Microbiota e Alergia

ANA LETICIA GOMES MORAND BENTES
MICROBIOTA E ALERGIA ALIMENTAR
UM PARADOXO?
Niterói
2022
MICROBIOTA E ALERGIA ALIMENTAR. UM PARADOXO?
Tese apresentada ao Programa de Pós

Graduação em Patologia da Universidade
Federal Fluminense como requisito parcial
para a obtenção do grau de doutor. Área de
concentração: Patologia Geral
ORIENTADORA: GERLINDE AGATE PLATIS BRASIL TEIXEIRA
Niterói, 2022
MICROBIOTA E ALERGIA ALIMENTAR UM PARADOXO?
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação

em Patologia da Universidade Federal Fluminense,
como requisito parcial para obtenção do Grau de
Doutor. Área de Concentração: Patologia Geral.
Aprovado em 30 de agosto de 2022.
BANCA EXAMINADORA
_____________________________________________________________
Prof. Dr. Mauricio Afonso Vericimo
(Avaliador prévio)
Universidade Federal Fluminense
______________________________________________
Profa. Dra. Monique de Moraes Bitteti Pedruzzi
(Avaliador prévio)
Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
_______________________________________________
Prof. Dr. William Rodrigues de Freitas
Universidade Federal do Sul da Bahia
______________________________________________________________
Milton Masahiko Kanashiro
Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro
______________________________________________
Prof. Dra. Luciana Paiva
Universidade Federal Fluminense
À minha mãe, marido, filhos e minha comadre que sempre
estiveram ao meu lado. Minha mãe, sempre minha fonte
inspiradora, meu marido minha fortaleza., meus filhos, a
razão de tudo
Davi meu anjo e Manuela minha menina valente que veio
ao mundo em pleno doutorado e me mostrou a cada
segundo como não desistir.
Ao meu pai, que apesar de não estar presente nesta
jornada, continua a me iluminar
Ao grupo GIG em particular aos colegas João Ricardo e
Airton Silva que muito me ajudaram na confecção deste
trabalho.
À Profa. Gerlinde Teixeira, que sempre é uma inspiração
tanto de forma acadêmica quando de vida. Uma
orientadora mãe de todos e que tanto fez por mim ao longo
destes 6 anos e a levarei por toda a minha vida

AGRADECIMENTOS
Aos professores Mauricio Vericimo, e Monique Bitetti e que aceitaram

a tarefa de realizarem a avaliação prévia desta tese. Suas contribuições e
conselhos tiveram um papel fundamental na elaboração final deste trabalho.
Aos membros da banca examinadora, professores Luciana Paiva, Mauricio
Vericimo, Milton Masahiko. Monique Bitteti e William Rodrigues, pela
disponibilidade em avaliar este trabalho aos professores Isabelle Mazza
Guimarães e Airton Pereira e Silva que aceitaram ser suplentes, e pelo
empenho de dedicar uma parte de seu precioso tempo para discutirmos um
pouco sobre este tema

“Que seu remédio seja seu alimento, e que seu
alimento seja seu remédio”.
(Hipócrates)
RESUMO
INTRODUÇÃO: A nutrição é um processo biológico que envolve diversos mecanismos que

estão diretamente relacionados à saúde e à doença. O manejo dos alimentos pode favorecer
a indução da tolerância de mucosa (a condição fisiológica na grande maioria das pessoas) ou
o desencadeamento de alergias alimentares que se revela um problema grave de saúde
pública. A literatura mostra que os diferentes critérios de inclusão, definições e métodos
diagnósticos, levam a estimativas que variam entre 2% e 10% da população com alergias
alimentares, sendo as maiores prevalências nos primeiros anos de vida. Os hábitos da
sociedade contemporânea, levaram a mudanças ambientais, que por sua vez impactam a
microbiota comensal do intestino humano, fator crítico para a manutenção da homeostasia
do sistema imunológico. A disbiose intestinal, desequilíbrio na microbiota, é um fator
importante no aumento da prevalência das doenças inflamatórias não transmissíveis,
incluindo a alergia alimentar. O estabelecimento de uma microbiota comensal no sistema
gastrintestinal é de grande importância para prover o microambiente tolerogênico tanto da
imunidade inata quanto adaptativa. Neste sentido, diversos trabalhos na literatura vêm
apontando a importância das bactérias probióticas na modulação favorável da microbiota
intestinal. É expertise do nosso grupo o estudo dos fenômenos alérgicos em modelos murinos
na tentativa de compreender os mecanismos envolvidos e as possíveis associações no que se
refere a temporalidade, intensidade de fenômenos inflamatórios intestinais bem como a
indução ou não da alergia alimentar. Assim, nossa hipótese é que seja possível estabelecer
associações entre a disbiose intestinal com o aumento das alergias alimentares. A pergunta
norteadora dessa revisão sistemática foi “Existe uma relação direta da disbiose intestinal com
as alergias?” OBJETIVO: Realizar uma revisão sistemática da literatura científica, para
analisarmos a relação entre disbiose intestinal, inflamação intestinal e alergia alimentar.
MATERIAL E MÉTODOS: Trata se de uma pesquisa bibliográfica sistemática de acordo com as
etapas definidas pelo PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-
Analyses) sobre a inter-relação das alergias alimentares e o processo de disbiose intestinal e
o impacto da utilização de cepas probióticas nesta gênese. Para identificar os artigos
científicos publicados e indexados que se relacionam ao nosso trabalho fizemos uma busca no
banco de dados do Pubmed e do Scielo. Foram utilizadas como unitermos: Microbiota + “food
allergy” + inflammation. RESULTADOS: A utilização dos três unitermos (Microbiota + “food
allergy” + inflammation) retornou 60 artigos dos quais 16 foram excluídos por não atenderem
os critérios de inclusão e estarem entre os critérios de exclusão. A partir de fontes secundários
foram incluídos 19 artigos totalizando 63 artigos analisados e incluídos na nossa revisão.
CONCLUSÃO: Com os trabalhos avaliados, há um interesse crescente na área de estudo tanto
das alergias alimentares como na disbiose e uso de probióticos como forma de
prevenção/tratamento. Para a nossa pergunta norteadora “Existe uma relação direta da
disbiose intestinal com as alergias?” pode-se dizer que a resposta é sim, no entanto ainda não
é possível definir quem vem primeiro
Palavras-chave: Microbiota, Alergia Alimentar, Inflamação
ABSTRACT
BACKGROUND: Nutrition is a biological process involving several mechanisms directly related

