Fisiologia e

Farmacologia
Paulo Heraldo Costa do Valle

Aula 04

Ação dos
fármacos sobre
o organismo
 Diretor Executivo
DAVID LIRA STEPHEN BARROS
Diretora Editorial
ANDRÉA CÉSAR PEDROSA
Projeto Gráfico
MANUELA CÉSAR ARRUDA
Autor
ANALICE OLIVEIRA FRAGOSO
Desenvolvedor
CAIO BENTO GOMES DOS SANTOS
Autor
PAULO HERALDO COSTA DO VALLE
Olá! Meu nome é Paulo Heraldo Costa do Valle. Sou formado em
Fisioterapia, com mestrado e doutorado em Fisiologia pela Universidade
Federal de São Carlos (UFSCar), com experiência técnico, profissional e
acadêmica na área de saúde há mais de 25 anos.
Atuei como membro da Comissão de Qualificação de Cursos e da
Comissão de Educação do Conselho Federal de Fisioterapia e Terapia
Ocupacional (COFFITO) e membro da Comissão de Sindicância do
Conselho Regional de Fisioterapia e Terapia Ocupacional (CREFITO).
Fui vice-presidente da Associação Brasileira de Ensino em
Fisioterapia e presidente da Associação Brasileira de Ensino em Fisioterapia.
Sou apaixonado pelo que faço e adoro transmitir minha
experiência de vida àqueles que estão iniciando em suas profissões.
Por isso, fui convidado pela Editora Telesapiens a integrar seu elenco de
autores independentes. Estou muito feliz em poder ajudar você em sua
fase de muito estudo e trabalho. Conte comigo!
Iconográficos
Olá. Meu nome é Manuela César de Arruda. Sou a responsável pelo
projeto gráfico de seu material. Esses ícones irão aparecer em sua trilha
de aprendizagem toda vez que:

INTRODUÇÃO: DEFINIÇÃO:
para o início do houver necessidade
desenvolvimen- de se apresentar
to de uma nova um novo conceito;
competência;
NOTA: IMPORTANTE:
quando forem as observações
necessários obser- escritas tiveram
vações ou comple- que ser prioriza-
mentações para o das para você;
seu conhecimento;
EXPLICANDO VOCÊ SABIA?
MELHOR: curiosidades e
algo precisa ser indagações lúdicas
melhor explicado sobre o tema em
ou detalhado; estudo, se forem
necessárias;
SAIBA MAIS: REFLITA:
textos, referências se houver a neces-
bibliográficas e sidade de chamar a
links para aprofun- atenção sobre algo
damento do seu a ser refletido ou
conhecimento; discutido sobre;
ACESSE: RESUMINDO:
se for preciso aces- quando for preciso
sar um ou mais sites se fazer um resumo
para fazer download, acumulativo das
assistir vídeos, ler últimas abordagens;
textos, ouvir podcast;
ATIVIDADES: TESTANDO:
quando alguma ativi- quando o desen-
dade de autoapren- volvimento de uma
dizagem for aplicada; competência for
concluído e questões
forem explicadas;
 SUMÁRIO
Mecanismos de ação dos fármacos................................................ 12
Proteínas-alvo para ligação dos fármacos............................................. 13
Especificidade.................................................................................................................. 14
Interação do fármaco ao receptor................................................................. 15
Curvas de concentração efeito do agonista..........................................17
Antagonismo entre fármacos..............................................................................17
Antagonismo químico...................................................................................18
Antagonismo farmacocinético...............................................................18
Antagonismo por bloqueio dos receptores...............................18
Antagonismo não competitivo (bloqueio da ligação
receptor efetor).................................................................................................... 19
Antagonismo fisiológico............................................................................. 20
Transdução de sinal intracelular.......................................................20
Receptores......................................................................................................................... 20
Canais iônicos....................................................................................................................21
Enzimas..................................................................................................................................23
Moléculas transportadoras...................................................................................24
Tipos de interações farmacológicas..............................................25
Absorção...............................................................................................................................25
Distribuição do fármaco......................................................................................... 26
Metabolismo dos fármacos.................................................................................27
 Indução enzimática..........................................................................................27
Inibição enzimática...........................................................................................27
Efeitos hemodinâmicos................................................................................28
Excreção de fármacos..............................................................................................28
Reações adversas a medicamentos...............................................29
Tipos de reações adversas aos fármacos.............................................. 30
Efeitos adversos relacionados com a ação principal do
fármaco................................................................................................................................. 30
Efeitos adversos não relacionados com a ação principal do
fármaco................................................................................................................................. 30
Reações idiossincrásicas............................................................................ 31
Toxicidade farmacológica...................................................................................... 31
Teste da toxicidade.......................................................................................... 31
Mecanismos de lesão e mortes decorrentes de toxinas...........34
Interações não covalentes........................................................................35
Peroxidação lipídica.............................................................................35
Geração de radicais tóxicos de oxigênio..........................35
Reações que causam redução do glutatião................. 36
Modificação das sulfidrilas............................................................ 36
Interações covalentes....................................................................................37
Hepatotoxicidade......................................................................................................... 38
Nefrotoxicidade.............................................................................................................. 40
Reações alérgicas aos fármacos..................................................................... 41
 Fisiologia e Farmacologia 9

