase de latência das infeções
A maioria dos medicamentos antivirais são dirigidos a enzimas codificadas pelo vírus ou estruturas
do vírus que são importantes para a replicação. Alguns são estimuladores das respostas imunes ina-
tas protetoras.
Existem terapias antivirais para alguns dos vírus que causam morbilidade e mortalidade significativa
e que têm alvos terapêuticos.
VIROLOGIA 40
Figura 20. Antivíricos desenvolvidos para atingir diferentes

estágios do ciclo de vida de vírus infeciosos
Figura 19. Tendência no desenvolvimento de antivíricos
Figura 21. Desenvolvimento de antivíricos
Alvos para a terapêutica antiviral
Os passos principais
da replicação viral po-
dem ajudar a encontrar
“alvos terapêuticos”:
adsorção, penetração,
descorticação, síntese
proteica, replicação,
reunião e libertação.
VIROLOGIA 41
Inibidores da adsorção
Bloqueio da interação entre o vírus (VAP – “viral attachment protein”) e o seu recetor na superfície
celular. Este bloqueio pode ser feito por: anticorpos neutralizantes que se ligam à VAP ou antagonistas
do recetor.
Os anticorpos específicos (imunização passiva) são a forma mais antiga de terapia antiviral.
Os antagonistas do recetor incluem péptidos ou açucares análogos do recetor celular ou da VAP.

Estes bloqueiam de forma competitiva a interação do vírus com a célula.
→ Polissacarídeos acídicos (ex. heparan, sulfato de dextrano): interferem com a adsorção viral
e têm sido sugeridos para o tratamento de infeção com HIV, HSV, e outros vírus.
→ Maraviroc (Selzentry®): liga-se ao co-recetor CCR5 do HIV:
o Inibe a entrada do HIV nas células
o Bloqueia a ligação do HIV a macrófagos e algumas células T CD4
o Previne a infeção inicial
Inibidores da penetração e descorticação
→ Arildona, disoxaril, pleconaril: bloqueiam a descorticação de picornavírus e “encaixam” na

cápside e impedem a sua desmontagem.
→ Amantadina, rimantadina, e outras aminas hidrofóbicas: bases orgânicas fracas que podem
neutralizar o pH de vesículas endocíticas e inibir a descorticação do virião.
Amantadina e Rimantadina:
Apenas têm atividade contra o vírus da gripe A (o vírus influenza B não tem a proteína M2).
Mecanismo de ação: Ligação e bloqueio do canal do ião H+ formado pela proteína viral M2:
→ impede a descorticação do vírus

→ também interrompe o processamento correto da proteína hemaglutinina numa fase tardia do
ciclo de replicação viral
Não têm sido muito utilizadas:
• Limitado espetro de ação (apenas vírus influenza A)

• Desenvolvimento rápido de resistências
• Efeitos adversos com toxicidade do SNC (principalmente amantadina)
VIROLOGIA 42
Outros fármacos:
Tromantadina: derivado da amantidina, também inibe a penetração do HSV
Docosanol: inibe a fusão dos vírus com invólucro, incluindo HSV, com membranas celulares
Enfuvirtida [Fuzeon®]: Péptido sintético de 33 aminoácidos (T20) que inibe a ação da proteína de
fusão viral do HIV (gp41) bloqueando a penetração e descorticação do HIV “Inibidor de
Fusão” pois impede a fusão do invólucro do HIV com a membrana da célula hospedeira. Foi aprovado
para o uso clínico (Fuzeon, Roche) e é utilizado contra HIV-1.
Inibidores da síntese de RNA
A síntese de RNAm não é um bom alvo porque é difícil inibir a síntese de RNA viral sem afetar a
síntese de RNAm celular.
→ Sofosbuvir: pró-fármaco para um análogo de nucleósido e foi aprovado como inibidor da RNA
polimerase RNA-dependente do HCV
→ Baloxavir marboxil: inibe os vírus da gripe A e B através da inibição da atividade endonuclease
da polimerase viral.
→ Ribavirina: análogo da guanosina que promove hipermutação e inibe a biossíntese de nu-
cleósidos, o cap do RNAm, e outros processos celulares e virais importantes para a repli-
cação de vários vírus. MECANISMO DE AÇÃO MÚLTIPLO
→ Interferões do tipo 1: podem inibir o “splicing” e tradução do RNAm viral. Estão aprova-
dos para uso clínico (papiloma e hepatite C). Causam:
o degradação do RNAm viral e celular
o bloqueio da montagem ribossomal
o previnem a síntese proteica e replicação viral
Inibidores da replicação do genoma
Tipos de Fármacos:
✓ Análogos dos nucleósidos:

o “terminadores de cadeia”
o “fármacos antivirais que alteram o reconhecimento e o emparelhamento de bases”
✓ Inibidores da polimerase do tipo não nucleósidos
✓ Inibidores da integrase
VIROLOGIA 43
Análogos dos nucleósidos
A maioria dos compostos são análogos de nucleósidos (nucleósidos contendo modificações no açúcar
e/ou na base). A maioria dos fármacos antivirais aprovados são análogos de nucleósidos que inibem
as polimerases virais pois são essenciais para a replicação viral e são diferentes das enzimas celula-
res.
Principais alvos: A DNA polimerase dependente de DNA dos vírus herpes e as transcriptases rever-
sas do HIV e HBV (também chamadas DNA polimerases dependentes de RNA). Os que têm como
alvo a DNA polimerase viral são muito usados no tratamento de infeções herpéticas e não têm ativi-
dade na infeção latente. Para máxima eficácia o tratamento deve ser iniciado muito cedo (quer na
infeção primária quer na recorrente).
NOTA: Antes de serem usados pela polimerase, os análogos de nucleósidos precisam ser
fosforilados para a forma trifosfato por enzimas virais (ex. timidina cinase do HSV no caso do
aciclovir) ou enzimas celulares (ex. no caso do AZT) ou ambas.
Análogos de nucleósidos inibem seletivamente as polimerases virais pois são menos rigorosas do
que as enzimas celulares do hospedeiro.
As resistências são normalmente causadas por uma mutação da polimerase. O mecanismo de ação
da resistência:
1. no caso de modificação no açúcar: evitam o alongamento da cadeia (“Terminadores de ca-

deia).
2. no caso de modificação na base: alteram o reconhecimento e o emparelhamento de bases
induzindo mutações inativantes.
1. “TERMINADORES DE CADEIA”
Fármacos antivirais que causam terminação da cadeia de DNA. São nucleósidos contendo modifica-
ções no açúcar.
Exemplos: aciclovir (ACV), valaciclovir, penciclovir, fanciclovir, ganciclovir (GCV), cidofovir,

adefovir, arabinosídeo de adenina (vidarabina, ara-A), zidovudina (AZT), didesoxinosina, didesoxi-
citidina e lamivudina (3TC).
VIROLOGIA 44
➢ ACICLOVIR
É um análogo da guanosina ativo contra HSV-

1, HSV-2 e VZV.
Só é ativo quando trifosforilado (aciclovir trifos-

fato): 1ª fosforilação pela timidina-cinase viral
e 2ª e 3ª fosforilação por enzimas celulares.
Tem um efeito restrito às células infetadas e

toxicidade celular muito baixa.
Mecanismo de ação: inibe a DNA polimerase viral e serve de substrato à DNA polimerase provocando
uma paragem na síntese da cadeia de DNA viral (terminador de cadeia).
Aciclovir é potente e seguro, mas tem limitações: baixa biodisponibidade oral (administração oral
pouco frequente) e aparecimento de estirpes resistentes.
➢ VALACICLOVIR
Pró-fármaco do aciclovir (éster valil derivado do ACV) muito ativo contra HSV e VZV. Retém a mesma
atividade e segurança do aciclovir, mas supera as limitações de biodisponibilidade oral do aciclovir.
Não é fosforilado antes da conversão

em aciclovir. É convertido por enzimas
celulares durante a passagem intestinal
e fígado.
➢ PENCICLOVIR
Análogo acíclico da guanosina. Tem um espetro de ação similar ao Aciclovir. É mal absorvido por via
oral, mas muito bem tolerado quando aplicado topicamente.
O trifosfato de Penciclovir tem uma semivida intracelular maior nas células infetadas do que o aciclovir.
➢ FANCICLOVIR
Pró-fármaco do Penciclovir para uso oral.
VIROLOGIA 45
➢ GANCICLOVIR
Análogo acíclico da guanosina. Só é ativo quando trifosforilado (ganciclovir trifosfato): 1ª fosforilação

pela proteina-cinase viral (não tirosina cinase) e 2ª e 3ª fosforilação por enzimas celulares.
Mecanismo de ação: inibe competitivamente a DNA polimerase viral. Ao contrário do aciclovir, é in-
corporado na cadeia de DNA em crescimento.
Muito ativo contra o CMV, mas tem baixa biodisponibilidade oral.
➢ VALGANCICLOVIR
Pró-fármaco do Ganciclovir com maior biodisponibilidade oral (formulação oral). Usado no tratamento
e prevenção de infeções por CMV em imunocomprometidos.
➢ CIDOFOVIR
Análogo de citidina contendo um fosfato ligado ao análogo do açú-

car. Elimina a necessidade da fosforilação inicial por uma enzima
viral sendo o desenvolvimento de resistências mais difícil.
Mecanismo de ação: Substrato para as DNA polimerases ou trans-

criptases reversas virais.
Possui um espectro alargado de vírus suscetíveis e foi aprovado

para infeções por CMV em doentes com SIDA.
➢ ADEFOVIR
Análogo da adenosina contendo um fosfato ligado ao análogo do açúcar. Foi aprovado para trata-
mento contra o HBV.
Alguns análogos de nucleósidos inibem a transcriptase reversa:
→ Azidotimidina (zidovudina) (AZT) - Retrovir®

→ Didesoxinosina (didanosina) (ddI) - Videx®
→ Estavudina (d4T) - Zerit®
→ Lamivudina (3TC) - Epivir®
Só são ativos depois de trifosforilados por enzimas celulares.
Mecanismo de ação: Servem de substrato à transcriptase reversa, competindo com os nucleósidos

trifosfatados naturais. Incorporam-se no DNA viral nascente, provocando uma paragem na sua sín-
tese e agem como terminadores de cadeia (pois não têm grupo –OH na posição 3’).
VIROLOGIA 46
➢ ZIDOVUDINA (=Azidotimidina = AZT (Retrovir®)
É um análogo da timidina. Foi desenvolvido originalmente como um fármaco antineoplásico. Foi a

primeira terapia útil para a infeção por HIV. Deve ser fosforilado pelas enzimas das células do hospe-
deiro.
Mecanismo de ação: inibe a transcriptase reversa do HIV; não tem o 3’-hidroxilo necessário para o
alongamento da cadeia de DNA e evita a síntese do DNA complementar.
A seletividade antiviral é conseguida devido à maior afinidade para a transcriptase reversa do HIV do
que para a DNA polimerase celular humana.
Resistências: devidas à alta taxa de erros da polimerase do HIV cria mutações extensas e promove
o desenvolvimento de estirpes resistentes sendo por isso atualmente usado sempre em associação
com outros fármacos antiretrovíricos.
➢ DIDESOXINOSINA, DIDESOXICITIDINA, ESTAVUDINA E LAMIVUDINA
Também análogos de nucleosídeos aprovados como agentes anti-HIV. Tal como o AZT, a dideso-
xinosina, a didesoxicitidina e a estavudina (d4T) não possuem o grupo 3’- hidroxilo.
O açúcar modificado anexado à lamivudina (2’-desoxi-3’-tiacidina [3TC]) também inibe a transcriptase

reversa do HIV o que evita o alongamento da cadeia do DNA e a replicação do HIV.
Disponíveis para o tratamento da SIDA em pacientes que não respondem à terapia com AZT, ou
podem ser administrados em combinação com o AZT. Lamivudina é também ativa contra a polimerase
transcriptase reversa do HBV.
2. “FÁRMACOS ANTIVIRAIS QUE ALTERAM O RECONHECIMENTOE O EMPARELHAMENTO

DE BASES”
São incorporados no genoma viral e causam erros na replicação (mutação) e erros na transcrição
(mRNA e proteínas inativas). São nucleósidos contendo modificações na base.
Exemplos: Ribavirina, 5-iododesoxiuridina (idoxuridina) e trifluorotimidina (trifluridina).
HIV e os vírus herpes têm polimerases que incorporam nucleótidos com velocidades rápidas e em
grande quantidade o que os torna particularmente suscetíveis a estes fármacos.
➢ RIBAVIRINA
É um análogo da guanosina usado no tratamento da hepatite C crónica.
Mecanismo de ação: inibe a RNA polimerase de alguns vírus, ao competir com a GTP e ATP (devido
à semelhança estrutural da molécula).
VIROLOGIA 47
Exemplo: Ribavarina 5’-trifosfato serve de substrato à RNA polimerase do HCV (denominada NS5b).
Inibe essa RNA polimerase, causando paragem na síntese da cadeia de RNA viral, impedindo a re-
plicação viral → “Terminador de cadeia”.
TEM MECANISMO DE ACÇÃO MÚLTIPLO (não totalmente esclarecido):
→ Inibe a RNA polimerase de alguns vírus o que leva à inibição da síntese do RNA viral.
→ Diminuição do trifosfato de guanosina (GTP) na célula, essencial para síntese do RNA viral o
que leva à inibição de vários vírus RNA
→ Diminuição da síntese do DNA
→ Diminuição da síntese de proteínas virais porque inibe competitivamente a guanilação e meti-
lação dos RNAm levando à acumulação de RNAm não traduzíveis (inibição do eIF4E)
→ Imunomodulação que aumenta a resposta Th1 CD4 resultando num aumento da atividade de
linfócitos T citotóxicos e secreção de citocinas antivirais tais como o interferão-ɣ e TNF-α
Tem um largo espetro de ação e é ativo contra vírus DNA e RNA. Tem indicações terapêuticas (sem-
pre em combinação com outros medicamentos) para: hepatite C crónica, febre hemorrágica viral, vírus
respiratório sincicial e complicações por herpes simplex. É contraindicado na gravidez.
➢ IDOXURIDINA, TRIFLUOROTIMIDINA, FLUOROURACILO
São análogos da timidina.
Mecanismo de ação: inibem a biossíntese da timidina ou substituem a timidina e incorporam-se no

DNA viral. Sendo assim, inibem a síntese do vírus ou causam erros extensos de leitura do genoma,
resultando em mutação e inativação do vírus.
Têm como alvo as células com intensa replicação de DNA (como as infetadas com HSV), e “poupam”
as células que não estejam em crescimento.
Inibidores da polimerase do tipo não nucleósidos
Exemplos: Foscarnet (PFA) e o ácido fosfonoacético (PAA); Nevirapina, delavirdina e efavirenz.
➢ FOSCARNET (PFA) E ÁCIDO FOSFONOACÉTICO (PAA)
Compostos simples que lembram um pirofosfato.
Mecanismo de ação: inibidores clássicos das polimerases dos vírus herpes que inibem a replicação
viral ao se ligarem na DNA polimerase, bloqueando a ligação dos nucleotídeos.
VIROLOGIA 48
Efeitos secundários: Não inibem as polimerases celulares nas concentrações farmacológicas, mas
podem causar problemas renais e outras desordens pois podem quelatar iões divalentes de metal
(ex., cálcio) e ser incorporados nos ossos.
Foscarnet inibe a DNA polimerase de todos os herpes vírus e a transcriptase reversa do HIV. Foi
aprovado para o tratamento de retinite causada por CMV em doentes com SIDA. Não necessita de
ativação (fosforilação) prévia pela timidina cinase ou outras cinases e, por isso, permanece ativo con-
tra mutantes de HSV deficientes em tirosina cinases e resistentes ao aciclovir.
➢ NEVIRAPINA, DELAVIRDINA E EFAVIRENZ
Não requerem conversão intracelular para serem ativos.
Mecanismo de ação: inibidores não competitivos não nucleósidos da transcriptase reversa (TR) (li-
gam-se a locais das polimerases diferentes do local de ligação do substrato).
Usados no tratamento da infeção pelo HIV-1. A nevirapina foi o primeiro composto não nucleosídico,
inibidor da TR, a ser aprovado para tratar a infeção pelo HIV.
Só ativos para HIV-1. HIV-2 não é suscetível a esta primeira geração de inibidores não nucleósidos
da transcriptase reversa devido a diferenças entre HIV-1 e HIV-2 nos resíduos de aminoácidos que
contactam com estes fármacos (polimorfismos no HIV-2 que reduzem significativamente a ligação a
estes fármacos).
Inibidores da integrase
➢ RALTEGRAVIR (Isentress®, MK-0518)
Mecanismo de ação: inibe a integrase do HIV. A integração do cDNA do HIV no cromossoma do

hospedeiro é catalizada pela enzima viral integrase essencial para a replicação do vírus.
Aprovado para tratamento de doentes com HIV-1 (em associação com outros medicamentos antire-
trovíricos). Utilizado no tratamento de doentes que apresentam resistência aos outros antiretrovirais.
Inibidores da Síntese Proteica
Fraco alvo para terapêutica antiviral pois os vírus usam os ribossomas da célula do hospedeiro, ou
seja, inibição seletiva não é possível.
➢ INTERFERÕES DO TIPO 1 (IFNS) Α E Β

o Mecanismo de ação: inibição da síntese proteica numa célula infetada por um vírus
➢ BOCEPREVIR E TELAPREVIR
VIROLOGIA 49
o Mecanismo de ação: inibidores da protease para o tratamento de infeções por HCV

Nota: Inibidores de protease inibem a modificação pós-tradução de proteínas (ex. pro-
teólise de uma poliproteína viral) ou o processamento de glicoproteínas.
Inibidores da Reunião e Libertação
Tipos de Fármacos:
✓ Inibidores da protease do HIV

✓ Inibidores da neuraminidase do vírus da gripe
Inibidores da Protease do HIV
➢ SAQUINAVIR, RITONAVIR, INDINAVIR
A protease do HIV é única e essencial para a reunião dos

viriões e produção de viriões infeciosos. Catalisa a clivagem
da poliproteína Gag Pol em proteínas estruturais e enzimáti-
cas (a própria protease, a transcriptase reversa e a integrase)
essenciais à replicação do HIV e à formação de partículas
infeciosas.
Mecanismo de ação: inibidores da protease do HIV (navir, “no

virus”). Não requerem conversão intracelular. Inibem compe-
titivamente o processamento da poliproteína gag pol impe-
dindo a formação de proteínas estruturais e funcionais e blo-
queiam o local catalítico e ativo da protease do HIV.
Inibidores da Neuraminidase do vírus da gripe
➢ ZANAMIVIR (Relenza®) E OSELTAMIVIR (Tamiflu®)
Neuraminidase do vírus da gripe é essencial para prevenir agregação (intracelular e na superfície

celular) de glicoproteínas virais e permitir a sua incorporação no invólucro.
Mecanismo de ação: inibidores da neuraminidase viral. Análogos sintéticos do ácido siálico que com-
petem para o local ativo da neuraminidase dos vírus influenza (onde se liga o ácido siálico). Podem
inibir tanto o vírus da gripe A como B (ao contrário da amantadina e rimantadina).
VIROLOGIA 50
Zanamivir é de administração tópica e Oseltamivir de administração oral. Devem ser administrados

nas primeiras 30 horas após início dos sintomas. São muito eficazes e têm poucos efeitos secundá-
rios.
Estimuladores das Respostas Imunes Inatas Protetoras do Hospedeiro
➢ IMIQUIMOD, RESIQUIMOD: imunomoduladores que podem estimular as respostas inatas das

células dendríticas, macrófagos e outras células.
o Imiquimod: potencia resposta imunológica ao HPV
o Resiquimod: para tratamento tópico de herpes simplex
➢ INTERFERÃO E INDUTORES DE INTERFERÃO: facilitam o tratamento de doenças crónicas
causadas pelo vírus da hepatite C e papilomavírus
➢ ANTICORPOS ADQUIRIDOS NATURALMENTE OU POR IMUNIZAÇÃO PASSIVA: previ-
nem a aquisição e a disseminação do respetivo vírus
o Ex. Imunização passiva é administrada após exposição ao vírus da raiva, HAV ou HBV.
Resumos
VIROLOGIA 51
II. Estudo de infeções virais 1
VIROLOGIA 52
Famílias Papillomaviridae e Polyomaviridae
→ Família Papovaviridae foi dividida em: Classe I - Classificação de Baltimore

• Família Papillomaviridae
• Família Polyomaviridae
Vírus que podem causar, dependendo da célula hospedeira infeções líticas, crónicas, latentes e trans-
formantes.
Características: Pequenos. Sem invólucro. Cápside icosahédrica. Genomas DNA circular de cadeia
dupla. Codificam proteínas que promovem o crescimento celular.
→ Facilita a replicação viral lítica (nas células permissivas)

→ Podem transformar oncogénicamente (células não permissivas)
Tipo de genoma e modo de replicação: Vírus DNA, com cápsides nuas.
Doenças associadas:
→ PAPILOMAVÍRUS: HPV → Verrugas; Condilomas; Papilomas; Cancro do cólo do útero e ou-

tros cancros.
→ POLIOMAVÍRUS:
• BKV → Doença renal
• JCV → Leucoencefalopatia multifocal progressiva
• MCV → Carcinoma das células de Merkel (cancro da pele altamente agressivo)
Família Papillomaviridae - Os Papilomavírus Humanos (HPV)
ESTRUTURA E REPLICAÇÃO
→ Identificados pelos menos 100 tipos (variantes) geneticamente distintos de HPV (vírus do Pa-
piloma Humano)
→ Classificados em 16 grupos
VIROLOGIA 53
→ Conforme o tecido suscetível distinguem-se:

• HPVs cutâneos (baixo risco oncológico)
• HPVs da mucosa (alto risco oncológico)
Dentro dos HPVs da mucosa existe um grupo associado com cancro do colo do útero (“cervical”), do
pénis, anal e da laringe. Vírus do mesmo grupo → causam verrugas semelhantes.
HPV provocam lesões proliferativas do epitélio na maior parte dos casos benignas mas al-
guns podem estar associados ao desenvolvimento de cancro (HPVs de alto risco).
A cápside icosahédrica do HPV tem 50 a 55 nm de

diâmetro consiste em 2 proteínas estruturais que for-
mam 72 capsómeros. O genoma do HPV é circular
com aproximadamente 8000 pares de bases. Todos
os genes localizados na cadeia positiva.
DNA do HPV codifica: 7 ou 8 genes precoces (dependendo do vírus) (“EARLY”, E1 a E8) e 2 genes
tardios ou estruturais (“LATE”, L1 e L2).
VIROLOGIA 54
REPLICAÇÃO DO HPV
→ O ciclo de replicação do HPV está ligado ao ciclo de vida do queratinócito e célula epitelial da
pele e mucosa. O vírus consegue acesso à camada celular basal através de fissuras na pele.
“Although the virus can infect only the immature squamous cells, replication of HPV occurs in the
maturing squamous cells and results in a cytopathic effect, “koilocytic atypia,” consisting of nuclear
atypia and a cytoplasmic perinuclear halo”
→ Iniciada pelas proteínas virais E1 e E2: ligam-se ao DNA do HPV para promover a sua repli-
cação (DNA viral é mantido nas células basais replicando em sincronia com o ciclo celular);
→ Expressão das proteínas estruturais L1 e L2 para que ocorra formação da cápside viral (restrita
à camada superficial das células terminais diferenciadas da epiderme);
→ Inserção nas novas cápsides, formando-se novas partículas virais;
→ Lise celular e infeção de novas células → aparecimeto de verrugas características.
Genes precoces do vírus estimulam o crescimento

celular → facilita replicação do genoma viral pela
DNA polimerase celular (quando as células se di-
videm).
Aumento do número celular induzido pelo vírus

causa espessamento da camada celular: verruga,
condiloma ou papiloma.
Quando a célula basal se diferencia, ocorre trans-

crição de diferentes genes virais.
Genes tardios - codificam para as proteínas estru-

turais - apenas expressos na camada superior di-
ferenciada → ocorre a reunião do vírus no núcleo.
Pele infetada amadurece e passa para a superfície o vírus amadurece e é libertado com as células
mortas da camada superior.
VIROLOGIA 55
PATOGÉNESE
HPV infetam e replicam no epitélio escamoso da pele (verrugas) e nas membranas mucosas (genital,
oral). Os tipos de HPV são específicos de tecido causando diferentes apresentações de doença. Os
HPV estimulam o crescimento celular e o espessamento de camadas → VERRUGAS (desenvolvi-
mento demora 3 - 4 semanas, ou meses)
“Coilócitos”: são queratinócitos grandes com halos distintos à volta do

núcleo “encolhido”, característicos da infeção por HPV. → → → → → →
Síndromes Clínicos Associados com os Papilomavírus:
VIROLOGIA 56
MECANISMOS PATOLÓGICOS
A infeção viral permanece localizada e geralmente regride espontaneamente, mas pode reaparecer!
PAPILOMAVÍRUS HUMANOS (HPV) E O CANCRO DO COLO DO ÚTERO
Dados epidemiológicos têm implicado o HPV no cancro do colo do útero. Atualmente é aceite que
todos os casos terão este agente como base da sua etiologia. Vários estudos mostraram que o DNA
do HPV está presente em 99,7% dos casos de carcinoma do colo do útero.
O cancro do colo do útero é a terceira neoplasia maligna mais comum em mulheres em todo o mundo
e continua a ser uma das principais causas de morte relacionada com o cancro em mulheres, em
países em desenvolvimento.
Desde a década de 70 que estudos epidemiológicos revelaram uma associação entre a infeção por
um agente sexualmente transmissível – o “Human Papillomavirus” (HPV) – e o desenvolvimento de
carcinomas do colo do útero.
→ Imunidade inata e mediada por células são importantes para controlo e resolução das infeções
por HPV.
→ HPV pode suprimir ou “esconder-se” das respostas imunes protetoras. O queratinócito é um
local imunologicamente privilegiado para a replicação.
→ Existem muito baixos níveis de apresentação de antigénios (exceto nas células da pele termi-
nalmente diferenciadas).
→ Pessoas imunosuprimidas têm recorrências e apresentações mais severas das infeções por
HPV
Os HPVs de alto risco (ex. HPV-16, HPV-18), podem iniciar o desenvolvimento de carcinoma do cólo
do útero e de cancros da orofaringe, do esófago, pénis e anal.
DNA viral é encontrado em tumores benignos e malignos. Quase todos os carcinomas do cólo do
útero contêm DNA do HPV integrado, sendo 70% de HPV-16 ou HPV-18.
VIROLOGIA 57
A quebra do genoma circular nos genes E1 ou E2 para promover a integração causa a inativação
destes genes, impedindo a replicação viral, sem impedir a expressão de outros genes do HPV, inclu-
indo os genes E5, E6 e E7.
A expressão de outros genes sem pro-

dução viral estimula a multiplicação
das células e a possível progressão
para a neoplasia.
Os genes E5, E6 e E7 do HPV-16 e HPV-18 são oncogenes.
→ Proteína E5: estabiliza o EGFR (epidermal growth factor receptor) das células, torna as células
mais sensíveis a sinais de crescimento e aumenta o crescimento celular
→ Proteínas E6 e E7: ligam-se e bloqueiam a função de 2 proteínas supressoras tumorais. A E6
liga-se ao p53 e causa a sua degradação. A E7 liga-se e inativa o Rb (retinoblastoma).
Torna as células mais suscetíveis a mutação, aberrações cromossómicas ou à ação de um cofator e

promove o desenvolvimento de cancro.
HPVs de alto risco
Existem 15 tipos de HPV de alto risco oncogénico.
Do ponto de vista da patologia cervical, os tipos HPV16 e o HPV18 são os de maior potencial on-
cogénico. HPV16 está relacionado com quase 60% dos casos de cancro colo útero. HPV18 está
relacionado com outros 10% dos casos.
Os fatores de risco para o cancro do colo do útero estão relacionados com características tanto do
hospedeiro como virais. Ex: exposição ao HPV, local da infeção, oncogenicidade viral (tipo do HPV),
resposta imunitária não eficiente e presença de co-carcinogéneos. Outros co-carcinogéneos (desnu-
trição, tabagismo, múltiplas infeções sexuais, qualquer situação associada a imunodeficiência), o es-
tado imunitário do indivíduo, fatores hormonais e outros (ex. polimorfismo do p53) influenciam se a
infeção pelo HPV irá regredir ou persistir e eventualmente progredir para cancro.
VIROLOGIA 58
Os co-carcinogéneos incluem:
1. Muitos parceiros sexuais 6. Raça/Etnia
2. Um parceiro masculino com muitos par- 7. Fatores imunológicos

ceiros sexuais prévios ou atuais
8. Uso de contracetivos orais
3. Início precoce da atividade sexual
9. Hábitos de consumo de tabaco
4. Alta paridade
10. Álcool
5. Infeção persistente com um HPV de
11. Alimentação, ex. algumas deficiências nutricionais
alto risco oncogénico. ex. HPV16 ou
.....
HPV18
EPIDEMIOLOGIA
HPV resiste a inativação e pode ser transmitido por objetos contaminados (fómites), tais como super-
fícies de bancadas ou mobília, chão de casas de banho, e toalhas.
A libertação assintomática pode promover a transmissão.
A infeção é adquirida por:
→ Contacto direto através de pequenas fissuras na pele ou mucosa (verrugas cutâneas);

→ Durante relações sexuais (verrugas genitais);
→ Durante passagem através de canal de parto infetado (papilomas laríngeos na criança).
HPV apenas infeta humanos. É possivelmente a infeção mais prevalente transmitida por via sexual.
Tipos de HPV de alto risco, incluindo HPV16 e HPV-18, estão presentes em cancros de orofaringe,
pénis, cólo do útero, vaginal e anal. O carcinoma das células escamosas da orofaringe é agora o
cancro mais comum associado a HPV.
HPV está presente em 99.7% de todos os cancros do colo do útero, com HPV-16 e HPV-18 em 70%
deles.
TRANSMISSÃO DA INFEÇÃO
HPV é responsável por uma das infeções por transmissão sexual mais comuns a nível mundial. Infe-
ções genitais por HPV são, geralmente, transmitidas por via sexual através do contacto epitelial di-
recto (pele ou mucosa), mais raramente transmitidas por via vertical, durante o parto.
Também estão descritos casos de transmissão por contato orogenital. A exposição nos primeiros
anos após o início da vida sexual é frequente, mas não universal.
VIROLOGIA 59
Infeção assintomática por HPV é identificada em 5-40% das mulheres em idade reprodutiva.
A maior parte das mulheres e homens sexualmente ativos infetar-se-ão com, pelo menos, um tipo de
HPV durante a vida. O risco estimado de infeção por HPV ao longo da vida: 50 a 80% em ambos os
sexos.
% PREVALÊNCIA HPV
Infeções genitais por HPV são muito comuns. Na maioria dos casos são assintomáticas, não causam
alterações nos tecidos e não são detetadas no teste de Papanicolau.
Gráfico: prevalência de HPV com a idade, em

esfregaços cervicais em mulheres com teste de
Papanicolau normal. Pico de prevalência nas
mulheres com 20 anos está relacionado com
início de atividade sexual. Subsequente des-
cida em prevalência reflete a aquisição de imu-
nidade e relações sexuais com apenas um par-
ceiro.
DURAÇÃO DA INFEÇÃO
Maioria das infeções por HPV são transitórias e eliminadas pela resposta imunológica num período
de alguns meses. 50% das infeções por HPV são eliminadas dentro de 8 meses, 90% dentro de 2
anos.
A duração da infeção está relacionada com o tipo de HPV, infeções com HPVs de alto risco oncogé-
nico duram mais tempo do que as infeções com HPVs de baixo risco oncogénico (13 meses versus 8
meses, respetivamente).
Estima-se que 10 a 20% das infeções se podem tornar persistentes. Algumas mulheres não irão
eliminar o HPV → maior risco de desenvolver cancro do colo do útero.
Infeção persistente aumenta o risco de desenvolvimento de carcinoma cervical. O cancro do colo do