to health and disease. Food handling can favor the induction of mucosal tolerance (to most
people) or trigger of food allergies, which is a serious public health problem. The literature
shows that the different inclusion criteria, definitions, and diagnostic methods lead to
estimates that vary between 2% and 10% of the population with food allergies, with the
highest prevalence in the first years of life. The habits of contemporary society have led to
environmental changes, which in turn impact the commensal microbiota of the human
intestine, a critical factor for maintaining the homeostasis of the immune system. Intestinal
dysbiosis, an imbalance in the microbiota, is an important factor in the increased prevalence
of non-communicable inflammatory diseases, including food allergy. The establishment of a
commensal microbiota in the gastrointestinal system is of great importance to provide the
tolerogenic microenvironment of both innate and adaptive immunity. In this sense, several
papers in the literature have pointed out the importance of probiotic bacteria in a positive
modulation of the intestinal microbiota. It is our group's expertise to study allergic
phenomena in murine models to understand the mechanisms involved and the possible
associations regarding timing, intensity of and intestinal inflammatory phenomena as well as
the induction or not of food allergy. Thus, our hypothesis is that it is possible to establish
associations between intestinal dysbiosis and the increase in food allergies. The guiding
question of this systematic review was “Is there a direct relationship between intestinal
dysbiosis and the increase in allergies?” OBJECTIVE: To carry out a systematic review of the
scientific literature to analyze the relationship between intestinal dysbiosis, intestinal
inflammation and food allergy. MATERIAL AND METHODS: This is a systematic literature
search according to the steps defined by PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses) on the interrelationship of food allergies and the process of
intestinal dysbiosis and the impact of probiotic strains in this genesis. To identify published
and indexed scientific papers that relate to our work, we searched the Pubmed and Scielo
databases. The following keywords were used: Microbiota + “food allergy” + inflammation.
From secondary sources, 19 articles were included, totaling 63 articles analyzed and included
in our review. RESULTS: The use of the three keywords (Microbiota + “food allergy” +
inflammation) returned 60 papers, 16 of which were excluded because they did not meet the
inclusion criteria and were among the exclusion criteria. From secondary sources, 19 articles
were included, totaling 63 articles analyzed and included in our review. CONCLUSION: With
the studies evaluated, there is a growing interest in the field of both food allergies and
dysbiosis and the use of probiotics as a form of prevention/treatment. For our guiding
question “Is there a direct relationship between intestinal dysbiosis and the increase in
allergies?” it can be said that the answer is yes, however it is still not possible to define who
comes first.
Key words: Microbiota, Food Allergy, Inflammation
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1. Histórico do interesse científico através de uma bibliometria ................................ 18
Gráfico 2 – Evolução do número de artigos publicados por década a partir de 1926 sobre
alergia alimentar microbiota e sua associação ........................................................................ 52
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Mapa mental detalhando as reações fisiopatológicas aos alimentos....................... 17
Figura 2. Infográfico ou Visual Abstract sintetizando a busca central do trabalho proposto.. 19
Figura 3. Palavras-chave e definição resumida relacionadas a tese ........................................ 22
Figura 4. Relações entre probióticos, e a manutenção da homeostasia ................................. 23
Figura 5. Possíveis fatores envolvidos na indução da disbiose ................................................ 26
Figura 6. Principais microrganismos utilizados como probióticos ........................................... 28
Figura 7. Síntese de Cepas microbiológicas utilizadas como probióticos ................................ 30
Figura 8. Representação esquemática dos mecanismos de ação dos Probióticos .................. 32
Figura 9 - Fluxograma das etapas de realização da revisão sistemática da literatura ............. 48
Figura 10 Resultados obtidos na busca das fontes Pubmed e Scielo ....................................... 51
Figura 11. Fluxograma de trabalho do com resultados parciais .............................................. 53
Figura 12. Nuvem de palavras criadas usando os unitermos dos artigos obtidos na busca para
revisão sistemática ................................................................................................................... 54
Figura 13. Artigos analisados para a revisão sistemática ......................................................... 54
Figura 14 – Fontes de probióticos utilizados na culinária internacional .................................. 60
Figura 15 Principais fatores de risco de desenvolvimento de alergias em idosos ................... 66

LISTA DE ABREVIAÇÕES E SIGLAS
AGCC Ácido Graxo de Cadeia Curta

ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
APC Célula Apresentadora de Antígeno
AR Amido Resistente
BAL Bactérias Ácido Láticas
BCR Receptor de células B
Breg Célula B Regulatória
CDnúmero Cluster de Diferenciação + número de identificação – molécula de superfície celular
CEI Células Epiteliais Intestinais
Célula M Célula epitelial intestinal especializada da Placa de Peyer
COX1 Cicloxigenase 1
COX2 Cicloxigenase2
DCs Células Dendríticas
DII Doença Inflamatória Intestinal
DTH Hipersensibilidade do Tipo Tardio
ENT Enterócitos
Epit Epitélio
FOS Fruto-oligossacarídeos
Foxp3 Fator de transcrição Forkhead Protein Box 3
GALT Tecido Linfoide Associado ao Trato Gastrintestinal
Gaps Goblet-cell associated antigen passages
GOS Galacto-oligossacarídeos
HLA Antígeno Leucocitário Humano
IEC Células epiteliais do intestino - Intestinal epethelial cells
IELs Linfócitos Intraepiteliais
IFNγ Interferon gama
IgA; IgE; IgG Imunoglobulina classe A; E; G
ILF Folículo Linfoide Isolado
ILnumero Interleucina classe 1; 4; 8; 12; 13
IOS Isso-malto-oligossacarídeos
LB Linfócito B
Lgr5 leucine-rich-repeat-containing G-protein-coupled receptor 5
LP Lamina propria
LPS Lipopolissacarídeo
LT Linfócito T
Lyt 1; 2 Lymphocyte Antigen type 1; 2
MALT Tecido linfoide Associado à Mucosa
MLN Linfonodos Mesentéricos
MO Microrganismos
NFkb Fator nuclear kapa b
NK Células Natural Killers
OC Oral Challenge
PAF Fator de Ativação Plaquetária
PP Placa de Peyer
PRR Pattern Recognition Receptors
Qsp Quantidade Suficiente Para. . .
RAST Teste radio alergoabsorbente
SALT Tecido Linfoide Associado à Pele
SFED 6 food elimination diet
SCFA Short chain fatty acids ou Ácidos Graxos de Cadeia Curta
SciRAP Ciência em Avaliação e Política de Risco
SIgA Imunoglobulina classe A Secretora
TCR Receptor da Célula T
TGFβ Transforming Growth Factor β
TGI Trato Gastrintestinal
Th1; Th2; Th3 Linfócitos T-Helper 1, 2 e 3
TLR Toll-like Receptors
TMF transplante da microbiota fecal
TNFα Fator de Necrose Tumoral α
TO Tolerância Oral
Treg Célula T regulatória
UFC/g Unidade Formadora de Colônia/ grama
Sumário
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................... 15
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ............................................................................ 20
2.1 Trato Gastrintestinal e a Microbiota .............................................................. 20
2.1.1 Estabelecimento da microbiota ......................................................... 22
2.1.2 Eubiose ............................................................................................. 23
2.1.3 Disbiose ............................................................................................ 24
2.1.4 Prebióticos ........................................................................................ 26
2.1.5 Probióticos ........................................................................................ 27
2.1.6 Simbióticos ....................................................................................... 36
2.2 Tolerância Oral vs Alergia alimentar Vs Autoimunidade ................................ 37
2.2.1 Tolerância oral .................................................................................. 37
2.2.2 Alergia alimentar............................................................................... 40
2.2.3 Doenças autoimunes ......................................................................... 43
2.3 Experimentação animal .................................................................................. 45
3 OBJETIVOS ....................................................................................................... 47
3.1 Objetivo Geral ................................................................................................. 47
3.2 Objetivos Específicos ...................................................................................... 47
4 MATERIAL E MÉTODOS..................................................................................... 48
4.1 Prisma ............................................................................................................. 48
4.1.1 Critérios de inclusão de artigos .......................................................... 48
4.1.2 Critérios de e exclusão de artigos ...................................................... 48
4.2 Busca ............................................................................................................... 49
4.3 Avaliação de Qualidade .................................................................................. 49

