TOXICOLOGIA

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Sumário

INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 4

1. DROGAS DE ABUSO ........................................................................................... 5

2. EXEMPLOS DE CASOS DE INTOXICAÇÃO ....................................................... 6

2.1. Aspirina ....................................................................................................... 6

2.2. Ferro ........................................................................................................... 6

2.3. Chumbo....................................................................................................... 7

2.4. Solvente hidrocarboneto alifático ................................................................ 7

2.5. Metanol ....................................................................................................... 8

2.6. Organofosforados ....................................................................................... 8

2.7. Planta datura stramonium ........................................................................... 9

2.8. Interação entre múltiplos fármacos ............................................................. 9

2.9. Cogumelos Clitocybe dealbata.................................................................. 10

2.10. Intoxicação por anticolinérgicos .............................................................. 11

2.11. Fenilpropanolamina ................................................................................. 11

3. TOXICOCINÉTICA .............................................................................................. 12

3.1. Difusão passiva ......................................................................................... 13

3.1.1. Lipofilicidade .......................................................................................... 13

3.1.2. Tamanho da molécula ............................................................................ 13

3.1.3. Grau de ionização .................................................................................. 14

3.2. Difusão facilitada ....................................................................................... 15

3.3. Transporte ativo ........................................................................................ 15

4. ABSORÇÃO ........................................................................................................ 17

4.1. Trato gastrointestinal ................................................................................. 17

4.2. Pele ........................................................................................................... 18

4.3. Pulmões .................................................................................................... 19

1
 4.3.1. Gases e vapores .................................................................................... 19

4.3.2. Aerossóis e partículas ............................................................................ 20

4.4. Barreiras fisiológicas ................................................................................. 21

4.4.1. Placenta ................................................................................................. 21

4.4.2. Barreira hematoencefálica ..................................................................... 21

4.5. Outras vias de entrada .............................................................................. 22

5. DISTRIBUIÇÃO ................................................................................................... 23

6. BIOTRANSFORMAÇÃO ..................................................................................... 25

6.1. Fase I ........................................................................................................ 25

6.2. Fase II ....................................................................................................... 27

REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFIA ............................................................................. 33

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 NOSSA HISTÓRIA

A nossa história inicia com a realização do sonho de um grupo de empresários, em

atender à crescente demanda de alunos para cursos de Graduação e Pós-Graduação. Com
isso foi criado a nossa instituição, como entidade oferecendo serviços educacionais em
nível superior.

A instituição tem por objetivo formar diplomados nas diferentes áreas de

conhecimento, aptos para a inserção em setores profissionais e para a participação no
desenvolvimento da sociedade brasileira, e colaborar na sua formação contínua. Além de
promover a divulgação de conhecimentos culturais, científicos e técnicos que constituem
patrimônio da humanidade e comunicar o saber através do ensino, de publicação ou outras
normas de comunicação.

A nossa missão é oferecer qualidade em conhecimento e cultura de forma confiável

e eficiente para que o aluno tenha oportunidade de construir uma base profissional e ética.
Dessa forma, conquistando o espaço de uma das instituições modelo no país na oferta de
cursos, primando sempre pela inovação tecnológica, excelência no atendimento e valor do
serviço oferecido.

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 INTRODUÇÃO

A toxicologia forense é definida como a aplicação da toxicologia para fins legais. Na

verdade, a definição é muito ampla, e a aplicação mais comum da toxicologia forense é a
identificação de substâncias que podem estar relacionadas à morte ou danos à saúde
pessoal ou que podem causar danos à propriedade e ao meio ambiente. Embora a história
do uso de venenos pelos humanos possa remontar aos tempos antigos, mesmo durante a
Renascença, é difícil ou impossível provar o envenenamento por meio de evidências
científicas. Foi somente no século XIX que a toxicologia forense se tornou uma ciência.
Na época, dois destacados cientistas se destacaram na fusão: Mathieu J. B. Orfila e
Jean Servais Stas. A autópsia está se tornando cada vez mais comum, assim como vários
métodos de detecção de substâncias tóxicas em amostras biológicas. Em 1814, Orfila,
considerado o pai da toxicologia moderna, publicou o livro Traité des posions, que foi o
primeiro método sistemático para estudar substâncias químicas e seus efeitos nocivos. Por
sua vez, Stas foi o primeiro a identificar e isolar a nicotina das organizações de vítimas de
envenenamento em 1850, o que fez da química analítica uma toxicologia forense.
Desde então, muitas mudanças ocorreram do ponto de vista técnico, o que permitiu
aos toxicologistas usar técnicas analíticas modernas para identificar substâncias em casos
forenses. Atualmente, os achados da toxicologia têm sido utilizados como forma de auxiliar
o sistema judiciário em processos criminais.

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 1. DROGAS DE ABUSO

O foco de nossa pesquisa são as drogas psicoativas, que atuam no sistema nervoso
central (SNC). Dentre as drogas psicotrópicas, existe uma chamada psicotrópica, que
consiste em drogas que podem causar abuso e dependência. Eles agem sobre os
mecanismos de recompensa e recompensa do cérebro, causando "sensações agradáveis"
e fazendo com que as pessoas queiram usá-los novamente. Os psicotrópicos podem atuar
basicamente no sistema nervoso central de três formas: estimulando, suprimindo e
interferindo em sua atividade. De acordo com Chalout (1971), as substâncias psicotrópicas
são classificadas da seguinte forma:
 Estímulo da atividade do sistema nervoso central: um estímulo que
geralmente estimula o funcionamento do sistema nervoso central, tornando
as pessoas que usam o sistema nervoso central "para cima", agitadas,
"elétricas", sem sono e sem apetite. As principais drogas que se enquadram
nessa categoria são as anfetaminas (pílulas para obesidade), cocaína / crack
e tabaco.
 Inibidores da atividade do sistema nervoso central: geralmente diminuem a
função do sistema nervoso central, fazendo com que os consumidores
tenham uma depressão mais "lenta" (ou seja, "desacelerem" e sonolentos).
Exemplos dessas drogas incluem: álcool, benzodiazepínicos (drogas usadas
para transtornos de ansiedade), opiáceos e inalantes.
 Atividades que perturbam o sistema nervoso central: aquelas atividades que
causam mudanças no funcionamento do cérebro ao comer, mudam sua
percepção da realidade e fazem com que os consumidores "perturbem" a si
próprios e ao meio ambiente. Esses fenômenos são semelhantes aos que
ocorrem em doenças mentais, como psicose. Essas drogas podem causar
alucinações, delírios e alucinações. Exemplos de alucinógenos são:
alucinógenos, ecstasy, maconha, alguns cogumelos e wasabi.

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 2. EXEMPLOS DE CASOS DE INTOXICAÇÃO

Existem muitos casos na literatura que descrevem problemas clínicos relacionados

a substâncias tóxicas. Aqui estão alguns conteúdos extraídos de sua conta original. É
essencial que os leitores entendam que a medicina está em constante mudança e os
tratamentos mencionados no caso podem não refletir as práticas padrão atuais.