útero desenvolve-se lenta e progressivamente e a idade de maior incidência da doença é entre os 45
e os 55 anos.
Embora o cancro do colo do útero seja tipicamente monoclonal (i.e. em cada caso apenas está en-
volvido um tipo de HPV na evolução para cancro), a infeção por um tipo não diminui a probabilidade
de infeção concomitante por outros genótipos: 20-30% das mulheres infetadas apresentam mais de
um tipo de HPV.
VIROLOGIA 60
SÍNDROMES CLÍNICOS
→ VERRUGAS: Proliferação benigna da pele, normalmente das mãos ou pés. Regride com o
tempo. Normalmente associada aos tipos HPV-1 a HPV-4. Infeção inicial ocorre na infância ou
cedo na adolescência. Período de incubação: 3 a 4 meses.
→ PAPILOMAS E TUMORES DA CABEÇA E PESCOÇO:
• Papilomas orais únicos: são os tumores epiteliais mais benignos da cavidade oral.
Podem ocorrer em qualquer idade. Normalmente são únicos e raramente recorrem
após remoção cirúrgica;
• Papilomas da laringe: são os tumores epiteliais benignos mais comuns da laringe.
Associados a HPV-6 e HPV-11. Infeção das crianças provavelmente ocorre ao nasci-
mento. Pode ser mortal se os papilomas obstruírem a via aérea, ocasionalmente po-
dem ser encontrados na traqueia e brônquios;
• Carcinomas da orofaringe: 80% contêm DNA de HPV de alto risco.
→ VERRUGAS ANOGENITAIS: Verrugas genitais (condilomas acuminados) ocorrem quase
exclusivamente no epitélio escamoso dos órgãos genitais externos e áreas perianais. Comuns
em indivíduos promíscuos. ~ 90% causados por HPV-6 e HPV-11, raramente se tornam ma-
lignas em pessoas saudáveis. Mas se causadas por estirpes de HPV oncogénicas de alto risco
verrugas anais e do pénis podem progredir para cancro.
→ DISPLASIA CERVICAL E NEOPLASIA: Infeção normalmente assintomática ou com ligeiro
prurido. Verrugas genitais podem aparecer dentro de semanas ou meses,após contacto sexual
com pessoa infetada. Alterações citológicas indicando infeção por HPV são detetadas no
teste de Papanicolau (coilócitos).
• Infeção do trato genital feminino por tipos de HPV de alto risco, associada com
neoplasia do colo do útero e com cancro.
• As alterações neoplásicas iniciais são denominadas displasia;
• ~ 40 a 70% das displasias suaves regridem espontaneamente
• Cancro do cólo do útero desenvolve-se ao longo de uma série de alterações celu-
lares progressivas de neoplasia suave (CIN 1) a moderada (CIN 2) a neoplasia
severa ou carcinoma in situ.
• Sequência de eventos pode demorar 1 a 4 anos
VIROLOGIA 61
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
→ Microscopia (para confirmação de verrugas)

→ Teste Papanicolaou (para detetar coilócitos, por microscopia)
→ Sondas moleculares de DNA, PCR e PCR em tempo real (permite analisar esfregaços cervi-
cais e amostras de tecidos) → Métodos de escolha para estabelecer o diagnóstico e o tipo de
vírus
TRATAMENTO, PREVENÇÃO E CONTROLO
→ Verrugas: regridem espontaneamente (pode demorar meses a anos); Podem ser removidas
(crioterapia cirúrgica) devido a dor e desconforto, razões cosméticas ou para prevenir disse-
minação (para outras partes do corpo ou para outras pessoas).
→ PAPILOMAS DA LARINGE: pode ser necessária cirurgia para remoção
Tratamentos: para cicatrizar mais rapidamente: estimuladores da resposta inata e inflamatória: imi-
quimod (Aldara), interferão; para matar seletivamente as células infetadas por HPV: Cidofovir (uso
tópico ou dentro da lesão), induz apoptose por inibir a DNA polimerase celular.
Como nos devemos proteger? R: Uso de preservativo (não tão eficazes na prevenção deste vírus ,
provavelmente porque o HPV pode estar na pele que não é coberta pelo preservativo), Vacinação.
Testes de Papanicolaou regulares e de rotina podem promover a deteção precoce, tratamento

e cura do cancro do colo do útero.
VIROLOGIA 62
Programa de “Screening” e Prevenção do Cancro do colo do útero:
Recomendações para a frequência do “screening” por Papanicolau variam:
→ 1º teste aos 21 anos ou dentro de 3 anos do início da atividade sexual, depois disso anual-
mente. A partir dos 30 anos de idade as mulheres que tiveram 3 resultados consecutivos nor-
mais podem fazer o teste em cada 2 a 3 anos.
Pesquisa de DNA do HPV pode ser feito como “screening” adjuvante da citologia, em mulheres com
30 ou mais anos de idade:
→ Mulheres com resultados de citologia normais e negativas ao teste de DNA do HPV podem
ser testadasnovamente em cada 3 anos;
→ Mulheres com exame citológico normal mas com DNA de HPV de alto risco positivo, devem
repetir acitologia aos 6 e 12 meses
Programa de vacinação, aprovado pela FDA para prevenir a infeção pelo HPV.
→ FDA aprovou em 2006 a vacina quadrivalente, profilática para os tipos 6, 11, 16 e 18.
→ Induz níveis altos de anticorpos no soro em todos os vacinados;
→ A vacina não elimina o risco de cancro de colo do útero devido a outros tipos de HPV oncogé-
nicos → deve ser continuado o “screening” de cancro de colo do útero de acordo com os
“guidelines” do passado, de forma a minimizar a incidência de cancro.
→ Vacinas:
• Dezembro 2006 : comercializada em Portugal a vacina tetravalente (Gar-
dasil®), desenvolvida contra os HPV 16 e 18 (responsáveis por 70 a 75% de
casos de cancro do colo do útero) e contra os HPV 6 e 11 (responsáveis por
cerca de 90% de casos de verrugas genitais/condilomas);
• Outubro 2007: comercializada em Portugal a vacina bivalente (Cervarix®), de-
senvolvida contra os HPV 16 e 18.
Ambas as vacinas são constituídas por partículas semelhantes aos vírus (“vírus like particles” - VLP),
não infeciosas, produzidas por tecnologia de DNA recombinante e destinam-se à prevenção de infe-
ções por HPV, incluindo infeções persistentes, lesões vaginais de baixo grau, lesões precursoras do
cancro e cancro do colo do útero → VACINAS INATIVADAS
A vacina tetravalente (Gardasil®) previne também a incidência de condilomas e de lesões vulvares e

vaginais. A vacinação é por via intramuscular.
VIROLOGIA 63
Atualização do PNV 2020 (Portugal) → Alargamento ao sexo masculino, aos 10 anos de idade, da
vacinação contra infeções por HPV (vacina HPV), incluindo os genótipos causadores de condilomas
anogenitais. Uma vez que a vacina não elimina o risco de cancro de colo do útero devido a
outros tipos de HPV oncogénicos, deve ser continuado o “screening” de cancro de colo do
útero de acordo com os “guidelines” do passado, de forma a minimizar a incidência de cancro.
Família Polyomaviridae - Poliomavírus humanos: BKV e JCV
→ BKV e JCV são ubíquos e geralmente não

causam doença.
→ Vírus menos prevalentes: KI, WU, “Merkel
cell polyomaviruses” (MCVs) → MCV: pri-
meiro poliomavírus associado a um cancro
humano: carcinoma das células Merkel
(cancro da pele altamente agressivo).
VIROLOGIA 64
→ Mais pequenos (45 nm diâmetro), com menos ácidos nucleicos (5000 bp) e menos complexos
que os papilomavírus. Genomas divididos em regiões: precoces, tardias e não codificantes:
• Região precoce numa cadeia: codifica para proteínas transformadoras (não
estruturais);
• Região tardia na outra cadeia: codifica para 3 proteínas da cápside (VP1, VP2,
e VP3).
→ Replicação depende da célula hospedeira (semelhante ao HPV)
→ Células permissivas permitem a transcrição de RNAm tardios e replicação viral morte celular.
→ Fatores imunes podem promover bloqueio na replicação vírus estabelece latência nestas cé-
lulas não permissivas.
Algumas células apenas permitem expressão de genes precoces, incluindo o antigénio t, pro-
movendo crescimento celular e potencial transformação oncogénica.
PATOGÉNESE
Cada poliomavírus é limitado a hospedeiros e tipos de células do hospedeiro específicas.

Exemplo: JCV e BKV provavelmente entram pelo trato respiratório ou amígdalas depois infetam lin-
fócitos e depois o rim com efeito citopatológico mínimo.
→ BKV estabelece infeção latente nos rins e JCV estabelece infeção nos rins, células B, células
da linhagem monocítica, e outras.
→ Em imunocompetentes: replicação é bloqueada.
→ Em pessoas deficientes em células T, como por ex. doentes com SIDA ocorre reativação do
vírus no rim levando a libertação viral na urina com potenciais infeções severas do trato uriná-
rio (BKV) ou virémia e infeção do sistema nervosa central (JCV).
MECANISMOS PATOLÓGICOS
Leucoencefalopatia
multifocal
progressiva
VIROLOGIA 65
→ BKV e JCV podem causar tumores em hamsters mas não foram associados com tumores
humanos, MCV pode integrar e sofrer mutações no antigénio T que previne a replicação viral,
permitindo ao vírus converter a célula em tumoral.
EPIDEMIOLOGIA
Infeções com poliomavírus são ubiquitárias, a maioria casos infeção com JCV e BKV ocorre antes
dos 15 anos de idade. Inalação, ou contacto com água ou saliva contaminadas, o vírus está dissemi-
nado na urina, fezes e potencialmente em aerossóis.
Infeções latentes podem ser reativados em pessoas com sistemas imunes suprimidos devido a: SIDA,
transplante de órgãos, gravidez
Cerca de 10% das pessoas com SIDA desenvolvem PML (Leucoencefalopatia multifocal progres-
siva): doença fatal em 90% dos casos. A incidência diminuiu com o sucesso da terapia antiretroviral
HAART.
SÍNDROMES CLÍNICOS
Infeção primária: quase sempre assintomática
BKV e JCV podem ser reativados em doentes imunocomprometidos ou durante a gravidez (efeitos no
feto não reportados).
→ BKV → em doentes com transplantes renais: estenose ureteral e em doentes com transplante
de medula óssea: cistite hemorrágica.
VIROLOGIA 66
NOTA: Nos indivíduos infetados com HIV não foi identificado doença renal associada à presença de
vírus BK nas urinas.
→ JCV → em doentes imunocomprometidos (ex. SIDA): Leucoencefalopatia multifocal progres-

siva - doentes podem ter sintomas neurológicos múltiplos,d iminuição da visão e/ou fala, co-
ordenação, elaboração mental seguido de paralisia dos braços e pernas e depois morte (den-
tro de 2 anos após diagnóstico).
O JCV tem estado associado a todos os casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva
em doentes com SIDA
→ MCV → Carcinoma das células Merkel (tipo muito agressivo de cancro da pele).
Diagnóstico de Leucoencefalopatia multifocal progressiva: presença de DNA viral, por PCR em fluido
cerebrospinal visualização das lesões por ressonância magnética ou tomografia computorizada
Deteção do vírus: imunofluorescência in situ, imunoperoxidase, análise com sondas de DNA, análise
por PCR (de fluido cerebrospinal, urina ou biópsias) ou testes citológicos de urina podem revelar a
presença de infeção por JCV ou BKV (existência de células grandes com inclusões intranucleares
basófilas densas - parecidas com as induzidas pelo CMV)
Melhor tratamento: diminuição da imunossupressão. Cidofovir (pode ajudar). Pouco provável que a
infeção primária possa ser prevenida. (Vírus ubiquitários e falta de conhecimento sobre o seu modo
de transmissão).
Família Adenoviridae - Os adenovírus
VIROLOGIA 67
TIPO DE GENOMA E MODO DE REPLICAÇÃO
→ Classificação de Baltimore: Classe I

→ Distribuição universal
→ Encontrados em muitas espécies animais (aves, mamíferos e homem)
→ 100 serótipos (pelo menos 52 infetam humanos)
→ Homem: único reservatório dos adenovírus humanos (adenovírus dos animais não são capa-
zes de infetar o homem)
→ Todos os serótipos humanos incluídos num único género da família Adenoviridae
→ Existem sete subgrupos para os adenovírus humanos (A a G)
DOENÇAS ASSOCIADAS COM ADENOVÍRUS
VIROLOGIA 68
→ Causam infeções líticas, persistentes e latentes em humanos.

→ Vários adenovírus apresentam um potencial oncogénico em animais, mas não em humanos.
→ Estão a ser usados na terapia genética para: transferência de DNA (ex. fibrose cística), vacinas
e terapia oncolítica.
→ 70 a 90 nm
→ Sem invólucro
→ Genoma: DNA de cadeia dupla (dsDNA,
linear)
→ Cápside:
o icosaédrica com 240 capsómeros
(hexâmeros e pentâmeros)
o 12 pentâmeros nos vértices:
▪ contêm uma base de pentâmero e uma fibra (que se projeta): tóxicas para as
células
▪ A fibra contém as “VAPs” (virus attachment proteins”) e pode agir como uma
hemaglutinina
Figura 20. A - A partícula viral

apresenta simetria cúbica e não
tem invólucro. Um capsómero he-
xagonal (rodeado por seis hexá-
gonos idênticos) e um capsómero
pentagonal (rodeado por cinco
hexágonos) estão marcados com
pontos. B - Estruturas de fibra que
se projetam dos capsómeros.
→ Serótipos: resultam principalmente de diferenças nas proteínas da base pentamérica e da

fibra (antígenos específicos para cada tipo de adenovírus) e determinam o tropismo e a do-
ença.
Genes são transcritos de ambas as cadeias de DNA, em ambas as direções, e em diferentes

momentos durante o ciclo de replicação.
Codifica proteínas para promover síntese de RNA e DNA (incluindo a DNA polimerase) → Síntese da
DNA polimerase viral → ativa a expressão de genes tardios
VIROLOGIA 69
Figura 21. Mapa genómico simplificado do ade-

novírus tipo 2. Os genes são transcritos a partir
das duas fitas (l e r) em direções opostas. Os ge-
nes precoces são transcritos a partir de quatro se-
quências promotoras e cada uma gerará vários
RNA mensageiros, por processamento da trans-
crição do RNA primário. Isso produz todo o repor-
tório de proteínas virais. Apenas o splicing para o
transcrito de E2 é mostrado com exemplo. Todos
os genes tardios são transcritos a partir de uma
sequência promotora. E, proteína precoce; L, pro-
teína tardia
Transcrição do RNAm ocorre em duas fases: Precoce e Tardia
➢ Proteínas precoces:
o promovem o crescimento celular
o incluem DNA polimerase → replicação do genoma (no núcleo)
o também codificam proteínas que suprimem a apoptose e as respostas imunológicas e
inflamatórias do hospedeiro
➢ Proteínas tardias:
o sintetizadas após o início da replicação do DNA viral
o principais componentes do capsídeo
Em células permissivas: estimulação da divisão celular facilita a transcrição e a replicação do ge-

noma, com morte celular resultante da replicação viral.
Em células não permissivas: vírus estabelece latência e o genoma permanece no núcleo.
Proteína E1A é um oncogene. As proteínas E1A e E1B podem estimular a multiplicação celular pois
ligam-se a proteínas supressoras de crescimento celular: pRB (E1A) p53 (E1B).
Em células de roedores: proteínas E1A e E1B podem promover o crescimento celular, mas sem
morte celular → vírus transforma oncogenicamente as células, mas a transformação oncogénica
não se verifica em humanos!
As proteínas da cápside são produzidas no citoplasma e transportadas até ao núcleo (montagem

viral). A replicação e processo de montagem são ineficientes e propensos a erros produzindo
apenas ~ 1 unidade infeciosa em cada 2.300 partículas. O DNA, proteínas e partículas defeitu-
osas acumulam-se em corpúsculos de inclusão nuclear. O vírus permanece na célula é libertado
quando esta é lisada.
VIROLOGIA 70
Figura 22. Células infetadas por Adenovírus.

A montagem ineficiente dos viriões forma os
corpúsculos de inclusão intranucleares basó-
filos escuros contendo DNA, proteínas e
cápsides.
PATOGÉNESE
Infetam o revestimento das células epiteliais da orofaringe, órgãos respiratórios e órgãos entéricos.
Proteínas da fibra viral determinam a especificidade para as células-alvo.
Atividade tóxica da proteína da base pentamérica pode resultar em inibição do transporte celular
de RNAm e síntese de proteínas, arredondamento da célula e lesão tecidual.
TIPOS DE INFEÇÃO:
→ Lítica: Resulta na morte celular por lise (ex. células mucoepiteliais)

→ Latente/oculta: O vírus permanece na célula hospedeira
→ Transformação oncogénica: Crescimento incontrolado da célula onde ocorre a replicação (em
hamsters, não em humanos)
Infeção Latente pode ocorrer em: tecidos linfoides, tecidos adenoides, amígdalas e placas de Peyer
→ Infeção persiste → Vírus pode ser reativado em imunossuprimidos.
Transmissão é feita pessoa-a-pessoa: por

via respiratória, por via fecal-oral ou pelos de-
dos para os olhos. Contacto próximo é essen-
cial!
Locais predominantes de infeção: trato res-

piratório, trato gastrointestinal, trato urinário-
conjuntiva (olho).
Pode ocorrer Virémia após a replicação local

do vírus com subsequente disseminação para
VIROLOGIA 71
os órgãos viscerais. Maior probabilidade em doentes imunocomprometidos.
Anticorpos: São protetores (protegem de reinfeção pelo mesmo serótipo) mas podem ocorrer repe-
tição de infeções por outro serotipo.
Imunidade celular: Importante para limitar o crescimento do vírus e para proteger imunossuprimidos
contra doenças mais sérias e recorrentes, mas adenovírus possuem vários mecanismos para escapar
às defesas do hospedeiro → persistir no hospedeiro.
EPIDEMIOLOGIA
Viriões resistem a:
→ Ressecamento
→ Detergentes
→ Secreções do trato gastrointestinal
→ Tratamento brando com cloro
“Sobrevivência” dos Adenovírus em superfícies:
→ plástico: 35 dias
→ metal: 45 dias
→ tecido: 10 dias
→ papel: 8 dias
Encontrados em águas balneares - contaminação fecal.
DISSEMINAÇÃO:
→ aerossóis
→ via fecal-oral
→ dedos (para os olhos)
→ fómites (ex. toalhas e instrumentos médicos contaminados)
→ piscinas inadequadamente cloradas
Podem ser libertados intermitentemente da faringe e, em especial, nas fezes durante longos períodos.
A maioria das infeções é assintomática → facilita disseminação na comunidade.
Normalmente a doença não ocorre de modo epidémico, mas podem ser responsáveis por peque-
nas epidemias familiares ou extensas nas coletividades de crianças e sobretudo militares. Multidões
e locais de grande proximidade promovem a disseminação. Nos recrutas militares a doença res-
piratória aguda é a forma predominante (surtos epidémicos), sendo os tipos 4, 7 e 3 os principais
responsáveis.
VIROLOGIA 72
O vírus é encontrado em todo o mundo sem incidência sazonal. A Infeção nosocomial é também uma
importante fonte de transmissão.
Infetam primariamente crianças menos frequentemente adultos. Nas crianças e adultos imunocom-
prometidos pode ocorrer doença resultante de reativação. Nos imunocompetentes a infeção é nor-
malmente auto-limitada. As síndromes clínicas específicas estão associadas a infeção por ade-
novírus específicos.
EVOLUÇÃO TEMPORAL DA INFEÇÃO RESPIRATÓRIA POR ADENOVÍRUS
Período de Incubação: 2-14 dias
Adenovírus persistem em: tecidos linfóides, amígdalas,

adenóides e placas de Peyer.
Familiares assintomáticos podem excretar vírus nas fezes

durante meses após a infeção.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
→ Respiratórias
→ Oculares
→ Gastrointestinais
→ Genitourinárias
→ Outras
INFEÇÕES RESPIRATÓRIAS:
→ Doença Respiratória Endémica: faringite, amigdalite, nasofaringite

o Sintomas: tosse, dor garganta, exsudado das amígdalas, mialgia e dor cabeça
→ Doença Respiratória Aguda: síndroma semelhante a gripe observada em recrutas militares
(EUA)
o Sintomas: febre, faringite, adenopatia cervical, tosse, mialgia e diarreia
→ Pneumonia por Adenovírus:
o Sintomas: febre, tosse, dispneia
Principal alvo dos adenovírus: trato respiratório → responsáveis por 2-5% de todas as infeções res-
piratórias.
VIROLOGIA 73
Serótipos mais prevalentes: adenovírus 1 a 7 → 5% a 10% dos casos de doença pediátrica do

trato respiratório (causados pelos adenovírus dos tipos 1, 2, 5 e 6). Crianças infetadas libertam o
vírus durante meses após infeção. Manifestação clínica mais comum é: faringite febril aguda e febre
faríngea conjuntival.
INFEÇÕES OCULARES:
→ Conjuntivite Esporádica Folicular Aguda: conjuntivite benigna (infeção mais comum do

olho)
→ Queratoconjuntivite Epidémica
→ Febre Faringoconjuntival
OUTRAS INFEÇÕES:
→ Gastroenterite:
o Os adenovírus entéricos (74erotipos 40 e 41) causam diarreia na criança jovem
o São a seguir aos rotavírus a maior causa de diarreia infantil
o Causam 15% dos casos de gastroenterite exigindo hospitalização
→ Cistite Hemorrágica Aguda:
o Ocorre quase exclusivamente em crianças do sexo masculino
→ Meningoencefalite: meningite asséptica, meningoencefalite e encefalite
→ Infeção Sistêmica em Pacientes Imunocomprometidos
→ Outras Manifestações:
o intussusceção em crianças pequenas
o distúrbios músculo-esqueléticos
o infeções genitais e cutâneas
o adenovírus tipo 36 está associado com obesidade
Isolamento em culturas celulares derivadas de células epiteliais → Após 2 – 20 dias ocorre infeção
lítica com corpos de inclusão característicos e morte celular.
Análise direta de amostra clínica por: Imunoensaios e PCR. Testes serológicos raramente usados
(apenas fins epidemiológicos).
Reduzir a transmissão:
→ Lavagem cuidadosa das mãos

→ Cloração de piscinas
VIROLOGIA 74
Não existe tratamento aprovado:
→ No imunocompetente: doença normalmente auto-limitada

→ No imunocomprometido (embora não muito eficazes):
o ribavirina (tratamento de primeira escolha)
o cidofovir (antivírico de segunda escolha)
Vacinação: Vacinas orais vivas usadas para prevenir infeções por adenovírus dos tipos 4 e 7 em
recrutas nos EUA (não utilizadas na população civil).
Família Herpesviridae
→ HSV –1, HSV-2

→ VZV
→ CMV
→ EBV
→ HHV-6, HHV-7
→ HHV-8
PROPRIEDADES DOS HERPESVÍRUS
→ Classificação de Baltimore: Classe I

→ Vírus grandes (aproximadamente 150nm)
→ Com invólucro (com glicoproteínas)
→ Cápsides icosahédricas (162 capsómeros)
→ Genoma DNA, cadeia dupla
→ Seguintes características em comum:
o morfologia do virião
o modo básico de replicação
o capacidade de estabelecer infeções latentes e recorrentes
→ Estabelecem uma infeção persistente (latente) após a infeção primária
VIROLOGIA 75
Todos os herpesvírus têm morfologia idêntica não podem ser distinguidos por microscopia
eletrónica.
Infeções por herpes-vírus são comuns e são ubíquas (exceto HHV-8). O Homem é único hospedeiro
natural! São sensíveis a ácidos, solventes, detergentes e ressecamento.
Imunidade celular: importante no desenvolvimento de sintomas e no controle das infeções. Mas

codificam proteínas e enzimas que facilitam a replicação e interação do vírus com o hospedeiro (ma-
nipulam resposta imune).
Geralmente causam doenças benignas (principalmente em crianças). Mas podem causar morbi-
dade e mortalidade significativas (sobretudo em imunossuprimidos). Podem causar infeções líticas,
persistentes, latentes e nalguns casos imortalizantes (EBV e HHV-8). EBV e HHV-8 associados com
cancros em humanos.
1. Codificam DNA polimerase:

a. promove a replicação do DNA viral
b. bom alvo para antivirais.
2. Replicação do DNA e montagem do capsídeo no núcleo.
3. Libertação do vírus: exocitose, lise celular e pontes entre cé-
lulas.
As células que promovem uma infeção latente transcrevem um con-

junto especial de genes virais, sem replicação.
A progressão para a expressão de genes tardios resulta na infeção

lítica (morte celular).
VIROLOGIA 76
REPLICAÇÃO DOS HERPESVÍRUS
3 fases de transcrição do DNA:
→ IMEDIATA (proteínas de regulação e modulação da resposta imune do hospedeiro): Proteínas

precoces imediatas (α)
→ PRECOCE (DNA polimerase): Proteínas precoces (β)
→ TARDIA (proteínas estruturais): Proteínas tardias (γ)
CLASSIFICAÇÃO DE HERPESVÍRUS HUMANOS
TRÊS SUBFAMÍLIAS: AGRUPAMENTO COM BASE EM:
Alphaherpesvirinae: HSV-1, HSV-2, VZV → diferenças nas características virais
Betaherpesvirinae: CMV, HHV-6, HHV-7 (estrutura do genoma, tropismo teci-

dual, efeito citopatológico e local de in-
Gammaherpesvirinae: EBV, HHV-8
feção latente)
→ patogénese
→ manifestações da doença
PROPRIEDADES QUE DISTINGUEM OS HERPESVÍRUS
VIROLOGIA 77
VÍRUS HERPES SIMPLEX HSV-1 E HSV-2
HSV-1 e HSV-2 partilham muitas características:
→ homologia de genoma (50 - 70% homologia)

→ determinantes antigénicos
→ tropismo tecidual
→ sinais clínicos
Também têm reação cruzada antigénica com VZV. Podem ser distinguidos por diferenças subtis nes-
sas propriedades.
PATOGÉNESE
Mecanismos envolvidos na patogénese do HSV-l e HSV-2 são muito semelhantes.
Inicialmente infetam e replicam em células mucoepiteliais causam doença no local de infeção e esta-
belecem uma infeção latente do neurónio que inerva essa área.
HSV-1 geralmente associado com infeções acima da cintura. HSV-2 geralmente associado com infe-
ções abaixo da cintura.
Diferem nas características de crescimento e antigenicidade: HSV-2 tem maior potencial para causar
virémia (com sintomas sistémicos semelhantes aos da gripe).
DIFERENÇAS ENTRE HSV-1 E HSV-2
VIROLOGIA 78
INFEÇÃO POR AMBOS ESTES VÍRUS:
1. Primoinfeção
2. Infeção latente de longa duração
(para toda a vida)
3. Reativação
Vírus evita os anticorpos: disseminação

célula-célula (formação de sincícios) →
Escapa à resposta imune → Estabelece
latência em neurónios.
Imunidade celular é necessária para a resolução (papel limitado dos anticorpos). Efeitos imunopato-
lógicos mediados por células contribuem para sintomas.
PRIMOINFEÇÃO
Período de incubação: 3-9 dias
Vírus presente nas secreções: 3-4 semanas
Maior parte dos casos são assintomáticos (90%), inaparentes
→ HSV-1 infância
→ HSV-2 início da atividade sexual
Por vezes muito grave (depende do inóculo, estado imunitário do indivíduo):
→ Herpes neonatal disseminado

→ Gengivoestomatite do recém-nascido
→ Encefalite herpética
INFEÇÃO LATENTE
HSV inicia a infeção através de membranas muco-

sas ou ruturas na pele. Vírus replica-se nas células
na base da lesão e infeta o neurónio que inerva a
região.
Infeção latente ocorre nos neurónios e não resulta

em lesões detetáveis.
Vírus é transportado pelo fluxo axonal, localizando-

se nos gânglios sensoriais do trigémio (HSV-1) ou Figura 23. Controlo Molecular da Latência do Vírus Her-
pes Simplex Tipo 1
nos gânglios lombo-sacrais (HSV-2) sob a forma
epissomal → INFEÇÃO LATENTE NÃO PRODUTIVA
VIROLOGIA 79
INFEÇÃO RECORRENTE
Estímulos diversos: stress, doença, exposição solar, menstrua-

ção, estação do ano levam a que o genoma viral seja desrepri-
mido/reativado. Ocorre multiplicação viral com formação de novos
viriões que são transportados pelo fluxo axonal em direção à zona
da pele ou mucosa onde se manifestou a primoinfeção → Infeção
INAPARENTE ou LESÕES EPITELIAIS TÍPICAS.
O líquido das vesículas contém viriões infeciosos. A lesão te-

cidual é causada por combinação de patologia viral e imunopato-
logia. O tecido lesionado geralmente regenera sem formar cicatriz.
Nota: O vírus pode ser reativado apesar da presença de anticor-

pos.
Causas de recorrências:
→ Radiação UV-B (ex. bronzeamento, prática de esqui, etc)

→ Febre
→ Stress emocional
→ Stress físico
→ Menstruação
→ Alguns alimentos (ex. picantes, ácidos, alergias)
→ Imunossupressão (ex. devido a quimioterapia/radioterapia, infeção por HIV)
INFEÇÕES PRIMÁRIAS COMUNS
HSV-1
→ Gengivoestomatite
→ Faringite herpética (com adenopatia local, mal estar, febre)
→ Herpes traumático
→ Panarício herpético
→ Herpes glandiatorum (entrada pela pele)
HSV-2
→ Vulvovaginite
→ Herpes progenital (a vesiculação pode estender-se às nádegas e coxas)
Excreção viral: 13-15 dias
VIROLOGIA 80
INFEÇÕES RECORRENTES COMUNS
HSV-1: Herpes labial (nunca intrabucal no indivíduo normal)
HSV-2: Herpes genital (recidiva mucosa ou cutânea: vagina, colo do útero, região anorectal)
Excreção viral: 6-8 dias (menos prolongada) e vesículas mais localizadas, menos graves. Pode haver
excreção de HSV nas recidivas sem haver sintomas.
INFEÇÃO PRIMÁRIA VERSUS RECORRENTE POR HERPES GENITAL
Relativamente aos episódios primários, as infeções recor-

rentes são geralmente:
✓ menos graves
✓ mais localizadas
✓ duração mais curta
✓ (depende da natureza da disseminação e da exis-
tência de respostas imunes de memória)
EPIDEMIOLOGIA
→ Ubiquitário
→ Sem incidência sazonal
→ Infeção exclusivamente humana
→ Causa infeção por toda a vida → fonte permanente de contágio
→ Doença recorrente é fonte de contágio
→ Vírus pode ser libertado assintomaticamente
→ Transmissão: Saliva, secreções vaginais e contacto com o fluido de lesões (contacto entre
mucosas)
→ Transmissão oral e sexual (HSV-2 normalmente por via sexual mas não exclusivamente)
→ Imunocomprometidos e recém-nascidos: risco de doença disseminada e possível morte
Vírus com invólucro transmitido por meio de secreções e por contato íntimo. É muito lábil, sendo
rapidamente inativado pelo ressecamento, por detergentes e pelas condições do trato gastrointestinal.
VIROLOGIA 81
DISSEMINAÇÃO
HSV-1:
✓ Geralmente por contato oral (beijos) ou por partilha de copos, escovas de dentes ou outros
objetos contaminados com saliva
✓ Pode infetar os dedos ou o corpo por meio de corte ou abrasão na pele
✓ Autoinoculação pode causar a infeção de olhos e dedos
Infeção por HSV-1 é comum.
HSV-2:
✓ Principalmente por contato sexual

✓ Por autoinoculação
✓ Da mãe infetada para o bebé durante o parto
Dependendo das práticas sexuais e da higiene pessoal, o HSV-2 pode infetar genitália, tecidos anor-
retais ou orofaringe. O preservativo reduz o risco de transmissão, mas não o elimina completamente
(as lesões do herpes podem surgir em áreas da região genital que não ficam cobertas pelo preserva-
tivo).
Infeção inicial por HSV-2 acontece mais tarde na vida do que por HSV-1 o que se correlaciona com o
aumento da atividade sexual. A incidência de infeção genital por HSV-1 está a aproximar-se da por
HSV-2.
INFEÇÃO NEONATAL: geralmente resulta da excreção de HSV-2 pelo cérvix durante o parto. Pode
ocorrer a partir de infeção intrauterina ascendente durante a infeção primária da mãe. Resulta em
doença disseminada e neurológica, com consequências graves.
VIROLOGIA 82
FORMAS CLÍNICAS SEVERAS
Herpes Neonatal
Principalmente devido a HSV-2:
→ Infeção perinatal (durante o nascimento)

→ Transmissão transplacentária (rara)
Herpes genital diagnosticado perto do final da gravidez → CESARIANA
Herpes neonatal muito grave se resultar de primo-infeção da mãe (filho

não tem anticorpos maternos).
Transmissão ao recém-nascido durante gravidez: risco de transmissão maior (30-50%) na primo-

infeção (principalmente 3º trimestre - grávida não tem tempo de produzir anticorpos) e menor (3%)
na infeção (herpes genital) recorrente.
Riscos para o bebé:
→ Morte muito frequente ou sobrevivência com sequelas graves

→ Aborto
→ Ocorrência de malformações
→ Infeções do sistema nervoso (como encefalite ou hidrocefalia)
→ Hepatite
HERPES OCULAR
Devido sobretudo a HSV-1 → cegueira parcial ou total
Infeção primária → conjuntivite folicular
Infeção recorrente → queratoconjuntivite (ulceração da córnea)
VIROLOGIA 83
ENCEFALITE HERPÉTICA
Infeção herpética do SNC: causa mais frequente da encefalite aguda (pode ocorrer após infeção pri-
mária ou reinfeção) devido sobretudo a HSV-1.
HSV-2 associado normalmente a encefalites herpéticas do recém-nascido.
EQUIZEMA HERPÉTICO
Lesões herpéticas atingindo uma grande zona da pele em pele com dermatite ou psoríase.
INFEÇÃO HERPÉTICA EM INDIVÍDUOS IMUNOSSUPRIMIDOS
Muito grave. Infeção generalizada: hepatite fatal, pneumonia, encefalite.
→ Análise Direta da amostra clínica (efeitos citopáticos)

→ Deteção antigénios virais (imunofluorescência ou imunoperoxidase)
→ Deteção de DNA viral (PCR ou hibridização in situ)
→ Isolamento viral
→ Serologia (apenas para infeção primária - normalmente níveis de anticorpos não aumentam
na recorrência)
Não há vacinas disponíveis atualmente. O tratamento previne ou diminui o curso da doença primária
ou recorrente. Nenhum dos tratamentos medicamentosos pode eliminar a infeção latente.
Deve-se evitar o contato direto com lesões e usar luvas (pessoal de saúde). Pessoas com lesões
genitais ativas: evitar contacto sexual até lesões ficarem reepitelizadas.
VIROLOGIA 84
VÍRUS VARICELA- ZONA (VZV) Primo-infeção: provoca a varicela

Reativação: provoca a zona (doença recorrente)
Características comuns entre o VSV e o HSV:
- capacidade de estabelecer infeção latente em neurônios e doença recorrente
- importância da imunidade celular no controlo e prevenção da doença grave
- lesões com “bolhas” características
- codifica uma timidina cinase e é suscetível a fármacos antivirais
Diferenças entre o VZV e HSV:
- o VZV dissemina-se predominantemente pela via respiratória
- após replicação local do vírus no trato respiratório, ocorre virémia e formação de lesões cutâneas 5
em todo o corpo
VZV possui o menor genoma dos herpes-vírus humanos. Replica-se de modo semelhante mas mais
lentamente e em menos tipos celulares que o HSV. Estabelece infeção latente em neurónios.
PATOGÉNESE
→ Infeção: geralmente por inalação. Infeção primária inicia-se nas amígdalas e mucosa do trato
respiratório.
→ Virémia primária (corrente sanguínea e sistema linfático). Replicação viral nas células do sis-
tema reticuloendotelial. Vírus infecta células T, que migram para a pele e transferem o vírus
para as células epiteliais cutâneas. Após 11-13 dias ocorre virémia secundária, dissemi-
nando o vírus por todo o corpo e para a pele.
→ O VZV supera a ação do α-interferon. Produz vesículas na pele (exantema cutâneo vesicu-
lopapular). Febre e sintomas sistémicos.
A replicação do vírus no pulmão é a principal fonte de contágio.
Esquema Geral:
Gotículas → Trato Respiratório → Sistema linfático → Fígado, baço, Sis. Reticuloendotelial, células T
→ VIRÉMIA (Febre, mal-estar, dor de cabeça) → PELE (Progressão vesicular - Máculas - Pápulas -
Vesículas – Pústulas – Crostas) ou MEMBRANA MUCOSA. A partir da PELE pode haver LATÊNCIA
NEURONAL e vice-versa.
VIROLOGIA 85
EVOLUÇÃO TEMPORAL DA VARICELA:

Período de contágio da varicela é de 1
a 2 dias antes do aparecimento das le-
sões até 6 dias depois
Período de incubação:
Até 5 dias, mas geralmente

1-2 dias antes do apareci-
Transmissão por via respira-
mento das lesões cutâneas
tória (VZV presente na saliva
e até as vesículas forma-
1-2 dias antes da erupção e
rem crostas (5-10 dias)
uns dias depois) e através das
vesículas cutâneas
RESPOSTA IMUNOLÓGICA:
Anticorpos: importantes para limitar a disseminação virémica do VZV.
Imunidade celular: essencial para resolver a doença aguda e controlar a infeção latente (doença
mais disseminada e mais grave na ausência de imunidade celular). Mas respostas imunológicas me-
diadas por células contribuem para sintomatologia.
Em casos de imunossupressão: Níveis de anticorpos e células T diminuem permitindo recorrência

do VZV e o aparecimento de ZONA.
→ Pode ser reativado em adultos mais velhos quando a imunidade decresce ou em doentes com
imunidade celular prejudicada.
REATIVAÇÃO: vírus replica-se e é libertado ao longo de toda a via neural, infetando a pele e cau-
sando exantema vesicular no trajeto de todo o dermátomo = ZONA. Danifica o neurónio e pode resul-
tar em neuralgia pós-herpética dor intensa pode durar meses).
VIROLOGIA 86
→ Patogénese da infeção primária com

o Vírus Varicela-Zoster.
VZV torna-se latente na raiz dorsal ou em gânglios de nervos cranianos após a infeção primária.
EPIDEMIOLOGIA
→ VARICELA:
• doença endémica em todo o Mundo
• doença clássica da infância (prevalência 4-10 anos)
• em zonas temperadas tem incidência sazonal: Inverno e Primavera
VIROLOGIA 87
Formas inaparentes/assintomáticas são raras. Crianças subalimentadas ou imunodeprimidas

apresentam complicações graves.
• Mais de 90% dos adultos em países desenvolvidos apresentam anticorpo contra VZV
• Maior parte dos indivíduos é infetada antes de ser adulto (mas 10% dos jovens adultos
permanecem suscetíveis)
Após cura o indivíduo está imunizado contra uma reinfeção exógena e não terá mais varicela.
Vírus muito contagioso (taxa de transmissão: 90% em contactos próximos).