UNIDADE

04AÇÃO DOS FÁRMACOS SOBRE O ORGANISMO

10 Fisiologia e Farmacologia

INTRODUÇÃO
Olá! Seja bem-vindo!
Até aqui, já estudamos três unidades desta importante disciplina.
Na primeira, foi abordada a introdução à Fisiologia e à Farmacologia; na
segunda unidade, a Farmacocinética; na terceira, os sistemas impactados
pela Farmacologia.
Continuando os nossos estudos, nesta unidade, será abordada
a ação dos fármacos sobre o organismo, tema indispensável para todo
profissional. Confira como esse assunto está dividido: mecanismos de
ação dos fármacos, transdução de sinal intracelular, tipos de interações
farmacológicas e reações adversas a medicamentos.
Vamos, então, continuar nossa importante jornada ao conhecimento.
Bom desempenho!
 Fisiologia e Farmacologia 11

OBJETIVOS
Olá! Seja bem-vindo à Unidade 4, o objetivo desta unidade
é auxiliar você no desenvolvimento das seguintes competências
profissionais até o término desta etapa de estudos:

•• Compreender as definições e o funcionamento dos mecanismos

de ação dos fármacos;
•• Estudar sobre a transdução de sinal intracelular;
•• Compreender e avaliar os tipos de interações farmacológicas;
•• Estudar em detalhes reações adversas a medicamentos.

Vamos, então, rumo ao conhecimento. Bons estudos!

12 Fisiologia e Farmacologia

Mecanismos de ação dos fármacos

De acordo com os princípios básicos da Farmacologia, todas as
moléculas de um fármaco devem desempenhar uma influência química
em um ou mais componentes das células para, assim, poderem produzir
uma resposta farmacológica. Saiba que isso significa afirmar que existe
a necessidade de as moléculas dos fármacos estarem próximas às
moléculas das células para, com isso, alterarem as suas funções (RANG
et al., 2003).

IMPORTANTE:
Para que um fármaco possa atuar nas moléculas do fármaco,
elas devem estar ligadas aos seus constituintes específicos
das células e dos tecidos para produzir algum efeito.

Figura 1 – O fármaco irá provocar transformações no sistema fisiológico quando entrar em contato com
o organismo para produzir seu efeito terapêutico.

Fonte: Freepik
 Fisiologia e Farmacologia 13

A natureza dos sítios de ligação como também o entendimento

dos mecanismos pelos quais existe a associação do fármaco com um
sítio ativo de ligação vão proporcionar uma resposta fisiológica, sendo
considerada o principal objetivo da pesquisa farmacológica (RANG et
al., 2003).
Perceba que, na grande maioria dos casos, os efeitos da ligação são
produzidos, em primeiro lugar, em função da ligação com as moléculas
de proteínas sendo chamadas de alvos (GUYTON; HALL, 2017).

NOTA:
Existem algumas exceções, por exemplo, alguns agentes
antimicrobianos, antitumorais, mutagênicos e carcinogênicos
vão interagir não com as proteínas, mas diretamente com o DNA.

Proteínas-alvo para ligação dos fármacos

Existem quatro tipos de proteínas reguladoras que, geralmente,
estão relacionadas como alvos principais para os fármacos. São elas:
enzimas, moléculas transportadoras, canais de íons, receptores.

NOTA:
É importante ressaltar que existem outros tipos de proteínas,
como as proteínas estruturais, que podem atuar como alvos
para as substâncias.
14 Fisiologia e Farmacologia

Especificidade
Para que um fármaco possa ser considerado de fins terapêuticos,
é necessário que ele apresente uma seletividade para algumas células
e tecidos, sendo necessário, portanto, um alto grau de especificidade
relativa ao sítio de ligação, existindo unicamente ligantes de um certo
tipo preciso e ignorando outros tipos de moléculas (RANG et al., 2003).

Figura 2 – Especificidade

Fonte: Flaticon

EXPLICANDO MELHOR:
Um grande exemplo quanto à especificidade dos sítios de
ligação e dos ligantes pode ser observado pelas ações de
um mediador, como a angiotensina, que consegue atuar
sobre o músculo liso vascular e o túbulo renal, entretanto,
não apresenta efeito sobre outros tipos de músculos liso ou
epitélio intestinal.
 Fisiologia e Farmacologia 15

É importante deixar claro que não existe qualquer substância que

tenha uma especificidade total. Um exemplo que você pode considerar
nesse caso são os antidepressivos tricíclicos, que vão bloquear os
transportadores de monoamina. Entretanto, vão produzir efeitos
colaterais, como boca seca, que está relacionado com a capacidade
para bloquear os vários receptores (RANG, et al., 2003).

IMPORTANTE:
Normalmente, quanto menor a potência de uma substância,
maior será a dose necessária, portanto maior será a
probabilidade de outros sítios de ligação de ação diferentes
do primário serem importantes.

Interação do fármaco ao receptor

A utilização de um receptor por uma determinada molécula de
um fármaco vai resultar, ou não, em uma ativação do receptor. Mas saiba
que essa ativação está relacionada com a capacidade de a molécula
que está ligada conseguir afetar o receptor de forma que ocorra uma
resposta tecidual.
Existem duas etapas diferentes com relação à geração da resposta
desenvolvida por um agonista e mediada pelo receptor. Quando uma
substância se ligar ao receptor, mas não causar uma ativação, impedirá
a ligação do antagonista, sendo, então, chamada de antagonista do
receptor (RANG et al., 2003).