2.1. Aspirina

Uma mulher de 25 anos com histórico de depressão tomou sertralina diariamente.

Cerca de 3 horas antes de entrar na sala de emergência, ele ingeriu um frasco inteiro
(possivelmente 100 comprimidos) de aspirina (325 mg de ácido acetilsalicílico por
comprimido). Ele vomitou duas vezes e tirou os fragmentos dos comprimidos tomados em
cada episódio. Os sinais vitais do paciente são pressão arterial de 180/90 mmHg, ritmo
cardíaco de 100 batimentos por minuto e frequência respiratória de cerca de 30 ácido / mim.
Sua temperatura corporal é de 40 ° C e ela reclama de zumbido. Seus dados laboratoriais
são consistentes com acidose metabólica e alcalose respiratória. Inicie o tratamento de
suporte e infusão intravenosa de eletrólitos. Bolsas de gelo são usadas para diminuir a
temperatura corporal.

2.2. Ferro

Uma mulher de 23 anos tomou 50 a 60 comprimidos de sulfato ferroso. Em 1 hora,

ela desenvolveu cólicas abdominais e vomitou líquido marrom-escuro. Depois de muitas
horas, ele vomitou sangue. Cerca de 8 horas após a ingestão, ela foi hospitalizada. Seus
sinais vitais incluem pressão arterial 90/60 mmHg, frequência cardíaca 95
batimentos/minuto, frequência respiratória 16 ciclos/minuto e temperatura oral 36,1 ° C. O
exame físico revelou dor leve em abdome superior, acompanhada de voz. Evacuações
normais do intestino. As anormalidades laboratoriais incluem baixo hematócrito e
hemoglobina, acidose leve e ferro sérico alto. Aproximadamente 1 hora após a lavagem

6
gástrica com bicarbonato de sódio a 5% e solução salina, 15 mg/kg/h de deferoxamina foi
adicionada por via intravenosa e mantida por 24 horas até que a urina não corasse mais de
vermelho. Ela recebeu alta hospitalar no terceiro dia.

2.3. Chumbo

Mulher de 39 anos deu entrada no hospital com dor difusa e anemia. Ela se feriu em
um acidente de carro há seis meses e está tomando um produto natural que obteve na
Internet para o alívio da dor. Com a continuação do tratamento, a classe ficou irritada e
agora seus joelhos e quadris doíam. Ela tem dificuldade para segurar coisas e muitas vezes
se sente constipada. Os resultados dos exames laboratoriais foram anormais, incluindo
baixo hematócrito, alta contagem de reticulócitos e esfregaços de sangue periférico,
mostrando hipocromatismo, anemia microcítica e basófilos. Sintomas e dados laboratoriais
indicam envenenamento por chumbo. A concentração de chumbo no sangue é 9 vezes a
concentração de referência. O paciente passou a barreira, o nosso valor e a infusão, passou
a usar CaNa2-EDTA, e passou a receber succinato após 24 horas. Seu nível de chumbo
no sangue voltou ao normal no 7º dia.

2.4. Solvente hidrocarboneto alifático

Um morador de rua de 40 anos injetou 3 ml de óleo mais leve por via intravenosa.
Logo depois, seu peito e sua respiração estavam queimando. Na manhã seguinte, ele
desenvolveu uma forte dor no peito com pleurisia, desconforto abdominal superior e falta
de ar. No momento da internação, sua temperatura era de 37,8 ° C, a pressão arterial de
115/65 mmHg, a frequência respiratória de 41 ciclos / min, havia trincas em ambas as partes
e sua frequência cardíaca de 90 batimentos / min. A radiografia de tórax mostrou infiltração
difusa de algodão. No segundo dia após a admissão, sua respiração mudou entre 35 e 55
/ min, e seu escarro continha sangue e grande número de leucócitos polimorfonucleares
(PMN). Ele recebeu terapia com glicocorticoides. O último filme de raios-X após 6 meses
não mostrou nenhuma anormalidade residual.

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 2.5. Metanol

Uma mulher de 55 anos queixou-se de diminuição da visão. Na noite anterior, ele

bebeu três copos cheios de vinho caseiro. Na admissão, apresentava ciclo respiratório de
31 batimentos / minuto, que era irregular e rápido, pressão arterial 170/110 mmHg e ritmo
cardíaco de 114 batimentos / minuto. Os dados laboratoriais mostraram acidose e altos
níveis de metanol no sangue. Após o tratamento com pirazol inanimado, bicarbonato de
sódio e hemodiálise, os níveis de metanol no sangue voltaram aos valores basais. O exame
oftalmológico revelou apenas que o disco óptico estava ligeiramente pálido. Em
comparação com o resto da situação clínica, a recuperação foi concluída.

2.6. Organofosforados

Durante o intervalo após o almoço, um menino de 4 anos vomitou. Poucas horas

depois, ele se queixou de dores abdominais e dores de cabeça e começou a sentir tremores
e movimentos. No hospital, o menino desenvolveu hipotonia e ficou inconsciente. Sua
pupila é uma pupila com um diâmetro de 1 milímetro. Nenhuma convulsão foi notada, mas
havia uma panturrilha em sua coxa. Não há evidências de ingestão de quaisquer
substâncias tóxicas ou trauma anterior. Outros membros da família ainda vivem bem. A
pressão arterial do menino era 125/58 mmHg, sua frequência cardíaca era de 128
batimentos / minuto e sua frequência respiratória era de 28 batimentos / minuto. Os exames
laboratoriais foram normais e os exames toxicológicos para sedativos e hipnóticos, álcool,
metais pesados, salicilatos, fenotiazinas e opioides foram negativos. Duas horas após a
internação, recebeu injeção intravenosa de 0,15 mg de atropina e 500 mg de lidocaína (2-
PAM). Um aumento na atividade do eletroencefalograma (EEG) foi observado em 2 minutos
e, finalmente, o nível de consciência foi restaurado. Mais tarde, quando conversei com a
mãe da criança, descobri que ela usava guarnições com pulgões (insetos sugadores de
insetos) nas plantas do jardim quando estavam juntas.

8
 2.7. Planta datura stramonium

Um estudante universitário de 19 anos apresentou rubor facial, comportamento

descontínuo e alucinações. Ao chegar ao pronto-socorro, estava sonolento, com pressão
arterial de 165/95 mmHg, frequência cardíaca de 46 batimentos por minuto e temperatura
corporal de 37,2 ° C. Suas pupilas dilatam a uma taxa constante (diâmetros iguais), mas
respondem pouco à luz. Sua pele está quente e seca. Os movimentos dos olhos externos
avaliados pelos movimentos dos olhos da boneca mostraram-se completos. Reflexos
tendinosos profundos aumentados (superreflexos). Ele ocasionalmente exibia concussões
mioclônias graves. Uma hora após a admissão, os sinais vitais do paciente começaram a
declinar. Suspeitou de envenenamento por drogas anticolinérgicas e, em seguida, tomou
salicilato de fisostigmina IV. Em 15 minutos, ele começou a responder ao tratamento. Ela
aumentou seu estado de alerta e respondeu a ordens verbais. Então ele admitiu ter ingerido
um lunático. A condição de seu sistema nervoso melhorou e não houve danos evidentes no
sistema nervoso quando ele recebeu alta do hospital.