Doentes contagiosos antes e durante o aparecimento dos sintomas.
Transmissão: principalmente pela via respiratória ou pelo contato direto com vesículas cutâneas.
Vírus encontrado em todo o mundo. Sem incidência sazonal: em zonas tropicais e nos EUA (devido
a altas taxas de vacinação). Vírus causa infeção para toda a vida. Imunidade pode diminuir na popu-
lação idosa. Doença recorrente (“herpes zoster” ou ZONA) é fonte de contágio.
→ ZONA:
• Resulta da reativação do vírus latente. Desenvolve-se em ~ 10% a 20% da população
infetada com VZV. Incidência aumenta com a idade. → Mais de 50% dos indivíduos
tem + de 50 anos.
• Ocorrência: esporádica, não sazonal, geralmente em adultos (manifestações clínicas
nunca ocorrem na idade pediátrica)
• Só se manifesta em indivíduos que já tenham tido varicela. (normalmente só uma
vez na vida e após algumas décadas da primoinfeção).
Lesões do herpes-zóster contêm o vírus viável podem constituir uma fonte de infeção de vari-
cela em pessoas não imunes (crianças). Ausência de vírus nas vias respiratórias → Baixo
contágio
→ VARICELA:
Resulta de infeção primária por VZV. Normalmente: doença branda da infância ou sintomática (mas
pode ser assintomática).
Sintomas: febre ligeira (por vezes grave no adulto), dor de cabeça, mal-estar, falta de apetite, erupção
da pele.
Surgem pequenas manchas vermelhas (máculas). Evoluem para lesões sólidas da pele (em horas)
Seguindo-se (durante 3-4 dias) a formação de vesículas (pequenas bolhas) que progridem para a
formação de crostas → Causam comichão.
VIROLOGIA 88
Erupção da pele inicia-se no tronco, passando para extremidades (couro cabeludo, axilas, boca, face,
trato respiratório) ou para áreas com irritação cutânea (queimaduras solares e dermites por fraldas).
• Exantema caraterístico da varicela:
• POSSÍVEIS COMPLICAÇÕES:
Severas: pneumonia viral (20% a 30% dos doentes adultos, podendo ser fatal); encefalite; -
varicela progressiva disseminada.
Comuns: Infeção secundária bacteriana das vesículas e formação de cicatriz (evitar coçar!)
→ ZONA:
Zona = herpes-zóster (zóster significa “cinto” ou “cintura”) é a recorrência de infeção latente por vari-
cela não constitui motivo de preocupação em indivíduos saudáveis.
Sintomas: Dor forte na área de inervação (geralmente precede o aparecimento de lesões semelhan-
tes às da varicela); Neuralgia pós-herpética (síndrome de dor crónica) pode persistir por meses ou
anos (em até 30% dos casos).
• POSSÍVEIS COMPLICAÇÕES:
Ligadas à localização: localização oftálmica com queratite
Ligadas ao hospedeiro: algias pós–zona, intensas e prolongadas (30% dos casos)
• Herpes zoster toráxico:
→ INFEÇÃO EM IMUNOCOMPROMETIDOS OU RECÉM-NASCIDOS
Defeitos na imunidade celular nesses doentes aumentam o risco de disseminação do vírus para pul-
mões, cérebro e fígado. Pode resultar em doença grave, progressiva e potencialmente fatal.
VIROLOGIA 89
→ VARICELA DURANTE A GRAVIDEZ

SITUAÇÃO RARA:
Até às 20 semanas de gravidez: VIRÉMIA → transmissão transplacentária
Embriofetopatias: cicatrizes cutâneas; hipoplasia dos membros (atrofia da extremidade da perna)

atraso motor.
Entre as 20-38 semanas de gravidez: Sem gravidade
Varicela no final da gravidez: Se 6-14 dias antes do nascimento: anticorpos maternos protegem o
récem-nascido (varicela menor). Se 0-5 dias antes do nascimento: não há anticorpos maternos
(récem-nascido pode ter forma grave disseminada, 6º-10ºdia de vida)
→ ZONA DURANTE A GRAVIDEZ: Pode ocorrer devido à imunodepressão natural no decurso

da gravidez, mas não parece causar problemas no feto.
→ Deteção de antígenos
→ Deteção de genomas (PCR)
→ O isolamento do VZV não é feito por rotina
→ Testes serológicos para deteção de anticorpos contra VZV: usados para a triagem da popula-
ção (imunofluorescência ou ELISA)
→ Na ZONA: pode haver aumento significativo no nível de anticorpos
O tratamento pode ser indicado em adultos e doentes imunocomprometidos com infeções por VZV e
em pessoas com ZONA, mas geralmente não é necessário em crianças com varicela.
Para a neuralgia pós-herpética que se segue à Zona: analgésicos, anestésicos tópicos ou creme de
capsaicina.
VIROLOGIA 90
Em Portugal a vacina da varicela não está incluída no Programa Nacional de Vacinação, mas está
autorizada pelo Infarmed e disponível para prescrição médica.
Recomendada em adolescentes e adultos suscetíveis.
Grupos de risco incluem: mulheres não imunes antes da gravidez; pais de crianças jovens, não imu-
nizados; adultos ou crianças que contactam habitualmente com doentes imunodeprimidos; indivíduos
não imunes em ocupações de alto risco (trabalhadores de creches e infantários, professores, profis-
sionais de saúde)
Uma vez que a infeção por VZV em crianças é geralmente branda e induz imunidade para toda a vida,
a exposição precoce ao VZV é frequentemente encorajada. Indivíduos de alto risco (ex. crianças
imunossuprimidas) devem ser protegidos da exposição ao VZV.
CITOMEGALOVÍRUS (CMV)
→ Subfamília Betaherpesvirinae. Citomegalovírus: CMV ou HHV-5

→ Genoma mais longo e mais complexo da família.
→ Infeção por CMV é universal (todos os grupos socioeconómicos e zonas geográficas)
→ Infeta frequentemente o Homem. Seropositividade aumenta com a idade: 70% população Eu-
ropa e USA aos 40 anos possui anticorpos; 100% na Ásia, África e América do Sul.
→ Infeção é tanto mais precoce quanto mais baixas forem as condições socioeconómicas
Geralmente causa doença branda ou assintomática em crianças e adultos. Causa viral mais comum
de anomalias congénitas. Patógeno oportunista em imunocomprometidos.
CMV humano só se replica em células humanas. Células que permitem a replicação do CMV: fi-
broblastos, células epiteliais, granulócitos, macrófagos e outras.
Replicação viral é muito mais demorada do que a do HSV (ECP pode não ser visualizado por 7 a 14
dias) pode facilitar o estabelecimento de infeção latente em: células-estaminais mieloides, monócitos,
linfócitos, células do estroma da medula óssea ou outras células.
Primo-infeção → Latência → Infeção recorrente ou reativação (imunossupressão)
VIROLOGIA 91
PATOGÉNESE
→ Após infeção o CMV permanecerá para toda a vida no organismo, podendo ser ativado de
tempos a tempos, durante os quais viriões infeciosos serão excretados principalmente pela
saliva e urina.
→ Estabelece rapidamente infeções persistentes e latentes (em vez de extensa infeção lítica).
Altamente associado a células, sendo disseminado pelo corpo dentro de células infetadas (es-
pecialmente linfócitos e leucócitos).
→ Reativado por imunossupressão (ex., corticosteroides, infeção por HIV) e possivelmente por
estimulação alogénica (i.e. resposta do hospedeiro contra células transfundidas ou transplan-
tadas). Imunidade celular é essencial para resolução e controle do desenvolvimento da infe-
ção. Mas o CMV é capaz de evasão imunológica (apresenta diversos mecanismos de
evasão das respostas inatas e adaptativas).
EPIDEMIOLOGIA
→ Encontrado em todo o mundo. Sem incidência sazonal.

→ CMV está presente em: urina, sangue, saliva, lágrimas, leite materno, sémen, fluidos vaginais.
→ Transmissão: congénita; oral (saliva), sexual, transfusão sanguínea, transplante de órgãos.
→ Transmissão pode ocorrer in utero, perinatal ou pós-natal.
TRANSMISSÂO
Vírus causa infeção para toda a vida. Na maioria dos casos replica-se e é libertado sem causar sinto-
mas. Reservatório permanente do vírus na comunidade: após primo-infeção a excreção viral é
prolongada; após reativações a excreção viral é intermitente (doença recorrente é fonte de
contágio).
VIROLOGIA 92
→ A doença por CMV é um distúrbio oportunista, raramente causando sintomas no hospedeiro.

→ Imunocompetente. MAS provoca doença grave em pessoas imunossuprimidas ou imunodefi-
cientes, como doentes com SIDA ou recém-nascidos.
→ INFEÇÃO EM CRIANÇAS E ADULTOS: no imunocompetente a infeção é normalmente ina-

parente (assintomática) ou suave. Em 10% das infeções desenvolve-se um síndroma de mo-
nonucleose infeciosa com febre, linfoadenopatia e esplenomegalia.
VIROLOGIA 93
→ INFEÇÃO NO IMUNOCOMPROMETIDO:
Em imunocomprometidos, causa
doença sintomática primária ou recorrente.
Doenças pulmonares (pneumonia e pneu-
monite) podem ser fatais se não tratadas.
Causa, com frequência, retinite, colites ou
esofagites em pacientes gravemente imu-
nodeficientes (ex. com SIDA).
Pneumonia intersticial, encefalite, infe-

ção do trato gastrointestinal. Responsável
pela falência de muitos transplantes re-
nais.
→ INFEÇÃO CONGÉNITA:
• Causa viral mais comum de infeção congénita nos países industrializados.
• Infeção congénita em 0.5-2% dos nascimentos (varia consoante o país e os grupos sociais).
• Fetos são infetados pelo vírus através do sangue materno (infeção primária) ou pela ascensão
do vírus a partir do colo uterino (após recorrência)
Sintomas: baixo peso, trombocitopenia, microcefalia, calcificação intracerebral, icterícia, hepatoes-

plenomegalia e exantema (doença de inclusão citomegálica).
• CONSEQUÊNCIAS COMUNS: Perda auditiva uni ou bilateral; Atraso mental
O risco de anomalias graves ao nascimento é extremamente alto para bebés de mães que sofreram
infeções primárias durante a gravidez. Sintomas podem ser menos graves ou prevenidos pela res-
posta imune de uma mãe seropositiva.
VIROLOGIA 94
Importante conhecer o estado imunitário

da mulher antes de engravidar
→ Se não estiver imune normas de

higiene preventivas na gravidez.
Quando suspeitar de infeção

congénita?
- Anomalias ecográficas detetadas (exa-

mes de rotina);
- no decurso de uma primo-infeção sin-

tomática na mulher grávida;
- no decurso da vigilância serológica sis-

temática da grávida.
→ INFEÇÃO PERINATAL:
Modo de infeção perinatal: através de um colo uterino infetado (durante o parto); a partir do leite
materno ou colostro; por transfusões sanguíneas. Geralmente associada a infeção recorrente ma-
terna.
Seroconversão no período perinatal: 1% à nascença; 10- 60% aos 6 meses; 80% ao ano de idade.
Muito frequente mas habitualmente sem consequências. Normalmente assintomática em bebés sau-
dáveis nascidos a termo (mas prematuros mais sintomáticos). Infeção clínica significativa pode ocor-
rer em bebés prematuros que adquirem CMV a partir de sangue transfundido: geralmente pneumonia
e hepatite.
→ Reativação ou reinfeção: A reinfeção (com outra ou com a mesma estirpe de CMV que cau-
sou a primoinfeção) não difere clinicamente da reativação. Normalmente assintomática, exceto
nos imunocomprometidos.
Citologia e Histologia: Efeito citopático (“olho de coruja”); Deteção

antigénios; Hibridização in situ (sondas DNA); PCR.
Cultura celular: Efeito citopático em fibroblastos diploides humanos

(lento); PCR.
Célula infetada com CMV com corpo de
Serologia: para infeção primária.
inclusão nuclear basofílico
VIROLOGIA 95
Tratamentos Antivirais aprovados pela FDA para

infeções por Herpes-vírus
O uso de preservativos limita a disseminação viral.
Transmissão pode ser reduzida por triagem de dadores de sangue e de órgãos (para seronegatividade
do CMV). Transmissão congénita e perinatal do CMV não podem ser prevenidas (mas mãe seroposi-
tiva apresenta menor risco de ter um bebé com doença sintomática). Não há vacina.
HHV-6 e HHV-7
Ambos foram isolados inicialmente a partir de doentes com SIDA. O alvo principal é o linfócito T, mas
linfócito B também pode ser infetado. HHV-6 e HHV-7 partilham homologia nucleotídica.
Distribuição ubiquitária. 90-99% população na idade adulta tem Ac contra ambos os vírus. Trans-
mitidos principalmente por contacto com saliva e amamentação. Permanecem latentes após infeção
primária e reativam de tempos a tempos.
→ HHV-7: Vírus “orfão” (sem doença associada)

→ HHV-6: Roséola ou exantema súbito: febre elevada de início abrupto (duração: poucos dias),
seguida de rash no tronco ou na face (duração: 1-2 dias).
o Causa mais comum de ataques febris na infância (6 a 24 meses de idade).
o Resolve-se normalmente sem complicações ou sequelas.
o Febre pode ser suficientemente elevada e causar convulsões febris.
o Encefalite é rara.
MAS nem todas as primoinfeções resultam em roséola
Algumas crianças desenvolvem doença febril não específica, outra doença assintomática.
Na criança: “roseola infantum”, exantema súbito ou 6ª doença.
VIROLOGIA 96
Se primoinfeção ocorre em adulto: pode desenvolver-se um quadro semelhante à mononucleose

infeciosa.
A doença é controlada e curada pela imunidade celular, mas o vírus estabelece infeção latente
vitalícia nas células T. Reativação é frequente nos imunossuprimidos, mas desconhece-se se
causa doença. Associação a linfomas ou doenças linfoproliferativas: por esclarecer.
EBV - EPSTEIN BARR VIRUS (EBV) ou HUMAN HERPESVIRUS 4 (HHV-4)
→ Vírus com invólucro de DNA linear de cadeia dupla que circulariza na forma de epissoma no
núcleo das células infetadas.
→ O primeiro vírus associado a tumores humanos (1964 -células de Linfoma de Burkitt).
→ Infecta cerca de 90% da população humana - Na maioria de modo assintomático.
→ A primoinfeção é tanto mais precoce quanto mais baixas forem as condições socioeconómi-
cas.
→ Quando a primoinfeção ocorre na 1ª infância é normalmente inaparente. Quando a primoinfe-
ção ocorre na adolescência desenvolve-se um quadro de mononucleose infeciosa em 50%
dos casos.
→ O EBV tem sido associado a alguns cancros humanos.
→ EBV tem tropismo tecidual definido pela expressão celular do seu recetor: CD21.
→ CD21 é expresso em células B e em algumas células epiteliais da orofaringe e da nasofaringe.
→ Infeção por EBV pode: causar replicação viral em células B ou células epiteliais permissivas;
causar infeção latente de células B de memória; estimular e imortalizar as células B.
PATOGÉNESE
→ Transmitido por via oral (saliva). Infecta células que expressam o recetor CD21.
→ Células epiteliais da oro- e da nasofaringe e Linfócitos B.
→ Promove imortalização de células B. Células T limitam o crescimento exagerado de células
B (controlo da infeção). Resposta das células T contribui para sintomas da mononucleose
infeciosa.
→ Papel dos anticorpos limitado.
VIROLOGIA 97
Estabelece latência nas células B de memória e é reativado quando a célula B é ativada.

Associação causal com:
o alguns tipos de linfoma (em imunossuprimidos e crianças africanas que vivem em re-
giões com malária – linfoma de Burkitt);
o carcinoma nasofaríngeo (na China).
→ INFEÇÃO BIFÁSICA, FASE LATENTE E FASE LÍTICA:
LATENT (NON-PRODUCTIVE):
- NO VIRAL PARTICLES FORMED
- B cell immortalization
- Virus persists as an episome and viral DNA
replicated by host cellular DNA polymerase.
LYTIC (PRODUCTIVE)
- PRODUCTION OF NEW INFECTIOUS VI-
RUS
- Viral DNA replicated by viral DNA polymer-
ase
Vírus persiste no organismo: com um baixo grau de replicação nas células epiteliais da faringe; sob
forma de genoma nalguns linfócitos B circulantes imortalizados que são continuamente eliminados
pelo sistema imunológico.
VIROLOGIA 98
Imunidade mediada por células T de memória limitam a multiplicação do EBV.
Nos imunodeprimidos (transplantados) os linfócitos B infetados multiplicam-se não sofrendo mais a

repressão da imunidade celular.
→ Função das proteínas virais de latência:
Latent Membrane Proteins (LMPS):

o Oncogene viral.
o Localiza-se na membrana celular e atua como um homólogo do recetor TNF (Tumor
Necrosis Factor) ativando várias vias de transdução de sinal (NF-κB, JNK/AP-1,
p38/MAPK and JAK/STAT).
o Essencial na transformação celular.
o Ativação de vários mecanismos de proliferação celular, indução de fatores de adesão
celular; Ativação de antigénios celulares…
o Induz a expressão da proteína anti-apoptótica, Bcl-2.
o Evita a indução de apoptose induzida pelo p53 e ultrapassa a função do Rb.
→ Escape à apoptose:
o LMP1: gene latente que codifica para uma proteína de membrana (latência tipo III),
codifica para uma proteína oncogénica. Ativa várias vias de sinalização celular (trans-
dução de sinal) e ativa o Bcl2. Importante para a libertação viral e infeção.
o Homólogos virais do Bcl-2:
▪ BALF1: gene precoce (“early lytic”) homólogo do Bcl2. Possivelmente pro-
apoptótico.
▪ BHRF1: gene precoce (“early lytic”) homólogo do Bcl2. Anti-apoptótico.
(…Existe uma variante de splicing alternativo descrita na fase latente).
VIROLOGIA 99
EPIDEMIOLOGIA
→ Vírus causa infeção para toda a vida. Pode ser libertado assintomaticamente.
→ Mononucleose infeciosa: distribuição mundial
→ Transmissão: Saliva; Contacto próximo (“doença do beijo”); Partilha de itens pessoais (ex.
escovas de dentes e copos); Transfusão sanguínea. Não parece haver infeção transplacentá-
ria.
→ MONONUCLEOSE INFECCIOSA:
Doença linfoproliferativa generalizada e transitória, em geral benigna que atinge todo o tecido
linfóide, particularmente as amígdalas, os gânglios e o baço. Período de incubação de 30-50 dias
(+ curto na criança).
Associada a: febre, faringite exsudativa (angina), adenopatias cervicais, astenia (fraqueza) 50% casos
– esplenomegalia moderada, 5% casos – icterícia, frequentemente sinais hepáticos. Cura em 2-3
semanas.
→ EBV TEM SIDO ASSOCIADO A CERTOS TIPOS DE TUMORES HUMANOS:
Latent long-term EBV infection has been associated with the development of several diseases.
IARC (1997) – Carcinogéneo grau I
VIROLOGIA 100
EBV frequentemente detetado em patologias associadas a este vírus.
Linfoma de Burkitt (Burkitt Linfoma, BL):
→ Cancro do sistema linfático (Linfoma das células B, de localização maxilar ou abdominal).

→ -Pode ser endémico, esporádico ou associado a HIV.
→ O BL endémico é 100% EBV+.
→ É o cancro mais comum na infância na África equatorial, onde se correlaciona com a Malária.
A malária parece desempenhar papel importante no desenvolvimento do linfoma (permite o aumento

da replicação do linfócito B infetado).
Em todos os Linfomas de Burkit, inde-

pendentemente de serem EBV+ ou -,
o c-myc está ativado constitutiva-
mente devido à sua translocação para
um locus do gene Ig.
VIROLOGIA 101
→ CARCINOMA NASOFARINGE: prevalente no Sul China e Raro noutras partes do Mundo.

Fatores de Risco: suscetibilidade genética, agentes dietéticos e inalantes, infeção por EBV.
SÍNDROME DE MONONUCLEOSE INFECIOSA:
→ Linfocitose (células mononucleares constituindo 60% a 70% da contagem de leucócitos, com

30% de linfócitos atípicos).
→ Presença de linfócitos atípicos (= células blásticas com citoplasma hiperbasófilo) = “Células
de Downey”.
→ Presença de anticorpos heterófilos e de anticorpos contra antígenos virais.
→ PCR para pesquisar o genoma viral.
→ Identificação por imunofluorescência de antígenos virais.
Os linfócitos atípicos e os anticorpos heterófilos podem estar ausentes na fase inicial da doença mas
usualmente são detetáveis após 1-2 semanas.
NOTA: HIV, CMV, HHV-6, Toxoplasma gondii, provocam também esta síndrome.
HHV-8: HERPESVÍRUS HUMANO TIPO 8 (HHV-8) ou HERPESVÍRUS ASSOCI-
ADO AO SARCOMA DE KAPOSI (KSHV)
→ 1872: descrito pela 1ª vez um tumor denominado de Sarcoma de Kaposi.

→ O sarcoma de Kaposi é uma neoplasia de natureza vascular cuja origem ainda é controversa
(células endoteliais vasculares ou linfáticas).
→ 1981: o “Centers for Disease Control” – CDC - registou um elevado número de casos de Sar-
coma de Kaposi em homossexuais, posteriormente identificados como indivíduos infetados
por HIV1.
→ 1994: HHV-8 ou KSHV foi identificado pela 1ª vez, numa lesão cutânea num indivíduo com
SIDA
KSHV é um membro da sub-família γ-herpesvirus; genoma DNA (cadeia dupla).
Tem capacidade para escapar à resposta imunológica do hospedeiro e estabelecer infeção latente
para toda a vida.
VIROLOGIA 102
Sarcoma de Kaposi
PATOGÉNESE
→ Infeção pelo vírus KSHV é muito mais comum do que o Sarcoma de Kaposi.
→ A maior parte das pessoas infetadas com este vírus não desenvolve Sarcoma de Kaposi. Mui-
tas pessoas infetadas com este vírus nunca vão ter sintomas.
→ É necessária infeção pelo KSHV para se desenvolver Sarcoma de Kaposi, mas na maioria dos
casos não é suficiente.
→ A maior parte das pessoas que desenvolve Sarcoma de Kaposi tem um sistema imune
fraco, devido à infeção pelo HIV, transplante de órgãos, idade avançada o outro.
Sarcoma de Kaposi: para a progressão do tumor é também necessário existir um cofator: HIV é um
dos cofatores identificados. A identidade de cofatores não associados a HIV é controversa.
Como é que a infeção por HHV8 pode levar a cancro?
O mimetismo molecular, a incorporação de genes celulares do hospedeiro no genoma viral, é

uma característica nova reconhecida em alguns vírus DNA, particularmente nos vírus Herpes.
O HHV-8 codifica vários protooncogenes capazes de:
→ desregular o controlo do ciclo celular (v-cyc, vGPCR, vIRF, K1);

→ inibir a apoptose (vBcl-2, vFLIP);
→ controlar a diferenciação (vIL-6, vMIP-I, vMIP-II).
EPIDEMIOLOGIA
→ Vírus transmitido sexualmente, através de sangue e saliva.

→ Ao contrário dos outros herpesvírus o HHV-8 não tem uma distribuição ubiquitária.
→ Seroprevalência de HHV-8: baixa na população em geral, elevada em homossexuais.
→ HHV-8 tem tropismo para células epiteliais e linfócitos B.
→ HHV-8 é mantido sob controlo imunológico, só está associado a problemas em situação de
imunossupressão.
VIROLOGIA 103
→ EPIDEMIOLOGIA DO SARCOMA DE KAPOSI:

o Clássico /Esporádico (maioria no mediterrâneo)
o Iatrogénico (imunossuprimidos)
o Endémico (África equatorial)
o Epidémico (relacionado com SIDA)
DNA de HHV-8 foi detetado em: 88% dos casos de Sarcoma de Kaposi clássico e 100% dos casos
de Sarcoma de Kaposi em doentes com SIDA. O HHV-8 foi recentemente implicado como sendo o
fator causal do Sarcoma de Kaposi.
O genoma viral do HHV8 também pode ser encontrado noutras doenças: Linfoma de efusão primá-
rio e na Doença Multifocal de Castleman (outra doença linfoproliferativa).
VIROLOGIA 104
Sarcoma de Kaposi
Linfoma de efusão primário
Doença Multifocal de Castleman
Família Parvoviridae
O PARVOVÍRUS B19
Os Parvoviridae são os vírus DNA mais pequenos (parvo=pequeno)

e pertencem à Classe II (Classificação de Baltimore).
São os vírus DNA mais dependentes da célula hospedeira:
• Alguns podem necessitar da presença de um vírus auxiliar para sua replicação (ex. AAV -
adenoassociated vírus).
• Outros multiplicam-se apenas em células que estão em fase de multiplicação do seu DNA (ex.
Parvovírus B19).
VIROLOGIA 105
O parvovírus B19 e o bocavírus são os únicos membros do género Parvovírus conhecidos como
causadores de doença humana. Bocavírus foi descoberto recentemente e pode causar doença respi-
ratória aguda (pode ser grave em crianças pequenas).
CARATERÍSTICAS GERAIS DOS PARVOVÍRUS
→ Vírus sem invólucro

→ Muito resistentes:
o à temperatura (56ºC, 1hora)
o estáveis entre pH 3-9
→ Podem ser inativados: beta-propiolactona,
formalina e agentes oxidantes.
→ São os vírus DNA mais pequenos.
→ Genoma DNA cadeia simples (polaridade + ou -).
→ Requerem células em divisão ou vírus auxiliar.
Parvovírus não possuem meios para estimular o crescimento celular ou codificar uma polimerase →
necessitam de infetar células mitoticamente ativas. Existe apenas um serótipo de B19.
RECETOR: Antigénio P eritrócito
TROPISMO:
→ células da medula óssea humana

→ células eritroides de fígado fetal
→ células leucémicas de origem eritroide
CITOLÍTICO: Doença é causada devido a:
→ destruição direta dessas células (produção de eritrócitos cessa e níveis de hemoglobina des-
cem).
→ subsequente resposta imunológica (erupção cutânea e artralgia).
PATOGÉNESE
VIROLOGIA 106
DOENÇA COM CURSO BIFÁSICO
Fase febril inicial
→ Infecioso
→ Diminuição da produção de eritrócitos
o aproximadamente 1 semana
o devido à destruição das células precursoras
Virémia - ocorre dentro de 8 dias: sintomas não específicos

semelhantes aos da gripe
Grandes quantidades de vírus são libertadas (secreções orais e respiratórias). Anticorpos interrom-
pem a virémia, são importantes para a resolução da doença, mas contribuem para agravar os sinto-
mas.
Fase sintomática: 17-18 dias após infeção
→ Mediado imunologicamente
→ Erupção cutânea e artralgia (coincidem com o aparecimento de anticorpos específicos, desa-
parecimento do vírus e formação de complexos imunes).
Normalmente a infeção termina antes de se verificar um abaixamento significativo dos níveis de he-
moglobina, mas 2 fatores predispõem o hospedeiro para complicações sérias: necessidade de uma
alta produção de eritrócitos (ex:feto) e deficiência no sistema imunitário (ex: feto,imunodeficiente).
EPIDEMIOLOGIA
Infeção por B19 é comum e altamente contagiosa. Aproximadamente 65% da população adulta já
foi infetada pelo B19. O eritema infecioso é mais comum em crianças e adolescentes de 4-15 anos
(fontes de contágio). Incidência é máxima nas crianças com 4-7 anos.
Transmissão:
→ via respiratória
→ transfusão ou derivados sanguíneos
→ transmissão vertical (atravessa a placenta e infeta o feto)
Período prodrómico inespecífico de 7-10 dias (durante o qual o indivíduo está infecioso).
Surtos epidémicos escolares no Inverno e Primavera (com picos de atividade com 4-5 anos intervalo).
VIROLOGIA 107
Curiosidade: chama-se “5ª

doença” porque faz parte
de um dos 5 exantemas
clássicos da infância (os
primeiros 4 são: varicela,
rubéola, roséola e sa-
rampo).
Eritema infecioso (ou “quinta doença”) – em crianças
Infeção com período prodrómico inespecífico (7-10 dias) mas infecioso.
Num hospedeiro normal pode provocar:
→ sintomas que passam despercebidos

→ febre e sintomas inespecíficos (dor de garganta, calafrios, indisposição e mialgia)
→ ligeiro decréscimo nos níveis de hemoglobina
Seguido por exantema cutâneo característico nas bochechas,

parecendo “esbofeteada”.
Exantema geralmente espalha-se principalmente para áreas expostas da pele (braços e pernas) re-
gredindo entre 1-2 semanas.
Poliartrite (com ou sem exantema cutâneo) – em adultos
Pode durar semanas, meses ou anos. Predomina artrite de mãos, punhos, joelhos e tornozelos. O
exantema cutâneo pode preceder a artrite (mas não frequente).
Em imunocomprometidos, a infeção por B19 pode resultar em doença crónica.
Crise aplástica transitória (TAC) - em doentes com anemia hemolítica crónica
Ex. doentes com anemia de células falciformes
Há uma redução transitória da eritropoiese na medula óssea que leva a crise aplástica (sintomas
severos de anemia com níveis criticamente baixos de hemoglobina, reticulocitopenia e ocasional-
mente leucopenia e trombocitopenia), acompanhada por febre e sintomas inespecíficos (mal-estar,
mialgia, calafrios e pruridos). Também possível exantema cutâneo maculopapular com artralgia e al-
gum edema articular.
VIROLOGIA 108
Infeção na gravidez
Em mãe seronegativa: aumenta o risco de morte fetal.
Após virémia, o vírus pode infetar o feto e destruir os precursores dos eritrócitos e os miócitos cardí-
acos, causando anemia e insuficiência cardíaca congestiva. O feto é incapaz de controlar e erradicar
o vírus e estabelece-se infeção crónica no feto.
Na fase inicial da gravidez: risco aumentado de aborto

e “hydrops fetalis” (mas não causa malformações).
Em mãe seropositiva: sem efeitos adversos no feto.
Diagnóstico de infeção pelo Parvovírus B19: deteção de IgM e IgG específicas (ensaios imunoen-
zimáticos, ex. ELISA) e deteção do DNA viral (PCR).
NOTA: vírus é raramente detetado nos doentes com a 5ª doença pois as manifestações clínicas são
secundárias à formação dos imunocomplexos (o doente só vai ao médico depois do período de viré-
mia).
→ Não há tratamento antiviral específico ou meios de controle disponíveis.