IMPORTANTE:
A afinidade corresponde à tendência de um fármaco ligar-se a
um receptor, já a tendência após a ligação de ativar o receptor
é denominada de eficácia.
16 Fisiologia e Farmacologia

Figura 3 – Interação do fármaco ao receptor

Geralmente, os fármacos de alta potência apresentam uma

grande afinidade pelos receptores. Dessa maneira, vão ocupar uma
proporção significativa destes mesmo nos casos em que existem baixas
concentrações.
Figura 4 – Agonista total e parcial

Os agonistas possuem uma alta eficácia enquanto a eficácia

dos antagonistas é zero. Já as substâncias com níveis intermediários
de eficácia, do mesmo modo quando vão ocupar 100% dos receptores
teciduais, possuindo uma resposta submáxima, sendo chamados então
de agonistas parciais para se diferenciar dos agonistas totais onde
existe a eficácia de 100% ou ainda o necessário para a produção de uma
resposta tecidual máxima (RANG et al., 2003).
 Fisiologia e Farmacologia 17

Curvas de concentração efeito do agonista

Normalmente, existe um interesse quanto à resposta biológica,
por exemplo, a elevação da pressão arterial, que pode ser verificada por
meio da curva denominada de curva de concentração efeito ou ainda
de dose resposta.

IMPORTANTE:
Essas curvas vão possibilitar uma estimativa quanto à resposta
máxima que pode ser produzida por uma substância (Emáx)
como também a concentração ou dose necessária para
a produção de 50% da resposta máxima (CE50 ou DE50),
estabelecendo dois importantes parâmetros para poder realizar
a comparação das potências de substâncias diferentes que vão
gerar efeitos quantitativamente semelhantes.

Veja que, apesar de parecerem possuir efeitos semelhantes, as

curvas de ligação, as curvas de concentração efeito não podem ser
empregadas para avaliar a afinidade das substâncias agonistas pelos
seus receptores uma vez que não existe uma regra para a resposta
fisiológica que é diretamente proporcional à ocupação.

Antagonismo entre fármacos

O efeito de um fármaco, geralmente, pode ser diminuído ou totalmente
anulado em função da presença de outro fármaco, sendo denominado de
antagonismo competitivo, podendo existir os seguintes tipos:
 antagonismo químico;
 antagonismo farmacocinético;
 antagonismo por bloqueio dos receptores;
 antagonismo não competitivo (bloqueio da ligação receptor efetor);
 antagonismo fisiológico.
18 Fisiologia e Farmacologia

A seguir, você conhecerá características de cada um deles. Acompanhe.

Antagonismo químico
Esse antagonismo refere-se a uma situação que não é comum
onde duas substâncias vão ser combinadas em uma solução, fazendo
com que o efeito do fármaco seja perdido. Saiba que, para esse caso, os
exemplos são a utilização dos agentes quelantes, como o dimercaprol,
que vai se ligar aos metais pesados reduzindo a sua toxicidade, e a
utilização de anticorpos neutralizantes contra os mediadores proteicos.

Antagonismo farmacocinético
Nesse caso, o antagonista vai reduzir a concentração da
substância ativa em seu local de ação, podendo ser realizado de várias
maneiras. A exemplo disso, você pode considerar a velocidade de
degradação metabólica de uma substância ativa que pode aumentar,
como acontece quando temos a diminuição do efeito anticoagulante do
warfarin na ocasião de ser administrado junto com um agente que vai
provocar a aceleração do metabolismo hepático, como o fenobarbital.
A velocidade de absorção da substância ativa por meio do trato
gastrointestinal pode estar diminuída ou ainda pode existir o aumento na
taxa de excreção renal.

Antagonismo por bloqueio dos receptores

No antagonismo por meio do bloqueio dos receptores, estão
envolvidos dois mecanismos que serão considerados muito importantes:
o antagonismo competitivo reversível e o antagonismo competitivo
irreversível ou não equilibrado.
Quanto ao antagonismo competitivo reversível, as principais
características estão relacionadas com um desvio da curva de
concentração. Essas características estão relacionadas com a taxa de
dissociação das moléculas serem altas para que a adição do agonista
seja garantida de forma rápida para que tenha um novo equilíbrio.
 Fisiologia e Farmacologia 19

Tenha em mente de que o agonista é capaz de provocar o

deslocamento das moléculas de antagonistas dos receptores, porém
não consegue expulsar uma molécula de antagonista que esteja ligada.
Já o antagonismo competitivo irreversível ou não equilibrado
dissocia-se de forma lenta ou não se dissocia dos receptores, assim não
há alteração na ocupação dos receptores na presença de um agonista.

Antagonismo não competitivo (bloqueio da ligação

receptor efetor)
Nesse caso, o antagonista vai bloquear em algum ponto a cadeia
de eventos que é a responsável para a produção de uma determinada
resposta pelo agonista.
Algumas substâncias, como o verapamil e a nifedipina, vão
evitar o efluxo dos íons cálcio por meio da membrana celular devido ao
bloqueio não específico da contração do músculo liso que é gerada por
outras substâncias.
Perceba que o efeito é diminuir a inclinação e o máximo da curva
de concentração em escala log resposta do agonista ainda que pode
existir algum grau de desvio para a direita.
20 Fisiologia e Farmacologia

Antagonismo fisiológico
O antagonismo fisiológico consiste na interação de duas
substâncias cujas ações são opostas, ou seja, existe a tendência de uma
anular a outra.
Como exemplo, temos a histamina que vai atuar nos receptores
das células parietais da mucosa gástrica, em que vai estimular a secreção
do ácido ao mesmo tempo que o omeprazol vai bloquear esse efeito ao
provocar a inibição da bomba de prótons.