2.8. Interação entre múltiplos fármacos

Um homem branco de 76 anos foi levado ao pronto-socorro por uma ambulância

depois que sua esposa o viu desmaiar da escada. O paciente está inconsciente, hipotensão
(pressão arterial 90/55 mmHg), taquicardia (100 batimentos / min) e taquicardia (22 ciclos /
min). O capilar se enche muito lentamente e a extremidade fica fria. Há uma cicatriz vertical
de 20 cm no esterno. A esposa do paciente revelou que ele havia recebido a segunda
CABG (cirurgia de revascularização do miocárdio) há 8 semanas. O eletrocardiograma
(ECG) é basicamente normal, exceto pelas ondas Q óbvias nos fios II, III e V, indicando um
infarto do miocárdio prévio na parede inferior. O restante do exame físico foi normal, exceto
por edema da parte frontal da tíbia até o meio da perna e se havia sangue positivo no exame
retal. O paciente é estabilizado com fluidos intravenosos.
A esposa da paciente trouxe um pacote contendo todos os medicamentos de seu
marido, alprazolam 0,5 mg por via oral duas vezes ao dia; digoxina 0,250 mg por via oral
diariamente; enalapril 20 mg por via oral; naproxeno sódico 500 mg por via oral duas vezes
ao dia; furosemida 20 mg por via oral duas vezes ao dia; sinvastatina 20 mg por via oral

9
todos os dias e varfarina 5 mg por via oral todas as noites. Ela relatou que o marido "estava
muito mal do estômago", tanto que havia "eliminado fezes pretas de alcatrão nos últimos
dois dias" e passou a tomar cimetidina, após o que poderia tomar sem receita. acima:
1. Antes do paciente iniciar a cimetidina qual a medicação responsável pela
indisposição gástrica?
2. O paciente está sangrando? Qual a causa dele está em choque?
3. Suspeita ou hipótese será necessário um exame para confirmar?
Pouco depois de uma tentativa de suicídio de 2,2 gramas de sulfato de anfetamina,
um homem de 21 anos foi levado ao pronto-socorro. Durante o exame, 1 hora depois,
encontrava-se em bom estado de orientação e agitação. Ele rapidamente se tornou mais
inquieto, hiperativo e incoerente. Os resultados do exame físico incluem: frequência
cardíaca 168 batimentos / minuto, pressão arterial 160/80 mmHg, temperatura 42,4 ° C e
exercícios respiratórios rápidos e superficiais 48 vezes / minuto. Sua pele estava pálida e
ligeiramente molhada. As pupilas estão dilatadas, com cerca de 6 mm de diâmetro e têm
pouca resposta à luz. Edema conjuntival. É impossível mover a cabeça em qualquer
direção, mas os membros são facilmente mobilizados e os reflexos são normais. O
tratamento inclui lavagem gástrica vigorosa, seguida de diazepan. Após ser imerso em um
banho de gelo e massageado, sua temperatura caiu para 38,6 ° C. Doze horas após a
admissão, sua temperatura voltou ao normal.

2.9. Cogumelos Clitocybe dealbata

Uma mulher de 25 anos colheu cogumelos selvagens. Depois de assisti-los, ele

começou a se sentir mal e suado. A família a encontrou confusa e foi levada ao hospital.
Trinta minutos após a chegada, ela vomitou, teve diarreia excessiva e desenvolveu
alucinações visuais, emocionais e inconscientes. Seus sinais vitais mostravam pressão
arterial de 100/60 mmHg, freqüência cardíaca de 60 batimentos por minuto e temperatura
corporal de 36,6 ° C. O exame físico revelou fascículos musculares, palidez e pupilas
dilatadas por todo o corpo. Após lavagem gástrica e carvão ativado, todos os sintomas
gastrointestinais e confusão foram resolvidos. Ela relatou que se sentia anormal, que
desapareceu nas 24 horas seguintes, e que não houve outros problemas. O cogumelo foi
identificado como Clitocybe Dealbata.

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 2.10. Intoxicação por anticolinérgicos

Uma mulher de 33 anos foi levada ao pronto-socorro depois de ser amarrada e

amordaçada em seu apartamento. Ela estava alerta quando foi internada no hospital, mas
só se lembrava de seu nome. Os sinais vitais incluem pressão arterial 155/105 mmHg, ritmo
cardíaco 120 batimentos / minuto, frequência respiratória 16 batimentos / minuto e
temperatura retal 37,8 ° C. As pupilas estão dilatadas (8 mm) e não respondem à luz. O
exame abdominal não revelou ruído intestinal. Os músculos abdominais relaxam e o
abdômen se expande. O resto do exame físico não vale a pena mencionar. O tratamento
inclui a administração oral de 50% de glicose e 50 gramas de carvão ativado. Após cerca
de 12 horas, seu estado mental começou a melhorar. Mais tarde, foi descoberto que ela
havia bebido uma taça de vinho que poderia estar contaminada com drogas
anticolinérgicas, depois drogada por um cliente e roubada. Muitos dias depois, ela não
relatou sequelas.

2.11. Fenilpropanolamina

Um adolescente de 18 anos tomou oito comprimidos para perder peso, cada um

contendo 50 mg de fenilpropanolamina e 200 mg de cafeína. Cerca de 2 horas depois, ela
foi encontrada na sala de emergência. Sua pressão arterial é 145/95 mmHg e sua
frequência cardíaca é de 55 batimentos por minuto. A avaliação neurológica não mostrou
anormalidades. Ela recebeu sulfato de atropina e tratamento de purificação gastrointestinal.
Então, ele teve vários ataques generalizados. Ela está sonolenta, mas desperta e dirigida.
Dentro de algumas horas, o estado mental do paciente caiu repentinamente. Ela perdeu
todos os reflexos do tronco cerebral. Um exame do líquido cefalorraquidiano revelou
sangue. Ela deteriorou rapidamente sua condição clínica e morreu. A autópsia revelou
hematoma intracerebral no lado direito e ruptura do ventrículo lateral e espaço
subaracnóideo. Edema difuso do cérebro.