5 RESULTADOS .................................................................................................... 50
5.1 Levantamento bibliográfico ............................................................................ 50
5.2 Os artigos selecionados .................................................................................. 54
5.3 Estratificação dos artigos analisados .............................................................. 57
6 DISCUSSÃO....................................................................................................... 58
6.1 Utilização de prebióticos, probióticos e simbióticos em veículos alimentares58
6.2 Colonização do trato gastrintestinal............................................................... 60
6.3 Sensibilização alérgica .................................................................................... 63
6.4 Função imunomoduladora ............................................................................. 64
6.5 Transplante da Microbiota Fecal (TMF) ......................................................... 66
6.6 Doenças e as relações existentes com a alteração da microbiota intestinal . 67
6.6.1 Alergia alimentar............................................................................... 67
6.6.2 Dermatite atópica ............................................................................. 73
6.6.3 Doenças respiratórias alérgicas ......................................................... 74
6.6.4 Eczema .............................................................................................. 76
6.6.5 Rinite alérgica ................................................................................... 78
6.6.6 Esofagite eosinofílica ......................................................................... 79
6.6.7 Doenças inflamatórias intestinais ...................................................... 80
7 CONCLUSÃO ..................................................................................................... 84
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 86
9 ANEXOS.......................................................................................................... 102
9.1 referencias com seus respectivos resumos no idioma original .................... 102
15
1 INTRODUÇÃO
Do ponto de vista biológico a Nutrição é um processo em que os organismos (todas as

espécies desde os unicelulares até os mais complexos) assimilam nutrientes através dos
alimentos disponíveis para que possam realizar de suas funções vitais. Todo ser vivo precisa
se alimentar para sobreviver e se reproduzir. Do ponto de vista da evolução, os primeiros seres
vivos terrestres registrados são as bactérias. Segundo a teoria evolucionista de Darwin, os
organismos foram se complexificando até o quadro atual, que conhecemos. Durante este
processo histórico, os seres estabeleceram, entre outras relações, a colaboração mútua e o
parasitismo. [1]
Do ponto de vista da relação dos micro-organismos (MO) com os seres multicelulares

como os vertebrados humanos encontramos com frequência tanto a simbiose quanto o
parasitismo. Utilizaremos a definição de colaboração mútua ou simbiose e de parasitismo
disponíveis em Wang [2]: Simbiose: A inter-relação de dependência mútua de duas
populações onde o crescimento e a sobrevivência são beneficiados e nenhuma das duas
consegue, em condições naturais, sobreviver sem a outra. Parasitismo: a inter-relação de
populações que resulta em efeitos negativos no crescimento e sobrevivência de uma
população enquanto beneficia ou tem efeito positivo para a outra. Embora haja muitas
semelhanças da nutrição humana com a de outras espécies inclusive os animais domésticos
urbanos, por exemplo nossos pets, passaremos a nos referir neste trabalho exclusivamente
de humanos ou em certas situações de animais experimentais, expertise do nosso grupo de
pesquisa.
Conforme proposto no livro “Pegando fogo: Por que nos tornamos humanos” por Richard
Wrangham, um dos principais fatores que levaram nossos ancestrais a se distanciarem dos
demais primatas foi a capacidade de domar a linguagem e o fogo. A hipótese é que o uso do
fogo contribuiu para a evolução da espécie uma vez que alimentos cozidos, são mais fáceis de
serem digeridos, menos tóxicos, podem ser preservados por mais tempo e, por consequência,
a disponibilidade de alimentos e a absorção dos nutrientes é maior. A necessidade de cassar
menos desencadeou a possibilidade de mais ócio permitindo maior tempo para descobertas
e criatividades iniciando entre os seres humanos o desenvolvimento de tecnologias cada vez
mais complexas. [3]
16
A nutrição é um processo biológico que envolve vários mecanismos que estão

diretamente relacionados à saúde ou à doença. O processo natural de nutrir um ser humano
é a introdução de alimentação pela via oral que será mastigada, (parcialmente digerida),
deglutida (onde continua a digestão) e transportada para o restante do trato digestório onde,
de acordo com o segmento intestinal serão absorvidos os diversos nutrientes. A boa nutrição
depende de uma dieta regular e equilibrada de modo a fornecer às células do corpo a
variedade e quantidade adequada de nutrientes. [4]
Do ponto de vista da ciência a nutrição é o estudo das propriedades dos alimentos, suas
interações com o organismo, consequências benéficas e maléficas considerando as condições
clínicas dos indivíduos. A ciência da Nutrição tem por objetivo promover o bem-estar e o
equilíbrio da saúde através da alimentação. Outra especificidade da nutrição humana é o
estudo dos costumes alimentares, uma vez que os seres humanos se adaptaram a grande
variedade de alimentos que nos tornou o animal com maior diversidade de hábitos
alimentares. [5]
A nutrição básica e experimental é caracterizada como a área do conhecimento referente

ao desenvolvimento de pesquisas de caráter experimental e laboratorial associados à
alimentação humana. [6] É uma ciência que engloba estudos relacionados aos alimentos e sua
interação com o organismo bem como os diversos mecanismos ligados à saúde e à doença
decorrentes destas interações. Além dos alimentos a microbiota intestinal exerce influência
sobre os diversos sistemas orgânicos havendo influência sobre o sistema imunológico. [7]
Os avanços das ciências da saúde incluindo a nutrição, desenvolveram estratégias para

prevenir ou minimizar a desnutrição decorrente da impossibilidade total ou parcial de utilizar
o trato gastrointestinal no processamento e na absorção dos nutrientes. Foram desenvolvidas
a nutrição enteral que introduz o alimento diretamente no estomago, duodeno ou jejuno
através de sondas e a nutrição parenteral onde o paciente recebe a dieta elementar (glicose,
lipídeos simples, dipeptídeos e aminoácidos, vitaminas e oligo minerais) diretamente na
circulação sistêmica desviando totalmente do trato digestório. [4]
Para que haja nutrição é preciso a ingestão de alimentos, sua digestão e absorção. Em
situações de normalidade ou fisiológicas podemos dizer que a alimentação nos traz saciedade,
um aporte calórico e de nutrientes além de uma sensação prazer. Embora a interação com o
alimento seja na maioria das vezes benéfica, em algumas situações ela pode trazer ou
17
provocar agravos a saúde pela toxicidade, falta de capacidade de digestão ou pela interação
inadequada com o sistema imunológico. O agravo desencadeado através de reações com o
sistema imunológico é nomeado de alergia cuja etimologia, dada por von Pirquet em 1906, “é
uma reação fora do lugar”. [8]
Qualquer alimento é potencialmente capaz de desencadear reações adversas sejam estas

tóxicas ou não tóxicas, mediadas pelo sistema imunológico ou não (Figura 1). As alergias
alimentares são, portanto, reações adversas aos alimentos mediadas pela resposta
imunológica.
Figura 1. Mapa mental detalhando as reações fisiopatológicas aos alimentos
Fonte: Mapa mental gerado pelas autoras. Criação livre. (2022)
As alergias alimentares ocorrem em aproximadamente 8% da população pediátrica e