Transdução de sinal intracelular

A transdução de um sinal está relacionada com o processo onde
a célula vai converter um estímulo em outro. Para que exista a ação
dos fármacos, há alvos proteicos sobre as células, sendo divididos em:
receptores, canais iônicos, enzimas e moléculas transportadoras.
Que tal conhecer detalhes sobre esses alvos? Confira a seguir.

Receptores
Os receptores representam os elementos sensores do sistema
de comunicações químicas que vão sistematizar a função de todas
as diferentes células do corpo humano, constituindo os mensageiros
químicos dos vários hormônios e transmissores (GUYTON; HALL, 2017).

Figura 5 – Receptores
 Fisiologia e Farmacologia 21

IMPORTANTE:
As substâncias consideradas como úteis terapeuticamente vão
atuar como agonistas ou antagonistas sobre os receptores de
mediadores endógenos.

Na maioria dos casos, o mediador endógeno é descoberto

primeiro, que é a caracterização farmacológica e bioquímica do receptor
(RANG et al., 2011).

Canais iônicos
Saiba que alguns canais iônicos estão anexados a um receptor
e só vão ser abertos quando este estiver ocupado por um agonista,
enquanto que outros são regulados por vários mecanismos, sendo os
canais iônicos regulados por voltagem (GUYTON; HALL, 2017).
22 Fisiologia e Farmacologia

Figura 6 – Tipos de alvos para ação dos fármacos

 Fisiologia e Farmacologia 23

Os fármacos que se ligam aos sítios acessórios nas proteínas

do canal alterando o mecanismo de comporta do canal são: agentes
vasodilatadores do tipo diidropiridina, tranquilizantes benzodiazepínicos
(estes fármacos vão se ligar a uma região do complexo receptor do ácido
gama aminobutírico), sulfonilureias (estes fármacos são utilizados para o
tratamento de diabetes melito, atuando nos canais de potássio sensíveis
ao ATP nas células B do pâncreas, aumentando a secreção de insulina).

Enzimas
Várias substâncias têm como alvo as enzimas. Geralmente, a
molécula da substância é um análogo do substrato que vai funcionar
como um inibidor competitivo da enzima de forma reversível ou
irreversível.
Conheça um exemplo: a imunofilina vai se ligar à ciclosporina, que
possui uma atividade enzimática que vai catalisar a reação, sendo que a
inibição dessa atividade enzimática representa um dos mecanismos em
que a ciclosporina vai provocar a imunossupressão (RANG et al., 2011).
As substâncias também podem agir como substratos falsos, em
que a molécula da substância vai passar por uma transformação química
e formar um produto anormal, que vai corromper a via metabólica normal.
Um exemplo, nesse caso, é o agente antineoplásico fluorouracil,
que vai substituir a uracila como um intermediário da via na biossíntese
das purinas, porém, não pode ser convertido em timidilato, bloqueando,
então, a síntese do DNA e impossibilitando que ocorra a divisão celular
(RANG et al., 2011).
24 Fisiologia e Farmacologia

Moléculas transportadoras
Para o transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas
por meio das membranas celulares, normalmente, é necessária a
existência de uma proteína transportadora, uma vez que as moléculas
permeáveis são, com frequência, muito polares para penetrar por si só
nas membranas lipídicas (GUYTON; HALL, 2017).
Existem vários exemplos desses transportadores, que são os
responsáveis pelo transporte de glicose e dos aminoácidos nas células,
transporte de íons e de muitas moléculas orgânicas pelo túbulo renal,
transporte do Na+ e do Ca+ para fora das células e captação dos
precursores de neurotransmissores.

Figura 7 – Interações farmacológicas

Fonte: Pixabay

Os quatro processos que estão relacionados com o

comportamento farmacocinético são a absorção, a distribuição, o
metabolismo e a excreção. Conheça melhor cada um deles a seguir.
 Fisiologia e Farmacologia 25

Tipos de interações farmacológicas

Absorção
Figura 8 – Absorção

Fonte: Pixabay

A absorção gastrointestinal é diminuída em função dos fármacos

que vão inibir o esvaziamento gástrico. Como exemplo disso você pode
considerar a atropina ou ainda os opiáceos, como também pode ser
acelerada por fármacos que vão provocar o esvaziamento gástrico, a
exemplo da metoclopramida. Com isso, note que um fármaco A pode
interagir com um fármaco B no intestino de tal forma que vai inibir a
absorção de B (RANG et al., 2011).
Um exemplo é a adição da adrenalina nas injeções de anestésicos
locais. A vasoconstrição resultante vai deixar mais lenta a absorção do
anestésico, prolongando seu efeito local.
26 Fisiologia e Farmacologia

Distribuição do fármaco
Um fármaco pode alterar a distribuição de um outro fármaco,
porém essas interações não são consideradas como importantes do
ponto de vista clínico.
Saiba que o deslocamento de um fármaco, do seu local de
ligação no plasma ou nos tecidos, transitoriamente, vai aumentar a
concentração do fármaco livre, ou seja, não ligado. Posteriormente,
acontece um aumento na eliminação, de forma que vai levar a um
novo estado estacionário em que a concentração total do fármaco no
plasma estará reduzida, enquanto que a concentração do fármaco
livre será parecida a antes da introdução do segundo fármaco que foi
o responsável pelo seu deslocamento. Existem várias consequências
diretas quanto à importância clínica potencial como:
 Toxicidade devido ao aumento transitório na concentração do
fármaco livre, antes de atingir o novo estado de equilíbrio dinâmico;
 Se a dose for ajustada de acordo com as determinações da
concentração plasmática total, deve ser levado em consideração que a faixa
de concentração terapêutica alvo será mudada em função da administração
concomitante de um fármaco, que vai levar a um deslocamento;
 Quando o fármaco deslocador ainda diminuir a eliminação do
primeiro, de forma que a concentração livre vai ficar aumentada não só
de forma aguda, mas também cronicamente no novo estado de equilíbrio
dinâmico que pode levar a uma toxicidade grave (RANG et al., 2011).