→ Doentes com eritema já não são infeciosos e não requerem isolamento.
VIROLOGIA 109
→ Mas doentes com crise aplástica podem ser infeciosos durante a fase exantemática e devem
ser afastados de doentes de risco (indivíduos com imunodeficiência, doença hematológica,
grávidas).
Família Reoviridae
REOVÍRUS E ROTAVÍRUS
FAMÍLIA REOVIRIDAE: GÉNEROS ORTORREOVÍRUS, ROTAVÍRUS, ORBIVÍRUS E
COLTIVÍRUS
Família Reoviridae:
→ sem invólucro
→ com cápsides proteicas de camada dupla, icosaédricas
→ genomas segmentados (10 a 12 segmentos RNA de dupla-cadeia)
→ estáveis em detergentes, numa ampla variação de pH e temperatura e nos aerossóis transmi-
tidos pelo ar
→ classe III - Classificação de Baltimore
→ dsRNA (+/-)
VIROLOGIA 110
PROPRIEDADES IMPORTANTES DOS REOVÍRUS
Rotavírus e reovírus partilham muitas características estruturais, replicativas e patogénicas:
✓ sem invólucro
✓ com cápsides proteicas de camada dupla, icosaédricas
✓ genomas segmentados (10 a 12 segmentos RNA de dupla-cadeia)
✓ resistentes a condições ambientais e gastrointestinais (ex. detergentes, pH ácido, secagem)
✓ replicação viral no citoplasma
✓ libertados por lise celular
Capsídeo externo
→ composto por proteínas estruturais que circundam a nucleocápside

→ inclui enzimas para a síntese de RNA
→ inclui 10 (reovírus) ou 11 (rotavírus) diferentes segmentos genómicos de RNA viral
VIROLOGIA 111
No rotavírus:
Capsídeo externo apresenta duas camadas compostas por:
→ camada intermediária:
o proteína principal do capsídeo VP6
→ camada externa:
o proteína de ancoragem do vírus na célula VP4
o glicoproteína VP7
Pode ocorrer rearranjo dos segmentos genómicos → formação de vírus híbridos.
ORTORREOVÍRUS OU REOVÍRUS DE MAMÍFEROS OU REOVÍRUS
Origem do nome: “Respiratory Enteric Orphan Virus”
Geralmente causam infeções assintomáticas ou associadas a manifestações clínicas suaves (em hu-
manos) → “órfãos”.
Isolados com frequência de amostras respiratórias e fecais. Apenas 3 serótipos (1, 2 e 3) infetam o
homem.
Maior parte da população é infetada durante a infância.
Transmissão: via fecal-oral; respiratória também é possível
Reovírus: potencial para o tratamento de cancros humanos.
VIROLOGIA 112
ROTAVÍRUS
Causa mais comum de gastrenterite esporádica em crianças
→ ~ 50% de todos os casos de diarreia em crianças, com necessidade de hospitalização por

desidratação
→ 500.000 a 600.000 mortes por ano em todo o mundo
Mais grave nos países em desenvolvimento
→ antes do desenvolvimento das vacinas, eram responsáveis por ~ 1 milhão de mortes/ano (di-
arreia viral em crianças subnutridas)
VIROLOGIA 113
VP4 = Proteína P VP7 = Proteína G
Saliências que Camada mais

emergem da su- lisa, organizada
perfície do vírus, em trímeros
organizadas em
dímeros
Estrutura do rotavírus:
A: Diagrama de gel mostrando os 11 segmentos do genoma. As proteínas estruturais (VP) e não

estruturais (NSP) codificadas por esses segmentos são indicadas.
B: Representação da superfície da estrutura do rotavírus a partir de análise de microscopia crioele-

trónica. As duas proteínas da camada externa são VP4, que forma os “spikes”, e VP7, que forma a
camada da cápside.
C: Vista em corte mostrando a organização em três camadas do virião, com a camada VP6 interme-
diária e a camada VP2 mais interna indicadas. As enzimas necessárias para a transcrição endógena
(VP1) e capping (VP3) estão ligadas como complexos heterodiméricos à superfície interna da camada
VP2.
D: Organização proposta do genoma de RNA de cadeia dupla dentro da camada VP2, juntamente
com complexos de enzimas de transcrição (VP1/3) representados como bolas.
E: Saída de transcrições dos canais nos vértices quíntuplos das partículas da transcrição ativa da
dupla camada.
F: Vista aproximada de um dos canais de saída.
SERÓTIPOS E GRUPOS
Rotavírus humanos e animais são divididos em grupos, subgrupos e serotipos.
GRUPOS:
→ Determinados com base na antigenicidade da VP6 e na mobilidade eletroforética dos segmen-

tos genómicos
→ Identificados 7 grupos (de A a G) de rotavírus humanos e animais (com base na proteína VP6):
VIROLOGIA 114
o Apenas rotavírus do grupo A (principalmente) e dos grupos B e C (ocasionalmente)

causam doença em humanos.
SERÓTIPOS do Grupo A:
Definidos pelas proteínas da cápside externa (principais determinantes antigénicos dos rotavírus e
envolvidos na neutralização do vírus):
→ VP7 (glicoproteína G; interage com os recetores celulares) → SERÓTIPOS G

→ VP4 (proteína sensível à protease, proteína P; papel essencial no ciclo de vida viral - ligação
ao recetor e penetração celular) → SERÓTIPOS P
Atualmente a divisão em serótipos foi substituída por divisão em genótipos com base na sequenciação
do cDNA dos VP4 e VP7 (27 genótipos G e 35 genótipos P descritos – não se sabe se correspondem
a diferentes serótipos).
PATOGÉNESE
Transmissão:
→ Via fecal-oral
o Principalmente contacto de pessoa a pessoa
o Também possível através de:
▪ ingestão de águas e alimentos contaminados
▪ contacto com fómites (vírus sobrevive bem em fómites (ex. brinquedos) e nas
mãos)
→ Via respiratória também possível
Ação citolítica e ação semelhante a toxina no epitélio intestinal: causam perda de eletrólitos e impe-
dem reabsorção de água.
Diarreia → grande libertação de vírus.
Disseminação máxima do vírus: 2 - 5 dias após o início da diarreia, mas também pode na infeção
assintomática.
Doença: pode ser significativa em lactentes < 24 meses e assintomática em adultos.
ENTRADA DO VÍRUS POR VIA ORAL:
Rotavírus podem sobreviver ao ambiente ácido do estômago.
→ virião convertido em ISVP (“intermediate/infectious subviral particle”) pelas proteases (no trato
gastrointestinal)
VIROLOGIA 115
→ adsorção da ISVP às células epiteliais colunares que recobrem as vilosidades do intestino

delgado
→ replicação viral no intestino delgado
8 horas após a infeção → possível visualizar inclusões citoplasmáticas (contêm proteínas e RNA)
Podem ser libertadas até 1010 partículas virais por grama de fezes durante o período da doença.
EPIDEMIOLOGIA
• Ubíquos em todo o mundo.

• Maioria das crianças tem a primeira infeção (com ou sem doença declarada) antes dos 5 anos
de idade.
• Pico de incidência: 9-23 meses.
Gastroenterite por rotavírus ocorre predominantemente no grupo etário dos 6-24 meses e no Inverno.
• Aos 3 anos de idade a maior parte das crianças apresenta Ac anti-rotavírus

• Infeções ocorrem também em crianças mais velhas e adultos (normalmente assintomática)
• Idosos e imunossuprimidos apresentam geralmente infeções mais severas
Infeção normalmente esporádica, mas podem surgir surtos em centros pré-escolares, creches e entre
recém-nascidos e hospitalizados. Infeção nosocomial é comum.
GASTROENTERITE
→ Principal causa de Gastroenterite

→ Período de incubação: 48 horas
→ Principais sintomas: vómitos, diarreia, febre e desidratação
→ Doença autolimitada: recuperação geralmente completa e sem sequelas
→ Sintomas mais severos em crianças entre 3-35 meses
VIROLOGIA 116
→ Pode ser fatal em recém-nascidos em países em desenvolvimento e que já estavam

malnutridos e desidratados antes da infeção
• Deteção direta do antigénio viral (preferido)

• Teste de imunoensaio enzimático
• Aglutinação em látex
• Microscopia eletrónica (ou imunomicroscopia eletrónica)
• RT-PCR permite distinguir os diferentes genótipos do rotavírus
• Estudos serológicos: para fins de investigação e epidemiologia → Necessário aumento 4X nos
anticorpos para diagnóstico de infeção recente ou doença ativa.
Nota: cultura de células com rotavírus não utilizada para fins diagnósticos (necessário tratamento
prévio do vírus com tripsina para gerar as ISVP).
→ Difícil limitar a disseminação do vírus

→ Doentes hospitalizados com a doença devem ser isolados de doentes suscetíveis
→ Não há tratamento antiviral específico disponível para infeção por rotavírus
→ Tratamento de suporte: reposição de líquidos
VACINAS vivas atenuadas:
• Rotateq
o vacina pentavalente
o recombinante: produzida por rearranjo de 5 rotavírus bovinos, contendo as proteínas
VP4 ou VP7 de 5 diferentes rotavírus humanos
o via oral; 3 Doses (aos 2, 4 e 6 meses)
• Rotarix
o vacina monovalente
o composta de 1 única estirpe de rotavírus humano atenuada (por passagem em cultura
celular)
o via oral; 2 Doses (entre 6 - 24 meses)
Existiu outra vacina (Rotashield) que foi retirada do mercado em 1999 devido à incidência de intus-
suscepção (dobramento do intestino provavelmente resultante de reação inflamatória da vacina) num
pequeno número de recém-nascidos.
VIROLOGIA 117
Vacinação em Portugal não faz parte do PNV, sendo uma decisão conjunta entre pais e médico as-
sistente.
Família Togaviridae
O VÍRUS DA RUBÉOLA
→ RNA cadeia única, sentido positivo (Classe IV - Classificação de Baltimore: ssRNA (+))
→ Com invólucro
→ Replicação no citoplasma, com síntese de proteínas precoces (não estruturais) e tardias (es-
truturais)
→ Libertação de vírus pela membrana plasmática
→ Hemaglutinina à superfície
Vírus da rubéola: vírus respiratório e não causa efeitos citopatológicos facilmente detetáveis.
A rubéola é um dos cinco exantemas clássicos da infância. A infeção materna por rubéola está corre-
lacionada com vários defeitos congénitos graves.
VIROLOGIA 118
PATOGÉNESE
Vírus da rubéola:
→ não é citolítico (mas efeitos citopatológicos limitados em

certas linhas celulares)
→ infeta o trato respiratório superior e dissemina-se para os
linfonodos locais, coincidindo com um período de linfade-
nopatia (= dilatação de linfonodos)
→ segue-se virémia
→ depois infeção de outros tecidos e leve exantema cutâneo
A rubéola entra e infeta a nasofaringe e os pulmões e, então, se

dissemina para os linfonodos e o sistema monócito-macrófago. A
virémia resultante dissemina o vírus para outros tecidos e a pele.
Os anticorpos circulantes podem bloquear a transferência do vírus
nos pontos indicados (X). Numa mulher grávida imunologica-
mente deficiente, o vírus pode infetar a placenta e disseminar-se
para o feto.
Período prodrómico: cerca de 2 sema-

nas.
Transmissão: possível disseminar o vírus

em gotículas respiratórias durante o perí-
odo prodrómico e até 2 semanas após o
início do exantema.
Após a virémia surge anticorpo (aparecimento correlacionado com o surgimento do exantema) que
limita a disseminação virémica. O anticorpo sérico numa mulher grávida evita a disseminação do vírus
para o feto.
A imunidade mediada por células é importante na resolução da infeção.
VIROLOGIA 119
Existe apenas um serótipo de rubéola e a infeção natural produz imunidade protetora para toda a
vida.
INFEÇÃO CONGÉNITA
Primoinfeção da mãe associada a rubéola congénita (pode resultar em anormalidades congénitas

graves na criança). No caso de uma reinfeção da mãe, ocorre neutralização do vírus pelos anticorpos
e não ocorre virémia.
Se a mãe não tem anticorpos:
→ transmissão por via sanguínea, através da placenta

→ vírus pode replicar-se na maioria dos tecidos do feto
→ pode alterar o crescimento normal, mitose e estrutura cromossómica das células do feto
→ pode causar desenvolvimento inapropriado do feto, tamanho pequeno do bebé infetado e efei-
tos teratogénicos
O vírus pode persistir em tecidos, como o cristalino do olho, por 3 - 4 anos e pode ser libertado até 1
ano após o nascimento.
EPIDEMIOLOGIA
Humanos são os únicos hospedeiros. Existe apenas um serotipo e pode causar doença assintomá-
tica.
INFEÇÃO:
• Crianças – exantema leve

• Adultos – mais grave, artrite e artralgia
• Recém-nascidos (infetados < 20 semanas gestação) – defeitos congénitos
Vírus disseminado nas secreções respiratórias e é geralmente adquirido durante a infância.
Aproximadamente 20% das mulheres na idade fértil escapam da infeção durante a infância e estão
suscetíveis à infeção, se não estiverem vacinadas.
➔ VASPR: vacina do sarampo, parotidite epidérmica, rubéola; PNV Português: 2 doses, aos 12
meses e 5 anos
VIROLOGIA 120
Exantema macular ou maculopapular – na criança
→ Após período de incubação (14 a 21 dias)

→ Reação imunológica
→ Erupção não característica
→ Duração: 1-3 dias (face, tronco, membros)
→ Benigno na criança
→ Ausente em 50% dos casos
Artralgia e artrite – em adultos
→ Dor de ossos e articulações (pulsos, joelhos, pequenas articulações das mãos)
Em adultos raramente trombocitopenia ou encefalopatia pós-infeciosa.
SÍNDROME DA RUBÉOLA CONGÉNITA
Infeção nos primeiros 3 meses de gravidez:
→ MALFORMAÇÕES
o Catarata
o Atraso mental
o Anomalias cardíacas
o Surdez
Infeção após o 3º mês de gestação:
→ FETOPATIAS (ex. hepatite, icterícia, púrpura,

hepatoesplenomegalia)
Mortalidade in utero e no primeiro ano após o nasci-

mento é alta para os bebés afetados.
VIROLOGIA 121
PROBLEMAS DETETADOS NO SÍNDROME DA RUBÉOLA CONGÉNITA:
• Catarata e outros defeitos oculares

• Defeitos cardíacos
• Surdez
• Atraso no crescimento uterino
• Problemas de crescimento
• Mortalidade no primeiro ano
• Microcefalia
• Atraso mental
→ Vírus isolável em cultura celular mas difícil (raramente feito)

→ Deteção de RNA viral por RT-PCR
→ Diagnóstico de infeção recente
o normalmente confirmado pela presença de IgM específica
o também diagnosticada por aumento de 4X na titulação de anticorpo específico IgG
entre soros agudos e convalescentes
DIAGNÓSTICO DA INFEÇÃO POR RUBÉOLA NA MULHER GRÁVIDA
Importante distinguir uma primoinfeção de uma reinfeção
VIROLOGIA 122
Não há tratamento. Existe um programa de vacinação para

prevenir a infeção congénita. A vacinação promove imuni-
dade humoral e celular.
Imunidade materna ao vírus (resultante de infeção prévia

ou de vacinação) previne a disseminação do vírus para o
feto.
VASPR: vacina do sarampo, parotidite epidérmica, rubéola → vacina viva atenuada
PNV Português: 2 doses (12 meses e 5 anos)
Família Picornaviridae
RINOVÍRUS, POLIOVÍRUS E ENTEROVIRUS NÃO-POLIO
VIROLOGIA 123
GÉNEROS DA FAMÍLIA PICORNAVIRIDAE

“pico” = pequenos
Classe IV - Classificação de Baltimore - ssRNA (+)
Uma das maiores famílias de vírus e inclui importantes vírus humanos e de animais. Uma família com
mais de 230 membros divididos em vários géneros, incluindo
➢ Enterovirus
➢ Rhinovirus
➢ Hepatovirus
Enterovírus distinguem-se dos rinovírus:
✓ pela estabilidade da cápside em pH 3

✓ pela temperatura ideal para crescimento
✓ pelo modo de transmissão
✓ pelas doenças que provocam
PROPRIEDADES DOS PICORNAVÍRUS HUMANOS:
➢ Sem invólucro
➢ Pequenos (25-30 nm)
➢ Cápside icosaédrica
➢ Genoma RNA + cadeia simples (RNAm)
➢ Replicam-se no citoplasma
➢ Maioria dos vírus é citolítico
ENTEROVÍRUS: resistentes a pH 3 a 9, detergentes, tratamento brando de esgoto e calor.
RINOVÍRUS: lábeis a pH ácido; temperatura de crescimento ideal = 33°C.
O genoma purificado dos picornavírus é suficiente para infetar, se microinjetado numa célula.
VIROLOGIA 124
Família constituída por muitos vírus.
Podem causar várias doenças, desde poli-

omielite a meningite asséptica, até consti-
pação comum.
ESTRUTURA
RNA viral codifica uma poliproteína

clivada proteoliticamente para produ-
zir enzimas e proteínas estruturais:
✓ proteínas do capsídeo
✓ VPg
✓ Protéases
✓ RNA polimerase RNA-dependente
RINOVÍRUS
➢ Causa mais importante da constipação comum e infeções do trato respiratório superior.

➢ Infeções autolimitadas, não causam doença grave.
➢ Mais de 100 serótipos
➢ Recetor: ICAM-1, membro das imunoglobulinas (expresso em células epiteliais, fibroblastos e
células B- linfoblastoides).
PATOGÉNESE
Incapazes de replicar no trato gastrointestinal (sensíveis ao pH ácido). Crescem melhor a 33°C (mul-
tiplicação limitada às células ciliadas do epitélio nasal).
Infeção pode ser iniciada por apenas 1 partícula viral. No pico da doença, secreções nasais contêm
500-1.000 viriões infeciosos/ml.
VIROLOGIA 125
Vírus entra pelo nariz, boca ou olhos e nicia a infeção do trato respiratório superior (inclusive
garganta). Maior parte da replicação viral ocorre no nariz.
Imunidade aos rinovírus é transitória e provavelmente não impede infeção subsequente (muitos seró-
tipos) e a imunidade celular provavelmente não importante.
EPIDEMIOLOGIA
Vírus encontrado mundialmente. Crianças constituem o principal reservatório e são o grupo

etário de máxima frequência de infeção e doença. Doença mais comum no início do outono e final
da primavera.
Transmissão: Contacto direto com mãos infetadas e fómites ou inalação de gotículas infeciosas.
Cada indivíduo sofre anualmente 2-4 infeções por diferentes serotipos (ausência imunidade cruzada).
Pode haver reinfeção mais tarde pelo mesmo serotipo.
Causam doença clínica em apenas metade das pessoas infetadas. Pessoas assintomáticas tam-
bém podem disseminar o vírus (mas produzem < quantidade).
Medidas de controlo: Lavagem das mãos e desinfeção de objetos contaminados.
CONSTIPAÇÃO COMUM
➢ Espirros
➢ Rinorreia (corrimento nasal)
➢ Obstrução nasal
➢ Dor de garganta moderada
➢ Cefaleia
➢ Mal-estar
➢ Por vezes também sintomas associados ao trato intestinal
➢ Geralmente sem febre
Maior parte das infeções são sintomáticas.
Complicações possíveis: sinusite e otite média de origem bacteriana crises de asma (em asmáticos)
Sintomas duram 3 - 4 dias (tosse e sintomas nasais podem persistir 7-10 dias ou +).
VIROLOGIA 126
Normalmente não necessário.
TRATAMENTO
Para alívio de sintomas apenas: Vasoconstritores nasais.
Antivirais: não eficientes.
Enterovírus
→ Enterovírus geralmente não causam doença entérica mas replicam-se no intestino.

→ Manifestações clínicas determinadas por diferenças no tropismo tecidual e na capacidade ci-
tolítica.
→ Transmissão: via fecal-oral, ingestão de alimentos e águas contaminados; contacto com
mãos e fómites infetados; inalação de aerossóis infeciosos.
VIROLOGIA 127
Replicação Viral
Iniciada na mucosa e no tecido linfoide de

amígdalas e faringe. Mais tarde, o vírus infecta
linfócitos das placas de Peyer e enterócitos na
mucosa intestinal. Os viriões não são afetados
pelo ácido gástrico, protéases e bile.
Virémia primária dissemina o vírus aos teci-

dos-alvo que possuem recetores (incluindo as
células reticuloendoteliais de linfonodos, baço
e fígado). O tecido-alvo determina a doença
subsequente. Inicia-se segunda fase de repli-
cação viral: resulta em virémia secundária e
sintomas. Anticorpo sérico impede a dissemi-
nação ao tecido-alvo (impede doença).
Neurotropismo: Paralisia (Poliovirus 1, 2, 3, Enterovirus 70, 71, Coxsackievirus A7) e Meningite as-
séptica, encefalite. (Podem ser isolados do LCR).
EPIDEMIOLOGIA
→ Enterovírus: exclusivamente humanos as crianças são o principal reservatório.

→ Período de incubação: de 1 a 35 dias, dependendo do vírus, do tecido-alvo e da idade da
pessoa.
→ Os vírus que afetam os locais orais e respiratórios têm períodos de incubação mais curtos.
→ Natureza da doença correlacionada com enterovírus específicos e idade do indivíduo. Infeção
frequentemente assintomática.
→ Vírus com distribuição mundial. Doença mais comum no verão.
→ Frequência de circulação mais elevada quanto mais baixo o nível socioeconómico do país.
→ Poliovírus do tipo selvagem praticamente erradicado nos países desenvolvidos devido aos
programas de vacinação.
→ Transmissão do Enterovírus:
• Eliminação assintomática pode ocorrer durante até 1 mês, espalhando vírus
para o ambiente. Eliminados nas fezes durante longos períodos.
• Saneamento básico precário e condições de vida de superpovoamento favore-
cem a transmissão.Contaminação do fornecimento de água (por esgoto) pode
resultar em epidemias de enterovírus.
VIROLOGIA 128
• Surtos de doença por enterovírus são observados em escolas e creches. Surtos

principalmente no Verão.
• Coxsackievírus e ecovírus também podem ser disseminados em gotículas de
aerossol e causar infeções do trato respiratório.
• Transmissão no ambiente:
Determinadas por vários fatores: serótipo viral, dose infetante, tropismo tecidual, porta de entrada,
idade, género e estado de saúde do doente, gravidez.
Grande heterogeneidade de sintomas clínicos, desde infeção inaparente (mais frequente) até do-
ença mortal: doença febril indiferenciada, infeção trato respiratório, infeção da conjuntiva, lesões da
pele e mucosas, infeções SNC, músculo, coração.
VIROLOGIA 129
“A poliomielite é uma doença provocada por um vírus, que pode provocar meningite, paragem respi-
ratória, a morte e nalguns casos, a paralisia permanente com deformações (atrofia) de pernas, bra-
ços ou ambos. Não existe tratamento específico para esta doença. Está descrito que mais de um
quarto das pessoas que tiveram poliomielite paralítica na infância pode desenvolver novos sintomas
até 30 a 40 anos depois da doença”
Provavelmente a doença infeciosa mais preocupante da primeira metade do século XX. Polio 1 era
responsável por 80% casos de paralisia.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS - infeção por poliovírus
→ Doença assintomática (maior parte dos casos):

Se a infeção for limitada à orofaringe e ao intestino.
Pelo menos 90% das infeções por poliovírus são
assintomáticas.
→ Poliomielite abortiva, a doença menor: Doença
febril inespecífica ocorre em aproximadamente 5%
das pessoas infetadas. Febre, dor de cabeça, mal-
estar, dor de garganta e vómito (dentro de 3 a 4 dias
da exposição).
→ Poliomielite não paralítica ou meningite assép-
tica: Ocorre em 1% - 2% dos doentes. Vírus pro-
gride para o sistema nervoso central e meninges,
causando dor nas costas e espasmos musculares, além dos sintomas da doença menor. Pode
aparecer 2 - 3 dias após a doença menor ou mesmo na ausência de doença. Sinais clínicos
de meningite asséptica são vulgares. Envolvimento das células do corno anterior leva à para-
lisia flácida. Envolvimento da medula pode levar à paralisia respiratória e morte.
→ Pólio paralítica, a doença maior: Ocorre em 0,1-2% dos casos; é

o resultado mais grave. Aparece 3 a 4 dias depois da doença menor
regredir. Paralisia flácida assimétrica, sem perda sensitiva. Grau de
paralisia varia: pode envolver apenas alguns grupos musculares
(ex., 1 perna), ou paralisia flácida completa das 4 extremidades. Paralisia pode progredir e
resultar em recuperação completa, paralisia residual ou morte. Maioria das recuperações
acontece dentro de 6 meses-2 anos.
→ Síndrome pós-pólio: Sequela da poliomielite. Pode ocorrer muito mais tarde (30 a 40 anos
mais tarde) em 20 - 80% das vítimas. Deterioração dos músculos originalmente afetados. O
VIROLOGIA 130
poliovírus não está presente, admite-se que a síndrome resulte na perda de neurónios dos
nervos inicialmente afetados.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS - infeção por Coxsackievírus e Ecovírus
→ Ausência de sintomas: doença branda do trato respiratório superior, ou sintomas semelhan-

tes aos da gripe.
→ Herpangina: provocada por vários tipos de vírus coxsackie A. Febre, dor de garganta, dor à
deglutição, anorexia e vómito. Pequenas e múltiplas úlceras (lesões vesiculares ulceradas)
em torno do palato mole e da úvula (tb podem afetar o palato duro). O vírus pode ser recupe-
rado das lesões ou das fezes. Doença autolimitada. Necessita apenas de tratamento sintomá-
tico.
→ Doença de mãos-pés e boca: Exantema vesicular geralmente
causado por coxsackievírus A16 mas outros enterovirus também
detetados em surtos. Lesões vesiculares em mãos, pés, boca e
língua. Febre branda. Doença regride em poucos dias.
→ Pleurodinia (doença de Bornholm) ou “agarrão do diabo”:
Causada normalmente pelo coxsackievírus B. Doença aguda; início súbito de febre e dor to-
rácica baixa unilateral, dor pleurítica que pode ser muito forte. Pode causar dor abdominal e
vómito. Músculos no lado comprometido podem estar extremamente sensíveis à palpação. A
pleurodinia dura ~ 4 dias, mas pode recidivar.
→ Infeções miocárdicas e pericárdicas: Causadas normalmente por coxsackievírus B. Ocor-
rem esporadicamente em crianças mais velhas e adultos, mas mais ameaçadoras em recém-
nascidos (doença febril e início súbito e inexplicado de insuficiência cardíaca). Alta mortalidade
associada; autópsia revela tipicamente o comprometimento de outros sistemas de órgãos, in-
cluindo cérebro, fígado e pâncreas. Pericardite aguda benigna afeta adultos jovens, possível
em pessoas mais velhas; sintomas semelhantes aos do infarto do miocárdio com febre.
→ Meningite viral (asséptica): Doença febril aguda acompanhada por cefaleia e sinais de irri-
tação meníngea, incluindo rigidez de nuca. Podem ocorrer petéquias ou exantema. Normal-
mente recuperam, a menos que seja associada com encefalite (meningoencefalite) ou ocorra
em crianças com menos de 1 ano. Surtos de meningite por ecovírus 11 acontecem a cada
ano, no verão e no outono.
→ Conjuntivite hemorrágica aguda: Doença ocular extremamente contagiosa. A infeção causa
hemorragias subconjuntivais e conjuntivite. Associada ao enterovírus 70 e uma variante do
coxsackievírus A24. Período de incubação: 24 horas; resolve-se dentro de 1-2 semanas.
VIROLOGIA 131
→ Doença disseminada grave no feto ou no bebé: Algumas estirpes de coxsackievírus B e

ecovírus podem ser transmitidas ao feto por via transplacentária. Sintomas variam: doença
febril suave ou doença severa multi-sistémica fulminante e morte
→ Diabetes insulino-dependente: Infeções das células beta do pâncreas por coxsackievírus B.
Podem causar destruição das ilhotas de Langerhans e diabetes
→ Exantemas Rubeliformes: Doença exantemática semelhante à rubéola coxsackie A, B, e
echovirus
→ Infeções Respiratórias: Vários enterovírus causam sintomas de constipação comum.
→ Doença febril indiferenciada: Pode ser observada com todos os enterovírus.
→ Isolamento em cultura celular: vírus muito resistentes

Poliovírus (isolados da faringe e fezes dos doentes infetados) mas raramente do líquido cefa-
lorraquidiano. Coxsackievírus e ecovírus (isolados da garganta, fezes e frequentemente do
LCR, em doentes com meningite; raramente é isolado de doentes com miocardite.
→ Genoma: RT- PCR para identificar o enterovírus.
→ Serologia: Para confirmar infeções por enterovírus.
Pleconaril: inibe a penetração do picornavírus nas células e deve ser administrado precocemente no
curso da infeção.
Vacina para o vírus da poliomielite: Para prevenção da poliomielite paralítica. Não há vacinas para
coxsackievírus ou ecovírus.
Transmissão desses vírus pode ser reduzida por melhorias na higiene e nas condições de vida. En-
terovírus podem ser inativados por formaldeído, hipoclorito e por cloro.
VACINAS PARA A POLIOMIELITE:
Dois tipos de vacina de poliovírus:
→ vacina de pólio inativada (IPV), desenvolvida por Jonas Salk (1955)

→ vacina de pólio oral atenuada viva (OPV), desenvolvida por Albert Sabin (1961) → gotas na
boca
Ambas incorporam os três tipos de pólio, são estáveis, relativamente baratas e induzem uma resposta
de anticorpo protetora. A IPV provou ser eficaz em 1955, mas a vacina oral tomou seu lugar por ser
barata, fácil de administrar, induzir imunidade durante toda a vida e imunidade da mucosa.
VIROLOGIA 132
→ Principais inconvenientes da vacina viva são:

• O vírus vacinal pode infetar uma pessoa imunologicamente comprometida
• Possibilidade remota para o vírus reverter à sua forma virulenta e causar do-
ença paralítica
Vantagens e Desvantagens das Vacinas da Polio
Na ausência de poliovírus tipo selvagem, as novas recomendações (desde o ano 2000) indicam o uso
da IPV para vacinação de rotina. PNV: IPV aos 2, 4 e 6 meses e depois aos 18 meses e aos 5 anos
de idade.
Na década de 1940-1950 nos EUA ~20. 000 casos/

ano poliomielite paralítica.
Objetivo principal da vacinação: redução dos casos

de poliomielite paralítica. Mas o número de casos
reduziu exponencialmente → Enorme Sucesso
1973- Último caso nos EUA de poliomielite

paralítica associado ao vírus selvagem.
1994 - América foi certificada como livre de

poliomielite.
As vacinas da poliomielite foram muito eficazes e já quase erradicaram a poliomielite do mundo.
VIROLOGIA 133
1988 - OMS iniciativa de Erradicação Global do Poliovírus: Erradicar a poliomielite no mundo

até ao ano 2000. Objetivo não foi totalmente alcançado mas o poliovírus tipo selvagem foi eliminado
do hemisfério ocidental (embora não do mundo todo). A pólio paralítica ainda é prevalente na Nigéria,
no Afeganistão e no Paquistão
1999 - O poliovírus tipo 2 foi erradicado. Existe o risco de importação de casos a partir dessas
regiões para áreas onde a vacina não é disponível (ou contraria crenças religiosas ou outras).
Número pequeno, mas significativo, de casos de pólio relacionados com a vacina resulta da mutação
de um dos três tipos do vírus vivo vacinal, que restabelece sua neurovirulência estímulo para o uso
da vacina de pólio inativada.
Professora recomenda que vejam este vídeo da oms (5 mins): https://www.you-

tube.com/watch?V=h51v-zts4ec&list=PL9S6xGsoqIBV57rPub7OmBUl3FOFcgoNA&index=4 .
Família Caliciviridae:
→ Classificação de Baltimore:
Classe IV, ssRNA (+)
→ A Família Caliciviridae tem 5 géneros.
Pelos menos 6 novos géneros foram
propostos.
NOROVÍRUS
→ Morfologia atípica com superfície lisa. SRSV= “small round structured

vírus”.
→ Principal causa de doença transmitida pelos alimentos. Responsável
por 50% dos surtos epidémicos de gastrenterite em todo o mundo.
→ Principal agente da doença diarreica em todos os grupos etários.
→ Características: Vírus pequenos. Podem ser distinguidos pela morfologia da cápside. Resis-
tentes a detergentes, secagem e acidez.
→ Transmissão: fecal-oral em água e alimentos contaminados. Causam surtos de gastroenterite
→ Doença resolve-se em 48h, sem consequências sérias.
VIROLOGIA 134
→ Vírus Norwalk = protótipo dos norovírus. Descoberto

em 1968 durante epidemia de gastroenterite aguda
em Norwalk – Ohio (por microscopia eletrónica de
amostras de fezes de adultos).
→ Muitos dos outros vírus desta família têm os nomes
das localizações geográficas onde foram identifica-
dos.
→ Existe grande diversidade genética. 6 GENOGRUPOS: GI – 9 genótipos; GII – 22 genótipos;
GIII – 2 genótipos; GIV – 2 genótipos; GV – 1 genótipo; GVI – 2 genótipos.
→ Norovírus humanos: GI, GII e mais raramente GIV
PATOGÉNESE
→ Os norovírus que infetam humanos, só podem infetar humanos. Dose infetante muito baixa
(˜18 partículas víricas).
→ Causam danos no intestino, impedindo a absorção apropriada de água e nutrientes e provo-
cando uma diarreia aquosa. O esvaziamento gástrico pode ser retardado, causando vómito.
→ A imunidade é geralmente de curta duração e pode não ser protetora.
→ A grande diversidade genética e a alta taxa de mutação permitem a reinfeção, apesar dos
anticorpos de exposição anterior (falta de imunidade protetora e duradoura).
→ EXCREÇÃO: Fezes principalmente, também no vómito.
• Elevada excreção viral. Durante o pico de excreção são libertados 100 bilhões de viri-
ões/grama de fezes.
• Pico excreção: 1-3 dias após início doença. Excreção do vírus: pode continuar por 2
semanas após cessarem os sintomas (mais prolongada em imunocomprometidos).
PODE OCORRER ANTES DOS SINTOMAS. PODE OCORRER NA INFEÇÃO ASSINTOMÁ-
TICA. (Até 30% dos indivíduos infetados são assintomáticos, mas podem disseminar a infe-
ção).
EPIDEMIOLOGIA
Norovírus são muito estáveis no meio ambiente. Mais resistente às pressões ambientais do
que os poliovírus ou rotavírus. Ex. vírus Norwalk é resistente ao calor (60°C), pH 3, detergente e até
mesmo aos níveis de cloro da água potável. Podem persistir nas superfícies mais de 2 semanas.
VIROLOGIA 135
→ TRANSMISSÃO
Transmitidos principalmente pela via fecal-oral:
1. Pessoa-a-pessoa: nas fezes, ingestão de aerossol de vómito.
2. Ingestão de alimentos contaminados (por manipuladores ou na origem do alimento).
3. Fómites: Contacto com objetos ou superfícies contaminadas.
→ SURTOS
Normalmente causam surtos de gastroenterite com fonte comum de contaminação (ex. água,
ostras, saladas, framboesas, alimentos manipulados). Surtos em países desenvolvidos: podem ocor-
rer o ano inteiro descritos nas escolas, em resorts, hospitais, casas de repouso, restaurantes e navios
de cruzeiro. Norovírus serão responsáveis por aproximadamente 50% (23 milhões de casos nos EUA
por ano) de todos os surtos de gastroenterite transmitidos por alimentos.
Cerca de 70% das crianças nos EUA já têm anticorpos para norovírus aos 7 anos de idade.
Período de incubação: ~ 12 - 48 horas. Doença é normalmente auto-limitada (<72h), mas estão
descritos casos de diarreia prolongada e severa. Risco aumentado de desidratação e hospitalização
em crianças < 5anos, idosos e imunocomprometidos.
Pode ocorrer febre.
Gravidade dos sintomas é variável.
→ RT-PCR para deteção do genoma do norovírus nas fezes ou vómito.