6% na população de adultos restando mais de 90% da população sem reações imunológicas
aparentes. No entanto isto não significa ausência destas e sim uma reação imunológica sem
ser acompanhada de inflamação. Esta reação foi denominada de tolerância oral na década de
1970 [9] e mais recentemente de tolerância de mucosa. [10] Quando se pesquisa sobre
alergias a curva de interesse cresce em uma escala logarítmica. Há na literatura em torno de
500. 000 artigos sobre alergias desde o início do século XX; dos quais 300. 000 artigos nas
primeiras duas décadas do século XXI e quase 200. 000 artigos da última década. (Erro! Fonte d
e referência não encontrada.)
18
Outro avanço das ciências da saúde foi o entendimento da relação simbiótica da

microbiota das superfícies (mucosas e pele) do corpo com o sistema imunitário. Ao realizar
um levantamento do Pubmed usando a palavra-chave em inglês microbiota obtém-se em
torno de 101. 700 artigos. Estes foram publicados no período entre a década de 1950 até 2022.
Considerando apenas o que foi publicado no século atual temos em torno de 101.150 artigos
e se considerarmos a última década temos aproximadamente 94.400. (Gráfico 1)
Gráfico 1. Histórico do interesse científico através de uma bibliometria
Fonte: Dados compilados pelas autoras do site https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov (2022)
A partir de um conhecimento cada vez maior sobre a microbiota surgem palavras como
eubiose (microbiota em equilíbrio), disbiose (microbiota em desequilíbrio) probiótico
(microrganismos vivos não patogênicos que, quando ingeridos em quantidade suficiente,
exercem efeitos benéficos à saúde do hospedeiro) entre outros como abordaremos
especificamente durante este trabalho. [11, 12]
Na atualidade, a necessidade de uma vida laboral intensa, bem como a diversidade dos
produtos alimentícios com e sem aditivos químicos de preservação e intensificação dos
sabores, no mercado tem levado os indivíduos a realizarem escolhas alimentares que não são
necessariamente saudáveis. Consequências inócuas, doenças leves, moderadas ou graves
podem ser desencadeadas quando as escolhas não são adequadas, tanto na quantidade como
da qualidade. [13-18]
Bactérias intestinais, não patogênicas, em sua maioria, promovem direta e

indiretamente benefícios à saúde como já mencionado. Vários processos importantes
permitem contextualizar a importância da microbiota intestinal em equilíbrio na saúde do
19
organismo tais como: 70 a 80% das células imunológicas se concentram no ambiente

intestinal, fazendo deste o maior órgão linfoide do corpo humano; 100 milhões de neurônios
estão conectados ao intestino permitindo desta forma regular várias funções sistêmicas e
locais como apetite, saciedade, motilidade, absorção, secreção, excreção e sensibilidade,
principalmente à dor; 95% da serotonina total do organismo é produzida no intestino, assim
a microbiota tem influência em mecanismos tão diversos como de comportamento, humor.
[19, 20]
Nossa hipótese científica é que tanto as alergias alimentares podem desencadear a

disbiose como a disbiose pode desencadear alergias alimentares gerando ciclos viciosos. Para
verificar nossa hipótese introduziremos os termos técnicos e em seguida apresentaremos a
revisão sistemática relacionando as alergias alimentares e as modificações da microbiota na
tentativa de determinar se é possível esclarecer quem vem primeiro: a disbiose ou a alergia
no cenário da clínica? Nosso trabalho fará a correlação existente entre as disbiose com
doenças de fundo imunológico onde temos como intuito mostrar esta inter-relação existente
entre as atopias e a disbiose. A Figura 2 sintetiza a hipótese com a qual estamos trabalhando
Figura 2. Infográfico ou Visual Abstract sintetizando a busca central do trabalho proposto
Fonte: Infográfico composto pelas autoras, 2022

20
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
2.1 TRATO GASTRINTESTINAL E A MICROBIOTA
O trato gastrintestinal de humanos é composto por um sistema de múltiplas camadas,

constituído de uma barreira física (muco) e uma barreira funcional (mucosa). A interação,
entre estas duas barreiras, permite uma permeabilidade intestinal seletiva. A organização
deste sistema apresenta modificações ou especializações ao longo de sua estrutura a saber:
boca, esôfago, estomago, intestino delgado, intestino grosso e anus. A luz do trato
gastrintestinal é o local por onde transitam os alimentos e os microrganismos que compõe a
microbiota intestinal. Além do tubo digestório temos ainda no trato digestório as glândulas
anexas como as glândulas salivares, o pâncreas, o fígado e a vesícula biliar,
Embora, no senso comum, se associe bactérias à doença nem todas são patogênicas. A
interação com algumas bactérias é vital à vida, devendo haver um equilíbrio (simbiose) entre
o hospedeiro e as bactérias, no qual ambos se beneficiem em prol da saúde do hospedeiro.
[21] A microbiota em equilíbrio (eubiótica) não desencadeia processos inflamatórios. Um
equilíbrio delicado se estabelece ao longo da vida entre as superfícies mucosas do hospedeiro
e as constantes interações entre os estímulos externos. Assim, um sistema fundamental de
tamponamento (equilíbrio) para a manutenção da homeostase é a microbiota gastrintestinal.
Do ponto de vista quantitativo estima-se que o intestino humano comporte mais de 1 Kg de
bactérias e sua microbiota seja formada de 1013 a 1014 células número equivalente ao número
de células constituintes do corpo. O local de maior densidade e diversidade de comunidades
bacterianas do trato gastrointestinal é o intestino grosso. [22]
A microbiota intestinal exerce um impacto grande sobre a função e a saúde do sistema

digestório e sobre a saúde do organismo humano como um todo. Evidências indicam que a
dieta pode determinar a quantidade e o tipo de microrganismos da microbiota
gastrointestinal. A constituição da microbiota intestinal é capaz de influenciar o rendimento
energético a partir da dieta, regulando desta forma o metabolismo periférico, podendo
resultar em ganho ou perda de peso. [23] Neste trabalho abordaremos o desenvolvimento, a
composição e a função da microbiota intestinal, oferecendo uma visão geral de como suas
anormalidades podem estar relacionadas à enfermidade, incluindo doenças intestinais.
21
O estabelecimento de uma microbiota comensal no sistema gastrintestinal é de grande

importância para prover o microambiente tolerogênico necessário à imunidade adaptativa.
Influências adversas na colonização precoce podem gerar consequências duradouros à saúde
do hospedeiro. Neste sentido bactérias probióticas são importantes na modulação favorável
da microbiota intestinal. [18]
O termo microbiota refere-se ao ecossistema que engloba uma variedade com alta
diversidade de micro-organismos vivos em contato com as superfícies corpóreas (pele e
mucosas). Estas interações (microrganismos/hospedeiro) podem produzir efeitos tanto
positivos quanto negativos à saúde do hospedeiro. Ao longo do trato gastrintestinal, em
função das características do pH, das secreções de enzimas etc. desenvolvem-se
microambientes com ecossistemas distintos da microbiota.
A microbiota intestinal é composta tanto por bactérias benéficas chamadas de

probióticas, (principalmente biﬁdobacterias e lactobacilos), como por bactérias nocivas ou
patogênicas, (Clostridium spp., Enterobacteriaceae, Eubacterium spp., Fusobacterium spp.,
Peptostreptococcus spp. e Ruminococcus). [24] Dentre as principais funções das espécies
probióticas destacam-se a ação antibacteriana (proteção contra agentes patogênicos), bem
como o auxílio na digestão, transporte, absorção e metabolismo de nutrientes. [25]
Estas funções são relevantes para o bom funcionamento do organismo portanto para a
prevenção de algumas doenças, levando assim à proteção, ação imunomoduladora,
nutricional e metabólica. [26] Como neste trabalho nosso foco de pesquisa está na interação
da microbiota intestinal com o organismo não apresentaremos ênfase aos aspectos da
microbiota localizada nas demais regiões do organismo.
Considerando o foco do nosso trabalho: a microbiota em homeostasia com o organismo,

o desarranjo desta, e os fatores necessários para o seu desequilíbrio e reequilíbrio sentimos
necessidade de caracterizar os conceitos de eubiose, disbiose, prebióticos, probióticos e
simbióticos para que haja um melhor entendimento. (Figura 3) Vale ressaltar ainda que
trataremos exclusivamente do ser humano, com exceção dos trabalhos experimentais
utilizados para possíveis explicações dos fenômenos humanos. Assim não trataremos de
outras espécies animais.
22
Figura 3. Palavras-chave e definição resumida relacionadas a tese