Figura 09 – Distribuição do fármaco

Fonte: Pixabay
 Fisiologia e Farmacologia 27

Metabolismo dos fármacos

Os fármacos vão inibir ou induzir as enzimas metabolizadoras de
fármacos, podendo apresentar riscos e vantagens (RANG et al., 2011).

Indução enzimática
A indução enzimática é considerada como uma das causas
fundamentais de interação entre os fármacos, sendo que existem mais
de 200 fármacos que vão causar a indução enzimática, reduzindo,
portanto, a atividade farmacológica de vários outros.
Como o agente que provoca a indução, geralmente, é ele próprio,
esse processo pode levar ao desenvolvimento de uma tolerância de
forma mais lenta.
A indução enzimática pode ser observada por meio da utilização
do fenobarbital em crianças prematuras para a induzir a glicuronil
transferase, aumentando a conjugação da bilirrubina, diminuindo o risco
de icterícia neonatal.

Inibição enzimática
Particularmente, a inibição enzimática do sistema P 450 vai
retardar o metabolismo e, posteriormente, aumentar a ação de outros
fármacos que são metabolizados pela enzima.
Esses efeitos podem ser considerados como clinicamente
importantes, sendo utilizados para o tratamento de pacientes que
apresentam a infecção devido ao vírus da imunodeficiência adquirida
(AIDS) por meio de terapia tríplice e quádrupla, visto que alguns agentes
são considerados como potentes inibidores das enzimas P 450.
28 Fisiologia e Farmacologia

Outro exemplo é a interação do anti-histamínico não sedativo

terfenadina e os fármacos antifúngicos imidazólicos, como o cetoconazol
e outros fármacos que vão inibir a subfamília das enzimas P 450.

Efeitos hemodinâmicos
As modificações quanto ao fluxo sanguíneo hepático estão
relacionadas com a inativação dos fármacos que vão estar sujeitos a um
metabolismo extenso pré-sistêmico, por exemplo, por meio da lidocaína
ou do propranolol.
Perceba que o débito cardíaco reduzido vai diminuir o fluxo
sanguíneo hepático de forma que os inotrópicos negativos, como o
propranolol, vão reduzir a taxa de metabolismo da lidocaína por esse
mecanismo (RANG et al., 2011).

Excreção de fármacos
Os principais mecanismos existentes pelos quais os fármacos
podem alterar a taxa de excreção renal de um outro são: modificando
a ligação a proteína, inibindo a secreção tubular e alterando o fluxo
urinário e/ou pH urinário.
 Fisiologia e Farmacologia 29

Reações adversas a medicamentos

São várias as reações adversas que podem existir aos fármacos
considerados como clinicamente importantes, sendo que um ou mais
sistemas podem estar envolvidos ao mesmo tempo.
Geralmente, saiba que o efeito adverso de um fármaco ocorre
junto com a administração dele ou ainda após a sua interrupção. Em
alguns casos, esse efeito pode aparecer tardiamente, após meses ou
anos depois do tratamento crônico ter iniciado (RANG et al., 2011).

Figura 10 – Reações adversas

Fonte: Pixabay

Em muitos casos, esse diagnóstico não é muito fácil de ser

realizado de forma individualizada nos pacientes. Alguns efeitos dos
fármacos só vão aparecer no fim do tratamento, quando a administração
é interrompida (RANG et al., 2011).
30 Fisiologia e Farmacologia

Tipos de reações adversas aos fármacos

REFLITA:
Todos os fármacos podem produzir tanto efeitos considerados
como benéficos quanto nocivos, podendo estar relacionados
ou não com a sua principal ação farmacológica.

Tenha em mente que esses efeitos adversos são considerados

como muito importantes para todas as autoridades responsáveis pela
regulação dos fármacos, sendo que eles são os responsáveis em garantir
a segurança e a eficácia quanto à liberação para o mercado.

Efeitos adversos relacionados com a ação principal

do fármaco
Vários efeitos adversos dos fármacos que estão associados com
a principal ação podem ser esperados, nos casos quando se sabe em
detalhes toda a sua ação.
Na grande maioria dos casos, esses efeitos não desejáveis
são reversíveis e podem ser resolvidos apenas com a diminuição
da dose. Em algumas situações, podem existir efeitos sérios, como:
sangramento intracerebral, causado por meio dos anticoagulantes, e
coma hipoglicêmico, pela insulina.

Efeitos adversos não relacionados com a ação

principal do fármaco
Agora, com relação aso efeitos adversos não relacionados aos
efeitos principais, eles também podem ser previsíveis nos casos em que
os fármacos são administrados por uma dose excessiva, por exemplo:
 Hepatotoxidade causada pelo paracetamol;
 Zumbido no ouvido induzido pela aspirina;
 Ototoxicidade dos aminoglicosídeos no decorrer da gravidez.
 Fisiologia e Farmacologia 31

Em alguns casos, pode existir um efeito farmacológico secundário

esperado, podendo levar a implicações graves em alguns indivíduos.