→ Microscopia imunoeletrónica pode ser utilizada para identificar o vírus nas fezes.
→ Adição de um anticorpo direcionado contra o vírus, faz com que o vírus se agregue, facili-
tando o reconhecimento.
→ Testes de ELISA para detetar o antígeno viral e anticorpos.
→ Serologia pode ser utilizada para confirmar o diagnóstico.
VIROLOGIA 136
Nenhum tratamento específico para a infeção com calicivírus. Surtos podem ser minimizados: mani-
pulando cuidadosamente os alimentos; mantendo a pureza do abastecimento de água; lavagem cui-
dadosa das mãos; desinfeção de superfícies contaminadas.
Sapovírus
→ Associados primariamente a gastroenterite aguda em crianças <5 anos (sintomas menos se-
veros que os causados pelos rotavírus e norovírus).
→ Estudos recentes têm descrito prevalências de 9%-13%.
→ Também implicados em surtos epidémicos de gastroenterite.
Família Coronaviridae: hCoV-HKU1, hCoV-OC43, hCoV-NL63, hCoV-
229E, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV2
→ Classificação de Baltimore: Classe IV, ssRNA (+)

→ Existem 4 géneros da família Coronaviridae: Alfa,
Beta, Gama, Delta.
→ Géneros Alfa e Beta atraem mais a atenção devido
à sua capacidade de atravessar a barreira interes-
pécies, de outros animais para humanos, e emer-
girem como agentes patogénicos humanos muito
importantes.
→ Até agora são conhecidos 7 coronavirus
humanos (hCoVs):
• Do género Beta: Severe Acute
Respiratory Syndrome (SARS)-
CoV (SARS-CoV); Middle East
Respiratory Syndrome (MERS)-
CoV (MERS-CoV); SARS-CoV-2;
hCoV-HKU1; hCoV-OC43;
• Do género Alfa: hCoV-NL63 e
hCoV-229E.
VIROLOGIA 137
Os vírus hCoV-HKU1, hCoV-OC43, hCoV-NL63 e hCoV-229E: causam infeções assintomáticas ou

doença suave do trato respiratório superior (ou gastrointestinais). Responsáveis por 5-30% das cons-
tipações comuns (são a segunda causa mais prevalente dos resfriados comuns; o rinovírus é a pri-
meira).
MAS existem 3 hCoVs altamente patogénicos e letais: SARS-CoV, MERSCoV e SARS-CoV-2
Responsáveis por doença respiratória severa, por vezes fatal. Conseguem infetar o trato respiratório
inferior: causam danos pulmonares agudos/ síndrome respiratória aguda severa; chope séptico;falha
de vários órgãos; alta taxa de mortalidade.
POTENCIAIS HOSPEDEIROS ANIMAIS DOS SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2
TODOS COM ORIGEM ZOONÓTICA E COM HOSPEDEIRO INTERMEDIÁRIO
VIROLOGIA 138
→ SARS-CoV “atravessou barreira interespécies”, do morcego para o gato almiscarado e deste

para o Homem, nos mercados Chineses (Guangdong).
→ MERS-CoV terá tido origem em morcegos, tendo sido transmitida a camelos dromedários e
destes para o Homem, na Arábia Saudita.
→ A origem do SARS-CoV-2 ainda está a ser investigada, mas possivelmente terá tido origem
em morcegos ou pangolins, nos mercados da China (Wuhan).
HOSPEDEIROS ANIMAIS DOS CORONA-

VÍRUS HUMANOS
VIROLOGIA 139
ESTRUTURA E REPLICAÇÃO DOS CORONAVÍRUS
→ Viriões de tamanho médio: 80 a 160 nm diâmetro com aparência semelhante à coroa solar.
→ Genoma RNA de polaridade positiva, cadeia simples: RNAss+, linear; com invólucro.
→ Os coronavírus têm com os maiores genomas RNA que se conhecem (27-32 kb).
→ Vírus montado no retículo endoplasmático rugoso.
→ Cresce em cultura celular
→ Glicoproteínas na superfície do invólucro: projeções em forma de taco aparecem como um
halo (coroa) em torno do vírus.
FUNÇÕES DA PROTEÍNA S:
→ fundamental para a entrada do vírus.

→ liga-se ao recetor celular e medeia a
fusão do invólucro viral com a mem-
brana celular.
→ é o principal determinante antigénico
dos coronavírus (alvo dos anticorpos
neutralizantes).
PATOGÉNESE
CORONAVÍRUS HUMANOS:
→ Infetam células epiteliais do trato respiratório.

→ Reinfeção possível na presença de anticorpos do soro.
→ A glicoproteína “corona” ajuda a sobrevivência do vírus no trato gastrointestinal.
→ Síndrome respiratória aguda grave é exacerbada pelas respostas inflamatórias.
VIROLOGIA 140
Resumo CORONAVÍRUS
hCoV-HKU1, hCoV-OC43, hCoV-NL63, hCoV-229E
EPIDEMIOLOGIA
→ TRANSMISSÃO: Gotículas respiratórias (ex. espirros), fómites.

→ Infetam todos os grupos etários (taxa de infeção idêntica em todos os grupos)
→ Doença aguda com maior incidência nas crianças. Infeções de forma esporádica ou em surtos
no inverno e na primavera.
→ Infeção nosocomial frequente
→ Período de incubação: 2-4 dias
→ 70% da população adulta tem anticorpos para os quatro tipos. Anticorpos para os coronavírus
estão presentes uniformemente nos adultos, mas reinfeções são comuns apesar da preexis-
tência de anticorpos no soro.
VIROLOGIA 141
→ Associados a infeções suaves do trato respiratório superior (raramente das vias respiratórias
inferiores) - segundos agentes da constipação comum.
→ Também podem estar associados a infeção gastrointestinal.
→ 50% infeções assintomáticas.
SARS-CoV
SURTO DE 2003
“Severe acute respiratory syndrome (SARS)” - doença respiratória.
SARS inicialmente reportada na Ásia em Novembro 2002 (província de Guangdong, sul da China).
Finais de Fevereiro 2003 - CDC reconhece esta nova entidade clínica a que dá o nome de Sín-
droma Respiratória Aguda Severa (SARS):
✓ afeção respiratória aguda potencialmente evolutiva para pneumonia grave

✓ rapidamente progressiva
✓ por vezes fatal
Março 2003 - OMS lança um Alerta Global e institui uma vigilância Mundial
Março 2003 – isolado um novo coronavírus a partir de doentes com Síndrome Respiratória Aguda:
SARS-associated coronavirus (SARS-CoV). Surto foi levado para Hong Kong por um médico que
trabalhava no surto original.
Nos meses seguintes: doença espalhou-se para mais de 2 dúzias de países na América do Norte,
América do Sul, Europa e Ásia. O surto global de 2003 foi contido.
Alerta global da Organização Mundial da Saúde (OMS) resultou em medidas de contenção para
limitar a disseminação do vírus e controlou o surto de 8.000 indivíduos infetados, mas com pelo
menos 784 mortes. Restrições relativas a viagens e receio público resultaram em perda de centenas
de milhões de dólares em viagens e outros negócios.
Desde 2004, não ocorreram mais casos de SARS causados pelo SARS-CoV.
SINTOMAS DE SARS:
→ Febre alta [>38.0°C]

→ Dor de cabeça
→ Desconforto
VIROLOGIA 142
→ Dores no corpo
→ Algumas pessoas têm sintomas respiratórios suaves no início
→ 10-20% dos doentes têm diarreia
→ Após 2-7 dias, pode surgir tosse seca
→ Maioria dos doentes desenvolve pneumonia
TRANSMISSÃO
• Contacto próximo pessoa-pessoa

o Gotículas respiratórias produzidas quando a pessoa infetada tosse ou espirra
• Através de objetos contaminados com gotículas infeciosas (Fómites)
• É possível que o vírus se transmita pelo ar (aerossóis ou “airborne spread”)
• Outros meios ainda não conhecidos?
“CONTACTO PRÓXIMO” = ter cuidado de (ou vivido com) pessoa com SARS ou ter tido contato
direto com secreções respiratórias ou fluidos corporais de um doente com SARS. Ex: beijar, abraçar,
partilhar utensílios ao comer ou beber, falar a menos de 1 metro de distância, ou tocar em alguém
diretamente.
Período de incubação normalmente 2-7 dias, mas pode chegar aos 10 dias. Mortalidade é de
pelo menos 10% (MAS APENAS 3% DE ACORDO COM A DEFINIÇÃO DE CASO DA WHO).
Não existe vacina. Tratamento de suporte e baseado nos sintomas.
Medidas de contenção de surtos:
→ Deteção rápida de casos (redes de vigilância e sistemas de alarme)

→ Isolamento de casos prováveis
→ Rastreio para identificar fontes de infeção e contatos dos doentes
→ Quarentena dos casos suspeitos durante 10 dias
→ “Screening” (à saída) de passageiros oriundos de áreas com transmissão local recente (ques-
tionários e medição de temperatura)
→ Desinfeção de aviões e navios de cruzeiro que tiveram doentes com SARs a bordo (usando
as guidelines da WHO)
Medidas de prevenção pessoal para evitar a disseminação do vírus:
→ Lavagem frequente das mãos (com sabão ou desinfetantes à base de álcool)
VIROLOGIA 143
→ Para os que têm risco elevado de contrair a doença (ex. profissionais de saúde): uso de equi-
pamento protetor pessoal tal como mascara, óculos, e “bata protetora”
→ Para quem tem contactos em casa: uso de máscara
MERS-CoV
Surgiu em 2012.
“Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV)” - transferido aos humanos pelos
camelos dromedários. Vírus zoonótico, contraído por contacto direto ou indireto com animais infeta-
dos.
MERS-CoV foi identificado em camelos dromedários em vários países (Médio Oriente, África e Sul da
Ásia). Origem do vírus não bem estabelecida, mas pode ter tido origem em morcegos (reservatórios
naturais) e depois ter sido transmitido para camelos.
Transmissão pessoa-a-pessoa é possível (mas apenas tem sido verificada em poucos casos, entre
membros da mesma família e vivendo na mesma casa) e mais frequente em locais do sistema de
saúde.
Total de 27 países reportaram casos desde 2012, tendo causado 858 mortes.
35% dos doentes com MERS-CoV morreram (pode estar sobre-estimado uma vez que casos sua-
ves podem não ter sido detetados pelos sistemas de vigilância existentes).
VIROLOGIA 144
Não existe vacina ou tratamentos específicos. Vacinas em estudo. Tratamento de suporte e baseado
na condição clínica do doente.
Medidas de contenção: Como precaução, qualquer pessoa que visite quintas, mercados, celeiros
ou outros locais onde existam camelos dromedários deve: lavar frequentemente mãos depois de tocar
nos animais e evitar contacto com animais doentes.
Consumo de produtos animais crús ou mal-cozinhados, incluindo leite e carne: alto risco de infeção.
Produtos animais processados (cozinhados ou pasteurizados) são seguros para consumo humano
mas devem ser manuseados com cuidado para evitar contaminação com alimentos não cozinhados.
Transmissão entre doentes e profissionais de saúde, ou entre doentes, ocorreu em vários países
antes do diagnóstico pelo vírus ter sido feito
SARS-COV2
VIROLOGIA 145
VIROLOGIA 146
CORONAVIRUS DISEASE (COVID-19)
Doença infeciosa causada por 1 novo coronavírus (SARS-CoV-2). Maioria das pessoas infetadas
pelo SARS-CoV-2 vai ter doença respiratória suave a moderada, e vai recuperar sem necessitar
de tratamento especial. Pessoas mais velhas e as que têm problemas médicos subjacentes (ex. do-
ença cardiovascular, diabetes, doença respiratória crónica e cancro), têm mais probabilidade de de-
senvolver doença séria.
Sintomas de COVID-19 são semelhantes nas crianças e nos adultos, mas as crianças mostram,
de uma forma geral, sintomas mais ligeiros e parecem registar, em proporção, menos casos de do-
ença.
COVID-19 afeta diferentes pessoas de forma diferente “Os sinais e sintomas da COVID-19 variam em
gravidade desde a ausência de sintomas (assintomáticos) até febre (temperatura ≥ 38.0ºC), tosse,
dor de garganta, cansaço e dores musculares e, nos casos mais graves, pneumonia grave, sín-
drome respiratória aguda grave, septicémia, choque sético e eventual morte”. “O agravamento
da situação clínica pode ocorrer rapidamente, geralmente durante a segunda semana da doença".
SINTOMAS
Período de incubação normalmente 5-6 dias,
SINTOMAS MAIS COMUNS:
mas pode chegar aos 14 dias
✓ Febre (≥ 38.0ºC)
✓ Tosse seca
✓ Cansaço
✓ Perda de olfato e paladar
SINTOMAS MENOS COMUNS:
✓ Dor de garganta
✓ Dor de cabeça
✓ Dores musculares
✓ Diarreia Irritação na pele, ou descoloração de dedos das mãos ou pés
✓ Olhos vermelhos ou irritados
SINTOMAS GRAVES:
✓ Dificuldade em respirar ou falta de ar

✓ Perda da capacidade de falar ou de movimento, ou confusão
✓ Dor no peito
VIROLOGIA 147
A mortalidade varia entre países:
→Diferenças no nº de pessoas testadas

(quanto mais testes, maior deteção de
assintomáticos e casos suaves de do-
ença, diminuindo o ratio de caso/fatali-
dade)
→Causas demográficas: ex. mortali-

dade mais elevada em populações mais
idosas
→Características do sistema de saúde
(ex. mortalidade pode aumentar à me-
dida que os hospitais ficam sobrelota-
dos e com menos recursos)
→Outros fatores, alguns desconhecidos
Poderá a vacina BCG (viva ate-

nuada contra a tuberculose)
estar a proteger populações
vacinadas?
TRANSMISSÃO
A transmissão é possível cerca de 2 dias antes da manifestação de sintomas.
✓ Pessoa-a-pessoa por contacto próximo com pessoas infetadas pelo SARS-CoV-2 (trans-
missão direta)
o Principalmente através de gotículas respiratórias libertadas pelo nariz ou boca de pes-
soas infetadas, quando tossem ou espirram (podem atingir diretamente a boca, nariz
e olhos de quem estiver próximo)
✓ Contacto com superfícies e objetos contaminados (transmissão indireta)
o Gotículas respiratórias podem depositar-se nos objetos ou superfícies que rodeiam a
pessoa infetada e assim infetar outras pessoas quando tocam com as mãos nestes
objetos ou superfícies e depois nos seus olhos, nariz ou boca
VIROLOGIA 148
O risco de transmissão por SARS-CoV-2 a partir das fezes de uma pessoa infetada parece ser redu-
zido (apesar de ser uma via de excreção do vírus, não parece ser uma via preferencial de transmis-
são).
Os primeiros casos tiveram transmissão zoonótica.
SUGESTÃO: https://www.youtube.com/watch?v=oqfn6ahojzq&t=55s (vídeo (1,30 min) sobre trans-

missão deste vírus).
ESTABILIDADE /INFECCIOSIDADE DO SARS-CoV-2
O vírus pode sobreviver em superfícies durante horas ou até dias (dependendo do tipo de superfície,
temperatura ou humidade do ambiente, e da carga viral inicial)
• Plástico ou metal: até 72h

• Cartão: até 24h
• Aerossóis: até 3h
Frequência de limpeza deve ser aumentada. Deve utilizar-se detergente e desinfetante comum de
uso doméstico (ex. lixívia ou álcool).
O dinheiro pode servir de veículo de transmissão mas não será uma forma de transmissão comum. A
higiene das mãos quando se manipula o dinheiro é uma boa prática.
VIROLOGIA 149
PATOFISIOLOGIA
IMUNIDADE
Ainda não é possível confirmar se as pessoas infetadas com o SARS-CoV-2 desenvolvem imunidade
protetora duradoura.
Indivíduos com vacinação completa e indivíduos previamente infetados com SARS-CoV-2 têm menor
risco de infeção subsequente pelo menos durante 6 meses. Os níveis de alguns anticorpos diminuem
com o passar do tempo após infeção.
Reinfeções por SARS-CoV-2:
→ ainda não se sabe com que frequência podem ocorrer

→ ainda não se sabe se as reinfeções são menos graves do que a primoinfeção
APARECIMENTO DE VARIANTES
4 classes of SARS-CoV-2 variants:

• Variant Being Monitored (VBM)
o Alpha (B.1.1.7 and Q lineages)
o Beta (B.1.351 and descendent lineages)
o Gamma (P.1 and descendent lineages)
o Epsilon (B.1.427 and B.1.429)
o Eta (B.1.525)
o Iota (B.1.526)
VIROLOGIA 150
o Kappa (B.1.617.1)
o 1.617.3
o Mu (B.1.621, B.1.621.1)
o Zeta (P.2)
• Variant of Interest (VOI)
• Variant of Concern (VOC)
o Delta (B.1.617.2 and AY lineages)
o Omicron (B.1.1.529 and BA lineages)
• Variant of High Consequence (VOHC)
o To date, no variants of high consequence have been identified in the United States.
CARACTERÍSTICAS DA DELTA E OMICRON
VIROLOGIA 151
Variante Omicron:
✓ Altamente transmissível
✓ Está a substituir a variante Delta em todo o lado
✓ Preferência pela infeção do trato respiratório superior
✓ Tem menor risco de hospitalização
✓ Os meios de diagnóstico conseguem detetar esta variante
✓ Tem alguma evasão ao sistema imune: aumento do risco de re-infeção por Omicron
✓ Resposta imune celular protege contra doença severa
✓ Vacinas protegem contra hospitalização mas são menos eficazes contra doença sintomática
por Omicron
✓ Idosos e pessoas com outras condições de risco (ex. obesidade, diabetes, hipertensão, do-
ença cardíaca, doença pulmonar crónica, doença cerebrovascular, demência, desordens men-
tais, doença renal crónica, imunossupressão, cancro, HIV/AIDS, gravidez) permanecem com
maior risco de Covid-19
→ Deteção de RNA por

RT-PCR quantitativo
→ Deteção de Antigénios
virais (testes rápidos)
VIROLOGIA 152
PREVENÇÃO
✓ Lavar as mãos regularmente com sabão e água, ou desinfetantes à base de álcool

✓ Manter pelo menos 1 metro de distância (distanciamento social)
✓ Evitar tocar na face
✓ Cobrir a boca e nariz sempre que tossir ou espirrar
✓ Ficar em casa se estiver a sentir-se mal
✓ Evitar fumar e outras atividades que enfraqueçam os pulmões
✓ Praticar distanciamento físico: evitar viagens desnecessárias e fique longe de grupos nume-
rosos
O uso de máscara em lugares públicos foi recomendado em vários países, o isolamento de

pessoas infetadas e a quarentena de casos suspeitos.
VACINAS
Informação, à data de dezembro de 2020, relativa à tipologia de vacina, às condições de armazena-

mento e às doses alocadas a Portugal:
“Não pode ser infetado através da vacina, pois as vacinas não contêm vírus que causam a doença.
No entanto, é possível ter contraído COVID-19 nos dias antes ou imediatamente após a vacinação e
surgirem os sinais da doença poucos dias depois da vacinação.”
VACINAS APROVADAS PELA COMISSÃO EUROPEIA
“A Comissão concedeu até à data cinco autorizações de introdução no mercado condicionais às

vacinas desenvolvidas por BioNTechPfizer, Moderna, AstraZeneca, Janssen Pharmaceutica NV e
Novavax, respetivamente, na sequência de uma avaliação positiva da Agência Europeia de Medi-
camentos (EMA) relativamente à sua segurança e eficácia. Várias outras vacinas encontram-se em
diferentes fases de avaliação pela EMA.”
VIROLOGIA 153
COMIRNATY - VACINA BIONTECH/PFIZER
Vacina de mRNA contra a COVID-19 (com nucleósido modificado)
“Uma dose (0,3 ml) contém 30 microgramas de tozinameran, uma vacina de mRNA contra a COVID19
(incorporados em nanopartículas lipídicas). Tozinameran é um RNA mensageiro (mRNA) de cadeia
simples com estrutura 5-cap, produzido usando transcrição in vitro sem células a partir dos moldes
de DNA correspondentes, codificando a proteína S (Spike) do vírus SARS-CoV-2”.
Administração intramuscular.
Esquema de vacinação primário:
• Indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos: 2 doses (0,3 ml cada). Recomenda-se que
a segunda dose seja administrada 3 semanas após a primeira dose.
• Gravemente imunocomprometidos com idade igual ou superior a 12 anos: Poderá ser admi-
nistrada uma terceira dose do esquema primário por via intramuscular, pelo menos, 28 dias
após o esquema primário de 2 doses.
Dose de reforço: Poderá administrar-se uma dose de reforço de Comirnaty por via intramuscular, pelo
menos, 6 meses após a segunda dose, em indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos. A deci-
são sobre quando e a quem realizar uma dose de reforço de Comirnaty deverá ser tomada com base
nos dados de efetividade e segurança da vacina disponíveis.
SPIKEVAX (ANTERIORMENTE COVID-19 VACCINE MODERNA)
Vacina de mRNA contra a COVID-19 (com nucleósido modificado)
Uma dose (0,5 ml) contém 100 microgramas de elasomeran, uma vacina de mRNA (encapsulado em
nanopartículas lipídicas SM-102) Uma dose (0,25 ml) contém 50 microgramas de elasomeran, uma
vacina de mRNA contra a COVID19 (encapsulado em nanopartículas lipídicas SM-102).
O elasomeran é um RNA mensageiro (mRNA) de cadeia simples, com estrutura 5’-Cap, produzido
utilizando transcrição in vitro num sistema livre de células a partir dos moldes correspondentes de
DNA, que codifica a proteína S (Spike) do vírus SARS-CoV-2.
Indicada para imunização ativa, para prevenção da COVID-19 causada pelo SARS-CoV-2 em indiví-
duos com idade igual ou superior a 6 anos.
Esquema de vacinação primário:
• Indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos: 2 doses de 100 microgramas (de 0,5 ml
cada). Recomenda-se que a segunda dose seja administrada 28 dias após a primeira dose.
VIROLOGIA 154
• Crianças dos 6 aos 11 anos: esquema de 2 doses de 50 microgramas (0,25 ml cada, contendo
50 microgramas de mRNA, o que constitui metade da dose primária para indivíduos com idade
igual ou superior a 12 anos).
• Gravemente imunocomprometidos com idade igual ou superior a 6 anos:Poderá ser adminis-
trada uma terceira dose (0,5 ml, 100 microgramas), após um prazo de pelo menos 28 dias a
contar da segunda dose, a indivíduos com idade igual ou superior a 12 anos (0,5 ml, 100
microgramas) e a crianças dos 6 aos 11 anos de idade (0,25 ml, 50 microgramas) gravemente
imunocomprometidas.
Dose de reforço: Indivíduos com idade igual ou superior a 18 anos. Deve ser administrada uma dose
de reforço de Spikevax (0,25 ml, contendo 50 microgramas de mRNA, o que constitui metade da dose
primária) por via intramuscular a adultos, pelo menos 3 meses após completarem o esquema de va-
cinação primário. A Spikevax pode ser utilizada como reforço em adultos que tenham recebido
o esquema de vacinação primário com Spikevax ou um esquema de vacinação primário cons-
tituído por outra vacina de mRNA ou por uma vacina de vetor adenoviral.
População pediátrica: A segurança e eficácia da Spikevax em crianças com idade inferior a 6 anos
não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
VAXZEVRIA (PREVIAMENTE COVID-19 VACCINE ASTRAZENECA)
Vacina contra a covid-19 (chadox1-s [recombinante])
Adenovírus de Chimpanzé que codifica a glicoproteína S (Spike) (ChAdOx1-S) * do vírus SARS-CoV-

2, não menos do que 2,5 × 108 unidades infeciosas (U Inf.)
*Produzido em células 293 de rim embrionário humano (HEK) modificadas geneticamente e por tec-
nologia de ADN recombinante.
Indicada para a imunização ativa para prevenir a COVID-19 causada pelo vírus SARS-CoV-2, em
indivíduos com idade ≥ 18 anos.
Duas doses separadas. A segunda dose deve ser administrada entre 4 a 12 semanas (28 a 84 dias)
após a primeira. A segurança e eficácia em crianças e adolescentes (˂ 18 anos de idade) não foram
ainda estabelecidas.
COVID-19 VACCINE JANSSEN
Vacina contra a COVID-19 (Ad26.COV2-S [recombinante])
Uma dose (0,5 ml) contém: Adenovírus tipo 26 que codifica a glicoproteína S (spike*) do SARS-CoV-
2 (Ad26.COV2-S), não inferior a 8,92 log10 unidades infeciosas (U.Inf.)
VIROLOGIA 155
* Produzida numa linha celular PER.C6 TetR e por tecnologia de DNA recombinante
Indicada para imunização ativa, para prevenção da COVID-19 em indivíduos com idade ≥ 18 anos.
Dose única, injeção intramuscular. Dose de reforço: Pode ser administrada uma dose de reforço
(segunda dose) de 0,5 ml de COVID-19 Vaccine Janssen por via intramuscular, pelo menos, 2 meses
após a vacinação primária em indivíduos com idade igual ou superior a 18 anos.
A segurança e eficácia em crianças e adolescentes (˂ 18 anos de idade) não foram ainda estabeleci-
das.
REFORÇO DA VACINAÇÃO
VIROLOGIA 156
VIROLOGIA 157
VIROLOGIA 158
ABORDAGENS TERAPÊUTICAS
10 Terapêuticas farmacológicas disponíveis para a COVID-19:
→ Evusheld (tixagevimab + cilgavimab)

→ Xevudy (sotrovimab)
→ Veklury (Remdesvir)
→ Ronapreve (Imdevimab + Casirivimab)
→ Roactemra (tocilizumab)
→ Regkirona (Regdanvimab)
→ Paxlovid (PF-07321332 + Ritonavir)
→ Lagevrio (molnupiravir)
→ Kineret (anacinra)
→ Dexametasona
Evusheld (tixagevimab + cilgavimab)
• Anticorpo monoclonal
• Profilaxia pré-exposição da COVID-19 em adultos e adolescentes com idade igual ou superior
a 12 anos que pesem, pelo menos, 40 kg
• AstraZeneca AB
• “Evusheld is made of the active substances tixagevimab and cilgavimab, two monoclonal anti-
bodies designed to attach to the spike protein of the SARS-CoV-2 virus (the virus that causes
COVID-19) at two different sites. When the antibodies in Evusheld attach to the spike protein,
the virus cannot enter the cells to multiply and is unable to cause COVID-19 infection.”
VIROLOGIA 159
• AIM autorizada a 25/03/2022
Xevudy (sotrovimab)
• Anticorpo monoclonal (IgG1, kappa) produzido por tecnologia de ADN recombinante em célu-
las de ovário de hamster chinês (CHO) designado para reconhecer um alvo específico no vírus
SARS-CoV-2
• Tratamento de adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 12 anos e pesando, pelo
menos, 40 kg) com doença por COVID-19 que não necessitam de suplemento de oxigénio e
que apresentam um risco acrescido de progredirem para COVID-19 grave
• Âmbito de utilização: doença ligeira a moderada
• GlaxoSmithKline Trading Services Limited
• AIM de 17/12/2021
Veklury (Remdesvir)
• Antiviral
• Tratamento da doença provocada pelo SARS-CoV-2 em adultos e adolescentes (com 12 a 18
anos de idade e pesando, pelo menos, 40 kg) com pneumonia que requerem administração
suplementar de oxigénio (oxigénio de baixo ou alto fluxo ou outra ventilação não invasiva no
início do tratamento) e adultos que não requerem administração suplementar de oxigénio e
que estão em risco aumentado de progredir para COVID-19 grave
• Âmbito de utilização: doença moderada a grave
• Gilead Sciences Ireland UC
• AIM de 03/07/2020
Ronapreve (Imdevimab + Casirivimab)
• Anticorpo monoclonal
• Casirivimab e imdevimab são dois anticorpos monoclonais humanos recombinantes IgG1,
produzidos por tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês
• Tratamento da COVID-19, em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12
anos que pesem, pelo menos, 40 kg, que não necessitem de oxigénio suplementar e que
apresentem risco aumentado de progressão para COVID-19 grave. Prevenção da COVID-
19 em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos que pesem, pelo
menos, 40 kg
• Roche Registration GmbH
• AIM de 12/11/2021
VIROLOGIA 160
Roactemra (tocilizumab)
• Imunomodulador: anticorpo monoclonal IgG1 humanizado inibidor do recetor da interleucina-