Palavra chave Designação
Microbioma A soma de micróbios e seus elementos genômicos em um ambiente particular
Microbiota A comunidade de micróbios em um ambiente particular
Disbiose Um estado de desequilíbrio em um ecossistema microbiano
Probiótico Microrganismos vivos com efeitos benéficos no hospedeiro
Prebiótico Componentes alimentares não digeríveis que promovem o crescimento e / ou função de
microrganismos benéficos
Tolerância Oral Reatividade imunológica local e sistêmica não inflamatória para antígenos alimentares e
da microbiota introduzidos pela via oral, traduzindo-se na ausência de manifestações
adversas clínicas após a introdução do antígeno independente da quantidade e tempo de
exposição ao antígeno
Dessensibilização Um aumento temporário no limiar de reatividade para fornecer uma medida de
segurança que depende da exposição contínua ao tratamento
Fonte: Tradução livre pelas autoras e adaptação de [27]
2.1.1 Estabelecimento da microbiota
Embora se acredita, de modo geral que o ambiente intrauterino é, em princípio, estéril

uma revisão realizada por Chong-Neto [7] evidenciou que há trabalhos que demonstram que
foram detectados microrganismos não patogênicos no líquido amniótico, cordão umbilical e
placenta de humanos. Apesar desta possível colonização inicial, o conteúdo microbiano na luz
intestinal é definido, na sua maioria, na hora do parto e modulado através do alimento que o
recém-nato recebe. O ambiente intestinal é influenciado por diversos fatores durante a
primeira semana de vida.
Imediatamente após o nascimento, o intestino do recém-nato é composto por uma

variedade bacteriana muito pouco diversificada sendo principalmente representado pelos
gêneros Enterobacteriaceae, Streptococcus e Staphylococcus. Com o consumo do oxigênio
disponível, proliferam bactérias anaeróbicas estritas, incluindo espécies de Bifidobacterium,
Bacteroides e Clostridium. Assim no final do primeiro ano de vida, a microbiota intestinal passa
a ser composta principalmente por bactérias anaeróbicas. [28] Mesmo com o fim da lactação
e a introdução da alimentação complementar com alimentos sólidos as populações de
Bifidobacterium e Lactobacillus permanecem altamente abundantes no intestino da criança.
Algumas espécies probióticas desses gêneros são eficazes no controle da composição da
microbiota do bebê devido à síntese de lactato e acetato que por sua vez benefíciam a saúde
do hospedeiro. [28]
Uma vez colonizado, o organismo se ajusta em diversos momentos até atingir um perfil
estável e que, embora possa sofrer perturbações, tende a voltar para seu ponto de equilíbrio.
23
O ápice de equilíbrio, para alguns autores como dos Santos Sousa et. al. [29] é alcançado em
torno dos dois anos de vida enquanto para outros como Batista [25] só se estabelece em torno
dos 3 anos. Diversos fatores como a dieta, o estresse, as interações com o ambiente podem
modular a microbiota. [26] (Figura 4) O ecossistema microbiano que se instala no trato
gastrintestinal irá desempenhar inúmeras funções, e muitas delas relacionadas ao sistema
imunológico. [30]
Há ainda autores que sugerem que a diversidade geral da microbiota intestinal

humana aumenta continuamente até por volta dos 12 anos de idade permanecendo
relativamente estável durante a vida adulta e diminuindo nos anos seguintes numa complexa
interação entre fatores como: fatores intrínsecos e extrínsecos como o estresse, genoma,
dieta, hábitos de vida e uso de medicações que possam afetar diretamente a microbiota como
os antibióticos. Estes fatores irão influenciar a composição e atividade do microbioma
intestinal ao longo da vida. Além disso, alterações também podem ser vistas dependendo do
ciclo da vida, como é observado dramaticamente durante a gravidez. [20]
Figura 4. Relações entre probióticos, e a manutenção da homeostasia
Fonte: Ana Leticia Bentes

AGCC – Ácidos graxos de cadeia curta
2.1.2 Eubiose
A eubiose é caracterizada quando o ecossistema da microbiota está em equilíbrio tanto

do ponto de vista da distribuição qualitativa quanto quantitativa dos microrganismos e estes
24
estão em equilíbrio, em suas estreitas interações, com o tecido do trato gastrintestinal. [31]
Do ponto de vista qualitativo a eubiose se caracteriza principalmente pela presença de
bactérias anaeróbias cujas espécies se distribuem conforme a região do trato gastrintestinal.
A quantidade de microrganismos ao longo do trato gastrintestinal não é homogênea e se
encontra distribuída da seguinte forma: 101 UFC/g no estômago, 103 UFC/g no duodeno, 107
UFC/g no intestino delgado e 1012 UFC/g no intestino grosso. [32]
2.1.3 Disbiose
Genericamente a disbiose se caracteriza pelo desequilíbrio do ecossistema da

microbiota. No caso da disbiose intestinal há o crescimento de alguns filos bacterianos em
detrimento a outros tornando o trato gastrintestinal mais suscetível a agressões sem
necessariamente ter a presença de patógenos para a indução da desarmonia. [33] Por
exemplo, o aumento de bactérias Gram negativas em relação às Gram positivas pode por si
só gerar um desequilíbrio. [25, 31, 34] O desequilíbrio nas populações bacterianas pode causar
irritação da parede do intestino, podendo resultar em uma inflamação cuja consequência é
um aumento da permeabilidade. Entre outros efeitos pode haver uma maior passagem de
lipopolissacarídeos (LPS) para a circulação sistêmica, gerando uma endotoxemia caracterizado
por um estado inflamatório que pode variar de intensidade desde muito baixo até a condições
tóxicas. [21] Ao ser estimulado em consequência das alterações da permeabilidade intestinal
o sistema imunológico desencadeia novas reações na tentativa de reestabelecer a
homeostase. A situação clínica com o aumento da permeabilidade é denominada em inglês
de Leaky Gut, e em português de “intestino permeável” ou “síndrome absortiva intestinal”.
[35]
A fim de permitir uma coexistência pacífica entre a microbiota e a mucosa intestinal os

mamíferos apresentam adaptações especializadas que realizam dois aspectos com funções
opostas, a saber: pró e anti-inflamatória. Quando ocorre um desequilíbrio, é frequente a
presença de processos inflamatórios tanto como causa como consequência deste. O aumento
da permeabilidade intestinal pode ser a causa e/ou a consequência de várias doenças, tais
como alergias, doenças metabólicas e distúrbios cardiovasculares, síndrome do intestino
irritável etc. Com o aumento da permeabilidade, substâncias que são normalmente incapazes
de atravessar a barreira epitelial a atravessam e ganham acesso à circulação sistêmica. [36] O
25
quadro clínico da disbiose cursa com uma variedade de sinais e sintomas que podem ser
antagônicos. Sendo os três principais: gases, diarreia e/ou constipação. [21]
A disbiose pode ser a consequência de vários fatores desencadeantes, como o uso de

medicamentos (anti-inflamatórios hormonais e não hormonais, uso de indiscriminado
antibióticos e laxantes), idade avançada (o envelhecimento torna o indivíduo mais vulnerável
e expõe sua fragilidade a fatores externos), pH intestinal alterado, estado imunológico do
hospedeiro, disponibilidade de material fermentável (prébióticos), má digestão, toxinas
ambientais (xenobióticos) e uma dieta inadequada, por exemplo rica em alimentos ultra
processados e deficiente em nutrientes específicos. [33, 37]
A disbiose intestinal está diretamente associada com a fisiopatologia de diversas

doenças intestinais e não intestinais. Há relatos na literatura que demonstram a associação
da disbiose com quadros clínicos de obesidade [38] autismo [39], alergias [29] doenças
inflamatórias intestinais idiopáticas (DII - Doença de Chron e Retocolite Ucerativa) [40] entre
outras. Em todas estas situações é difícil determinar se a disbiose desencadeia processos
fisiopatológicos que por sua vez se manifestam nas doenças ou se as doenças desencadeiam
a disbiose que por sua vez perpetua as doenças.
A temporalidade é um fator que também merece destaque uma vez que o