Reações idiossincrásicas
As reações idiossincrásicas são, normalmente, iniciadas por um
metabólito químico reativo não sendo o fármaco de origem. Essa toxicidade
indireta é de natureza direta ou imunológica, considere como exemplos:
 Lesão hepática;
 Lesão renal;
 Depressão da medula óssea;
 Carcinogênese;
 Desenvolvimento fetal prejudicado.
Perceba que esses efeitos não são isolados aos fármacos, podendo
acontecer com qualquer tipo de substância química, estando relacionados
com a toxicologia, não com a farmacologia (RANG et al., 2011).

Toxicidade farmacológica
Teste da toxicidade
Esse teste de toxicidade pode ser utilizado nos animais com os
novos fármacos com a finalidade de identificação dos potenciais perigos
antes de serem utilizados pelos seres humanos.
Certamente, você deve estar se perguntando sobre os
procedimentos. Bom, os procedimentos estão relacionados com uma
grande faixa de diferentes testes para as diversas espécies por meio da
administração a longo prazo de um fármaco, monitorização frequente
quanto às anormalidades fisiológicas e bioquímicas, como também
um exame completo de pós-morte no fim do teste com o objetivo de
detecção das possíveis anormalidades.
32 Fisiologia e Farmacologia

Todas essas pesquisas são realizadas por meio da administração

de doses bem maiores do que a faixa terapêutica, determinando quais
são os tecidos ou órgãos que podem ser os prováveis alvos quanto aos
efeitos tóxicos do fármaco (RANG et al., 2011).

Figura 11 - Teste de toxidade

Fonte: Pixabay

Percebeu a diversidade de pesquisas? Não para por aqui.

Também são realizadas pesquisas com o objetivo de avaliar se os efeitos
tóxicos podem ser considerados reversíveis, sendo que, nos casos que
são considerados irreversíveis, a atenção é redobrada em situações, por
exemplo, na carcinogênese ou na neurodegeneração.
 Fisiologia e Farmacologia 33

REFLITA:
Os efeitos tóxicos decorrentes de um fármaco são parecidos
tanto para os seres humanos como para os animais, devido à
similaridade entre os organismos a nível celular e molecular.

Entretanto, leve em consideração que existem diferenças entre

as espécies, principalmente, com relação às enzimas metabólicas, o
que significa dizer que um metabólito tóxico que é formado em uma
espécie não necessariamente será formado em outra, e essa toxicidade
verificada em um determinado animal nem sempre é confiável.
Existe uma grande variação com relação aos efeitos tóxicos,
variando desde muito leves podendo chegar a muito graves que
podem impedir o desenvolvimento posterior de uma substância
(RANG et al., 2011).
Os casos de níveis intermediários de toxicidade são mais
aceitos com relação aos fármacos utilizados para as doenças mais
graves, como no caso de cânceres ou síndrome da imunodeficiência
adquirida, sendo que, nesses casos, a decisão para parar ou continuar
é bastante complicada.
Nessas situações, a monitorização de segurança deve estar
focada quanto ao órgão alvo, considerado como potencial para a
toxicidade nos estudos com os animais (RANG et al., 2011).
34 Fisiologia e Farmacologia

IMPORTANTE:
A segurança de um fármaco que representa o contrário da
toxicidade só pode ser determinada por meio da utilização
com os seres humanos.

Mecanismos de lesão e mortes decorrentes

de toxinas
O acúmulo de um fármaco ou de seus metabólitos é capaz de
causar necrose, enquanto que a morte celular é considerada bastante
importante, principalmente, para a toxicidade crônica.
Conheça as duas possibilidades para os metabólitos dos
fármacos quimicamente reativos: formar reações covalentes com as
moléculas alvo e mudar para interações não covalentes. Existem alguns
metabólitos que podem apresentar os dois modos.
Os fármacos e os metabólitos polares são acumulados no líquido
tubular renal, no momento em que a água é absorvida, de forma que os
túbulos renais são expostos para as concentrações mais elevadas do
que os demais tecidos.
Os mecanismos vasculares renais são considerados como um
problema para conseguir manter a filtração glomerular e frágeis aos
fármacos que estão relacionados com o controle da contratilidade das
arteríolas tanto aferentes como eferentes.
Portanto, as lesões hepática e renal são consideradas como as
razões mais importantes para a interrupção do desenvolvimento de um
fármaco durante o teste de toxicidade.
 Fisiologia e Farmacologia 35

Interações não covalentes

Existem várias reações e interações não covalentes possivelmente
tóxicas em que os fármacos podem estar envolvidos, por exemplo:
peroxidação lipídica, geração de radicais tóxicos de oxigênio, reações
que causam redução do glutatião, modificação das sulfidrilas.
Saiba que alguns desses efeitos também podem ser produzidos
por meio de reações covalentes. Conheça detalhes a seguir.

Peroxidação lipídica
O início da peroxidação lipídica de lipídios poliinsaturados pode ser
desencadeada por metabólitos reativos ou ainda por meio das espécies
quimicamente reativas de oxigênio produzidas pelos metabólitos.
Os peroxirradicais lipídicos podem produzir hidroperóxidos
lipídicos que, na sequência, vão produzir uma cascata peroxilipídica,
podendo, possivelmente, prejudicar muitos lipídios de membrana.
Tanto a lesão celular como a morte da célula vão levar a uma
alteração na permeabilidade da membrana ou ainda das reações dos
produtos da peroxidação lipídica com as proteínas.
Veja que alguns mecanismos de defesa, como o glutatião
peroxidase e a vitamina E vão realizar uma proteção nesse caso de forma
que apenas a peroxidação lipídica não vai ser capaz de matar a célula.