6 (IL-6) humana, produzido em células de ovário de hamster Chinês (OHC) através de tecno-
logia de ADN recombinante
• Medicamento reposicionado para o tratamento de Covid-19
• Tratamento da doença por COVID-19 em adultos que se encontrem a receber corticosteroides
sistémicos e que necessitem de oxigénio suplementar ou ventilação mecânica
• Âmbito de utilização: doença grave a crítica
• Roche Registration GmbH
• Indicação terapêutica COVID-19 autorizada a 07/12/2021
Regkirona (Regdanvimab)
• Anticorpo monoclonal IgG1 humano recombinante produzido através de tecnologia de ADN

recombinante numa linha celular de mamíferos (ovário de hamster chinês)
• Tratamento de adultos com a doença provocada pelo COVID-19 que não necessitam de oxi-
génio suplementar e com risco aumentado de progressão para COVID-19 grave
• Celltrion Healthcare Hungary Kf
• AIM de 12/11/2021
Paxlovid (PF-07321332 + Ritonavir)
• Antiviral (Comprimidos)
• Tratamento da doença provocada pelo COVID-19 em adultos que não necessitam de oxigénio
suplementar e que apresentam risco aumentado de progressão para COVID-19 grave
• Deve ser administrado logo que possível após ter sido feito um diagnóstico de COVID-19 e
até 5 dias após o início dos sintomas. Recomenda-se a conclusão do ciclo de tratamento com-
pleto de 5 dias, mesmo que o doente necessite de ser hospitalizado devido a COVID-19 grave
ou crítica após ter iniciado o tratamento com Paxlovid
• Pfizer Europe MA EEIG
• AIM de 28/01/2022
Lagevrio (molnupiravir)
• Antiviral
• Tratamento de COVID-19 ligeira a moderada, risco de COVID-19 grave
• Merck Sharp & Dohme B.V.
VIROLOGIA 161
• Recomendação de utilização emitida pela EMA a 19-11-2021
Kineret (anacinra)
• Imunomodulador: Antagonista do recetor humano da interleucina-1 (r-metHuIL-1ra) produzido

em células de Escherichia coli por tecnologia de ADN recombinante
• Medicamento reposicionado para o tratamento de Covid-19
• Tratamento da doença por COVID-19 em doentes adultos com pneumonia com necessidade
de oxigénio suplementar (oxigénio de baixo ou alto fluxo) que estão em risco de progressão
para insuficiência respiratória grave determinado pela concentração plasmática do recetor do
ativador de plasminogénio da uroquinase solúvel (suPAR) igual ou superior a 6 ng/ml
• Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
• Indicação terapêutica COVID-19 autorizada a 17/12/2021
Dexametasona
• Imunomodulador
• Corticosteróide
• Tratamento de COVID-19 em adultos e adolescentes (com 12 anos ou mais com peso corporal
de pelo menos 40 kg) que necessitam de oxigénio suplementar
• Recomendação de utilização emitida pela EMA a 18-09-2020
PREVENÇÃO DE FUTURAS PANDEMIAS
VIROLOGIA 162
SEQUELAS SÍNDROME PÓS-COVID-19
A probabilidade de desenvolver Síndrome pós-COVID-19 não parece estar relacionada com a gravi-
dade da infeção. Cerca de 10% dos doentes permanecem sintomáticos após 3 semanas de infeção
por SARS-CoV-2 (e até 12 semanas).
SINTOMAS:
→ Generalizados: fadiga, cansaço, febre, dor

→ Respiratórios: dificuldade respiratória, tosse
→ Cardiovasculares: dor / aperto / pressão no peito, palpitações
→ Neurológicos: diminuição da capacidade de concentração, problemas de memória, dores de
cabeça, tonturas, distúrbios do sono, dor e formigueiros, perda de olfato / paladar
→ Gastrointestinais: dor abdominal, náuseas, vómitos, diarreia, perda de apetite
→ Músculo-esqueléticos: dor articular, dor muscular
→ Psicológicos / Psiquiátricos: sintomas de depressão ou ansiedade
→ Garganta, nariz, ouvidos: zumbidos, dor de ouvidos, dor de garganta, corrimento nasal, verti-
gens
→ Dermatológicos: erupções cutâneas
Sequelas neurológicas como acidentes vasculares cerebrais, convulsões, encefalite, neuropatias são
raras.
Família Paramyxoviridae
VÍRUS DO SARAMPO, VÍRUS PARAINFLUENZA, VÍRUS DA PAROTIDITE, VÍRUS
RESPIRATÓRIO SINCICIAL E METAPNEUMOVÍRUS
A família Paramyxoviridae está dividida em 2 sub-

famílias e 7 géneros (6 dos quais contêm patóge-
nos humanos).
Classificação de Baltimore: Classe V, ssRNA (-).
VIROLOGIA 163
✓ Paramixovírus são relativamente grandes (156-300 nm)

✓ Genoma composto por RNA, de cadeia simples, sentido negativo
✓ Contido numa nucleocápside helicoidal
✓ Envolvido por um invólucro pleomórfico
PROTEÍNAS VIRAIS DE LIGAÇÃO:
→ HN = hemaglutinina neuraminidase (vírus pa-

rainfluenza e parotidite)
→ H = hemaglutinina (vírus sarampo)
→ G = glicoproteína (vírus respiratório sincicial)
PROTEÍNA DE FUSÃO
Figura 1 - Modelo de paramixovírus. O nucleocapsídeo helicoidal - consistindo em

RNA de cadeia simples, sentido negativo e nas proteínas P, nucleoproteína e proteína
grande - associado com proteína matriz (M) na superfície da membrana do invólucro.
O nucleocapsídeo contém atividade de RNA-transcriptase. O invólucro contém a gli-
coproteína viral de ligação (hemaglutinina-neuraminidase [HN], hemaglutinina [H], ou
proteína G [G], dependendo do vírus) e a proteína de fusão (F).
VIROLOGIA 164
CARACTERÍSTICAS IMPORTANTES DOS PARAMYXOVÍRUS
PROPRIEDADES EXCLUSIVAS DA FAMÍLIA PARAMYXOVIRIDAE
→ O virião completo consiste num genoma RNA de sentido negativo num nucleocapsídeo heli-
coidal envolvido por um invólucro contendo as proteínas virais de ligação (hemaglutinina-neu-
raminidase [HN], nos vírus parainfluenza e vírus da parotidite; hemaglutinina [H], no vírus do
sarampo e glicoproteína [G], no vírus sincicial respiratório [VSR]) e uma glicoproteína de fusão
(F).
→ Os géneros podem ser caracterizados pelas atividades da proteína viral de ligação: a HN dos
vírus parainfluenza e parotidite liga-se ao ácido siálico e possui atividade da hemaglutinina e
neuraminidase, e a proteína H do vírus de sarampo liga-se ao recetor de proteína e é também
uma hemaglutinina, porém a proteína G do VSR liga-se ao recetor, mas não exerce a atividade
de hemaglutinina.
→ O vírus tem a sua replicação no citoplasma. Os viriões penetram na célula através de fusão
com a membrana plasmática e são libertados por evaginação pela membrana plasmática. O
vírus induz à fusão célula a célula, formando as células gigantes multinucleadas.
→ Os paramixovírus são transmitidos em secreções respiratórias e iniciam a infeção pelo trato
respiratório.
→ A imunidade celular é responsável por muitos dos sintomas, embora seja essencial no controlo
da infeção.
→ Os Paramixovírus são antigénicamente estáveis.
VIROLOGIA 165
SINCÍCIOS
Viriões partilham a capacidade de induzir a

fusão célula a célula (formação de sincício e
de células gigantes multinucleadas). A pro-
teína de Fusão promove a fusão das mem-
branas celular e viral e é responsável pela
formação de sincícios.
Vírus do sarampo
→ Sarampo - um dos cinco exantemas clássicos da infância

→ Já foi uma das infeções virais mais comuns e temidas, pois podia causar sequelas graves
→ Desde o início da utilização da vacina viva em 1993, menos de 1.000 casos foram notificados
nos EUA. Mas continua a ser uma relevante causa de doença (10 milhões de casos/ano) e
morte (120,000 em 2012) no mundo inteiro em populações não vacinadas.
→ Programas de vacinação eficientes tornaram o sarampo uma doença rara em países desen-
volvidos, mas algumas crianças permanecem não vacinadas ou não recebem os reforços da
vacinação, podendo causar surtos.
PATOGÉNESE
Causa fusão celular e formação de células gigantes.
→ Vírus é capaz de passar diretamente célula a célula e escapar à ação dos anticorpos. Inclu-
sões no citoplasma, compostas de partículas virais incompletas.
→ A produção dos vírus dá-se com eventual lise celular. Infeções persistentes, sem lise celular,
descritas em alguns tipos celulares (ex. células do cérebro humano).
VIROLOGIA 166
→ TRANSMISSÃO: Através do aerossol de secreções respiratórias. O período prodrómico é de

grande contagiosidade. Doença altamente contagiosa.
• Vírus infeta células epiteliais do trato respiratório → Replicação local do vírus no trato
respiratório.
• Depois infecta monócitos e linfócitos e propaga-se pelo sistema linfático.
• Virémia: infeção de conjuntiva, trato respiratório, trato urinário, capilares sanguíneos,
sistema linfático e sistema nervoso central.
• Exantema maculopapular
característico: causado pelas células
T do sistema imune direcionadas às
células endoteliais infetadas;
• Vírus causa imunossupressão.
• Imunidade é essencial para controlar
infeção.
• Recuperação na maioria dos doentes:
imunidade vitalícia ao vírus.
• Podem acontecer mortes devido a:
pneumonia, diarreia ou encefalite.
Podem ocorrer sequelas no sistema nervoso central devido a:
- imunopatogénese → encefalite pós-infeciosa por sarampo
- desenvolvimento de mutações no vírus → panencefalite esclerosante subaguda
VIROLOGIA 167
→ CURSO DA INFEÇÃO: Período de incubação: 7 a 13 dias
Pode causar encefalite:
• infeção direta dos neurónios;

• encefalite pós-infeção, mediada pelo sistema
imune;
• panencefalite esclerosante subaguda (SSPE,
subacute sclerosing panencephalitis) causada por
uma variante defeituosa do sarampo gerada na
fase aguda da doença (O vírus da SSPE age como
um vírus lento e provoca sintomas e efeitos citopa-
tológicos em neurónios muitos anos após a fase
aguda da doença).
Os anticorpos (maternos ou da imunização passiva) po-

dem bloquear a disseminação virémica ou diminuir a doença. A proteção contra a reinfeção é vitalícia
O vírus deprime a resposta imune: Pela infeção direta de monócitos e células T e B ou por deprimir a
produção de interleucina-12 (IL-12) e a resposta células T auxiliares (TH1).
Imunossupressão dura semanas ou meses após a infeção.
EPIDEMIOLOGIA
→ Vírus com invólucro – facilmente inativado. Disseminado em secreções respiratórias antes e

após o início dos sintomas característicos.
→ Uma das infeções mais contagiosas jamais conhecida. Período de contágio precede início dos
sintomas;
→ Infeção limitada a humanos.
→ Existe apenas um serotipo.
→ Vírus encontrado em todo o mundo. Endémico do outono até primavera (possivelmente devido
a aglomerações em ambientes fechados). Associado a uma mortalidade significativa nas cri-
anças de países com subnutrição.
→ Imunidade adquirida é vitalícia.
VIROLOGIA 168
→ SARAMPO:
• Período prodrómico: febre alta e “TCCF” – tosse, coriza, conjuntivite e fotofobia → É a
fase da doença mais infeciosa.
• 2 dias depois: lesões típicas na membrana mucosa = manchas de Koplik.
• Lesões vesiculares persistem de 24-48 horas - são geralmente pequenas (1 a 2 mm),
descritas como grãos de sal cercados por um halo vermelho.
• 12-24 horas depois do aparecimento das manchas de Koplik, o exantema do sarampo
começa atrás das orelhas e espalha-se por todo o corpo. O exantema é maculopapular,
em geral de grande extensão, e frequentemente as lesões tornam-se confluentes.
• As lesões levam de 1 a 2 dias para cobrir o corpo e desaparecem da mesma maneira
que apareceram.
• Febre: mais alta no dia do aparecimento das lesões.
→ COMPLICAÇÕES DO SARAMPO:
• PNEUMONIA: representa 60% das causas de óbito por sarampo (mortalidade alta
nos casos de desnutrição e nas faixas etárias extremas). A super-infecção bacteriana
é comum em pacientes com pneumonia.
• ENCEFALITE: Complicação mais indesejada. Em menos de 0,5% dos infetados. Taxa
de óbito de 15%. Raramente surge na fase aguda, costuma começar 7-10 dias após
o início da doença.
A encefalite pós-infecciosa é ocasionada por reações imunopatogénicas, é associada com desmieli-

nização dos neurónios, e apresenta-se com mais frequência em crianças mais velhas e em adultos.
VIROLOGIA 169
→ SARAMPO ATÍPICO:
• Em pessoas que receberam a antiga vacina de sarampo inativada e foram subsequen-
temente expostas ao tipo selvagem do vírus.
• Em situações raras pode ocorrer também em pessoas vacinadas com o vírus atenu-
ado.
• Sensibilização anterior sem proteção suficiente pode ampliar a resposta imunopatoló-
gica à exposição ao vírus selvagem.
• A doença começa abruptamente e é a forma mais extrema de apresentação do sa-
rampo.
→ PANENCEFALITE ESCLEROSANTE SUBAGUDA (SSPE):
• Extremamente grave → Sequela neurológica tardia do sarampo (em ̴ 7 doentes/milhão)
• A incidência de SSPE tem diminuído devido aos programas de vacinação.
• Ocorre quando um vírus do sarampo defeituoso persiste no cérebro e atua como vírus
lento. O vírus replica e dissemina diretamente célula a célula, mas não é libertado.
• Mais prevalente em crianças que foram inicialmente infetadas antes dos 2 anos de
idade e surge aproximadamente 7 anos após o diagnóstico clínico.
• Doente apresenta alterações na personalidade, no comportamento e na memória,
acompanhadas de contração muscular mioclónica, cegueira e espasmos.
• Níveis altos de anticorpos contra o sarampo podem ser encontrados no sangue e no
líquido cefalorraquidiano (ao contrário dos doentes com as demais apresentações de
sarampo).
→ Difícil isolamento em cultura!

→ Antigénio de sarampo: detetado em células da faringe ou em sedimentos da urina por Imu-
nofluorescência.
→ Genoma do sarampo: RT-PCR.
→ Efeitos citopatológicos característicos (células gigantes multinucleadas apresentando cor-
pos de inclusão no citoplasma): visualizados em células do trato superior respiratório e sedi-
mentos da urina.
→ Anticorpos (IgM): detetados quando há exantema.
Infeção por sarampo pode ser confirmada quando se observa a seroconversão ou pelo aumento de
até 4X do título de anticorpos específicos (obtidos do soro entre a fase aguda e a fase convalescente).
VIROLOGIA 170
→ VACINAÇÃO: Vacina viva e atenuada de sarampo. Produziu uma dramática redução na inci-
dência do sarampo e alterou os padrões epidemiológicos:
• Época pré-vacinal: doença era endémica em todo o mundo com predomínio nas
crianças com 5-10 anos e aparecimento de epidemias todos os 2-5 anos (In-
verno e Primavera).
• Após 1985: mais de 60% dos casos de sarampo ocorrem em indivíduos > 10
anos, metade dos quais são adolescentes e jovens adultos.
• Atualmente: casos de sarampo diminuíram 90%.7
(A vacina inativada de sarampo, introduzida em 1963, não teve efeito protetor. Uso descontinuado,
pois os vacinados corriam risco de apresentar a forma mais grave e atípica de infeção por sarampo –
SARAMPO ATÍPICO)
Programa Nacional de Vacinação 2020:
Uma vez que o vírus do sarampo é estritamente humano, com um único serótipo, é um exce-
lente candidato para erradicação. Mas, a população ainda não vacinada e falta de adesão de alguns
à vacinação: dão continuidade à existência de indivíduos suscetíveis.
Vírus pode surgir de uma comunidade ou pode ser importado pela imigração de regiões do
mundo onde não existe programa de vacinação. Dificuldades na distribuição da vacina em regiões
onde não há condições apropriadas de refrigeração (ex. África) e dificuldades na própria rede de
distribuição.
VIROLOGIA 171
Surtos recentes na Europa e em Portugal: SEGUNDO O SITE DO SNS:

“Número de infetados registado em 2018 foi o maior da década.” “De acordo com a OMS, cerca
de 34 países da região europeia tiveram, em 2017, uma taxa de cobertura da segunda dose de
vacina contra o sarampo abaixo dos 95%, nível necessário para prevenir a circulação do vírus.
Segundo a Direção-Geral da Saúde, 93% dos casos de sarampo em Portugal registados em 2018
estiveram associados a surtos, cuja origem da infeção teve início em casos importados de outros
países, nomeadamente Itália, França, Uganda/Estados Unidos da América, República Checa e
Ucrânia. A cobertura vacinal para a primeira dose da vacina contra o sarampo, avaliada aos dois
anos de idade, foi de 98% e a cobertura vacinal para a 2ª dose desta vacina, nos menores de 18
anos de idade, variou entre 96% e 98%.” (se calhar era desnecessário mas decidi colocar na
mesma xD)
→ TRATAMENTO: Indivíduos imunocomprometidos: imunoglobulina para diminuir os riscos e a

gravidade da doença (mais eficiente se aplicada dentro de 6 dias após exposição). Tratamento
com altas doses de vitamina A reduz o risco de mortalidade por sarampo (recomendado pela
OMS). Não existe tratamento antiviral específico disponível para o sarampo.
Vírus da parotidite
PATOGÉNESE
→ Causa uma parotidite aguda e benigna (inflamação dolorosa nas glândulas salivares). Papeira
é doença bastante contagiosa com um único serótipo e infeta somente humanos (único reser-
vatório).
→ Causa infeção lítica nas células.
→ Papeira é primariamente uma doença da infância.90% das infeções ocorrem em crianças com
menos de 15 anos.
→ Rara em países que utilizam a vacina viva, administrada com as vacinas de sarampo e rubé-
ola.
→ Vírus inicia a infeção nas células epiteliais
do trato respiratório superior, infetando a
glândula parótida (tanto via ducto de
Stensen quanto por virémia). Propaga-se
pela virémia por todo o corpo até testícu-
los, ovários, pâncreas, tireoide e outros
órgãos.
VIROLOGIA 172
→ Envolvimento do tecido glandular e nervoso → Em 50% dos infetados: ocorre infeção no sis-
tema nervoso central, sobretudo nas meninges.
→ CURSO DA INFEÇÃO: Período de incubação: 18 - 21 dias
• Vírus é libertado em secreções respirató-
rias de doentes assintomáticos e durante o
período de incubação de 7 dias antes de a
doença clínica aparecer.
• O período de maior contágio ocorre 1-2
dias antes da tumefação da parótida até 5
dias depois.
• É praticamente impossível o controle da
disseminação.
Imunidade celular é essencial para controlar a infeção,

sendo responsável por grande parte dos sintomas. A imunidade adquirida é vitalícia. Anticorpos es-
pecíficos não são suficientes para controlar infeção dada a capacidade do vírus se disseminar célula
a célula.
EPIDEMIOLOGIA
→ Vírus com invólucro – facilmente inativado. Período de contágio: precede o aparecimento de

sintomas. Pode ocorrer eliminação assintomática.
→ Infeção limitada a humanos. Existe apenas um serotipo.
→ Imunidade adquirida é vitalícia.
→ Pessoas não vacinadas têm risco de infeção. Imunocomprometidos apresentam evolução para
quadros mais graves.
→ Vírus encontrado em todo o mundo. Endémico no final do inverno até início da primavera.
→ Vacina viva atenuada (VASPR).
→ TRANSMISSÃO: contato pessoa a pessoa por meio de gotículas respiratórias. Morar ou tra-
balhar em lugares aglomerados favorece a disseminação do vírus.
→ Frequentemente ASSINTOMÁTICA
→ PAPEIRA:
• Quase sempre bilateral e acompanhada de febre.
• Primeiros sintomas repentinos → Tumefação das glândulas salivares, principalmente
da parótida (em 1/3 dos casos).
VIROLOGIA 173
• O principal sintoma é o aumento das glândulas parótidas (resultado do processo infla-

matório)
• COMPLICAÇÕES POSSÍVEIS:
o Inflamação de outras glândulas (ex. mastite, pancreatite e tireoidite).
o Infeção do SNS: Meningoencefalite (também podem acontecer na ausência de
papeira). O vírus atinge o sistema nervoso central em cerca de 50% dos doen-
tes. 10% dos afetados podem apresentar meningite branda encefalite em 5 a
cada 1.000 casos.
o Infeção do testículo: Raro na criança jovem, mas presente em 10-20% dos ca-
sos em adolescentes. Normalmente unilateral. Pode levar à atrofia do testículo,
mas não se verifica impotência e a esterilidade é rara.
o Infeção do pâncreas: Pode originar manifestações diabéticas.
→ Vírus cresce bem em células de rim de macaco → formação de células gigantes multinuclea-
das.
→ Causa hemadsorção de eritrócitos de cobaias (devido à hemaglutinina viral)
→ Diagnóstico por: RT-PCR para deteção de genomas virais ou Deteção de IgM ou antigénio
por ELISA
TRATAMENTO, PREVENÇÃO E CONTROLO: Vacina viva atenuada (incluída na vacina
VASPR). Agentes antivirais não estão disponíveis.
Vírus parainfluenza
→ Normalmente causam sintomas brandos como os do resfriado. Mas também ocasionam

doença grave do trato respiratório.
→ Existem 4 tipos serológicos (serótipos) humanos: tipos 1, 2 e 3 - associados com
laringotraqueobronquite e tipo 4 - infeção benigna no trato respiratório superior.
→ Causa importante de infeção do trato respiratório inferior em crianças jovens e de infeção do
trato respiratório superior em crianças mais velhas e adultos.
VIROLOGIA 174
PATOGÉNESE
→ Infetam as células epiteliais do trato respiratório superior. Replica rapidamente e pode

ocasionar a formação de células gigantes e lise celular.
→ Em 2
̴ 5% dos casos, o vírus propaga-se até o trato respiratório inferior, e em 2% -3% a doença
assume a forma mais grave de laringotraqueobronquite.
→ Infeção limitada ao trato respiratório. É a infeção mais comum do trato respiratório superior.
Infeção do trato respiratório inferior pode dar origem a doenças relevantes.
→ Não ocorre virémia. Causam: Constipação, Bronquite, Laringotraqueobronquite.
→ Infeção imunidade protetora mas de curta duração.
→ A resposta imunocelular causa dano celular mas confere proteção.
EPIDEMIOLOGIA
→ Vírus com invólucro – facilmente inativado. Infeção limitada a humanos → Pode ocorrer rein-
feção. As reinfeções acontecem por toda a vida (imunidade de curta duração) mas geralmente
associadas a doença suave.
→ Infeções primárias normalmente ocorrem em bebés e crianças ˂ 5 anos. Crianças têm risco
de doença branda ou crupe.
→ Vírus ubíquo, distribuído em todo o mundo.
→ Incidência sazonal: parainfluenza 1 e 2 - infeções + no outono; parainfluenza 3 - infeções ao
longo do ano (endémico). Podem provocar surtos em enfermarias e unidades pediátricas.
→ Não existe modo de controlo da infeção.
→ TRANSMISSÃO: pelo contato pessoa a pessoa ou por meio de gotículas respiratórias.
→ Período de contágio: precede o aparecimento de sintomas ou pode ocorrer na ausência de
sintomas.
Vírus parainfluenza 1, 2 e 3:
• resfriado com infeção do trato respiratório superior (coriza = inflamação mucosa nasal, farin-
gite, bronquite, chiado e febre)
• bronquiolite
• pneumonia (+ frequente em idosos) principalmente o hPIV3
• laringotraqueobronquite (“crupe”, com possível obstrução da via respiratória como consequên-

cia) → principalmente os hPIV 1 e 2
VIROLOGIA 175
Mais grave em crianças do que em adultos, mas maioria recupera dentro de 48h. São, a seguir ao
RSV, os principais responsáveis por doença respiratória na criança.
→ Vírus cresce bem em culturas celulares primárias de rim de macaco.

→ Presença de células infetadas nos aspirados ou em cultura indicada pela observação de
sincícios e confirmada por imunofluorescência.
→ Serótipo determinado por meio de anticorpos específicos que bloqueiam a hemadsorção ou
a hemaglutinação: inibição da hemaglutinação.
→ Deteção e identificação dos vírus parainfluenza em secreções respiratórias: RT-PCR.
TRATAMENTO E CONTROLO
→ Tratamento do crupe: nebulização fria ou quente e monitorização da via aérea superior.

→ Entubação raramente necessária.
→ Vacinação com vacina de vírus atenuados não é eficaz.
→ Não existe antiviral específico disponível.
Vírus respiratório sincicial
→ A causa mais comum de infeção aguda fatal do trato respiratório inferior em bebés e crian-
ças.
→ Principal agente etiológico da bronquiolite infantil. Infeta praticamente todas as crianças ˂ 2
anos de idade. Doença com pico de prevalência nas crianças com 2-5 meses. Surtos tam-
bém podem ocorrer na população idosa (ex. em casas de repouso).
→ Reinfeção é comum em todos os grupos etários, mas raramente causa doença severa.
PATOGÉNESE
→ Efeito patológico causado pela invasão direta do vírus no epitélio respiratório e pelo dano
celular provocado pela resposta imune. → RSV causa infeção localizada no trato respiratório.
→ Não ocorre virémia. Pode ocorrer:
• Pneumonia – consequência da disseminação citopatológica com formação de
sincícios.
• Bronquiolite – associada à resposta imune
→ Bébés: podem ficar com vias aéreas obstruídas
→ Anticorpos maternos não protegem o bébé de infeção.
VIROLOGIA 176
→ Pode ocorrer reinfeção.

→ Não existe vacina profilática. Vacinação com antiga vacina de vírus inativados agravou quadro
de infeção subsequente (provavelmente resultado de resposta imunológica intensificada na
altura reinfeção).
EPIDEMIOLOGIA
→ Vírus com invólucro – facilmente inativado. Vírus eliminado nas secreções respiratórias por
muitos dias → Altamente contagioso
→ Período de contágio: precede o aparecimento de sintomas ou pode ocorrer sem sintomas
→ Infeção limitada a humanos. Bastante prevalente em crianças pequenas. 25% - 33% desses
casos envolvem o trato respiratório inferior e 1% apresenta quadro clínico grave com hospita-
lização.
→ Bébés: risco de infeção do trato respiratório inferior (bronquiolite e pneumonia).
→ Crianças: risco de doença branca ou pneumonia.
→ Adultos: risco de reinfeção com sintomas brandos.
→ Vírus ubíquo, encontrado em todo o mundo. Incidência sazonal (quase sempre no Inverno).
Responsável por infeções nosocomiais.
→ TRANSMISÃO: aerossóis e também pelas mãos e por fómites.
→ Período de incubação: 4 - 5 dias.
→ Em bébés: pode ocorrer bronquiolite.

→ Em adultos: associada a doença suave do trato respiratório superior.
→ Em idosos e imunossuprimidos: associado a infeção severa (bronquiolite e pneumonia).
→ Pode ser fatal em bebés prematuros, pessoas com histórico de doença pulmonar e imunocom-
prometidos.
→ Difícil isolamento em cultura celular!

→ Deteção do genoma viral em células infetadas e lavados nasais: RT-PCR.
VIROLOGIA 177
→ Antigénio viral: testes de imunofluorescência e imunoenzimáticos.

→ Anticorpos: Seroconversão ou aumento do título de anticorpo em 4X ou mais pode confirmar
o diagnóstico para fins epidemiológicos.
→ Crianças imunocompetentes: tratamento de suporte.

→ Ribavirina em aerossol (nebulização) disponível para bébés com complicações graves.
→ Imunização passiva com imunoglobulina anti-RSV: disponível para bébés prematuros (de
alto-risco).
→ Crianças infetadas devem ser isoladas. Medidas de controle da infeção (lavagem de mãos,
bata, óculos e máscaras) necessárias para a equipa hospitalar que cuida das crianças infeta-
das-
→ Não existe vacina disponível.
→ Indivíduos que receberam uma vacina anteriormente disponível contendo VSR inativado de-
senvolveram quadro mais grave da doença quando foram subsequentemente expostos ao
vírus vivo (possivelmente resultado de uma resposta imune exacerbada no momento da ex-
posição ao vírus selvagem).
Metapneumovírus
→ hMPV é o 2º agente etiológico responsável por infeção respiratória na criança jovem.

→ Vírus ubiquo.
→ Quase todas as crianças ˂ 5 anos já tiveram infeção e são seropositivas.Responsáveis
̴ 5% do resfriados em crianças, especialmente acompanhados de complicações como
por 1
otite média.
→ Sintomas: tosse, garganta inflamada, corrimento nasal e febre alta. 10% dos doentes também
apresentam chiado, dispneia, pneumonia, bronquite ou bronquiolite.
→ Infeções podem ser assintomáticas, causar resfriado comum ou causar bronquiolite aguda e
pneumonia (sintomas ̴ o
clínicos a RSV). Particularmente grave no idosos e
imunocomprometidos.
→ Diagnóstico: RT-PCR e tratamento: medidas de suporte.
→ Distribuição sazonal (Inverno e Primavera)
→ Incidência de doença: maior em crianças entre os 6-12 meses
VIROLOGIA 178
EM RESUMO: hPIV, RSV e metapneumovírus só produzem infeção respiratória (não causam
virémia). O vírus da papeira e do sarampo produzem virémia e consequentemente infeção generali-

zada.
Vírus Nipah e Hendra
→ Vírus zoonóticos. Quebra de barreira inter-espécies. O reservatório natural deste vírus é o

morcego da fruta.
→ Novo grupo altamente patogénico dos paramixovírus.
Vírus Nipah Vírus Hendra
→ Malásia 1998, Singapura 1999, → Austrália 1994, através de contacto

através de contacto com porcos. com cavalos.
→ Surto de Encefalite. → 2 Casos mortais de pneumonia
→ Não se registou transmissão pessoa- intersticial e encefalite.
pessoa. → Não se registou transmissão pessoa-
pessoa.
Família Ortomyxoviridae
Vírus influenza A, B e C – os vírus da gripe
Classificação de Baltimore: Classe V, ssRNA (-)
Somente os vírus A e B provocam doença

humana significativa. Influenza C causa apenas doença
respiratória suave.
Influenza A é uma zoonose: vírus podem ser

encontrado em muitos animais diferentes (aves, porcos,
cavalos, morcegos, focas e baleias). Vírus da gripe A
atravessa bem a “barreira das espécies. Influenza B infeta apenas o Homem.
→ Vírus com invólucro. Com cápsides nuas, de camada dupla

→ Genoma de RNA segmentado com polaridade negativa. Genoma segmentado: facilita o
desenvolvimento de novos subtipos por meio de mutação e rearranjos genéticos entre
diferentes vírus humanos e animais (influenza A).
→ A instabilidade genética é responsável pelas: epidemias anuais (devido a mutação ou drift) e,
no caso do vírus influenza A, pelas pandemias periódicas (devido a rearranjo genético ou shift).
VIROLOGIA 179
→ Viriões pleomórficos, de aspeto esférico ou tubular. Diâmetro: 80 - 120 nm.

→ Invólucro contém: 2 glicoproteínas - a hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA) e 1 proteína
de membrana (M2) internamente revestido pela proteína de matriz (M1).
→ Genoma dos vírus influenza A e B: 8 segmentos nucleocapsídicos helicoidais diferentes.
→ Cada um deles contendo: 1 RNA de polaridade negativa associado com nucleoproteína (NP)
e transcriptase.
→ O vírus influenza C só possui 7 segmentos genómicos.
VIROLOGIA 180
HEMAGLUTININA (HA)
→ Forma um trímero em forma de “spike”. Proteína viral com diversas funções.

→ É a proteína de adsorção viral, que se liga ao ácido siálico nos recetores de superfície das
células epiteliais.
→ Promove a fusão do invólucro viral à membrana celular em pH ácido. Liga-se e agrega hemá-
cias (humanas, de galinha e de porquinho-da-índia).
→ Principal determinante antigénico. Desencadeia a resposta protetora de anticorpos neu-
tralizantes (anticorpos desenvolvidos contra a HA protegem contra a infeção).
→ Alterações na HA são responsáveis pelas alterações menores (“drift”) e maiores (“shift”) na
especificidade do recetor e na antigenicidade.
→ Os rearranjos “shift” só ocorrem com o vírus influenza A.
→ Existem 18 subtipos de HA, designadas H1, H2... H18.
→ Ligação da HA ao ácido siálico em glicoproteínas da superfície celular
• Inicia a replicação viral.
• As diferentes HA (HA1-18) ligam-se a diferentes estruturas de ácido siálico para
a influenza A isto determina o hospedeiro (humano ou animal), e o local do pul-
mão que pode ser infetado.
• O vírus é depois internalizado dentro de uma vesícula revestida e transferido
para um endossoma.
NEURAMINIDASE (NA)
→ Proteína viral que forma um tetrâmero e possui atividade enzimática.