11
 3. TOXICOCINÉTICA

Existem vários fatores que influenciam o processo de eliminação de venenos no

corpo: pode ocorrer não absorção, os venenos podem ser depositados em tecidos de
armazenamento ou o metabolismo pode reduzir sua toxicidade. A separação dos processos
de absorção, distribuição, biotransformação e excreção é puramente pregação, porque
esses processos estão inter-relacionados e ocorrem simultaneamente.
Toxicocinética é o estudo da cinética de descarte de xenobióticos, que descreve a
quantificação e a terminação de acordo com o tempo de absorção, distribuição,
metabolismo e excreção. Geralmente, os xenobióticos podem ser absorvidos pelo corpo e,
ao chegar ao corpo, atinge a corrente circulante. Eles podem ser removidos do sangue e
distribuídos a diferentes partes do corpo para exercer seus efeitos. É importante notar que
certas substâncias tóxicas são localmente tóxicas e, portanto, não precisam ser absorvidas
para produzir efeitos tóxicos.
Modelos matemáticos são usados para descrever o processo de descarte de
usuários de drogas. A distribuição, taxa de biotransformação e processo de excreção
podem ser integrados em um único modelo cinético. Em outras aplicações, os modelos
podem ser usados para prever o comportamento de substâncias tóxicas sob diferentes
condições de exposição. Basicamente, o modelo pode ser dividido em clássicos da
fisiologia e conhecimentos básicos.
Além disso, os processos de transporte e biotransformação envolvidos na
toxicocinética mudam com mais frequência quando os organismos são expostos a altas
doses de tóxicos. Os modelos de dinâmica clássica ainda podem ser aplicados, mas não
há taxa de eliminação constante porque a dinâmica de primeira ordem torna-se de ordem
zero.
Outros fatores também podem causar alterações na resposta, como sexo, peso,
idade, diferenças nas condições patológicas e as interações entre as substâncias irão
alterar seu processo no corpo. Esses fatores serão visualizados nos aspectos qualitativos
e quantitativos da toxicocinética. Transporte transmembrana:

12
 3.1. Difusão passiva

Com exceção dos introduzidos diretamente no sangue, todos os organismos

estranhos que atingem a circulação sistêmica passam pela membrana. Em termos de
estrutura, seja o alvo do pulmão, do trato gastrointestinal, da pele, ou de um órgão ou tecido,
as membranas são muito semelhantes. Eles são compostos por bicamadas lipídicas, com
um interno apolar e um externo polar, e possuem a rigidez da estrutura da membrana. À
temperatura corporal, devido à natureza dos ácidos graxos que compõem a membrana, o
interior da membrana é fluido, o que facilita o transporte ativo e passivo dos compostos.
Existem também proteínas inseridas na membrana, algumas das quais passam através da
membrana para formar poros chamados aquaporinas.
O principal mecanismo de transporte de compostos é dividido em difusão passiva,
promoção da difusão e transporte ativo. A difusão passiva é o método usado pela maioria
dos compostos. Existem dois fatores que afetam a passagem: a diferença de concentração
entre o interior e o exterior da membrana e a facilidade com que as biomoléculas
heterólogas passam através da membrana. A facilidade de difusão é afetada pela
lipofilicidade do composto, seu grau de ionização e tamanho molecular.

3.1.1. Lipofilicidade

As características de lipossolubilidade são representadas pelo coeficiente de

partição octanol / água ou óleo / água. A velocidade através da membrana está relacionada
ao coeficiente de distribuição. Portanto, quanto maior for a solubilidade em gordura do
composto, maior será o seu coeficiente de partição e mais fácil será sua passagem através
da membrana.

3.1.2. Tamanho da molécula

Moléculas muito pequenas, mesmo que sejam de base aquosa, podem passar pela
membrana através de pequenos poros, mas como o número de pequenos poros é menor
que o comprimento total da membrana, a passagem de compostos hidrofílicos é sempre

13
mais difícil. O tamanho dos poros varia de acordo com a membrana a que pertencem,
mesmo os maiores poros ainda são grandes o suficiente para rejeitar as proteínas
plasmáticas.
Moléculas com maior lipofilicidade e tamanho menor terão uma velocidade de
passagem maior. No caso em que o coeficiente de partição octanol / água é igual, a forma
da molécula terá um efeito, e a ramificação afetará a barreira de espaço através da
membrana.

3.1.3. Grau de ionização

Exceto por moléculas pequenas (que podem passar pelos poros da membrana
mesmo que sejam ionizadas), o composto a ser absorvido deve passar pela membrana de
forma não ionizada. A maioria dos xenobióticos são ácidos ou bases fracas e tendem a ser
ionizados com o pH dos fluidos corporais. Os valores de pH em que os ácidos alcalinos e
orgânicos fracos estão 50% na forma não ionizada são chamados de pK e pK,
respectivamente. uma vez:
pKa = 14 – pKb
O grau de ionização de uma molécula depende do pKa e do pH da solução na qual
a molécula se encontra. Essa relação pode ser descrita pela equação de Henderson-
Hasselbarch:
Para os ácidos:

Um ácido com baixo valor de pKa é considerado um ácido forte; um valor de pKa mais
alto indica um ácido fraco. Para números básicos, as regras são invertidas. De acordo com
a equação descrita anteriormente, um ácido fraco é conhecido por ter a maior concentração
de forma ionizada no pH do estômago, que é preferencialmente o seu local de absorção. A
forma não ionizada do álcali é mais alta no intestino e a maior parte da absorção ocorre no
álcali. Para os dois tipos de compostos descritos aqui, apenas o grau de ionização é

14
considerado aqui, e a área de superfície do local de absorção não é considerada, pois isso
afetará a absorção.

3.2. Difusão facilitada

Esse processo de transporte requer a participação da proteína carreadora, e como

a proteína está presente na membrana em quantidade limitada, haverá uma taxa de difusão
máxima aqui, que pode ser restritiva. Os transportadores podem ser inibidos seletiva ou
competitivamente por sítios ou moléculas de ligação em proteínas concorrentes, devendo
ser considerado que esse transporte ocorre em gradientes de concentração e também
favorece a ocorrência de gradientes de concentração. No primeiro caso, desperdiça-se
energia.

3.3. Transporte ativo

Além de participar da absorção de organismos heterogêneos e heterogêneos, o

transporte ativo é essencial para regular o fornecimento de nutrientes essenciais ao corpo
humano. Portanto, neste caso, não há necessidade de manter uma concentração favorável
ao gradiente de concentração. No caso dos eletrólitos, esse transporte geralmente ocorre
para manter a diferença entre os meios intracelular e extracelular ocorrendo de forma
significativa, o que custa energia e exibe seletividade.
Várias famílias de proteínas transportadoras foram identificadas, as quais podem ser
divididas em proteínas de efluxo e proteínas de influxo. A glicoproteína-P pode ser expressa
em várias partes do corpo e é responsável pelo efluxo de substâncias recém-absorvidas,
reduzindo sua concentração no meio interno.
A proteína das marés desempenha um papel importante no fígado e nos rins. Eles
também são expressos na placenta e nos intestinos. O transportador de peptídeo orgânico
(OATP) desempenha um papel na absorção de substâncias pelo fígado, enquanto o
transportador de ânions (OAT) e o transportador de cátions (OCT) desempenham um papel
importante na reabsorção de compostos no rim, e também são expressos no fígado.
Existem também transportadores para metais, peptídeos e nucleotídeos.

15
 A compreensão do papel dos transportadores é um avanço recente e, por possuírem
também polimorfismos genéticos, podem auxiliar no entendimento da variabilidade entre as
respostas individuais aos xenobióticos, que antes se concentravam nas diferenças
metabólicas.