Geração de radicais tóxicos de oxigênio

A geração dos radicais tóxicos de oxigênio pelos metabólitos
reativos está relacionada com a redução do oxigênio molecular para
o ânion superóxido após a conversão enzimática em peróxido de
hidrogênio ou ainda nas espécies quimicamente reativas, como os
radicais hidroperoxi e hidroxila ou oxigênio duplo. Saiba que todas essas
classes de oxigênio são consideradas como citotóxicas de forma direta
ou por meio da peroxidação dos lipídios.
36 Fisiologia e Farmacologia

Reações que causam redução do glutatião

As reações que causam redução do glutatião são resultantes
do estresse oxidativo. Você pode considerá-lo como um distúrbio
do equilíbrio pró-oxidante/antioxidante na célula a favor do estado
pró-oxidante.
Veja que essa causa está relacionada devido ao acúmulo de
produtos oxidativos normais do metabolismo celular ou ainda devido à
ação de substâncias químicas tóxicas.
O ciclo redox do GSH é um sistema protetor que pode minimizar a
lesão celular do estresse oxidativo. O GSH está, geralmente, presente em
par redox, como o seu dissulfeto, GSSG, ocorrendo o GSH regenerado
pela GSSG redutase, que é dependente de NADPH.
Quando os níveis celulares de GSH caem por volta de 20 a 30% do
normal, a defesa celular contra os compostos estará alterada, podendo
levar à morte celular.

Modificação das sulfidrilas

A modificação das sulfidrilas pode gerar espécies químicas
oxidantes que vão alterar reversivelmente as sulfidrilas ou por meio das
ligações covalentes.
Note que as sulfidrilas líquidas apresentam um papel fundamental
na atividade catalítica de várias enzimas, sendo que a modificação
dessas sulfidrilas vai levar à inativação.
Os principais alvos para a modificação das sulfidrilas pelos
metabólitos reativos são: actina, proteína do citoesqueleto, glutatião
redutase e ATPases carreadoras de Ca2+ na membrana citoplasmática e
no retículo endoplasmático.
A concentração citoplasmática de Ca2+ é mantida por volta de 0,1
µmol/l de uma concentração externa de Ca2+ de mais de 1 µmol/l.
Saiba que, nos casos em que essa elevação de Ca2+ celular for
mantida, vai existir a inativação dessas enzimas o que vai comprometer
a viabilidade das células.
 Fisiologia e Farmacologia 37

Os processos letais que vão ocasionar a morte celular,

posteriormente à sobrecarga aguda de Ca2+, englobam:
 Ativação das enzimas degradativas, que são as proteases
neutras, fosfolipases e endonucleases;
 Proteínas cinases;
 Lesão mitocondrial;
 Alterações no citoesqueleto, por exemplo, a alteração da
associação entre a actina e as proteínas ligantes da actina.

Interações covalentes
Os alvos, quanto às interações covalentes, são: DNA, peptídeos/
proteínas, lipídios e glicídios.
Tenha em mente que a ligação covalente ao DNA é classificada como
um mecanismo básico de ação das substâncias químicas mutagênicas.
Existem também várias substâncias químicas não mutagênicas que vão
formar ligações covalentes com as macromoléculas, porém essa relação
entre essas ligações e a lesão celular ainda não estão totalmente claras.
38 Fisiologia e Farmacologia

RESUMINDO:
Mecanismos gerais de lesão e morte celular:
A lesão ou a morte celular induzida pelos fármacos,
normalmente, é causada em função dos metabolitos
reativos do fármaco, estando relacionados com as
interações covalentes e/ou não covalentes com as
moléculas alvo;
Geralmente, a morte celular é “autoaplicada” por meio
de um disparo da apoptose, ao invés de ser causada em
função da necrose aguda;
Estão incluídas nas interações não covalentes:
Peroxidação lipídica: os peroxirradicais vão ocasionar
hidroperóxidos que, posteriormente, vão produzir
peroxirradicais;
Geração de radicais citotóxicos de oxigênio;
Reações que causam redução do glutatião, ocasionando um
estresse oxidativo;
Modificação das sulfidrilas em enzimas importantes;
Interações covalentes, como a ligação covalente com a
proteína, levando à produção de um imunogênico, a ligação
do DNA pode levar à produção de uma carcinogênese e
tetratogênese.

Hepatotoxicidade

IMPORTANTE:
Vários fármacos podem causar lesões hepáticas, sendo
manifestadas clinicamente na forma de hepatite e, nos casos
de menor gravidade, são observadas por meio de uma
anormalidade laboratorial, por exemplo, um aumento da
atividade plasmática da aspartato transaminase.
 Fisiologia e Farmacologia 39

O paracetamol, a isoniazida, a hiproniazida e o halotano vão

causar a hepatotoxidade por meio dos mecanismos de lesão celular.
Um exemplo para o caso da hepatoxicidade podem ser as altas
doses do paracetamol. Saiba que as altas doses são consideradas
tóxicas, sendo que as enzimas que vão catalisar as reações normais de
conjugação estarão saturadas, enquanto as oxidases de função mista
converterão o fármaco em um metabólito reativo que é a N acetil-p-
benzoquinona imina (NAPBQI).