→ Cliva o ácido siálico da membrana celular:
• facilita a libertação dos vírus pelas células infetadas;
• evita a agregação dos vírus após a sua libertação;
• evita a inativação pelo muco respiratório.
→ Os anticorpos desenvolvidos contra a NA reduzem a quantidade de vírus libertados da célula
→ resultando em doença menos severa.
→ É um alvo terapêutico para 2 fármacos antivirais: o zanamivir (Relenza®) e o oseltamivir (Ta-
miflu®)
→ Sofre rearranjo antigénico: Adquirem as designações N1, N2... N11.
Vírus da gripe A tem vários subtipos (com base nas diferenças antigénicas da HA e NA).
Vírus da gripe B só apresentam um tipo de HA e NA.
VIROLOGIA 181
PROTEÍNAS M1, M2 E NP (nucleocápside):
→ Proteínas M1, M2 e NP são tipo-específicas e usadas para diferenciar os vírus influenza A, B

e C (NOTA: o vírus influenza B não tem a proteína M2).
→ As proteínas M1 revestem o interior do virião e promovem a montagem.
→ A proteína M2 forma um canal de protão na membrana e promove a descorticação (“uncoa-
ting”) e a libertação viral. A M2 do influenza A é o alvo terapêutico dos antivirais amantadina e
rimantadina
Amantadina e Rimantadina: alvo = proteína M2 (apenas no influenza A)
Zanamivir e Oseltamivir: alvo = proteína NA (influenza A e B)
Proteínas HA e NA do vírus influenza A podem sofrer alterações antigénicas maiores (rearranjo ou

“shift”).
Influenza A: pode sofrer shift (rearranjos) e drift (mutações).
Influenza B: só sofre drift (mutações).
PATOGÉNESE
Podem estabelecer infeção nos tratos respiratórios superior e inferior. Sintomas locais são devidos
à lesão das células epiteliais e os sintomas sistémicos são provocados pela resposta imunológica.
Interferão e respostas imunomediadas por células (natural killer e T) são importantes para a resolução
imune e para a imunopatogénese. Pode ocorrer superinfeção bacteriana. Os anticorpos são impor-
tantes para proteção futura contra infeção e são específicos para epítopos nas proteínas HA e NA.
Infeção local do trato respiratório superior.
NA facilita o desenvolvimento da infeção por

meio da clivagem dos resíduos do ácido siálico
do muco → acesso ao tecido. Se disseminar para
o trato respiratório inferior, pode provocar grave des-
camação do epitélio brônquico ou alveolar.
Pneumonia - pode resultar de patogénese viral ou

infeção bacteriana secundária.
VIROLOGIA 182
Respostas por meio de interferons e citocinas: res-

ponsáveis pelos sintomas sistémicos “de gripe”. Res-
postas das células T: para recuperação efetiva e para
imunopatogénese.
Proteção contra a reinfeção primariamente asso-

ciada com desenvolvimento de anticorpos para a
HA, mas anticorpos para a NA também são prote-
tores.
Gripe: doença autolimitada Reparação dos tecidos

comprometidos: iniciada 3 - 5 dias após o início dos
sintomas, pode levar até 1 mês ou +, especialmente
em idosos.
Figura - Evolução temporal da infeção pelo vírus influenza A. A clássica

"síndrome de gripe" ocorre primeiro. Posteriormente, a pneumonia pode
resultar de patogénese bacteriana, patogénese viral ou imunopatogénese.
Nomenclatura dos subtipos do vírus Influenza A
→ Tipo (A)
→ Origem do hospedeiro (exceção do homem)
→ Origem geográfica
→ Número da estirpe
→ Ano do isolamento
→ Descrição antigénica da hemaglutinina(H) e neuraminidase (N): subtipo
Exemplo: A/swine/Iowa/15/30 (H1N1)
VIROLOGIA 183
“DRIFT” E “SHIFT” ANTIGÉNICO
“Drift” e “Shift” antigénicos são responsáveis por

alterações antigénicas na HA e NA.
“Drift” antigénico
✓ Uma alteração causada por mutações que

afetam locais antigénicos da HA ou NA
✓ Variações antigénicas são menores ou
suaves
✓ Ocorre nos vírus Influenza A e B
✓ Ocorrem ao longo do tempo e causam
uma evolução gradual (suave e contínua)
do vírus da gripe
✓ Originam novas estirpes dentro do
MESMO SUBTIPO quase todos os anos
✓ Estão na origem dos surtos epidémicos anuais de gripe sazonal
✓ Responsável pela alteração anual das estirpes contidas na vacina da gripe
“Shift” antigénico
✓ Alteração abrupta da HA ou NA causada por rearranjos genéticos (recombinações) de 2 vírus

que co-infetam o mesmo hospedeiro
✓ Variações antigénicas maiores ou drásticas
✓ Ocorre apenas no vírus influenza A
✓ Dão origem ao aparecimento de um NOVO SUBTIPO do vírus influenza A que exibe uma
nova HA ou HA/NA
✓ Na origem de Pandemias
NOTA: Alterações que ocorrem na HA são independentes das que ocorrem na NA
“Shift” antigénico: Os porcos podem ser hospedeiros in-

termediários para a geração de rearranjos de vírus influenza
humanos e aviários com potencial pandémico.
VIROLOGIA 184
CARACTERÍSTICAS DOS VÍRUS DA GRIPE PANDÉMICOS
• alteração dramática da HA com ou sem alteração da NA

• “shift” antigénico com aparecimento de um novo subtipo
• taxa de mortalidade elevada na população jovem
• ondas pandémicas sucessivas
• transmissibilidade maior que a gripe sazonal
• diferenças de impacto da doença nas diferentes regiões geográfica
• não respeitam a sazonalidade clássica
Como surgem os vírus pandémicos:
PANDEMIAS PROVOCADAS POR

NOVOS VÍRUS INFLUENZA:
Pandemia de gripe espanhola

(1918): H1N1
1918 e 1919: Pandemia de “gripe espanhola” matando 20 - 40 milhões de pessoas. Mortalidade

elevada na população jovem.
O subtipo H1N1 reapareceu em 1977: a população ˂ 30 anos ficou em risco para a doença. Exposição
anterior e resposta imunológica humoral protegeram os membros da população ˃ 30 anos.
VIROLOGIA 185
Surto de Vírus da gripe aviária A (1997): H5N1
Primeira infeção humana por um vírus da gripe puramente aviário (com capacidade para se
transmitir diretamente ao homem). Este vírus aviário H5N1 não é comum, porque não se trata de
um rearranjo. Foi isolado em pelo menos 18 pessoas e provocou 6 mortes em Hong Kong, sendo
que houveram casos em todo o mundo.
Vírus foi disseminado por aves domésticas e aves aquáticas selvagens (contacto direto com
aves doentes ou infetadas) e exige a inalação de grandes quantidades de vírus (e viver em ambi-
entes partilhados). O surto foi controlado pela destruição de todos os galináceos do território
(1,5 milhões aves abatidas em 3 dias em Hong Kong). O surto ficou contido, mas reapareceu em
abril 2003 e não parou a sua expansão.
Vírus da gripe aviária H5N1 uma ameaça para o homem
Tem uma alta taxa de mortalidade. O vírus de gripe com um novo subtipo de hemaglutinina (H5)
desconhecido da população mundial. H5N1 é agora endémico em muitas regiões da Ásia, mas conti-
nua incapaz de se transmitir de pessoa a pessoa de forma eficaz e sustentada.
Pandemia de gripe suína (2009): H1N1
Origem do vírus pandémico A/Califor-

nia/04/2009/H1N1: através de múltiplos rearranjos
entre segmentos de vírus humanos, aviários e su-
ínos, tornou-se capaz de infetar humanos.
Surgiu na primavera de 2009: Vírus pandémico da

gripe suína. Teve origem no México e causou até
25.000 mortes.
Tendência para afetar indivíduos jovens e saudá-

veis (muitas pessoas com idade superior a 60 anos
possuíam anticorpos com reatividade cruzada, resul-
tantes de exposição prévia a um vírus influenza H1N1).
Setembro 2019: vacina disponibilizada para distribuição de forma prioritária; depois foi adminis-
trada com a vacina sazonal contra influenza. Fim da pandemia: agosto de 2010.
O vírus H1N1 juntou-se ao H3N2 e ao vírus influenza B como vírus sazonais.
VIROLOGIA 186
EPIDEMIOLOGIA
Ocorrência mundial e mais comum no inverno.
Vírus com invólucro por isso é facilmente inativado. O genoma segmentado facilita alterações genéti-
cas – principalmente na HA e NA.
Transmissão:
→ frequentemente precede sintomas e perdura por 1 longo período, especialmente nas crianças
→ inalação de gotículas de aerossol (expelidas durante fala, respiração, tosse)
→ vírus também pode sobreviver até 1 dia em superfícies
Risco de infeção: Pessoas seronegativas.
Sintomas:
→ Adultos: gripe
→ Crianças: de assintomáticas até infeções graves do trato respiratório
→ Grupos de alto risco: idosos, imunocomprometidos, pessoas com problemas cardíacos ou res-
piratórios subjacentes (ex. asma)
A doença pelo influenza B é semelhante àquela causada pelo influenza A.
Infeção pode ser assintomática. O período de incubação é de 1 a 4 dias. Origina o “Síndrome gripal”.
Os vírus da gripe sazonal que circulam atualmente:
→ 2 subtipos vírus influenza A: H1N1 (2009) e H3N21

→ subtipo vírus influenza B
VIROLOGIA 187
NOTA: O novo vírus A (H1N1) da pandemia de 2009 veio substituir os anteriores vírus influenza A
H1N1 dominantes nas últimas décadas.
GRIPE SAZONAL
Incidência global da gripe é elevada - 10% da população mundial é infetada por ano. A mortalidade e
a morbilidade são significativas em idosos e em indivíduos com doenças subjacentes (patologia res-
piratória, doença cardiovascular e diabetes). Mais de 90% das mortes ocorrem em indivíduos com
mais de 65 anos.
RISCO DE DOENÇA GRAVE: Crianças, pessoas imunossuprimidas (incluindo as mulheres grávi-

das), idosos e pessoas com distúrbios cardíacos ou pulmonares (incluindo os fumadores). Mais de
90% dos óbitos ocorrem em maiores de 65 anos. Prevalência de subtipos ou estirpes de vírus influ-
enza A ou B varia todos os anos.
Amantadina e rimantadina inibem a etapa de descorticação do vírus influenza A (alvo: proteína M2),
mas não afetam os vírus influenza B e C.
Zanamivir e oseltamivir são inibidores da enzima neuraminidase, impedem a libertação do vírus e são
usados contra o influenza A e B.
VIROLOGIA 188
É quase impossível limitar a disseminação da gripe. A imunização natural, que resulta de exposição
anterior, é protetora por longos períodos. Vacinas inativadas representam as “estirpes do ano”.
VACINA DA GRIPE
Vacinação é recomendada para:
→ pessoas > 65 anos

→ profissionais de saúde
→ mulheres grávidas (>14 semanas durante a época da gripe)
→ residentes permanentes em instituições de acolhimento e saúde
→ indivíduos com alto risco (ex. HIV positivos)
→ indivíduos entre 6meses -18 anos submetidos a terapêutica crónica com ac. acetilsalicílico
(risco de desenvolvimento síndroma de Reye)
→ indivíduos > 6 meses de idade com doenças crónicas:
o pulmonares (efisema, bronquite crónica ou asma)
o cardiovasculares
o metabólicas (diabetes mellitus)
o disfunções renais
o hemoglobinopatias
o imunossupressão
EFICÁCIA DA VACINA
Depende do grau de semelhança entre as estirpes incluídas na vacina e as que circulam na comuni-
dade, mas a proteção pela vacina falha quando surge um novo subtipo. Administração é feita
entre Setembro-Novembro. São necessárias 1 a 2 semanas após vacinação, para ocorrer desen-
volvimento de anticorpos e consequentemente proteção.
VIROLOGIA 189
Família Retroviridae
HIV-1, HIV-2, HTLV-I E HTLV-II
RETROVÍRUS
→ Classe VI na Classificação de Baltimore

ssRNA (+) RT
→ Invólucro
→ Virião esférico (80-120 nm diâmetro)
→ 2 cópias do genoma ssRNA (cadeia +)
Forma de replicação única: codificam uma DNA polimerase RNA-dependente (a transcriptase re-
versa) e replicam-se por meio de um intermediário de DNA (=provírus). A cópia de DNA do genoma
viral (provírus) é depois integrada aleatoriamente no cromossoma do hospedeiro, tornando-se um
gene celular.
Esta descoberta veio contradizer o dogma central da biologia – que a informação genética passava
do DNA para o RNA e, em seguida, para as proteínas Baltimore, Temin e Dulbecco - Prémio Nobel
1975.
Retrovírus simples codificam os genes gag, pol e env. Retrovírus complexos também codificam genes
acessórios: ex. tat, rev, nef, vif e vpu para HIV. A morfogénese final do HIV requer a clivagem por
protéase dos polipeptídeos Gag e Gag-pol após aquisição do invólucro.
HIV-1 e HIV-2
Final da década de 1970 e início da de 1980: muitos homens jovens homossexuais, haitianos, viciados
em heroína e hemofílicos nos Estados Unidos (grupo de risco inicial) estava a morrer em consequên-
cia de infeções oportunistas normalmente benignas. Em 1981 o CDC (Centro de Controlo de Doenças
Infeciosas, Atlanta, EUA) reconhece uma nova doença.
SIDA - Síndroma da Imunodeficiência Adquirida. É causada por 2 tipos de HIV: HIV-1 (desco-
berto em 1983, Luc Montagnier, Robert Gallo) e HIV-2 (descoberto em 1986, Prof. Odette Ferreira -
FFUL em colaboração com Prof. Luc Montagnier - Instituto Pasteur).
Vírus da imunodeficiência de símios (SIVs) conseguiram atravessar a barreira inter-espécies e infetar

humanos, dando origem a estes novos patogéneos humanos: HIV-1 e HIV-2. HIV-1 teve origem:
SIVcpz no chimpanzé (Pan troglodytes troglodytes) na África Central ocidental. HIV-2 teve origem:
VIROLOGIA 190
SIVsm no macaco verde africano (Cercocebus atys) na África ocidental. Houve uma difusão rapida-
mente pela África e pelo mundo.
EPIDEMIA DE SIDA
Atualmente sabe-se que a SIDA não é limitada apenas a esses grupos, pode ocorrer em qualquer
pessoa exposta ao vírus.
HIV-1 HIV-2
→ Pandémico → Endémico na África Ocidental
→ Transmissão: sexual, sangue contami- → Transmissão sexual (menor eficácia na
nado e mãe-filho transmissão)
→ Primeiros casos doença nos anos 80 → Primeiros casos doença nos anos 70
→ Grande variabilidade genética → Menor variabilidade genética
→ Menor tempo de vida do doente → Maior tempo de vida do doente
→ Muito patogénico → Menos patogénico
São vírus do Género Lentivirus. Portugal é o país com maior número de casos de infeção por HIV-2.
ESTRUTURA
✓ Núcleo na forma de cone

✓ 2 cadeias de RNA
✓ RNA polimerase
✓ Integrase
✓ 2 RNA de transferência
✓ Invólucro: gp120 (proteína de ligação) e
gp41 (proteína de fusão)
VIROLOGIA 191
gp120
A maior glicoproteína do HIV. Liga-se aos recetores da superfície celular. Determina o tropismo
tecidual primário do vírus e é reconhecida por anticorpos neutralizantes.
VIROLOGIA 192
É extremamente glicosilada → a sua antigenicidade pode ser alterada.
A especificidade ao recetor pode sofrer alterações (devido a mutações ocorridas durante infe-
ção crónica).
REPLICAÇÃO
FUSÃO
Ligação das espículas das glicoproteínas virais (formadas pelas gp120 e gp41) ao recetor primário,
a proteína CD4, e a um co-recetor.
A ligação ao recetor é o principal determinante do tropismo ao tecido e à gama de hospedeiros

para um retrovírus.
Na infeção inicial: o co-receptor utilizado é o CCR5, expresso nas células mieloides, células T peri-
féricas e subgrupos de células T helper (macrófagos, [M]-trópico).
Na infeção crónica: o gene env sofre mutações que fazem com que a gp120 se ligue a um recetor de
quimiocinas diferente, CXCR4, primariamente expresso nas células T (T-trópico).
A ligação ao recetor de quimiocinas aproxima o invólucro viral e a membrana plasmática celular →

permite que a gp41 interaja com as duas membranas promovendo sua fusão.
Este mecanismo
de fusão, mediado
pela ligação de
CCR5 e gp41, é
alvo para fármacos
antivirais.
Figura 1 - Ligação do vírus da imunodeficiência humana (HIV) à célula-alvo. O recetor de quimio-

cina CCR5 é utilizado no início da infeção de um indivíduo, depois ocorre mutação no gene env
e o recetor CXCR4 passa a ser também utilizado. RNA, ácido ribonucléico.
TRANSCRITASE REVERSA
Genoma libertado no citoplasma → ocorre um início da fase precoce da replicação.
VIROLOGIA 193
A transcriptase reversa, codificada pelo gene pol, utiliza o tRNA presente no virião como um primer e
sintetiza um DNA complementar (cDNA), de polaridade negativa (=provírus). A transcriptase re-
versa também atua como uma ribonuclease H, degradando o genoma de RNA e sintetizando a cadeia
positiva do DNA.
É o principal alvo de fármacos antivirais.
INSTABILIDADE GENÉTICA DO HIV
A transcriptase reversa é muito suscetível a erros (aproximadamente cinco erros por genoma de HIV)
A instabilidade genética do HIV é responsável por promover o aparecimento de novas estirpes do
vírus durante a infeção de um indivíduo:
• pode alterar a patogenicidade do vírus

• pode promover escape à resposta imune
INTEGRASE
Ajuda a transportar o cDNA de cadeia dupla para o núcleo e a inseri-lo no cromossoma do hospedeiro.
É codificada pelo vírus. A integração requer a multiplicação celular (mas cDNA pode permanecer no
núcleo e no citoplasma na forma de um DNA circular não integrado até que a célula seja ativada). É
outro importante alvo para fármacos antirretrovirais.
TRANSCRIÇÃO DO PROVÍRUS
Depois de integrado, inicia-se a fase tardia da replicação. O DNA viral ou provírus é transcrito como
um gene celular pela RNA polimerase II do hospedeiro. A transcrição do genoma produz uma mo-
lécula única de RNA que, nos retrovírus simples, é processada para produzir vários RNAm,
que contêm as sequências dos genes: gag, gag-pol ou env. Transcritos completos do genoma
também podem ser agrupados dentro de novos viriões. A capacidade de uma célula para transcrever
o genoma retroviral é também um determinante importante para o tropismo tecidual e a gama de
hospedeiros de um retrovírus.
PROTEASE
Catalisa a clivagem da poliproteína gag e pol em proteínas estruturais e enzimáticas (incluindo

a própria protease, a TR e a integrase) essenciais à replicação do VIH e à formação de partículas
infeciosas. É outro importante alvo para fármacos antirretrovirais.
VIROLOGIA 194
GRANDE VARIABILIDADE GENÉTICA DO HIV-1
CAUSAS:
→ Replicação extremamente rápida

→ Grande capacidade de mutação durante a transcrição reversa
→ Não possui mecanismos de correção levando à acumulação de mutações
→ A sua transcritase reversa é altamente recombinogénica (a recombinação é o principal meca-
nismo de evolução do HIV)
→ Seleção de variantes pelo sistema imunológico
CONSEQUÊNCIAS:
→ Possíveis diferenças na progressão da doença

→ Diferenças na resposta à terapêutica antiretroviral (ART) incluindo no desenvolvimento de re-
sistências
→ Dificuldade no desenvolvimento de vacinas
→ Diagnóstico
TIPOS, GRUPOS E SUBTIPOS
Com base na análise filogenética das numerosas estirpes de HIV isoladas em diferentes zonas geo-
gráficas, o HIV é classificado em: Tipos, Grupos, Subtipos, Sub-subtipos, Formas Recombinan-
tes Circulantes (CRFs), Formas Recombinantes Únicas (URFs). A recombinação é o principal
mecanismo de evolução do VIH.
GRUPOS E SUBTIPOS DO HIV-1
Existem quatro grupos de HIV-1, denominados M (do inglês main ou principal), N, O e P.
A maioria dos HIV-1 pertence ao grupo M: dividido em 11 subtipos, ou variantes, denominadas de

A a K.
Essa classificação baseia-se em diferenças na sequência dos genes env (pode variar de 7% - 12%)
e gag → alteram a antigenicidade e o reconhecimento imune das proteínas gp120 e de outras prote-
ínas da cápside viral.
Subtipo B - dominante na Europa (e em Portugal) e nos EUA.
A diversidade global do HIV torna-se um grande desafio para:
✓ Desenvolvimento de vacina
VIROLOGIA 195
✓ Desenvolvimento de ensaios de diagnóstico e de carga viral

✓ Resposta à terapêutica antirretroviral (ART) e desenvolvimento de resistências à terapia
PATOGÉNESE
O principal determinante na patogénese e doença causadas pelo HIV é o tropismo do vírus por células
mieloides (ex. monócitos, macrófagos, macrófagos alveolares pulmonares, células dendríticas e cé-
lulas microgliais do cérebro) e por células T que expressam CD4:
→ Redução no número de células T CD4

→ Imunossupressão
Estágios iniciais de infeção: vírus com tropismo para células mieloides (denominado M-trópico),
que se ligam ao recetor CD4 e ao co-recetor CCR5 (recetor de quimocinas) nas células dendríti-
cas e em outras células da linhagem de monócitos-macrófagos (assim como em células T de memó-
ria, TH1, maioria das células T associadas ao intestino, e outras células T CD4+).
Mutação do gene env para a gp120 altera o tropismo do vírus de M-trópico (vírus R5) para T-
trópico (vírus X4).
A gp120 do vírus T-trópico liga-se ao recetor CD4 e ao co-recetor CXCR4 (receptor de quimioci-
nas).
A preferência de ligação ao recetor CXCR4 ocorre em estágios avançados da infeção e está correla-
cionada com a progressão da doença.
VIROLOGIA 196
TROPISMO CELULAR DO HIV
FASE AGUDA E FASE ASSINTOMÁTICA:
→ Estirpes M-trópicas ou R5
→ Receptor CD4
→ Co-recetor CCR5 (recetor de quimiocinas)
→ Macrófagos
→ Estirpes monotrópicas
→ Não indutoras de sincício
FASE TARDIA (progressão da doença):
→ Estirpes T-trópicas ou X4
→ Receptor CD4
→ Co-recetor CXCR4 (recetor de quimiocinas)
→ Linfócitos T CD4+
→ Estirpes linfotrópicas
→ Indutoras de sincícios
→ Mais patogénicas
Alguns vírus podem usar ambos os recetores (denominados de vírus R5X4).
CO-RECETOR CCR5
Co-receptor usado pelas estirpes que entram por via sexual. Indivíduos com mutações no co-receptor
CCR5 são mais resistentes à infeção por HIV, e têm maiores períodos de progressão da doença. A
ligação ao recetor CCR5 é um importante alvo para fármacos antivirais.
VIROLOGIA 197
EVOLUÇÃO CLÍNICA
FASES DA INFEÇÃO:
→ Fase aguda/infeção primária

→ Fase assintomática (estádio clínico 1)
→ Fase sintomática precoce (estádio clínico
2: CD4˂450 células/µl)
→ Fase de SIDA (estádio clínico 3)
VIROLOGIA 198
MECANISMOS DE EVASÃO DO SISTEMA IMUNE PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
EPIDEMIOLOGIA
É uma epidemia mundial em expansão. Não há incidência sazonal. Vírus com invólucro, facilmente
inativado, mas pode ser transmitido por líquidos corporais. Doença com longo período prodrómico.
Vírus pode ser libertado antes do desenvolvimento de sintomas identificáveis.
Transmissão: Vírus presente no sangue, no sémen e nas secreções vaginais.
Risco para: Consumidores de drogas intravenosas, pessoas com muitos parceiros sexuais, recém-
nascidos de mães HIV positivas, parceiros sexuais de indivíduos infetados. Recetores de sangue/ór-
gãos transplantados e hemofílicos que receberam doação de sangue antes de 1985 (antes dos pro-
gramas de pré-triagem).
✓ Existem antivirais para limitar a progressão da doença

✓ Vacinas em ensaios clínicos
✓ Sexo seguro e monogâmico ajuda a limitar a disseminação
✓ Devem ser usadas sempre agulhas estéreis
✓ Devem ser estabelecidos programas de triagem em larga escala (para transfusões de sangue,
transplantes de órgãos e fatores de coagulação)
TRANSMISSÃO
VIROLOGIA 199
Sintomas iniciais (fase aguda, 2 a 4

semanas após a infeção): Semelhantes
aos da gripe ou da mononucleose infeci-
osa, com meningite “asséptica” ou um
exantema ocorrendo até 3 meses após a
infeção.
→ Imunodeficiência severa:
Quando número de CD4 é < 200/μL
• resposta imune contra antígenos es-

pecíficos (especialmente a resposta
imune celular) torna-se nula
• resposta imune humoral fica descon-
trolada
Perda das células T CD4 TH1 e TH17 (responsáveis pela ativação de macrófagos e neutrófilos)
permite a instalação de muitas infeções intracelulares oportunistas (fungos e bactérias). Diminuição
do número de células T CD8 e incapacidade de ativação dessas células aumenta o potencial de rea-
tivação de vírus latentes: poliomavírus JC (pode causar leucoencefalopatia multifocal progressiva -
LMP); vírus do herpes simples (HSV); vírus da varicela-zóster (VZV); citomegalovírus (CMV); vírus
Epstein-Barr (EBV) – associado com linfomas; herpesvírus humano tipo 8 (HHV 8) – associado com
sarcoma de Kaposi.
→ Problemas neurológicos:
O HIV também pode ocasionar anormalidades neurológicas. Células de microglia e macrófagos

infetados por HIV no cérebro podem liberar substâncias neurotóxicas ou fatores quimiotáxicos e pro-
mover respostas inflamatórias e morte de neurónios no cérebro. A imunossupressão aumenta risco
de infeções oportunistas no cérebro.
VIROLOGIA 200
→ Diagnóstico de infeção/ Decisão de tratamento

→ Vigilância epidemiológica (deteção de porta-
dores)
→ Screening de dadores de sangue e tecidos
→ Prognóstico e monitorização terapêutica~
1. SEROLOGIA
→ Deteção de anticorpos específicos para o HI
→ Deteção de antigénios virais circulantes (Ag
p24).
Ag p24 desaparece geralmente durante as semanas que se seguem à formação dos primeiros Ac.
Evolução histórica dos

ensaios serológicos →
VIROLOGIA 201
Atualmente existem testes de ELISA MULTIPLEX (ensaio de imunoabsorção enzimática multiplex) de

5ª geração, que detetam simultaneamente: o antigénio p24 (presente na fase inicial, aguda da do-
ença) e os anticorpos para HIV-1 e HIV-2. É importante distinguir entre o HIV-1 e HIV-2, já que a
progressão da carga viral e as escolhas terapêuticas podem ser diferentes e dependentes do vírus.
TESTES RÁPIDOS EM SITUAÇÕES DE “POINT OF CARE”: Testes rápidos de leitura visual, que
utilizam a tecnologia imuno-cromatográfica, que permitem a deteção qualitativa de anticorpos séricos
anti-HIV1 e anti-HIV2 no soro, plasma ou sangue total humano.
2. Deteção de DNA proviral nas células infetadas

→ O DNA proviral está presente nos linfócitos meses antes dos Ac serem detetados por ELISA
ou WB ou detetado por PCR
Importante para:
→ Averiguar se uma criança nascida de mãe seropositiva foi infetada “in utero”. os Ac maternos
“mascaram” a resposta imune, os Ac transferidos podem persistir vários meses (normalmente
desaparecem ao fim de 9 meses mas podem persistir até aos 18 meses), as crianças podem
ter dificuldade em seroconverter.
VIROLOGIA 202
→ Método confirmativo em indivíduos com perfis serológicos confusos.
3. Deteção de carga viral (RNA de HIV circulante)

Importante na: Avaliação de prognóstico e na avaliação de resposta à terapia.
PREVENÇÃO E CONTROLO
→ Programas educacionais sobre: formas de reduzir a transmissão; modificação de comporta-

mentos de risco; promoção do uso de preservativos; práticas de sexo seguro.
→ Programas de “screening”: dadores de sangue e órgãos; deteção de infeções assintomáticas;
Investigação dos contactos sexuais de pessoas infetadas.
TRATAMENTO
→ Inibidores da entrada
→ Inibidores da Transcritase Reversa (aná-
logos de nucleósidos ou não nucleósi-
dos)
→ Inibidores da Integrase
→ Inibidores da Protease
AINDA NÃO EXISTE VACINA PARA O HIV.
VIROLOGIA 203
HTLV-1 e HTLV-2
→ São vírus transformantes. Género Deltaretrovirus. “Oncovírus transactivadores”

→ Imortalizam linfócitos T in vitro. Associados a Leucemia/linfoma das células T do adulto
→ HTLV-1 (Vírus T- linfotrópico humano - tipo 1): descoberto em 1980
→ HTLV-2 (Vírus T- linfotrópico humano - tipo 2): descoberto em 1982
Vírus T-linfotrópico humano do tipo 1 (HTLV-1)
→ HTLV-1 foi o primeiro retrovírus isolado (1977)

→ O HTLV-1 está associado com malignidades linfoides específicas
→ O vírus foi isolado de um adulto com malignidade das células T. A célula maligna é sempre
uma célula T CD4+ monoclonal
→ Identificado como responsável pela leucemia das células T adultas (ALT) em 1981. Descoberto
por R. Gallo.
→ Sondas moleculares mostram que o HTLV-1 está presente em quase todos os casos de leu-
cemia adulta da célula T
→ Existe também uma forte correlação sero-epidemiológica entre a doença e o vírus
→ GENOMA DO HTLV-1:
• Codificam para as proteínas REX e TAX;
• Não codifica para oncoproteínas.
VIROLOGIA 204
Vírus com grande estabilidade genética

HTLV-I /II 65% homologia
A PROTEÍNA TAX É UM ATIVADOR TRANSCRICIONAL → ONCOVÍRUS “TRANSACTIVA-

DOR” → CAUSA PROLIFERAÇÃO CELULAR
→ TROPISMO: São vírus T- linfotrópicos; HTLV-I primariamente células T CD4+ e HTLV-

II primariamente células T CD8+
EPIDEMIOLOGIA
20 MILHÕES INFETADOS COM HTLV-1

NO MUNDO. No Japão cerca de 1% da
população é infetada.
Endémico no Japão, Caraíbas, África

Equatorial, zonas da América do Sul.
Cada vez mais comum na Europa Ociden-

tal e nos EUA (particularmente nos consu-
midores de drogas intravenosas e homos-
sexuais).
→ TRANSMISSÃO
A maior parte dos indivíduos infetados por HTLV-1 são portadores assintomáticos.
Mesmas vias que HIV mas diferenças na eficácia:
• Transmissão mãe-filho: transmissão pós-natal (transferência de linfócitos infetados através da

amamentação) e ao contrário do HIV não parece haver transmissão in útero.
• Transmissão sexual: devido à passagem de linfócitos infetados do sémen (sem preservativo)
• Transmissão parenteral
VIROLOGIA 205
→ Leucemia ou linfoma da célula T adulta (ATL): Cerca de 1-3% de indivíduos infetados de-
senvolverão eventualmente esta leucemia agressiva (após um período de incubação, normal-
mente de muitas décadas).
Após um período assintomático, o doente pode desenvolver pré-ATL. 50% permanecem assintomáti-
cos mas há uma expansão clonal de células T (que podem ser alteradas morfologicamente) e 50%
dos doentes com pré-ATL progridem para ATL crónica.
• Manifesta-se por lesões da pele (micoses fungóides) e altas contagens de leucócitos. Depois
progridem para ATL aguda dentro de vários meses. A sobrevivência é de meses.
• A oncogénese do HTLV demora cerca de 20-30 anos : infeção induz a transformação de uma
população policlonal de linfócitos T, mas essa transformação não corresponde à formação de
tumor. São necessários mais eventos (talvez anormalidades cromossómicas)
Proliferação contínua destas células → pode emergir um clone maligno
A capacidade transformadora do HTLV: o HTLV pode transformar os linfócitos T em cultura.
Integra mas pensa-se que o HTLV-1 não tem um local de integração preferencial que possa
levar à ativação de genes nas células. Não se consegue detetar qualquer oncogene ativado, num
ensaio de transformação. Acredita-se que o vírus aumenta a proliferação das células T → Expansão
da população de células T na qual um evento de malignidade pode ocorrer
PROTEÍNA TAX É IMPORTANTE PARA TRANSFORMAÇÃO CELULAR!
A proteína Tax é um ativador

transcricional e é capaz de trans-activar
muitos genes e promotores celulares
múltiplos efeitos em proteínas regulado-
ras da mitose, apoptose e reparação do
DNA.
→ Mielopatia associada a HTLV-1 (paraparésia espástica tropical (HAM / TSP) – doença

neurológica degenerativa crónica, não oncogénica)
VIROLOGIA 206
PREVENÇÃO
→ Mesmas medidas que para a prevenção do HIV: Prática de sexo seguro, Rastreio nos bancos
de sangue. → MAS, transmissão materna para uma criança é muito difícil de ser controlada.
Hepatites virais
Hepatite viral = doença sistémica envolvendo primariamente o fígado.
→ Os sintomas básicos da hepatite são semelhantes, por isso são apresentados na mesma aula.
MAS estes vírus são muito diferentes entre eles na estrutura, modo de replicação, modo de
transmissão, tempo de duração da doença e sequelas.
→ O vírus da hepatite A (HAV) e o vírus da hepatite B (HBV) são os vírus da “hepatite clássica”
→ Os vírus da hepatite C, D e E são denominados de “vírus da hepatite não A, não B” (NANBH)
Nota: Outros vírus também podem causar hepatites esporádica (ex. CMV, EBV, HSV, vírus da rubé-
ola e os enterovírus)
VÍRUS DAS HEPATITES
→ Infetam o fígado e causam inflamação aguda.