estabelecimento de uma relação de equilíbrio no início da vida parece ser fundamental para
manter a homeostase intestinal. Desta forma, o tratamento com antibióticos no início da vida
pode desencadear a disbiose bem como à diminuição do número de células T reguladoras, o
que aumenta a suscetibilidade a algumas doenças como as alergias entre elas a alimentar e
respiratória. [21] Entre os patógenos, os entéricos têm o maior potencial em causar disbiose
(por desencadearem inflamação tanto local como sistêmica, que por sua vez tende a alterar a
composição da microbiota e a função de barreira (permeabilidade intestinal). [39]
A exposição à fatores ambientais, incluindo dieta, toxinas, e drogas pode resultar em

alterações na microbiota [33]. Dentre estes os antibióticos, são os mais frequentes
perturbadores da homeostase da microbiota por agirem de forma indiscriminada sobre as
diversas espécies de microrganismos. [29] Sua especificidade é na forma de ação, por exemplo
alguns atuam na síntese proteica, outros na permeabilidade da parede celular etc.
independente das bactérias serem patógenas ou comensais. Quando os antibióticos agem
especificamente sobre grupos de bactérias por exemplo sobre Gram positivas ou Gram
26
negativas pode ocorrer um desequilíbrio no percentual relativo destes grupos causando uma
disbiose. Outro efeito secundário do uso indiscriminado dos antibióticos é o surgimento e/ou
seleção de bactérias resistentes a este medicamento ou mesmo superbactérias que podem
causar infecções graves a fatais. [37, 41]
Evidências crescentes mostram que a disbiose da microbiota intestinal está

relacionada à patogênese de doenças intestinais e extra intestinais. As doenças intestinais
incluem doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável (SII) e doença celíaca,
enquanto distúrbios extra intestinais incluem alergia, asma, síndrome metabólica, doença
cardiovascular e obesidade. [24] Na Figura 5 exemplificamos possíveis fatores envolvidos na
indução da disbiose.
Figura 5. Possíveis fatores envolvidos na indução da disbiose
Fonte: Figura construída por Ana Bentes 2021
2.1.4 Prebióticos
Prebióticos são definidos como ingredientes nutricionais não digeríveis dos alimentos,
como por exemplo as fibras. Estes propiciam de forma seletiva o crescimento e/ou atividade
de um tipo ou de um número limitado de bactérias desejáveis no cólon mudando desta forma
a microbiota colônica. [42] Estudos mostram que os prebióticos promovem o crescimento de
27
bactérias comensais do gênero Biﬃdobacterium e Lactobacillus [26] e ao serem fermentadas

pelas bactérias colônicas probióticas (bifidobactérias e lactobacilos) produzem ácido lático,
ácidos graxos de cadeia curta (acético, propiônico e butírico) e gases, favorecendo a
diminuição do pH intestinal e inibição da proliferação de microrganismos patogênicos gerando
benefícios à saúde. [42] Os prebióticos de maior relevância utilizados são os frutanos tipo
inulina e, os fruto-oligossacarídeos ou oligo frutose. [22, 43] Os benefícios do uso de
prebióticos estão relacionados com: o aumento da expressão ou da mudança na composição
de ácidos graxos de cadeia curta; ao aumento do bolo fecal; a diminuição do pH luminal; a
redução de produtos nitrogenados e enzimas redutoras e a modulação do sistema
imunológico.
Os prebióticos são geralmente encontrados na forma de oligossacarídeos, sendo os

principais: a inulina, a oligo frutose, os fruto-oligossacarídeos (FOS) e os galacto-
oligossacarídeos (GOS). Além destes o oligossacarídeo da soja (leite de soja), os isso-malto-
oligossacarídeos (IOS) e os glico-oligossacarídeos, classificados como sendo parcialmente
prebióticos podem exercer efeitos prebióticos e não são muito comercializados. [42]
Existe ainda o amido resistente (AR), encontrado principalmente na banana verde e

seus subprodutos (farinha de banana verde ou biomassa de banana verde), que não é digerido
no intestino delgado, é fermentado por bactérias colônicas e por esta razão é considerado
uma fibra prebiótica. [42] Estudos in vitro demonstraram que frações do sobrenadante da
fermentação da inulina tem efeitos inibidores de crescimento e indutivos de apoptose de
células humanas. Há evidências de efeitos sobre o metabolismo lipídico, adsorção mineral e
imunomodulatórios dos prebióticos. [21]
2.1.5 Probióticos
O termo probiótico foi primeiramente sugerido por Lilly e Stillwell em 1965 [44] e
desde então foi recebendo várias denominações conceituais. A palavra probiótico é de origem
grega e possui como significado “pró vida”. Estes são definidos como:
...microrganismos vivos, não patogênicos, que quando

ingeridos em quantidade suficiente, exercem efeitos
benéficos à saúde do hospedeiro. [20, 45-49]
28
Na virada dos séculos XIX-XX, o imunologista Metchnikoff estudando o contexto de

longevidade de povos da Bulgária identificou os benefícios de leites fermentados, este feito
garantiu ao russo o Prêmio Nobel por seu trabalho no Instituto Pasteur. Sua proposta é que
tais bactérias exercem benefícios a saúde do hospedeiro, quando se substitui micróbios
“nocivos” por micróbios “úteis”. [50, 51] Este pesquisador sugeriu então que bactérias
produtoras de ácido lático em leite fermentado poderiam fornecer benefícios à saúde do
hospedeiro. A partir disso, inúmeras pesquisas vêm sendo desenvolvidas para explicar tais
benefícios. [50]
Pré-requisitos para definir as cepas de bactérias como probióticas, são: gênero,

origem, habilidade de sobrevivência no trato digestivo e resistência aos sais biliares,
capacidade de colonização, capacidade de produzir enzimas antimicrobianas e atividade
metabólica no intestino. Os probióticos se tornam assim uma estratégia para a restauração da
desarmonia em situações de disbiose. [42] Os principais microrganismos utilizados como
probióticos estão listados na Figura 6
Figura 6. Principais microrganismos utilizados como probióticos

Lactobacillus Bifidobacterium Saccharomyces
L. acidophilus B. adolescentes S. boulardii
L. bulgaricus B. animalis S. cerevisiae
L. casei B. bifidum
L. crispatus B. breve
L. fermentum B. infantis
L. gasseri B. lactis
L. johnsonii B. longum
L. lactis B. thermophilum
L. plantarum B. pseudolongum
L. reuteri
L. rhamnosus GG
L. helveticus
Fonte: Dados compilados pelas autoras a partir da literatura consultada
Os mecanismos de ação dos probióticos contra patógenos se baseiam principalmente

na competição por nutrientes e sítios de adesão, produção de metabólitos antimicrobianos,
mudanças nas condições ambientais e na imunomodulação do organismo [21]. Essas ações se
dão por meio aumento do estímulo para a síntese da Imunoglobulina A (IgA) secretória e
diminuição da síntese de citocinas inflamatórias e da produção de vitaminas. Como
consequência há um aumento da função de barreira, o melhoramento do trânsito intestinal
que por sua vez diminui a distensão abdominal. [21] O principal objetivo do tratamento com
29
probióticos consiste em desenvolver uma barreira protetora na superfície intestinal de modo

a evitar a colonização intestinal por patógenos e estimular uma reposta do sistema
imunológico. [33]
Os probióticos utilizados, em sua maioria, são lacto-bactérias e bifidobactérias,

