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Herança epigenética, anomalias cromossômicas, defeitos congênitos e

resultados perinatais em pessoas concebidas por técnicas de reprodução
assistida

Article · February 2019

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Bruno Ramalho de Carvalho Taciana Fontes Rolindo

Bruno Ramalho Reprodução Humana Genesis - Centro de Assistência em Reprodução Humana
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 ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO Ímpar Medical Journal
>> Herança epigenética

Herança epigenética, anomalias

cromossômicas, defeitos congênitos e
resultados perinatais em pessoas concebidas
por técnicas de reprodução assistida

Maternidade Brasília

Bruno Ramalho de Carvalho1, Taciana Fontes Rolindo2, Romina Soledad Heredia Garcia Silva3,
David Barreira Gomes-Sobrinho4, Raquel Medeiros Vasques5.
1
Mestre em ciências médicas pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo – USP. Médico ginecolo-
gista do corpo clínico da Bonvena – Medicina Reprodutiva e da Maternidade Brasília/Rede Ímpar, Brasília, DF, Brasil.
2
Médica ginecologista do corpo clínico da Bonvena – Medicina Reprodutiva e da Maternidade Brasília/Rede Ímpar, Brasília, DF,
Brasil.
3
Mestre em ciências médicas pela Universidade de Brasília – UnB. Médica geneticista do corpo clínico da Bonvena – Medicina
Reprodutiva e da Maternidade Brasília/Rede Ímpar, Brasília, DF, Brasil.
4
Mestre em ciências médicas pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho – Unesp. Médico ginecologista do corpo
clínico da Bonvena – Medicina Reprodutiva e da Maternidade Brasília/Rede Ímpar, Brasília, DF, Brasil.
5
Doutora em biotecnologia e biodiversidade pela Universidade de Brasília – UnB. Embriologista da Bonvena – Medicina Reproduti-
va, Brasília, DF, Brasil.

Correspondência:
Bruno Ramalho de Carvalho
Bonvena – Medicina Reprodutiva
QMSW 06, Lotes 11/12, Consultórios Médicos Brasília, 1o subsolo, salas 13/14, Sudoeste, Brasília, Distrito Federal – Brasil –
CEP 70680-643
Tel.: +55 (61) 3026-0035
E-mail: bruno@bonvena.med.br, ramalho.b@gmail.com

Correspondência da revista: imj@redeimpar.com.br

Conflito de interesse:
Não existem potenciais conflitos de interesse declarados pelos autores deste manuscrito.