→ Doença clínica caracterizada por: febre, sintomas gastrointestinais tais como náusea e vómi-
tos, e icterícia.
→ Durante a doença aguda são encontradas no fígado lesões histopatológicas (semelhantes
para todos os vírus das hepatites). Causam libertação de enzimas hepáticas.
→ Distinguidos por: serologia, natureza e progressão da doença.
→ Fácil disseminação: contágio possível antes de apresentação de sintomas ou na ausência dos
mesmos.
VIROLOGIA 207
HAV
ESTRUTURA
→ Família Picornaviridae.
→ Classe Baltimore: Classe IV, ssRNA
(+), Sem invólucro com cápside icosaé-
drica (27 nm de diâmetro)
→ Transmissão Fecal-Oral
→ Inicialmente denominado como enterovírus 72 recentemente reclassificado dentro de um novo
género: Hepatovirus (devido ao genoma único). Existe apenas um serótipo de HAV e este
vírus só infeta o homem.
→ Estável: ácido, solventes (éter, clorofórmio), detergentes, dessecação.
→ Temperatura: 4º durante semanas, 56ºC durante 30 min, 61º C durante 20 min
→ Inativado por: Tratamento de água potável com cloro, Formalina, Radiação UV.
→ PERÍODO DE INCUBAÇÃO: ~1 mês
→ MANISFESTAÇÕES: sintomas de icterícia manifestam-se abruptamente após o período de
incubação. Não causa doença hepática crónica, raramente é fatal.
PATOGÉNESE
AQUISIÇÃO E REPLICAÇÃO:
→ Aquisição via oral.

→ Penetra na corrente sanguínea pelo revestimento
epitelial da orofaringe ou do intestino. Atinge as cé-
lulas parenquimatosas do fígado. Replica-se nos
hepatócitos e nas células de Kupffer, sem produzir
efeitos citopáticos. Libertado na bilis e daí vai para
as fezes.
EXCREÇÃO:
→ Nas fezes (grandes quantidades) ~10 dias antes do aparecimento de sintomas de icterícia
ou da deteção do anticorpo
ELIMINAÇÃO DE CÉLULAS INFETADAS E IMUNOPATOLOGIA: Necessárias células natural killer

e células T citotóxicas e anticorpo, complemento e citotoxicidade celular dependente de anticorpo
também contribuem → Proteção do anticorpo contra a reinfeção é duradoura.
VIROLOGIA 208
Quadro de icterícia resulta dos danos causados ao fígado e ocorre quando as respostas imunes me-
diadas por células e anticorpos são detetadas.
Não causa infeção crónica, e não está associado com cancro hepático.
TRANSMISSÃO
→ Via fecal-oral (95%): contacto pessoa-a-pessoa (vírus pode ser transmitido por pessoa que
manuseia alimentos, profissionais de creches e por crianças); alimentos (mariscos, ostras e
mexilhões) e água contaminados com material fecal; frutos e vegetais crus lavados com água
contaminada. (Fontes de infeção)
→ Através de produtos sanguíneos (devido à fase de virémia): factor VIIIe factor IX.
→ Atividade sexual (<5%): Contacto oro-anal (Encontrada elevada prevalência de anti-HAV em
homossexuais).
EPIDEMIOLOGIA
→ Vírus encontrado em todo o mundo. Não existe incidência sazonal. Cerca de 40% dos casos
agudos de hepatite são causados por HAV.
→ Incidência relativamente alta de infeção diretamente relacionada com condições precárias de
higiene e aglomerações.
→ Nos países mais desenvolvidos, a infeção ocorre mais tarde na vida.
→ Países em vias de desenvolvimento: Forma endémica, 90% população imune aos 10 anos.
→ Países industrializados: Forma esporádica, 10-20% população imune aos 40 anos.
Indivíduos com risco elevado de infeção: Homossexuais, Toxicómanos drogas endovenosas, Viajan-
tes para países endémicos, Pessoas em aglomerações humanas e em áreas sem saneamento.
Fácil disseminação numa comunidade: maioria das pessoas infetadas é contagiosa 10 - 14 dias antes
do aparecimento dos sintomas. 90% das crianças infetadas e entre 25-50% dos adultos infetados são
portadores de infeções produtivas, mas não aparentes (propagação assintomática).
SURTOS: difícil identificar a fonte (devido à excreção assintomática e longo período de incubação).
VIROLOGIA 209
→ Frequência e gravidade de sinais e sin-

tomas depende, em regra, da idade.
→ Crianças: doença leve, possivelmente
assintomática.
→ Adultos: hepatite de início abrupto.
→ Gestantes: mortalidade alta associada
com HAV.
→ Infeção só é sintomática em 30% dos casos com idade inferior a 6 anos.
→ Crianças mais velhas e adultos: a infeção provoca geralmente doença clínica (hepatite aguda)
em mais de 70% dos casos.
→ Posterior proteção imune vitalícia contra a reinfeção.
SINTOMAS:
Resultam do dano hepático mediado pelo sistema

imune. Ocorrem abruptamente: 15 a 50 dias após a
exposição. Intensificam-se durante 4-6 dias antes da
fase ictérica
→ Iniciais: febre, fadiga, náusea, perda de ape-

tite e dores abdominais; Urina escura (bilirru-
binúria), fezes claras e icterícia.
Eventualmente com dor abdominal e prurido. Icterí-

cia em 70% - 80% dos adultos, apenas em 10% das
crianças (˂ 6 anos de idade). Geralmente diminuem
durante o período de icterícia.
Recuperação completa: 99% dos casos (dentro de 2 -4 semanas do início da doença).
Hepatite fulminante: 0.1 – 0.3% casos, associada a taxa de mortalidade de 80%.
Pesquisa de IgM anti-HAV, por ELISA ou radioimunoensaio: diagnóstico de infeção aguda.
Anti-HAV total: determina o estado imunitário de um

indivíduo.
VIROLOGIA 210
→ Evitar o consumo de água ou alimentos potencialmente contaminados.

→ Lavagem apropriada das mãos, sobretudo em creches, hospitais.
→ Tratamento da água potável com cloro
→ Profilaxia com globulina sérica imune administrada antes ou logo no início do período de incu-
bação (i.e. ˂ 2 semanas após a exposição): eficácia de 80% -90% na prevenção da doença
clínica.
→ Vacinas inativadas aprovadas pelo FDA: Havrix® e Vaqta® e Vacina viva em uso na China.
HBV
ESTRUTURA
→ Genoma DNA, circular, parcialmente cadeia dupla (3.2 kb). Com invólucro, mas resistente aos
agentes físicos e químicos (grande quantidade de proteínas) auxiliam na transmissão da do-
ença de pessoa a pessoa e dificultam a desinfeção.
→ Codifica para uma transcritase reversa.
→ Células infetados com HBV produzem e libertam grandes quantidades de partículas HBsAg
sem DNA.
→ O genoma do HBV pode ser integrado no cromossoma da hospedeiro. Múltiplos serótipos
(subtipos) e 8 genótipos A-H.
→ No soro de doentes infetados podem ser visualizados
3 tipos de partículas:
• Partículas Dane (42nm diâmetro): únicas infe-
ciosas
• Partículas esféricas (22 nm diâmetro)
• Partículas filamentosas (200 nm compri-
mento)
As duas últimas partículas são constituídas apenas por
→ AgHBs e lípidos celulares.
VIROLOGIA 211
REPLICAÇÃO
Embora sendo um vírus de DNA, codifica uma transcriptase reversa e replica-se por meio de um
intermediário de RNA, produzindo e libertando partículas antigénicas de HBs.
→ Ligação do HBV aos hepatócitos: mediada por glicoproteínas HBsAg;

→ Após descorticação, enzimas celulares convertem o DNA parcialmente de dupla cadeia em
DNA “covalente closed circular” (ccc), presente no núcleo. O ccc serve de molde para a
produção de mRNAs do HBV e do pré-genoma de RNA
→ O pré-genoma é montado (cápside) em partículas “core” sintetizadas “de novo”, onde vai servir
de molde para a transcriptase reversa do HBV (codificada pelo gene polimerase). A cadeia
negativa de DNA é sintetizada (e o molde de RNA removido). A síntese da cadeia positiva de
DNA não fica completa dentro do core, resultando em intermediários replicativos consistindo
em DNA de cadeia negativa completa e DNA de cadeia positiva de comprimento variável.
→ As partículas core contendo estes intermediários replicativos de DNA evaginam das membra-
nas do Golgi, adquirindo HBs Ag no processo, podendo sair da célula (sem lise celular) ou
reentrar no ciclo de infeção intracelular.
→ 4 FASES ABERTAS DE LEITURA (ORF), genes S, C, P, X:
cccDNA (covalently closed circular DNA): Ao contrário do provirus DNA dos retrovírus, o cccDNA
não necessita de se integrar no genoma celular.
VIROLOGIA 212
TRANSCRITASE REVERSA:
→ Elevados níveis de produção de vírus.

→ Transcritase reversa sem capacidade “proof reading” (detetar erros) durante a multiplicação
do HBV → aparecimento de mutantes virais.
→ Existem muitas variantes geneticamente distintas mas intimamente relacionadas, que se en-
contram em equilíbrio em determinado momento =QUASISPECIES
→ A seleção destes mutantes é feita por pressão seletiva sobre o HBV: endógena (resposta imu-
nológica do hospedeiro) ou exógena (vacinas e antivíricos).
MUTANTES DO HBV:
→ MUTANTES DO GENE P (polimerase): Podem afetar a eficiência de replicação e são respon-

sáveis pela resistência à terapêutica antiviral.
→ MUTANTES DO GENE S (pré-S/S) = “Escape mutant”: Alteração conformacional que afeta
ligação dos Ac neutralizantes. Mutantes não neutralizados pelo anti-HBs (explicam as infeções
por HBV na presença de títulos elevados de anti-HBs).
→ MUTANTES DO GENE C = “mutantes AgHBe-negativo”: Ausência da síntese de AgHBe.
ANTIGÉNIOS DO HBV:
→ HBsAg, hepatitis B surface antigen: Existem 3 formas da glicoproteína antigénio de superfície,

no invólucro → sua presença significa infeção em curso (infeção aguda ou crónica)
→ HBcAg, hepatitis B core antigen: Antigénio do core, no
capsídeo icosaédrico
→ HBeAg, hepatitis B “e” antigen: Proteína do antigénio “e”,
associada à nucleocápside. Partilha a maior parte da se-
quência proteica com o HBcAg, mas é processada de
modo diferente. Excretada inicialmente no soro, não é
capaz de automontagem (como um antigénio de capsí-
deo). Antigénio solúvel no soro, expressa determinantes
antigénicos diferentes. Indica replicação viral → asso-
ciado a alta infecciosidade e doença ativa.
VIROLOGIA 213
PARTÍCULAS CONTENDO HBSAG: Libertadas no soro dos indivíduos infetados. Em número supe-
rior ao de viriões. Podem ser esféricas (mais pequenas que a partícula Dane) ou filamentosas. São
imunogénicas. Foram incluídas na primeira vacina comercial contra o HBV. A glicoproteína S é o
componente principal das partículas de HBsAg.
INTEGRAÇÃO NO GENOMA HUMANO: O genoma completo do HBV pode ser integrado na croma-
tina da célula hospedeira. O HBsAg pode ser detetado no citoplasma de células contendo o DNA de
HBV integrado. → DNA viral integrado tem sido encontrado em carcinomas hepatocelulares.
TRANSMISSÃO
O vírus é transmitido pelas vias: sexual, parenteral e perinatal
→ Sangue contaminado e de componentes do sangue por transfusão. Transfusões sanguíneas

e transplante de órgãos (vias raras de transmissão).
→ Partilha de agulhas/seringas contaminadas Tatuagens, acupuntura, Piercings (se utilizado ma-
terial não esterilizado).
→ Partilha de escova dos dentes, lâminas de barbear ou outros utensílios de uso pessoal que
possam conter sangue contaminado.
→ Contato pessoal íntimo envolvendo a troca de sémen, saliva e secreções vaginais (ex., sexo,
parto)
→ Pode ser transmitido aos bebés pelo contato com o sangue da mãe durante o parto e pelo leite
materno.
→ Zonas endémicas: Transmissão vertical e associada a contacto
→ Zonas não endémicas: Transmissão principalmente parenteral e sexual
Mais eficiente: penetração do vírus na corrente sanguínea e menos eficiente: contacto sexual e parto.
→ Principais fatores de risco: promiscuidade sexual e uso abusivo de drogas.

→ GRUPOS DE ALTO RISCO: Pessoas de regiões endémicas, bébés de mães portadoras de
Hepatite B crónica, consumidores de drogas intravenosas, pessoas com vários parceiros se-
xuais, homossexuais e heterossexuais, hemofílicos e outros doentes que necessitam de trans-
fusões de sangue e derivados, profissionais de saúde que tenham contacto com sangue, pa-
cientes em hemodiálise e recetores de transplantes de órgãos.
PATOGÉNESE
Tropismo do HBV: Fígado
Dependendo da resposta imune do indivíduo à infeção, pode causar: doença aguda ou doença cró-
nica, que pode ser sintomática ou assintomática.
VIROLOGIA 214
A detecção dos HBsAg e HBeAg no sangue indica uma infeção ativa.
Infeções fulminantes, infeções crónicas ou co-infeção com o agente delta podem resultar em dano
hepático permanente e cirrose.
→ Vírus inicia a replicação no fígado (até 3 dias após infeção).

→ Período de incubação: média 60-90 dias (45-180 dias).
→ Infeção pode ter período relativamente longo sem causar dano hepático ou sintomas.
→ Replicação em hepatócitos (efeito citopático mínimo). MAS, cópias do genoma do HBV inte-
gram-se na cromatina dos hepatócitos e permanecem latentes.
EPIDEMIOLOGIA
→ 8 genótipos: A-H (com distribuição geográfica

distinta) → GENÓTIPO C ASSOCIADO A
DOENÇA MAIS SEVERA
VIROLOGIA 215
→ Diferentes genótipos diferem: na progressão da doença, na resposta ao tratamento e na fre-

quência e nos padrões de mutação.
→ Mutantes AgHBe-negativo são mais frequentes nos genótipos B, C e D que no genótipo A.
INFEÇÃO AGUDA:
→ Longo período de incubação

→ SINTOMAS no período prodrómico: febre,
mal-estar, anorexia; seguidos de náusea,
vómitos, desconforto abdominal e calafrios;
seguidos de sintomas ictéricos clássicos de
dano hepático (icterícia, urina escura, fezes
pálidas)
→ Hepatite fulminante: ocorre em ̴ 1% dos pa-
cientes com icterícia e pode ser fatal.
→ Pode promover reações de hipersensibili-
dade causadas por complexos imunes de
HBsAg e anti-HBs: erupção cutânea, poliar-
trite, febre, vasculite necrosante aguda e glomerulonefrite (dano renal).
INFEÇÃO CRÓNICA:
→ ~ 5% - 10% das pessoas portadoras

de infeçõespor HBV evoluem para
infeção crónica (geralmente após
quadro inicial de doença leve ou as-
sintomática). ~ 1/3 dessas pessoas
apresenta hepatite crónica ativa
com: destruição continuada do
fígado, cirrose, insuficiência hepá-
tica ou carcinoma hepatocelular.
→ ~ 2/3 possuem hepatite passiva
crónica. Pessoas com infeção
crónica são as principais fontes de disseminação do vírus e estão em risco de doença fulmi-
nante se forem co-infetadas com o HDV.
→ Cura: 90% dos casos.
VIROLOGIA 216
CARCINOMA HEPATOCELULAR:
HBV: o maior fator de risco para desenvolvimento deste carcinoma e considerado pela OMS como o
segundo carcinogéneo imediatamente a seguir ao tabaco.
50-80% dos carcinomas hepatocelulares desenvolvem-se nos portadores crónicos. A maioria

desenvolve-se após 30 ou mais anos de infeção crónica. A OMS chamou à vacina da hepatite B “a
primeira vacina contra o cancro”.
→ MECANISMOS DE ONCOGÉNESE:
• Efeito direto
o Integração de sequências de ácido nucleico viral no DNA da célula, permite:
▪ codificar para a proteína X que ativa proto-oncogenes ou silencia genes
supressores tumorais → estimula a proliferação celular.
▪ inserir sequências de DNA do HBV que podem ativar e influenciar a
transcrição de genes celulares
• Efeitos indiretos
o devidos à resposta imunológica e inflamatória, o HBV pode:
▪ causar uma inflamação crónica com morte celular e regeneração de he-
patócitos e com fibrose (aumentando o risco de “acidentes” genéticos).
▪ inflamação e fagocitose originam altas concentrações de superóxidos e
radicais livres provocando danos no DNA do hepatócito.
VIROLOGIA 217
Diagnóstico inicial baseado nos sintomas clínicos e na presença de enzimas hepáticas no sangue!
Distinção entre hepatite aguda e crónica: Feita pela presença de HBsAg e de HBeAg no soro e pelo
padrão de anticorpos aos antígenos individuais do HBV.
HBsAg → doença (aguda ou crónica); Anti-HBs → imunidade: vacinação ou cura, sem doença ativa
IgM anti-HBc → infeção aguda (recente); IgG anti-HBc → infeção antiga;
HBeAg → alta infecciosidade ; Anti-HBe → baixa infecciosidade.
SEROLOGIA: INFEÇÃO AGUDA VERSUS INFEÇÃO CRÓNICA:
PREVENÇÃO: Imunoglobulina da hepatite B (para prevenir ou atenuar a doença) pode ser adminis-
trada dentro de 1 semana após exposição e a bebés recém-nascidos de mães portadoras de HBsAg.
A hepatite B aguda normalmente não necessita de tratamento específico. Normalmente o sistema

imunitário controla a infeção e consegue eliminar o vírus em ~ 6 meses
VIROLOGIA 218
TRATAMENTO da HEPATITE B CRÓNICA: Interferão α-2bα; Interferão peguilado α-2ª; Lamivudina,

entecavir, tenofovir (antiretrovíricos, atividade na TR; inibidores da polimerase HBV); adefovir dipivoxil
(análogos de nucleósidos) → PROBLEMA: aparecimento de resistências
CONTROLO: Triagem do sangue de doadores (presença de HBsAg e anti-HBc) e evitar estilos de

vida que facilitem a disseminação do vírus (ex. ter múltiplos parceiros sexuais e não utilizar preserva-
tivo)
Vacinação pré-exposição: Composição da vacina: AgHBs recombinante. Eficácia da vacina: 95% (3

doses). Recomendada: lactentes, crianças e especialmente pessoas em grupos de alto risco
Vacinação pós-exposição útil nos seguintes casos:
→ Exposição perinatal (recém-nascidos de mães portadoras de HBsAg).

→ Exposição acidental, via pele ou mucosas, a sangue ou secreções de pessoa positiva para
HBsAg
→ Exposição sexual a parceiro AgHBs +
Prevenção do HBV crónico pode diminuir a incidência de carcinoma hepatocelular
HCV
ESTRUTURA
→ Família Flaviviridae. Genoma ssRNA (+) com invólucro.

→ Descoberto em 1989 → Infeta somente humanos e chimpanzés. Rastreio obrigatório nos ban-
cos de sangue desde 1990.
→ Transmitido pelas mesmas vias que o HBV.
→ Maior propensão para causar doença crónica. Aumento o risco para carcinoma hepatocelular.
VIROLOGIA 219
Genoma do HCV
Representação da estrutura genómica do HCV:
Vírus RNA de cadeia positiva contendo duas regiões não codificantes nas extremidades 5’ e 3’.
Codifica para um polipeptídeo único que é processado em várias proteínas virais, dando origem às
proteínas:
• estruturais (core, E1, E2 e p7) que constituem a partícula viral.

• proteínas não estruturais (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, e NS5B) que participam na
replicação e reunião do virião.
HCV apresenta enorme variabilidade genética
→ Ausência de “proof reading” da RNA-polimerase dependente de RNA (NS5B) → elevada taxa

de mutação
→ Região hipervariável (HVR1) identificada na região que codifica para a proteína do invólucro
→ Grande diversidade genética: 6 genótipos; múltiplos subtipos; “quasispecies”
→ Pode facilitar a superinfecção com mais de um genótipo.
Heterogeneidade genética sugere:
• Ausência de anticorpos protetores

• Correlação entre os vários genótipos e a severidade da doença
• Correlação entre os genótipos e a resposta à terapia antivírica
• Correlação com o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular
• Poderá explicar as infeções múltiplas e coinfecções com subtipos diferentes de HCV no
mesmo indivíduo
• Vai tornar difícil o controlo do HCV por vacinação
VIROLOGIA 220
TRANSMISSÃO
→ Parenteral (responsável por 60-70% dos casos)

→ Sexual (6-11% casos - menos eficaz que HBV)
→ Desconhecida (40% casos):
→ Transmissão entre mãe-filho – risco transmissão = 6%
→ (Ainda não se sabe se a infeção ocorre durante a gravidez ou no período peri-parto)
→ Principalmente por via sanguínea (exemplo através de um corte, ferida ou partilha de seringas)
NOTAs: vírus foi detetado na saliva, mas é pouco provável a transmissão através do beijo (só se
existirem feridas na boca) e não se propaga no convívio social, ou na partilha de loiça e outros objetos
→ FATORES DE RISCO: Transfusão ou transplante de dador infetado; uso de drogas injetáveis;

hemodiálise; contacto sexual com indivíduo anti-HCV + ; múltiplos parceiros sexuais; nascer
de mãe anti-HCV +
90% dos infetados com HIV e que são ou foram consumidores de drogas intravenosas, estão infeta-
dos com HCV
EPIDEMIOLOGIA
→ Na Europa e nos EUA 60-70% dos doentes têm infeção pelo genótipo 1.
A evolução para a cronicidade é muito superior na hepatite c do que na hepatite B.
→ Período de incubação: 6-7 semanas.

→ Infeção aguda: Cura: ~ 15 %.
→ Infeção persistente: ~ 70% → ~ 40% portadores assintomáticos.
→ A progressão para cirrose pode
demorar ~ 20 anos e para
carcinoma hepatocelular pode de-
morar ~ 30 anos.
VIROLOGIA 221
MECANISMOS DE ONCOGÉNESE
Ainda não totalmente esclarecidos
→ Carcinomas hepatocelulares que se desenvolvem em hepatite C crónica são normalmente

associados a cirrose-
→ Sugere um papel indireto do HCV na carcinogénese hepatocelular provavelmente por regene-
ração celular contínua devida ao processo microinflamatório crónico, o que predispõe os he-
patócitos para mutações e transformação maligna.
→ As proteínas do HCV interferem com muitas funções celulares: sinalização celular,modulação
de transcrição, transformação, apoptose, rearranjos membranares, tráfico de vesículas, regu-
lação de tradução.
→ Pesquisa de anticorpo anti-HCV (ELISA, pode ser confirmado por WB)

→ Deteção do genoma do RNA (ex. por RT-PCR) → método de eleição para confirmar diagnós-
tico e seguir resposta à terapia.
→ Seroconversão ocorre dentro de 7 a 31 semanas após infeção.
NÃO EXISTE RESPOSTA PROTETORA DE ANTICORPOS.
→ Se não forem encontrados anticorpos para o HCV no sangue → não está infetado.
→ Presença de anti-HCV evidencia uma exposição ao vírus (ie. infeção presente ou antiga e
curada). Mas não significa necessariamente que o vírus permaneça no organismo.
→ Para distinguir entre infeção crónica ou resolução/cura: necessário teste para detetar a pre-
sença do RNA HCV. Se o RNA for positivo → infeção ativa.
VIROLOGIA 222
TRATAMENTO
Até 2011: apenas interferão α ou interferão pegilado e/ou ribavirina.
Atualmente: Antivíricos de Ação Direta (AAD) dirigidos a alvos terapêuticos: protease (NS3/4A),
proteína NS5A e polimerase (NS5B); os inibidores da polimerase incluem análogos de nucleótidos e
não análogos.
Tratamentos garantem a cura em mais de 95% casos. Normalmente administrados em combinações-
PREVENÇÃO E CONTROLO
NÃO HÁ ACONSELHAMENTO CONTRA GRAVIDEZ OU ALEITAMENTO.
→ Não existe vacina contra a hepatite C.

→ Rastreio de dadores de sangue, orgãos ou tecidos.
→ Evitar contacto com sangue infetado: não partilhar escova de dentes, lâminas, tesouras ou
outros objetos de uso pessoal; não partilhar seringas e outros instrumentos usados na prepa-
ração e consumo de drogas injetáveis e inaláveis; desinfetar feridas e cobri-las com pensos e
ligaduras; usar preservativo nas relações sexuais, principalmente quando existem múltiplos
parceiros.
→ Limitar o consume de álcool (pois aumenta o dano causado pelo HCV no fígado).
VIROLOGIA 223
HDV
ESTRUTURA
HDV (agente delta)
→ Responsável por 40% dos casos de infeções de hepatite

fulminante
→ Diferente dos outros vírus pois:
• Usa o HBV e as proteínas das células-alvo para se replicar e produzir a sua única
proteína: O AgHD é a única proteína codificada pelo genoma do HDV.
→ É um “parasita viral”
→ Vírus defetivo: necessita do HBV para a replicação e transmissão. HBsAg é essencial para o
empacotamento do vírus.
→ Genoma RNA do HDV é muito pequeno. RNA circular, cadeia simples, polaridade +.
→ Virião ~ mesmo tamanho do virião do HBV (35 - 37nm diâmetro). Nucleocápside do antígeno
delta. Invólucro contendo HBsAg.
O vírus da hepatite D é um vírus incompleto que requer a ajuda do vírus da hepatite B para se replicar.
Uma vez que o HDV usa o AgHBs como a sua proteína de invólucro, a hepatite D só pode ocorrer em
indivíduos infetados com HBV.
A estrutura simples do HDV e a falta de polimerase viral limita os alvos da terapêutica.
CO-INFEÇÃO OU SUPER-INFEÇÃO:
CO-INFEÇÃO = primo-infeção simultânea por HBV e HDV.
SUPER-INFEÇÃO = primo-infeção por HDV num indivíduo já infetado cronicamente pelo HBV.
→ Em ambos os casos há um aumento das lesões hepáticas e um maior o risco de hepatite

fulminante ou cirrose (2-20% versus 1% só HBV).
→ EVOLUÇÃO PARA A CRONICIDADE: rara na co-infecção e frequente na super-infeção.
VIROLOGIA 224
TRANSMISSÃO:
→ Parenteral
→ Sexual (menos eficaz que HBV)
→ Perinatal (mãe-filho) – rara
→ A hepatite D pode ser transmitida através do contato com sangue e outros fluidos corporais.
→ Infeção por HDV tem grande prevalência em drogados e menor prevalência em homossexuais.
→ Risco máximo: Consumidores de drogas parenterais, hemofílicos e outros recetores de pro-
dutos de sangue.
EPIDEMIOLOGIA
→ Infeta crianças e adultos com infeção subjacente por HBV.

→ Distribuição mundial. Endémico no sul da Itália, Bacia Amazónica, partes da África e Oriente
Médio
→ Infecta ~5% portadores de HBV
→ 1 serótipo, 8 genótipos. → Diferentes genótipos associados a distintos decursos clínicos
(genótipos 1 e 3 doença mais grave / genótipo 2 doença mais suave).
A co-infeção pelo vírus da hepatite D piora os sintomas da hepatite B. ˃ probabilidade de hepatite

fulminante.
Pesquisa de genoma de RNA (RT-PCR); antígeno delta e anticorpos anti-HDV.
Na co-infeção não fica nenhum marcador serológico para indicar a infeção passada por HDV.
Importante o despiste sistemático do HDV nos portadores de AgHBs.
→ Não existe tratamento específico para a hepatite D aguda.

→ A hepatite D crónica pode ser tratada com interferon alfa.
→ Prevenção da infeção com HBV evita a infeção por HDV.
→ Vacina de HBV protege contra a infeção subsequente com o vírus delta.
→ Triagem em bancos de sangue reduziu o risco para os recetores de transfusões de derivados
de sangue.
VIROLOGIA 225
HEV
ESTRUTURA
→ Família Hepeviridae
→ Vírus ssRNA+, sem invólucro, estável aos ácidos.
→ Disseminado predominantemente pela via fecal-oral, em especial pela água contaminada.
→ Grandes surtos epidémicos de hepatite aguda associados a uma transmissão pela água co-
muns nos países em vias de desenvolvimento. MAS, até final dos anos 90, nos países indus-
trializados a hepatite E era considerada uma doença rara e associada apenas aos viajantes
de zonas endémicas. A partir daí, começam a ser descritos nos países industrializados casos
de hepatite aguda e crónica associadas ao HEV = “casos autóctones”.
→ 1 serótipo, 4 genótipos. → Foi comprovada a transmissão zoonótica do genótipo 3 através
de alimentos (ingestão de carne de porco, veado e javali).
EPIDEMIOLOGIA
→ Os sintomas e o curso da doença por HEV são semelhantes aos da doença por HAV (mas
podem ocorrer mais tarde). HEV causa apenas doença aguda.
→ Nos países industrializados a seroprevalência anti-HEV é relativamente alta comparada com
a ocorrência de casos de hepatite E aguda → doença clínica é pouco frequente.
→ Taxa de mortalidade: 1% a 2% ( ~ 10 vezes ˃ do que na doença por HAV).
→ MAS em gestantes a taxa de mortalidade: ~ 20%
VIROLOGIA 226
→ ELISA e Imuno Blot para: IgM anti-HEV e IgG anti-HEV.

→ RT-PCR ou real time RT-PCR ( soro e fezes).
Nota: Abril- Maio 2022 → SURTO de Hepatite aguda em crianças de causa ainda desconhecida!
181 casos foram testados para o vírus Adenovirus, sendo que 110 (60.8%) testaram positivo.
188 casos foram testados com PCR para o SARS-CoV-2, 23 (12.2%) testaram postitivo.
EM RESUMO
VIROLOGIA 227

Sebenta Virologia 2021-2022

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VIROLOGIA

Flávia Matos | Soraia Azevedo

Propriedades Gerais dos Vírus

→ Tamanho nanométrico. Visíveis por microscopia ele-

Figura 2. Resumo das propriedades gerais de um vírus

Vírus são entidades biológicas, não são microorganismos!

Vírus podem ser agrupados de acordo com:

→ Doenças (ex. Hepatites)

Nomes das famílias dos vírus: sufixo -viridae

Enveloped = com invólucro

Figura 4. Família dos vírus

→ Famílias de vírus DNA humanos:

* O vírus em itálico é vírus

** O tamanho da letra é indi-

Figura 5. Família de vírus DNA humanos

→ Famílias de vírus RNA

* O tamanho da letra é indica-

**O vírus em itálico é vírus

Figura 6. Familia de vírus RNA

Vírus DNA vs Vírus RNA

Figura 7. Vírus DNA.

→ Maior parte têm dsDNA.

Figura 8. Vírus RNA

→ Maior parte têm ssRNA.

Figura 9. Componentes do virião básico

um ou mais genes. A presença de genomas segmentados vai favorecer recombinações genéticas

→ Camada externa do virião: Pode ser uma cápside ou um invólucro.

→ CÁPSIDE: Estrutura proteica que envolve o ácido nucleico.

responsável pela estrutura simétrica do virião

protege o ácido nucleico viral

promove a adsorção da partícula viral à membrana celular da célula alvo

determina as características antigénicas dos vírus

• Estrutura rígida capaz de aguentar condições ambientais severas.

A cápside viral é montada a partir de proteínas

As estruturas virais mais simples que podem ser

Figura 10. "Montagem" de Cápside Icosaédrica

Figura 11. Estrutura helicoidal; Estrutura icosaédrica ou cúbica; Estrutura complexa

→ INVÓLUCRO: Estrutura membranar semelhante à das membranas celulares. Obtido a partir

confere dois tipos de especificidade antigénica no invólucro viral: de origem celular,

• Pode envolver nucleocápsides com simetria icosaédrica ou helicoidal. A maioria dos

• Glicoproteínas do invólucro: Maioria das glicoproteínas virais têm prolongamento

Em muitos vírus isto pode ser observado como

Figura 12. Diagrama do trímero de glicoproteína HA

Vírus com grande sensibilidade aos agentes fí-

Figura 13. Morfologia viral

Vírus com cápside vs Vírus com invólucro

Os passos principais da replicação viral são os mesmos para todos os vírus:

A célula fornece os substratos, energia e ma-

Cada ciclo de replicação viral tem várias fases:

Na fase precoce a libertação do genoma da cápside

Período latente: inclui o período de eclipse e ter-

Reconhecimento e Adsorção à célula alvo

Os recetores para o vírus na célula podem ser proteínas

Vírus diferentes podem utilizar o mesmo recetor e vírus

O mecanismo de internalização depende da estrutura do virião e tipo celular:

→ O pH ideal para a fusão determina se a penetração ocorre na superfície celular a pH neutro

→ ocorre ao nível da membrana celular (poliovírus) ou ao nível do citoplasma.

samento de RNAm, incluindo a “DNA-dependent RNA polymerase II”.

Divide os vírus em 7 grupos, com

Vírus DNA Vírus RNA

Imediatos “Early” Tardios “Late”

Síntese de Proteínas Virais

Todas estas ações contribuem para a patogénese celular da infeção viral.

O processo de montagem é iniciado quando as partes necessárias são sintetizadas e a concentração