16
 4. ABSORÇÃO

Acredita-se que a absorção seja a passagem de organismos heterólogos para a

corrente circulante através da membrana. Em termos de quantidade, a parte principal da
absorção é o trato gastrointestinal, pulmões e pele. Não existe um mecanismo especial
para os xenobióticos. Eles usam o mesmo processo da nutrição. Embora os pulmões e o
trato gastrointestinal sejam órgãos internos do corpo humano, seu conteúdo é considerado
fora do sistema circulatório.

4.1. Trato gastrointestinal

A absorção ocorre da cavidade oral para o reto, e ácidos orgânicos e álcalis terão
locais de absorção preferidos. O pH do estômago varia de 1 a 3, e o valor observado entre
o intestino delgado e o cólon está entre 5 e 8.
Com a ajuda da equação de Henderson-Hasselbalch, podemos esperar que, na
maioria dos casos, os ácidos fracos estejam na forma não ionizada no estômago e
ionizados no intestino. Portanto, uma vez que os ácidos fracos são absorvidos, eles são
ionizados na maioria dos casos e não podem passar através da membrana neste caso. Por
outro lado, as bases fracas estão geralmente presentes de forma não ionizada no intestino,
enquanto são ionizadas no estômago.
No entanto, deve-se notar que há um equilíbrio entre as formas ionizadas e não
ionizadas do composto, mesmo se houver uma mudança local do pH. Portanto, mesmo que
haja apenas uma pequena quantidade de ácido não iônico no intestino, a área de superfície
desse órgão é muito maior do que a do estômago. Isso se deve à presença de vilosidades
intestinais e microvilosidades. Uma vez combinados, o equilíbrio muda, então o intestino é
considerado o local onde o ácido fraco é absorvido. Da mesma forma, o estômago pode
ser considerado uma base fraca pelo direito público.
A presença da glicoproteína P no intestino reduzirá a absorção de substâncias
porque afeta o efluxo dos compostos absorvidos. Alguns deles têm a propriedade de induzir
a expressão de proteínas, levando a uma diminuição maior da concentração na circulação.

17
 O transporte ativo e a promoção da difusão também existem no trato gastrointestinal.
Os compostos com semelhanças em tamanho, configuração e outras características podem
ser absorvidos usando o mesmo transportador.
Devido ao pH ácido do estômago, esses compostos ainda podem mudar,
degradando os xenobióticos típicos, e podem nunca chegar ao intestino. As bactérias da
flora intestinal também podem modificar substâncias tóxicas antes da absorção. As enzimas
presentes no estômago e intestinos podem metabolizar compostos e, juntamente com o
metabolismo hepático de primeira passagem, ajudam a reduzir a biodisponibilidade.
Devido à competição que ocorre naturalmente entre outros compostos, a presença
de outros compostos pode promover ou reduzir a absorção de xenobióticos. Devido a
mudanças na patologia, condições fisiológicas e medicamentos, o tempo gasto no trato
gastrointestinal pode ser reduzido ou aumentado, levando a maior ou menor motilidade e,
neste último caso, maior absorção. No caso de saciedade alimentar e jejum, a diferença na
absorção será observada, e a mudança observada dependerá da natureza dos xenobióticos
absorvidos: os compostos lipofílicos aumentarão a biodisponibilidade se forem priorizados
os alimentos gordurosos grau.

4.2. Pele

A pele é uma barreira muito eficaz para a absorção, porque existe um estrato córneo
queratinizado. Embora a permeabilidade da maioria das partes varie entre as diferentes
partes do corpo, a maioria dos venenos não consegue penetrar na pele. No entanto, há
exceções para substâncias que podem ser absorvidas pela pele intacta (como o tetracloreto
de carbono), que podem causar danos aos rins até certo ponto.
Em comparação com a espessura da derme e da epiderme juntas, mesmo que a
espessura seja muito pequena, o estrato córneo é uma barreira limitante para a absorção.
Os anexos cutâneos - glândulas sudoríparas e folículos capilares - podem ser absorvidos
por eles mesmos, mas quando comparamos sua presença em relação à superfície total da
pele, a quantidade de absorção por meio dessas vias é insignificante.
Para serem absorvidos, os xenobióticos devem passar por várias camadas de
células para chegar aos capilares. A absorção de compostos lipofílicos é muito melhor do

18
que a de compostos hidrofílicos porque o principal mecanismo de absorção é a difusão
passiva.
A absorção pela pele pode ser afetada de várias maneiras. A abrasão que remove o
estrato córneo pode aumentar a permeabilidade da área danificada, pois embora existam
sete camadas que precisam ser deslocadas, a justaposição da primeira camada é a etapa
limitante do processo. O nível de hidratação da pele aumenta a permeabilidade e promove
a absorção. Quando a temperatura ambiente aumenta, o mecanismo de fluxo capilar que
impede a perda de calor aumenta a absorção transdérmica.

4.3. Pulmões

Os pulmões podem absorver uma variedade de compostos, incluindo gases,

vapores, 11 líquidos voláteis e partículas. A absorção de gás e vapor é diferente daquela
do aerossol, e o local de deposição do aerossol afetará o grau de sua absorção.

4.3.1. Gases e vapores

A absorção de gás e vapor depende de sua solubilidade no sangue perfundido nos

pulmões. No entanto, em primeiro lugar, esses compostos são inalados pelo nariz antes de
entrarem nos pulmões, e as substâncias solúveis em água ainda ficam presas na mucosa
nasal, o que pode causar toxicidade local, mas não toxicidade pulmonar. O grau de
ionização do composto não tem muita influência na absorção, pois as moléculas ionizáveis
não são voláteis na maioria dos casos.
Após a inalação do gás, as moléculas se difundem na cavidade alveolar e se
dissolvem no sangue. Desta forma, existe uma partição simples entre o ar e o sangue, que
é controlada por um parâmetro denominado coeficiente de partição sangue / ar, e cada
composto possui um valor.
Os compostos com alta solubilidade no sangue pode ser quase completamente
transferidos do ar inalado para o sangue em uma respiração. Para esses compostos, o
aumento do fluxo sanguíneo pulmonar tem pouco efeito sobre a absorção de toxinas, e o
aumento da ventilação (isto é, taxa de respiração) facilitará a absorção.

19
 Para gases dificilmente solúveis no sangue, uma pequena quantidade de compostos
será transferida para o sangue em uma respiração. Normalmente, esses compostos que
saturam rapidamente o sangue só aumentam na absorção à medida que o fluxo sanguíneo
pulmonar aumenta. Deve-se ressaltar que o trabalho físico aumentará a frequência de
circulação e respiração, o que favorece a absorção dos dois compostos.