RESUMO

Estima-se que tenham nascido mais de 8 milhões de pes-
soas concebidas por técnicas de reprodução assistida
nos últimos 40 anos. É crescente o volume de estudos so-
bre a saúde dessas pessoas, sugerindo haver prognóstico
perinatal adverso, assim como aumento do risco de altera-
ções epigenéticas, anomalias cromossômicas e defeitos
congênitos. Assumindo-se haver uma relação potencial
entre as técnicas de reprodução assistida e os resultados
adversos para a prole, não se conhecem os mecanismos
pelos quais tal associação aconteceria. Nesta revisão,
pretendemos agrupar as evidências disponíveis sobre tal
possível associação, no que tange a herança epigenética,
as anomalias cromossômicas, os defeitos congênitos e
os resultados perinatais.
Palavras-chave: Técnicas de Reprodução Assistida; Fertiliza-
ção In Vitro; Anormalidades Congênitas, Padrões de Herança;
Desenvolvimento Infantil.
57
 ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
>> Herança epigenética
ABSTRACT
It is estimated that more than 8 million people have been
conceived by assisted reproductive techniques in the last
40 years. The volume of studies on the health of people con-
ceived by assisted reproduction techniques is increasing and
suggest adverse perinatal prognosis as well as increased risk
of epigenetic alterations, chromosomal anomalies and con-
genital defects. Assuming that there is a potential relation-
ship between assisted reproduction techniques and adverse
outcomes for the offspring, the mechanisms by which such
association would occur is unknown. In this review, we intend
to visit the available evidence on that possible association, re-
garding epigenetic inheritance, chromosomal anomalies, con-
genital defects and perinatal outcomes.
Keywords: Assisted Reproductive Technologies; Fertilization
in Vitro; Congenital Abnormalities; Inheritance Patterns; Child
Development.
INTRODUÇÃO
Quarenta anos depois do nascimento da primeira criança ge-
rada a partir da fertilização in vitro (FIV), estima-se que mais
de 8 milhões de pessoas concebidas por técnicas de repro-
dução assistida (TRA) tenham nascido, sem que seja possí-
vel precisar o número, uma vez que dados de grandes países
como China e Índia são desconhecidos1.
Os últimos relatórios do European IVF Monitoring (EIM) Con-
sortium e do International Committee Monitoring Assisted
Reproductive Technologies (Icmart) destacam as tendências
de uso de TRA em todo o mundo, notadamente a preferência
pela injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI, do
inglês intracytoplasmic sperm injection), em cerca de dois ter-
ços de todos os ciclos, sobre FIV convencional1.
É crescente o volume de estudos contribuindo para a com-
preensão da saúde das pessoas concebidas por TRA, su-
gerindo haver prognóstico perinatal adverso pelo aumento
dos riscos de prematuridade, baixo peso ao nascimento
e mortalidade perinatal, mas sem que haja na literatura
evidência robusta de risco ou segurança. Ainda que mais
presentes como desfechos das gestações múltiplas, re-
sultados adversos têm sido demonstrados em gestações
únicas advindas de FIV de forma mais frequente que em
gestações únicas espontâneas2.
Assumindo-se haver uma relação potencial entre as TRA e os
resultados adversos para a prole, não se conhecem os meca-
nismos pelos quais tal associação acontece. Suspeita-se que
a idade materna avançada e a própria infertilidade de um ou
ambos os genitores sejam os principais fatores de risco3.
Nesta revisão, pretendemos agrupar as evidências dispo-
58
níveis sobre o impacto das TRA sobre a saúde das pessoas
geradas a partir delas, no que tange a herança epigenética,
as anomalias cromossômicas, os defeitos congênitos e os
resultados perinatais.
HERANÇA EPIGENÉTICA
A epigenética é o estudo das mudanças na expressão dos
genes que são herdadas por mitose ou meiose e que não
compreendem alterações no sequenciamento do ácido
desoxirribonucleico (DNA)4. Essas mudanças acontecem
por modificações na conformação da cromatina por meio
de diferentes mecanismos, o que leva a que determinados
genes ou segmentos cromossômicos sejam inativados ou
não, dependendo da origem materna ou paterna. Quando
um gene ou segmento cromossômico recebe uma marca
epigenética, diz-se que essa região sofreu imprinting. Em
tese, qualquer interferência sobre a foliculogênese, a ga-
metogênese ou a embriogênese poderia modificar a he-
rança epigenética4.
No que tange às TRA, fatores como uso de gonadotrofinas
para estimulação ovariana, meios de cultivo artificiais e ma-
nipulação laboratorial de gametas e embriões poderiam, em
tese, levar a alterações epigenéticas em genes envolvidos no
crescimento e no desenvolvimento da prole2. Segundo Sato
e colaboradores, o uso de gonadotrofinas para estimulação
ovariana pode causar perturbações na expressão de genes
que sofreram imprinting em oócitos5.
Dentre as doenças epigenéticas possivelmente associadas
à concepção in vitro destacam-se as síndromes de Beckwith-
-Wiedemann (BWS)6,7, de Angelman (AS)8 e de Silver-Russell9.
Entretanto, uma vez que são síndromes extremamente raras,
ainda não se pode determinar sua verdadeira associação
às TRA. A literatura sobre o tema é controversa. Enquanto
Lidegaard e colaboradores não identificaram alterações do
imprinting genômico em mais de 5 mil crianças concebidas
por FIV ou ICSI10, um estudo que incluiu 1.524 indivíduos
concebidos por TRA identificou características fenotípicas
compatíveis com distúrbio do imprinting em mais de 11%
das crianças: entre 47 crianças avaliadas clinicamente, hou-
ve um caso de BWS, outros três sugestivos dessa síndrome
e um caso condizente com AS11.
Existe também a suspeita de que alterações epigenéticas possam
atribuir a crianças concebidas in vitro maior risco de diabetes e
obesidade, câncer e doenças cardiovasculares na vida adulta4.
Por fim, interferências sobre os eventos que permeiam o pro-
cesso reprodutivo foram associadas a distúrbios de segre-
gação e integridade cromossômica durante a formação dos
embriões de mamíferos, dando corpo à hipótese de haver um
elo entre mecanismos genéticos e epigenéticos capaz de pro-
vocar aneuploidias12.

ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS
Cariótipos fetais alterados foram observados em 3% das ges-
tações obtidas por TRA nas décadas de 1980 e 199013, assim
como estudos mais recentes demonstraram frequências maio-
res de monossomia do X14 e poliploidias15. Entretanto, outros
estudos recentes não foram capazes de confirmar diferenças
entre aneuploidias em gestações espontâneas ou por TRA, ex-
ceto em casais com histórico pregresso de perdas gestacio-
nais aneuploides, principalmente as autossômicas14-17.
Para Martinez e colaboradores, a incidência de cromossomo-
patias é significativamente menor na FIV quando comparada
à ICSI14. Entretanto, no estudo de Ma e colaboradores, as inci-
dências de aberrações cromossômicas não foram significati-
vamente diferentes entre as duas técnicas – 59% versus 71%,
respectivamente16.
Pela análise citogenética ou por hibridização genômica
comparativa de 80 abortos oriundos de TRA, demonstrou-se
maior ocorrência da monossomia do cromossomo X após
ICSI quando comparada à concepção espontânea16. Outros
autores, posteriormente, documentaram anormalidades dos
cromossomos sexuais em abortos oriundos da ICSI, principal-
mente em casos em que a ICSI foi indicada por infertilidade
de fator masculino grave17. As taxas elevadas de monossomia
do X em pessoas concebidas por ICSI sugere que a técnica
pode facilitar a transmissão da anormalidade do cromosso-
mo sexual do espermatozoide para o concepto16.
Em revisão recente, Woldringh e colaboradores estudaram a
ocorrência de alterações nos cariótipos de crianças concebi-
das por FIV em ciclos utilizando espermatozoides obtidos por
aspiração percutânea (Pesa), aspiração epididimal microcirúr-
gica (Mesa) ou extração testicular (Tese). Não foram encon-
tradas diferenças significativas entre as frequências de carió-
tipos anormais quando comparados aos exames de crianças
concebidas por TRA com espermatozoides a fresco18.
Pode-se dizer, enfim, que não existe consenso na literatura
sobre a associação entre TRA e anomalias cromossômicas.
A causa de infertilidade mais comumente associada ao au-
mento de aneuploidias na prole gerada espontaneamente é a
idade materna avançada, fator também presente na maioria
dos casos em que TRA são realizadas19.
DEFEITOS CONGÊNITOS
Em metanálise recente, Rimm e colaboradores sugeriram que
as TRA não aumentam o risco de defeitos congênitos maiores.
Deram destaque à dificuldade de se quantificar o risco pela pró-
pria subfertilidade e separá-lo do risco associado ao tratamen-
to em si20. Em recém-publicada coorte retrospectiva chinesa, o
risco de anomalias congênitas após a TRA não foi diferente do
observado para as concepções espontâneas, e sim associado
Ímpar Medical Journal
à idade materna (> 35 anos), ao fator masculino, à diminuição
da reserva ovariana e aos nascimentos múltiplos21.
Um estudo multicêntrico com mais de 15 mil crianças chine-
sas demonstrou incidências equivalentes de defeitos congê-
nitos entre pessoas concebidas por TRA e a população geral
(1,23% e 1,35%, respectivamente) e não confirmou diferenças
na incidência de defeitos congênitos entre ICSI e FIV22. Na
mesma linha, um recente levantamento holandês apontou a
subfertilidade dos pais como fator de risco para os defeitos
da parede abdominal, a hipospádia e as malformações car-
díacas; para os autores, FIV e ICSI foram associadas apenas à
polidactilia, principalmente das mãos23.