podendo ser igualmente importantes a introdução de alguns fungos e leveduras
principalmente a Saccharomyces boulardii. [26] Os probióticos podem ser consumidos sob
várias formas, tais como preparações com culturas vivas ativas e contêm as bactérias, como
lactobacilos, lactococos ou bifidobactérias que foram isoladas de ambientes in natura ou
ainda podem ser comercializados sob a forma de pílulas, pó e gotas. Para necessidades clínicas
específicas é possível manipular farmacologicamente. [20]
Os principais microrganismos utilizados como probióticos são:
1) Bactérias, geralmente representadas pelos gêneros Bifidobacterium (gram positivos e

não formadores de esporos, possuindo este gênero 30 espécies) e Lactobacillus (este
gênero possui 56 espécies descritas, sendo as mais utilizadas no meio alimentício as
espécies L acidophilus, L rhamnosus);
2) Leveduras, representado pelo gênero Saccharomyces. [26, 45] Destes, as espécies mais
utilizadas são: L. casei e L acidophilus, em sua maioria iogurtes e leites fermentados ou
como suplemento na sua forma liofilizada. [45, 46] A ANVISA determina uma
quantidade mínima viável, entre 108 e 109 Unidades Formadoras de Colônia (UFC) para
que estes sejam utilizados com segurança, e chegue de fato um número adequado
ainda viável no intestino humano. [47]
Os probióticos ao serem administrados precisam estar em quantidades adequadas

para conferirem benefícios a saúde do hospedeiro. [42] Para serem comercializados com a
denominação de probiótico devem estar na faixa de 108 UFC/g do microrganismo, já que o
consumo recomendado é de 109 UFC por dia para a sua atuação. [25] As cepas probióticas
necessitam atender também aos critérios estabelecidos de segurança, funcionalidade e
utilidade tecnológica. Além disso é necessário, o mesmo possuir algumas caraterísticas como:
ser viável, benéfico à saúde humana, apresentar propriedades não patogênicas, ser resistente
ao processamento tecnológico, apresentar-se como células vivas e em quantidades
adequadas, resistir às condições adversas do trato gastrintestinal, sobrevivendo aos efeitos
do ácido clorídrico e dos sais biliares produzidos pelo sistema digestório, colonizar o intestino,
30
mesmo que temporariamente, produzir substâncias antimicrobianas e apresentar influência

sobre o sistema imunológico e nas atividades metabólicas. [47, 52] Embora algumas cepas
possuam sua singularidade no que diz respeito a sua atuação em certas atividades como:
neurológicas, imunológicas e antimicrobianas, tem-se reconhecido que diferentes cepas
podem atuar de forma sinérgica. [22] Na Figura 7 sintetizamos uma lista com diversas cepas
de microbiológicos, onde tem atuação e a quantidade de ingesta diária recomendada.
Figura 7. Síntese de Cepas microbiológicas utilizadas como probióticos

Benefícios* Quantidade recomendada
Sistema Dermatite Alergias
Cepas imunológico atópica alimentares UFC/ dia**
Lactobacillus breve X 1 a 5 bilhões
Lactobacillus bulgaricus X 2 bilhões
Lactobacillus casei X 1 a 5 bilhões
Lactobacillus crispatus X 1 a 2 bilhões
Lactobacillus delbrueckii X 0,25 a 1 bilhão
Lactobacillus helveticus X 1 a 5 bilhões
Lactobacillus jhonsonii X 0,50 a 2 bilhões
Lactobacillus lactis X 0,10 a 2 bilhões
Lactobacillus paracasei X 1 a 5 bilhões
Lactobacillus plantarum X 0,10 a 1 bilhão
Lactobacillus reuteri X 0,10 a 1 bilhão
Bifidobacterium lactis X 0,10 a 1 bilhão
Enterococcus faecium X 2 a 5 bilhões
Saccharomyces boulardii X 50 a 500mg /dia
Saccharomyces cerevisae X X 50 a 500mg/ dia
Bacillus subtilis X X 0,10 a 10 bilhões
Bacillus clausii X 0,10 a 1 bilhão
Lactobacillus salivarius X 0,10 a 2 bilhões
Bifidobacterium brevis X 0,10 a 0,60 bilhões
Lactobacillus rhamnosus X 0,10 a 5 bilhões
Streptococcus thermophillus X 2 a 5 bilhões
* beneficios conhecidos
** Unidade de administração – geralmente é em unidades formadoras de colonia (UFC) e em poucos situações
medido em miligramas
Fonte: dados compilados Pelas autoras das diversas referencias bibliogrficas utilizadas neste trabalho
As pesquisas ao longo das últimas décadas envolvendo a microbiota intestinal e a sua

interação com o hospedeiro vêm ganhando um grande destaque no meio científico [20] e têm
evidenciado que esta pode influenciar na evolução de diversas doenças como, por exemplo,
nas atopias. [26, 46, 47, 53, 54] Outros elementos que ajudam a ação dos probióticos no
tratamento da disbiose intestinal são: a glutamina, os prebióticos e os simbióticos. O uso de
diferentes cepas pode atuar em sinergismo, especialmente no que diz respeito à resistência à
colonização, regulação do trânsito intestinal. [22]
31
Os benefícios do uso de probióticos incluem a manutenção da função e da integridade da

barreira mucosa, aumentando assim o mecanismo de defesa epiteliais e promovendo
imunorregulação adequada. [48] Porém tais efeitos só serão alcançados quando as cepas
forem resistentes aos ambientes adversos como o ambiente estomacal e intestinal para que
assim consigam alcançar o intestino grosso e ali desempenharem seus efeitos. [48] Além disso,
possuem relevante atividade na indução da angiogênese intestinal por sinalização do receptor
do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) que, regula a inflamação aguda e crônica
no tecido da mucosa intestinal causada pela progressão da doença inflamatória intestinal (DII).
[20]
Os mecanismos pelos quais os probióticos agem local e sistemicamente para promover

melhora na saúde do hospedeiro ainda não foram completamente elucidados e existem
diversas estratégias de interação (Figura 8) porém, sabe-se que vários processos podem estar
diretamente ou indiretamente envolvidos tais como:
1) auxílio na regulação de infecções intestinais através: [55]

• da alteração do pH local que cria um ambiente desfavorável aos patógenos e
favorável à proliferação da microbiota;
• exclusão competitiva de patógenos;
• produção de compostos antimicrobianos;
• competição pelos mesmos sítios de adesão;
• competição também com os patógenos por nutrientes;
• produção de substâncias como as bacteriocinas, que agem contra patógenos;
2) Melhora do processo absortivo, [55]
• melhor utilização de lactose e alívio dos sintomas de intolerância;
• auxílio na digestão, absorção e produção de nutrientes;
• estímulo da peristalse, melhorando a constipação intestinal;
• redução da pressão arterial; [56]
• diminuição dos níveis de colesterol; [57]
• ação anti-carcinogênica; [46, 58-61]
• regulação da resposta imunológica; [45, 47, 48, 52, 62]
• produção de anticorpos - IgA secretora;
• aumento da secreção de citocinas anti-inflamatórias;
32
• inibem a ativação de NFkb, ativam receptores opioides e canabinoides, corrigem

temporariamente a disbiose;
• Modulam a imunidade da mucosa intestinal ao induzir o desenvolvimento de
células T reguladoras e, consequentemente, da produção de citocinas anti-
inflamatórias IL-10 e TGF-β. [63].
Figura 8. Representação esquemática dos mecanismos de ação dos Probióticos
Fonte: Adaptado de Berbl, Ruiz [47]
Os microrganismos utilizados como probióticos também possuem enzimas capazes de