4.3.2. Aerossóis e partículas

Anatomicamente falando, podemos pensar nos pulmões como tendo três áreas
diferentes: nasofaringe, área traqueobroncoalveolar e área alveolar. Como o grau de
ionização não é importante neste momento, características como solubilidade em água e
tamanho de partícula aerodinâmica afetarão a absorção.
Partículas maiores que 5 mm de diâmetro serão depositadas na nasofaringe. Dessa
posição, eles podem ser removidos tossindo, espirrando ou assoando o nariz. Algumas
partículas com movimento ciliar em um local específico da nasofaringe podem retornar à
parte superior e serem engolidas; dependendo de sua solubilidade, algumas podem ser
dissolvidas em muco e absorvidas no trato gastrointestinal.
Partículas com diâmetro na faixa de 2 a 5 μm chegarão à região traqueobrônquica,
que pode ser removida pela movimentação dos cílios, e até mesmo atingir a cavidade oral,
sendo deglutidas conforme descrito acima.
As menores partículas com diâmetro inferior a 1 µm atingirão a área alveolar, onde
a maior parte do composto é absorvida por inalação. Uma vez nos alvéolos, eles se
dissolvem e absorvem, atingindo uma corrente circulante. Para a fagocitose de macrófagos
ou linfócitos alveolares, os compostos com capacidade de absorção insuficiente podem ser
removidos. Em termos de velocidade, esses processos são mais lentos do que a absorção
de gases e vapores e são controlados principalmente pela solubilidade do material
particulado.

20
 4.4. Barreiras fisiológicas

4.4.1. Placenta

A placenta é uma barreira que fornece nutrição ao feto, troca gases, excreta material
fetal e mantém a gravidez. Muitas substâncias podem passar pela placenta (corpos
estranhos, vírus, patógenos, etc.). Mesmo que haja várias camadas a serem transpostas,
a difusão passiva e seus fatores de influência também são importantes na determinação da
absorção placentária. Sabe-se que a placenta expressa diferentes tipos de transportadores,
principalmente efluxo, que tem a função de proteger o feto dos efeitos tóxicos de
determinados compostos. Além disso, a placenta também tem a capacidade de se
biotransformar, o que também pode reduzir a concentração de muitos compostos. Em
condições de equilíbrio, para substâncias lipossolúveis, a concentração xenobiótica entre o
sangue materno e o fetal tem uma relação de 1:1.

4.4.2. Barreira hematoencefálica

A barreira hematoencefálica é uma das barreiras de permeabilidade mais baixas do

corpo humano. Isso é conseguido pela justaposição das células. Quase não há poros entre
essas células, o que está relacionado aos transportadores de efluxo. Na verdade, essas
características excluem a absorção de compostos solúveis em água.
A expressão de transportadores de efluxo também reduz a concentração de
xenobióticos no sistema nervoso central, o que tem efeito protetor sobre a toxicidade
desses compostos. Alguns estudos em animais experimentais transgênicos que não
expressam transportadores de efluxo comprovaram a eficácia desse mecanismo.
A barreira hematoencefálica não está totalmente desenvolvida ao nascimento,
portanto, em comparação com os adultos, os recém-nascidos apresentam maior expressão
de toxicidade no sistema nervoso central, que é um dos fatores de risco para
neurotoxicidade causada pela icterícia fisiológica recém-nascido.

21
 4.5. Outras vias de entrada

Em caso de exposição a substâncias tóxicas, a administração intramuscular,

subcutânea e intravenosa também deve ser considerada. No caso da via intravenosa, com
introdução direta na corrente circulatória, fica excluída a etapa de absorção. As vias
intramuscular e subcutânea apresentam taxas de absorção diferentes, dependendo do local
de administração. Todas as vias de absorção podem reduzir a concentração do xenobiótico,
uma vez que ele sofre metabolismo de primeira passagem no fígado.

22
 5. DISTRIBUIÇÃO

Uma vez que uma substância tóxica entra na circulação, independentemente de ser
absorvida ou não, ela está disponível para distribuição. A velocidade de distribuição
depende principalmente da velocidade de perfusão do órgão; os locais para onde o viciado
serão distribuídos dependem da afinidade do viciado pelos tecidos, usando os mesmos
mecanismos de passagem dos membros para os alvos anteriores.
Os fluidos corporais atuam como solventes e transportadores de todos os
xenobióticos, que consistem essencialmente em água. Quanto à localização, existem três
localizações principais: intracelular, intersticial e água circulante.
A maioria dos compostos pode ser convertida do local de sua absorção para o local
de ação ou eliminação através da corrente de circulação. Alguns xenobióticos se dissolvem
apenas na água do plasma, mas outros podem estar associados aos componentes do
plasma, como albumina, globulina, lipoproteínas e eritrócitos. Como a fração não ligada do
xenobiótico pode funcionar, a ligação aos componentes do sangue altera a distribuição.
Como apenas a parte livre pode ser distribuída, e lembre-se que existe um equilíbrio
dinâmico entre a forma livre e a forma ligada, é importante enfatizar que o complexo
formado entre o organismo heterólogo e a proteína atua como uma biblioteca dinâmica,
pois se livre. O composto é distribuído ou eliminado, liberando mais composto.
Quantitativamente falando, a albumina é a proteína plasmática mais abundante e
pode servir como depósito e carreador para muitos compostos ligados a ela. Compostos
neutros e ácidos irão estabelecer essa relação primeiro. Se a albumina estiver saturada,
essas substâncias irão se ligar às lipoproteínas. Os compostos básicos irão ligar-se à α-1-
glicoproteína.
O tecido adiposo pode armazenar um grande número de organismos estranhos
lipofílicos. O equilíbrio neste tecido leva tempo para se estabelecer devido à sua baixa
perfusão. A fim de eliminar, o movimento dos compostos nesse tecido também é muito
lento, de modo que o tecido adiposo se torna um local de armazenamento de substâncias
solúveis em gordura no corpo. Após uma queda acentuada de peso, os efeitos tóxicos
podem ser vistos em exposições anteriores.
Os ossos também atuam como depósitos de certos compostos que são distribuídos
a eles por meio do fluido extracelular que carrega substâncias tóxicas. Uma vez em contato

23
com os cristais de nefelina hidratados presentes nos ossos, devido à similaridade de
tamanho e carga do composto, eles acabarão por substituir os grupos hidroxila ou cálcio
presentes nos ossos. O principal órgão depositante de chumbo é o osso, que não é tóxico.
Devido à perfusão reduzida, a mobilização reversa também é lenta.
Certos órgãos do corpo humano também podem atuar como depósitos de
substâncias. O rim e o fígado possuem metalotioneína, que tem a capacidade de ligar
metais. Devido à alta perfusão dos órgãos, essas substâncias vão reduzir sua concentração
logo após entrarem no sangue.