Estudos recentes, entretanto, fazem a contrapartida. Defeitos
maiores, isolados ou combinados, foram encontrados em 7%
das crianças iranianas concebidas por FIV convencional ou
ICSI, entre as quais hipospádia, hérnia inguinal, ducto arterial
patente, displasia do quadril, estenose do ducto lacrimal, hi-
dronefrose, criptorquia, estenose de junção ureteropélvica
e torcicolo24. Da mesma forma, uma metanálise que incluiu
159.021 gestações únicas por FIV/ICSI e 6.704.405 gesta-
ções únicas espontâneas demonstrou maior prevalência de
malformações congênitas no primeiro grupo, estimada em
484,3/10.000 nascimentos25.
De acordo com Hansen e colaboradores, assumindo-se odds
ratio de 1,4 para defeitos congênitos após TRA e prevalência de
tais defeitos de 1% na população geral – próximo do que ocorre
no Brasil –, teríamos um caso a mais a cada 250 nascimentos
por TRA (250, então, seria o NNTH, do inglês number needed to
harm); se considerados apenas os defeitos congênitos maio-
res, assumindo-se odds ratio de 2,01, o NNTH seria de 10026.
Entre os possíveis fatores de risco de defeitos congênitos em
pessoas concebidas in vitro, merece destaque a gravidade do
fator masculino para infertilidade e a possível transmissão de
características genéticas indesejáveis, levando a anormalida-
des genômicas ou fenotípicas na prole27. O fator masculino
grave foi diretamente relacionado, por exemplo, à criptorquia
em crianças concebidas por ICSI28, corroborando com acha-
dos prévios em que se documentou o compartilhamento de
genes relacionados à baixa qualidade seminal e a ocorrência
de criptorquia ou hipospádia na prole29.
Outro aspecto relevante é o uso da ICSI como fator isolado
de risco. Embora estudos recentes tenham destacado não
haver diferenças aparentes entre FIV convencional e ICSI30,31,
e tenham reafirmado inexistência de associação entre ICSI
e defeitos congênitos mesmo após estratificados os grupos
pelo estádio de desenvolvimento embrionário no momento
da transferência ou o uso da criopreservação32, a heteroge-
neidade dos estudos existentes e os potenciais fatores de
confusão precisam ser considerados para a interpretação dos
resultados.
A controvérsia sustenta-se também por achados como os de
59
 ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
>> Herança epigenética
uma metanálise recente, pela qual recém-nascidos de gesta-
ções únicas por ICSI têm maior risco de desenvolver malforma-
ções congênitas quando comparados a crianças concebidas
naturalmente33. Estudos realizados em épocas distintas asso-
ciam a ICSI a aumento significativo no risco de tetralogia de
Fallot (mas não de outras cardiopatias congênitas)34, defeitos
do tubo neural e do trato digestivo, onfalocele e hipospádia35,36.
RESULTADOS PERINATAIS
De forma geral, pode-se dizer que as gestações duplas asso-
ciam-se a risco elevado de baixo peso ao nascimento ou pre-
maturidade, complicações essas esperadas na quase totalidade
das gestações triplas ou de mais fetos.
Na América Latina, 21% das gestações advindas das TRA com
os próprios oócitos são duplas, e cerca de 1%, de três ou mais
fetos; quando consideradas concepções ocorridas a partir da
fertilização de oócitos de doadora, as gestações duplas aproxi-
maram-se dos 30% e, de forma geral, partos pré-termo ocorre-
ram em 55% das gestações duplas e em 76% das triplas37. No
mais recente registro latino-americano, a mortalidade perinatal
foi de 23/1.000 nascimentos em gestações únicas, 35/1.000