Figura 11 – Hepatotoxicidade

Fonte: Pixabay

No caso de pacientes que possuem as enzimas P 450 aumentadas

devido ao consumo excessivo de álcool e crônico, veja que a toxicidade
ao paracetamol estará bastante aumentada, sendo que a NAPBQI vai
inibir várias interações covalentes e não covalentes.
40 Fisiologia e Farmacologia

O estresse oxidativo da redução do GSH vai ocasionar a morte

celular, porém esse mecanismo ainda não está muito claro, a formação
do novo GSH vai estar relacionada com a disponibilidade de cisteína,
sendo que este pode ser o fator limitante.
Tanto a acetilcisteína como o metionina vão aumentar a
disponibilidade do GSH e diminuir a mortalidade nos pacientes graves
devido ao envenenamento pelo paracetamol.
Entenda que a lesão hepática também pode ocorrer devido
aos mecanismos imunológicos que estão relacionados com a hepatite
causada pelo halotano.

Nefrotoxicidade
Você pode considerar a nefrotoxicidade em função da utilização
de fármacos como uma situação comum, uma vez que vários fármacos,
como os anti-inflamatórios não esteroidais e os inibidores das enzimas
de conversão da angiotensina, são considerados responsáveis pela
falência renal aguda.
A causa dessa lesão está relacionada a ações farmacológicas
desses fármacos que, normalmente, são toleradas pelos indivíduos
saudáveis, levando à falência renal nos pacientes que possuem doenças
que vão prejudicar a filtração glomerular.
Em pacientes que possuem uma doença cardíaca ou hepática,
saiba que o ritmo da filtração glomerular está relacionado com a
biossíntese das prostraglandinas vasodilatadoras, sendo inibidas pelos
anti-inflamatórios não esteroidais, os quais vão acabar diminuindo a
perfusão renal nesses pacientes.
Os anti-inflamatórios não esteroidais também podem levar a uma
nefrite intersticial alérgica, ocorrendo, normalmente, nos tratamentos
prolongados, após meses ou um ano do início do tratamento, sendo
manifestada de forma clínica como uma falência renal aguda, sendo
acompanhada, geralmente, por eosinófilos na urina e proteinúria com
síndrome nefrótica intensa, hipoalbuminúria e edema.
 Fisiologia e Farmacologia 41

Outro exemplo que você pode considerar é a utilização do

captopril em doses muito altas maiores do que o receitado.

Reações alérgicas aos fármacos

As reações alérgicas são consideradas uma resposta comum
adversa para os vários tipos de fármacos.
Conheça os principais critérios com relação a uma resposta imune:
 A reação apresenta uma rota temporal desigual ao efeito
farmacodinâmico, sendo lenta, inicialmente, ocorrendo após alguns dias
da administração do fármaco ou ocorrendo após a sua repetida exposição;
 Sensibilização e/ou reação alérgica subsequente podem
existir em doses que são consideradas muito pequenas para promoverem
efeitos farmacodinâmicos;
 Essa reação está associada com uma das síndromes clínicas
ligadas à alergia;
 Não está relacionada com o efeito farmacodinâmico do fármaco.

REFLITA:
Geralmente, a incidência das reações alérgicas está dentro
da variação entre 2 a 25%. Na maioria dos casos, existe o
aparecimento de erupções cutâneas que são inócuas, ou
seja, não provocam alteração importante.

Enquanto que outras situações podem ser fatais, como anafilaxia,

hemólise e depressão da medula óssea.
A penicilina pode ser considerada uma das causas mais comuns
de anafilaxia induzida pelos fármacos, sendo que vai gerar uma resposta
de 1 para cada 50.000 pacientes que forem expostos.
42 Fisiologia e Farmacologia

BIBLIOGRAFIA
BRANCO, L. S. N. Utilização dos Modelos Farmacocinéticos de Base
Fisiológica no Desenvolvimento de Novos Fármacos. 2013. Dissertação
(Mestrado Integrado em Ciências Famarcêuticas) – Universidade
Lusofona, Portugal.

BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As Bases

Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman. 12. ed. São Paulo:
Editora Mcgraw Hill, 2012.

FERAS, L. Physiologically based pharmacokinetic modeling: methodology,

applications and limitations with a focus on its role in pediatric drug
development. In: Journal of Biomedicine and biothechnology. 2011.

FINKEL, R.; CUBEDDU, L. X.; CLARK, M. A. Farmacologia Ilustrada. 4. ed.

Porto Alegre: Editora Armed, 2010.

FOX, S. I. Fisiologia Humana. 7. ed. São Paulo: Editora Manole, 2007.

KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 8. ed. Rio de Janeiro:

Editora Guanabara Koogan.

GUYTON, A. C.; HALL, J. E. Tratado de Fisiologia Médica. 13. ed. Rio de

Janeiro: Editora Elsevier, 2017.

LUNARDELLI, M. J. M.; BECKER, M. W.; BLATT, C. R. Lesão Hepática

Induzida por Medicamentos: Qual o Papel do Farmacêutico Clínico? In:
Rev. Bras. Farm. Hosp. Serv. Saúde São Paulo 7(4): 31-35, 2016.

PEREIRA, D. G. Importância do Metabolismo no Planejamento de

Fármacos. In: Quim. Nova. 30(1): 171-177, 2007.

RANG, H. P. et al. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2003.

 Fisiologia e Farmacologia 43

______. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2011. V. 1.

______. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2011. V. 2.

ROWLAND, M.; PECK, C.; TUCKER, G. Physiologically-based

pharmacokinetics in drug development and regulatory science.
PA51CH03- Rowland, 45-73., 2010.