24
 6. BIOTRANSFORMAÇÃO

A biotransformação ou metabolismo é um dos mecanismos gerais para a eliminação

permanente de organismos estranhos do corpo. As propriedades físico-químicas (como a
lipofilicidade) que permitem que organismos heterogêneos sejam bem absorvidos são
obstáculos para sua eliminação. Portanto, para eliminar o composto do organismo, ele deve
ser modificado quimicamente em um composto solúvel em água, que é mais facilmente
excretado.
Com a modificação estrutural do composto, seu efeito também mudou, o que é muito
necessário quando é altamente tóxico. No entanto, em alguns casos, pode levar ao
aumento da reatividade do composto, e o produto formado após a biotransformação é mais
tóxico que seu precursor. Nestes casos, o processo é denominado ativação biológica.
Podemos dividir a reação em dois tipos: o primeiro estágio e o segundo estágio. A
reação de fase I é uma reação catabólica, que adiciona grupos ou expõe grupos reativos
ao composto precursor por meio de reações de oxidação, redução e hidrólise. O produto
da reação de fase I é o substrato da reação de fase II. Neste último, a reação de fase II é
basicamente combinada com cofatores endógenos (glucuronidação, sulfatação, acetilação,
metilação e glutationa ou ligação de aminoácidos), e a adição faz a reação de fase II O
produto é facilmente solúvel em água.
Geralmente, a reação bifásica é catalisada por enzimas, e o composto não passa
necessariamente pela fase I e depois é eliminado pela fase II, podendo passar por apenas
uma fase ou não ter sido metabolizado.

6.1. Fase I

Nenhum órgão de biotransformação especializado ocorre em quase todos os órgãos

e tecidos do corpo. Além disso, frequentemente ocorre no local de absorção antes de atingir
a corrente circulante. Embora as enzimas existam em quase todos os tecidos, o fígado é,
sem dúvida, o órgão mais importante no metabolismo material.
Devido à estrutura anatômica da circulação enterohepática, o fígado absorve a
quantidade total de xenobióticos absorvidos do trato gastrointestinal. Uma vez no fígado,

25
um órgão altamente vascularizado com um grande número de enzimas metabólicas sofrerá
rápida difusão de xenobióticos e produzirá metabólitos.
As enzimas metabólicas estão localizadas no retículo endoplasmático rugoso, na
parte microssomal. A estrutura da cadeia de aminoácidos que codifica a enzima de
bioconversão pode variar de indivíduo para indivíduo, resultando em diferenças na taxa
metabólica. Esse polimorfismo genético tem porcentagem variável entre as populações, e
mesmo mutações pontuais podem causar alterações importantes, que têm sido
amplamente estudadas por medicamentos genéticos.
O citocromo P450 (CYP) pertence à superfamília das proteínas que contêm grupos
heme, geralmente são enzimas que funcionam como oxidases. O ferro nas enzimas está
geralmente na forma de ferro trivalente (Fe + 3). Quando reduzidos ao estado ferroso (Fe
+ 2), os citocromos podem se combinar com O2 ou monóxido de carbono (CO). O complexo
formado tem um máximo de absorção em um comprimento de onda de 450 nm, que é a
origem do nome do complexo.
A reação básica catalisada pelo CYP é a monooxigenação, na qual os átomos de
oxigênio são incorporados por xenobióticos (chamados de XH) e os elétrons doados pelo
NADPH ajudam a formar moléculas de água, conforme mostrado na seguinte equação:

XH + O2 + NADPH + H+ + XOH + H2O + NADP-

Basicamente, o organismo heterólogo (X) liga-se ao citocromo, e o ferro é reduzido

de Fe+3 para Fe+2 e, se possível, podem ser adicionados elétrons pela NADPH redutase.
Então, o oxigênio se combina com Fe+2 e o complexo formado Fe+2O2 é convertido em
FeOOH pela adição de prótons e um segundo elétron derivado do NADPH ou citocromo b 5
(NADH). A entrada do segundo próton destrói o complexo e produz água e (FeO) +3,
transferindo átomos de oxigênio para o organismo heterogêneo. Em seguida, os
xenobióticos são oxidados e liberados, e o ciclo retorna ao seu estado original.
O CYP pode catalisar várias reações de oxidação, algumas das quais são por
oxidação do substrato, enquanto outras são por oxidação e rearranjo do substrato. Entre
elas estão:
 Hidroxilação;
 Epoxidação;
 Hidrólise;
 Desalquilação;

26
  Desaminação;
 Sulfoxidação;
 Desalogenação.
A fexibilidade do CYP se deve principalmente a dois motivos: Além da capacidade
de biotransformar vários compostos, também existem várias formas de CYP em diferentes
espécies. Cada citocromo P450 é identificado pelo símbolo CYP, seguido por um número
que representa a família, uma letra maiúscula que representa a subfamília e outro número
que identifica um único gene (como CYP3A4).
Geralmente, quando a similaridade das enzimas que codificam as proteínas CYP é
maior que 40%, elas são consideradas da mesma família e, quando maiores que 55%, são
incluídas na mesma subfamília. Compostos exógenos, incluindo substâncias tóxicas, são
metabolizados pelas famílias 1, 2 e 3, outras famílias parecem estar mais envolvidas no
metabolismo de substâncias endógenas.
Existem outros sistemas de oxidação capazes de oxidar oss xenobióticos, incluindo
álcoois e aldeídos desidrogenase. Xantina e monoamina oxidase; flavina monooxigenase
(FMO). Este sistema FMO também oxida substratos contendo oxigênio, nitrogênio e enxofre
em compostos contendo carbamato e tioéter com a participação do NADPH.
As condições anaeróbias não excluem o metabolismo porque, nessas condições, as
mesmas enzimas CYP envolvidas na oxidação podem reduzir as reações em cos
heterólogos. Na ausência de oxigênio, os elétrons do NADPH não se tornarão oxigênio,
mas serão transferidos diretamente para o substrato.

6.2. Fase II

As reações de fase II geralmente envolvem o acoplamento de um organismo

heterogêneo ou seus metabólitos com compostos endógenos. A maioria das reações de
conjugação leva à desintoxicação, mas apenas alguns casos de ativação biológica de fase
II.
Os cofatores endógenos reagem com grupos funcionais que existem ou são
introduzidos / expostos por meio da reação de fase I, e após glucuronidação, sulfatação e
ligação com glutationa e aminoácidos, a hidrofilicidade do composto é significativamente
aumentada. As primeiras reações de metilação e acetilação mencionadas não aumentam

27
a hidrofilicidade. Como a velocidade de reação do estágio II é maior do que a do estágio I,
a velocidade de processamento é limitada pela primeira reação.
Na glucuronidação, o grupo ácido glucurônico é transferido de seu co-fator precursor
para o grupo carboxila, hidroxila ou mesmo amina. O glucuronídeo formado é secretado na
bile e nos túbulos proximais do rim para ser excretado. As bactérias na flora intestinal
podem quebrar a conexão entre os glicuronídeos e os metabólitos da fase I ou xenobióticos
primitivos e liberá-los no trato intestinal para que possam ser absorvidos.
A sulfatação pode ser uma conjugação alternativa de um composto com um grupo
hidroxila. Como a concentração de sulfato no meio intracelular é limitada, esta fase pode
ser restritiva em altas concentrações de xenobióticos.
A conjugação alternativa aos compostos que apresentem grupamento hidroxila. Uma
vez que a concentração de sulfato é limitada no meio intracelular, em altas concentrações
de xenobiótico essa fase pode ser limitante.
A combinação com a glutationa é importante para a desintoxicação de compostos
ativos (principalmente centros eletrofílicos (epóxido, hidroxilamina, nitro, etc.)) produzidos
na fase I. É interessante notar que esta conjugação pode ocorrer de forma não enzimática
e pode ser catalisada por uma transferase.
Como as reações de acetilação e metilação não promovem o aumento da
hidrofilicidade, sua função é reduzir a reatividade do centro formado na biotransformação.
Devido à reduzida solubilidade em água, certos compostos formados podem até aparecer
na forma de sua própria precipitação na urina, como as sulfonamidas, que podem causar
danos aos rins.