em duplas e 36/1.000 nas múltiplas com mais de dois fetos em
reproduções assistidas37.
Ainda de acordo com os dados anotados no mais recente regis-
tro global, a mortalidade perinatal pode ser mais frequente em
transferências embrionárias a fresco (16,3/1.000 nascimentos)
quando comparadas à transferência de embriões congelados
(8,6/1.000 nascimentos)38. Maheshwari e colaboradores já
haviam apontado as vantagens da transferência de embriões
criopreservados em relação às transferências embrionárias a
fresco no que concerne à mortalidade perinatal, ao baixo peso
ao nascimento, aos recém-nascidos pequenos para a idade ges-
tacional e à prematuridade, mesmo em gestações únicas39.
Por fim, também é possível que o cultivo embrionário estendido
interfira nos resultados perinatais. Segundo estudo de Finnström
e colaboradores, partos pré-termo seriam mais frequentes após
transferência de blastocisto quando comparada à transferência
de embriões em fase de clivagem40.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Em abril de 2011, o Sixth Evian Annual Reproduction (EVAR) Wor-
kshop Group Meeting reuniu epidemiologistas, endocrinologis-
tas reprodutivos, embriologistas e geneticistas para avaliação da
literatura sobre a saúde de crianças concebidas por tecnologias
de reprodução assistida e definição de um consenso sobre a
existência de diferenças entre aquelas crianças e as concebidas
naturalmente. Eles concluíram que defeitos congênitos, anoma-
lias genéticas e epigenéticas em pessoas concebidas por TRA
devem estar mais relacionados à idade materna e à baixa qua-
60
lidade dos gametas que aos tratamentos propriamente ditos41.
Suspeita-se que outros problemas como prematuridade, baixo
peso ao nascimento e morbidade e mortalidade perinatais de
crianças concebidas por TRA decorram principalmente das ges-
tações múltiplas, motivo pelo qual a diminuição do número de
embriões transferidos deve ser, hoje, o norte da prática responsá-
vel da medicina reprodutiva. Felizmente, há uma leve tendência à
diminuição de partos múltiplos em gestações por TRA em todo o
mundo, especialmente para os casos em que se transferem blas-
tocistos(38). Em estudo de Veleva e colaboradores, a transferência
eletiva de embrião único foi associada à redução de nascimentos
múltiplos à metade, comprovando-se ser estratégia eficaz e me-
nos onerosa do que a transferência de dois embriões ou mais42.
Menos clara na literatura é a existência de riscos aumentados para
os problemas epigenéticos, genéticos e perinatais de crianças ge-
radas por ICSI quando comparadas às crianças geradas pela FIV
convencional, assim como ainda devem surgir no futuro melhores
evidências acerca da interferência do cultivo estendido e das bióp-
sias embrionárias para testes genéticos pré-implantacionais.
Em conclusão, os riscos à saúde da prole potencialmente advin-
dos das TRA precisam ser abordados no aconselhamento inicial
das pessoas candidatas, com destaque para a falta de consenso
na literatura. Da mesma forma, deve ficar claro que a própria in-
fertilidade e a idade reprodutiva avançada dos genitores podem
ser fatores mais impactantes que os tratamentos em si ou as
ações deles derivadas. Enfim, ainda que aparentem ser reais, os
riscos à saúde da prole diretamente relacionados à reprodução
assistida parecem ser baixos à luz dos dados hoje disponíveis.
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