28
 7. EXCREÇÃO

A excreção ocorre simultaneamente com a transformação e distribuição biológica.

Na maioria dos casos, todos os compostos biotransformados se tornam mais solúveis em
água e compatíveis com a eliminação biológica. Em termos de número de compostos
excretados, o rim é o órgão de excreção mais importante, mas o fígado e os pulmões são
extremamente necessários para a excreção de outros compostos. Ele entra nos pulmões
através da excreção de voláteis e gases; o fígado é a chave para a biotransformação. O
produto final do metabolismo, até mesmo a excreção de xenobióticos imutáveis, ocorre de
muitas maneiras: fezes, urina, saliva, suor, ar exalado, leite, lágrimas.

29
 8. ALTERAÇÃO DO PROCESSO TOXICOCINÉTICOS

A exposição a doses semelhantes de xenobióticos geralmente tem efeitos diferentes

nos indivíduos, e essas diferenças estão relacionadas a mudanças nos processos
toxicocinéticos e a muitos fatores que podem alterar a cinética. A capacidade metabólica
do composto pode ser alterada e as enzimas podem ser induzidas ou inibidas,
geneticamente modificadas ou alteradas por fatores fisiológicos, como idade ou sexo.
A irritação temporária causada pela exposição a qualquer substância (como
exposição acidental a substâncias tóxicas, medicamentos prescritos, poluentes ou
ingredientes naturais nos alimentos) pode interferir na atividade enzimática. A mudança
pode ser de natureza inibitória e indizível e pode ser específica ou separada para um grupo
de enzimas, para uma única enzima e uma única reação.
A indução é geralmente o resultado de um aumento na quantidade de enzimas
presentes. Portanto, a indução estimula a síntese de novas enzimas. O processo de
transcrição da proteína não é imediato e o tempo para que a indução ocorra pode ser de
horas ou até dias. Também leva muito tempo para retornar aos níveis normais de atividade
depois de entrar no trabalho. O modo de indução enzimática (fase I ou fase II) e o tempo
que leva para ocorrer depende do indutor.
Vários compostos podem ser usados como indutores de enzimas, incluindo drogas,
substâncias de abuso e poluentes. As consequências da indução são diversas: o
metabolismo da própria substância ou de outros xenobióticos pode aumentar. Além disso,
a indução geral de enzimas microssomais pode levar ao aumento do metabolismo de
substratos endógenos, como a bilirrubina e certos esteróides. Certos casos de tolerância
xenobiótica observados em certos indivíduos podem ser explicados pela indução
metabólica. Portanto, a ocorrência de indução nas enzimas da fase I é frequentemente mais
problemática. Geralmente, mais compostos reativos são produzidos neste estágio.

Uma das razões para a inibição do metabolismo é a falta de especificidade das

enzimas para determinados substratos. Portanto, muitos compostos competem pela
mesma enzima e podem inibir o metabolismo uns dos outros. Podem ser observados três
tipos principais de inibição: Primeiro, dois xenobióticos são metabolizados pela mesma
enzima e competem pelo metabolismo. No segundo tipo, também é competitivo, o inibidor

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não é substrato da enzima que ele inibe, e no terceiro tipo. Também é não competitivo e
dependente do metabolismo, levando à inativação enzimática. As condições de inibição
podem ser as condições com maior potencial de toxicidade, pois implicam no acúmulo de
xenobióticos no organismo.
Em casos extremos, a idade de um indivíduo altera a função dos órgãos principais,
reduzindo assim sua função. Em recém-nascidos, especialmente bebês prematuros e
idosos, as funções renais e hepáticas estão bastante reduzidas. O declínio da função renal
começa aos 40 anos. Nos recém-nascidos, com o desenvolvimento dos recém-nascidos,
suas funções aumentam gradativamente, igual ou até maiores do que os adultos jovens.
Em termos de metabolismo, as crianças apresentam uma taxa geral de eliminação mais
alta do que os adultos. A composição da cor da porta também muda: a água e a massa
magra do idoso são reduzidas, e a água corporal do recém-nascido também é alterada,
alterando a distribuição. Também existem diferenças de gênero: os homens têm uma
capacidade metabólica maior do que as mulheres.
As mudanças fisiológicas antes da gravidez indicam muitas mudanças na
toxicocinética, porque os hormônios causam metabolismo, mudanças na distribuição,
mudanças na ligação às proteínas plasmáticas causadas por hipoproteinemia, etc.
Dependendo da combinação de propriedades xenobióticas (lipofilicidade e porcentagem de
ligação às proteínas plasmáticas), a possibilidade de efeitos tóxicos aumentará ou não.
Na presença de muitas condições patológicas, o descarte de xenobióticos pode ser
uma grande preocupação, mas especialmente no fígado e rins, que são os órgãos de
eliminação, e no coração, que é responsável pelo fluxo sanguíneo (distribuição) do
organismo. Os pacientes responsáveis por eliminar as disfunções orgânicas reduzem essa
condição e aumentam a persistência do organismo. Essas associações patológicas podem
ocorrer, fazendo com que o paciente entre em um estado gravemente tóxico.
A obesidade é muito comum em nossa sociedade. Além do tecido adiposo conter
menos água do que a gordura do tecido magro, a obesidade também altera a dinâmica do
metabolismo tóxico de compostos principalmente lipofílicos, resultando em uma diminuição
na quantidade de água por quilograma de peso corporal em pessoas obesas. Comparado
com pessoas obesas. As substâncias lipofílicas são mais tóxicas na obesidade porque são
distribuídas nos tecidos de armazenamento e, como a perfusão sanguínea do tecido é
baixa, seu movimento é lento.
A mudança (polimorfismo) causada pela expressão anormal da sequência de
aminoácidos que codifica a proteína pode ser a maior variável na resposta a diferentes

31
venenos. Essas alterações afetam as enzimas e transportadores responsáveis pelo
metabolismo, levando a alterações na absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
Foram observadas muitas variantes alélicas do CYP450, que podem causar variantes de
resposta. De acordo com a magnitude da mudança, como redução severa na formação de
metabólitos ou metabolismo rápido de substâncias heterogêneas primitivas, os indivíduos
são classificados como metabolizadores lentos ou metabolizadores ultrarrápidos.

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 REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFIA

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Goldfrank NR, Flomenbaum NE, Lewin NA, et al (eds): Goldfrank's 'Toxico logic
Emergencies, 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2008.
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Junqueira; OLIVEIRA, Danielle Palma de. Toxicologia ambiental forense. In: Toxicologia
forense[S.l: s.n.], 2018.
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prehensive Study Guide, 6th ed. New York: McGraw-Hill, 2004.

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