fermentar fibras indigeríveis da dieta (prebióticos). [64] Os produtos dessa fermentação são
os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) compostos por acetato, propionato e butirato [58].
Os AGCC possuem a capacidade de causar alterações epigenéticas no DNA do hospedeiro,
aumentando ou inibindo a expressão de genes relacionados à uma série de patologias. [58,
65] Além de possuírem a capacidade de modularem o sistema imunitário, os AGCC ainda
protegem e agem como fonte de energia aos enterócitos. [20, 45]
Os AGCC ajudam a manter um pH apropriado no lúmen do cólon, que é de suma

importância na expressão de numerosas enzimas bacterianas e no metabolismo de compostos
carcinógenos no intestino, além de possuírem efeitos anti-inflamatórios e melhorarem a
função propulsora do cólon. Desta forma, a suplementação com carboidratos indigestíveis e
33
fibras (prebióticos) isoladamente ou em combinação com probióticos pode ser uma boa
manobra terapêutica no que se refere ao aumento da produção de AGCC. Também é
demonstrado que uma grande gama de compostos, como bacteriocinas, etanol, ácidos
orgânicos, acetaldeídos, peróxido de hidrogênio (H2O2) e peptídeos são produzidos por muitos
probióticos controlando o crescimento de microrganismos patogênicos. Destes compostos, os
peptídeos e as bacteriocinas, principalmente, estão entre os mais envolvidos no aumento da
permeabilidade da membrana das células-alvo, o que leva à despolarização do potencial de
membrana e, por último, à morte celular. Da mesma forma, a produção de H2O2 por esses
grupos bacterianos favorece a oxidação de grupos sulfidrilas, propiciando a desnaturação de
várias enzimas levando à peroxidação dos lipídios da membrana, aumentando assim a
permeabilidade da membrana do microrganismo patogênico e a morte celular.
O efeito benéfico dos probióticos também se dá por ativação das vias de defesa do
hospedeiro estimulando ou ativando a produção de defensinas (peptídeos antimicrobianos
catiônicos produzidos em vários tipos de células, incluindo Células de Paneth nas criptas do
intestino delgado e células epiteliais intestinais). Outra função atribuída aos probióticos é a
competição pela ligação do patógeno aos seus sítios receptores, bem como por nutrientes
disponíveis e crescimento adquirindo assim efeitos positivos à mucosa intestinal. [20]
No que se refere ao efeito dos probióticos na função imunológica hoje se sabe que a
microbiota intestinal é primordial para o desenvolvimento e maturação do sistema
imunológico; de modo recíproco, a microbiota também é intensamente afetada pelo
complexo sistema imunológico do hospedeiro. Subjacente ao epitélio intestinal temos a
lâmina própria (LP), rica em linfócitos, células plasmáticas, células dendríticas (DC),
macrófagos, neutrófilos e miofibroblastos, intimamente estimulada pelo microbioma
intestinal (bactérias, fungos, vírus, arquéias e fago) e os antígenos alimentares. As células T na
LP são a fonte determinante da citocina anti-inflamatória IL-10. [66]
Para que os probióticos consigam influenciar na resposta imunológica, eles precisam

ativar as placas de Peyer e as células intestinais. Essas duas estimulam a comunicação dos
linfócitos B e T com outros tecidos e são responsáveis pela síntese de IgA. [52] A disbiose
intestinal provavelmente precede o desenvolvimento da alergia alimentar segundo a
literatura, e o momento dessa disbiose pode ser crítico. Vale ressaltar que esses efeitos
positivos dos probióticos sobre o sistema imunológico ocorrem sem o desencadeamento de
34
uma resposta inflamatória prejudicial. Entretanto, nem todas as cepas de bactérias láticas são
igualmente efetivas. A resposta imunitária pode ser aumentada, quando um ou mais
probióticos são consumidos concomitantemente atuando sinergicamente, como parece ser o
caso dos Lactobacillus administrados em conjunto com Bifidobacterium. [52]
A suplementação oral de Lactobacillus casei e Lactobacillus bulgaricus estimula a

produção de macrófagos, e a administração de L. casei e L. acidophilus ativa a fagocitose.
Porém, as bactérias probióticas modulam a fagocitose de forma diferente em indivíduos
saudáveis e alérgicos: em pessoas saudáveis, há um efeito imunoestimulante, enquanto em
alérgicas, foi detectada regulação negativa da resposta inflamatória. [52] Probióticos tem a
capacidade de induzirem células Tregs intestinais por meio de interações microbianas-
imunitárias ou interações microbianas-intestinais de células epiteliais, por exemplo, via
estimulação de receptores semelhantes a Toll (Toll like - TLR 2, 3, 4 ou 9) para ativar DCs
tolerogênicas da mucosa para produzir IL10 e / ou moléculas que interagem com Treg (IL10
ouTGFβ). [66]
O efeito imunomodulador dos probióticos ocorre quando estes iniciam a ativação de

genes específicos de células hospedeiras localizadas nas mucosas. [67] A ação que eles
promovem se dá principalmente pelo controle do balanço das citocinas pró e anti-
inflamatórias, aumento da produção de IgA e agindo assim na imunomodulação da resposta.
Trabalhos experimentais confirmam essa capacidade estimuladora da resposta imunitária que
significa o aumento de anticorpos, da atividade de macrófagos, do número de células killer,
do número de células T e de interferon. Esta propriedade é capaz de conferir proteção contra
infecções e prevenir processos inflamatórios que seriam potencialmente lesivos à mucosa
intestinal. Assim sendo, diversas pesquisas científicas estão sendo direcionadas para a busca
de bactérias probióticas capazes de manter a homeostase da microbiota intestinal saudável.
[57] Estes efeitos ocorrem potencialmente através dos efeitos sobre a IL-22, citocina que induz
a proliferação de células epiteliais e aumento da produção de muco e peptídeos microbianos.
Estudos experimentais demonstraram que probióticos específicos, como Lactobacillus

plantarum L67, tem um potencial para a prevenção de distúrbios associados a alergias com a
síntese de interleucina-12 e interferon-γ em seu hospedeiro. A cepa L. plantarum 06CC2 tem
papel no alívio de sintomas alérgicos e na diminuição dos níveis de IgE total, IgE específica
para ovalbumina e histamina no soro de camundongos sensibilizados com ovalbumina. A cepa
35
L. plantarum 06CC2 alterou a secreção de INF-γ e de IL-4 nas células do baço de camundongos
e são importantes para o alívio de sintomas alérgicos. A S. boulardii, também confere proteção
em situações de lesões intestinais e inflamação. Porém os mecanismos moleculares pelos
quais os probióticos exercem essas ações benéficas permanecem obscuros. [20]
Em ensaios clínicos randomizados e em ensaios experimentais foi observado que há

uma diminuição dos sinais de eczema associado a IgE com o uso de cepas simples de
lactobacillus e bifidobactérias. O efeito é ainda mais evidente quando é utilizado uma mistura
destas cepas. [18] Pacientes portadores de doenças inflamatórias intestinais se beneficiam
com a utilização de suplemento oral com cepas bacterianas: Lactobacillus casei e
Bifidobacterium breve apresentando menor número de episódios de diarreia. [67]
Como descrito até aqui há uma ampla gama de possibilidades preventivas e

terapêuticas com o uso dos probióticos, mas ainda são necessários mais conhecimentos em
relação ao mecanismo de ação para que se possa explorar a potencialidade terapêutica dos
probióticos. Devemos enfatizar que para cada efeito desejado provavelmente existirá uma
cepa ou um conjunto de cepas probióticas. Desta forma, é possível que a definição atual de
probiótico deverá, no futuro, ser mais detalhada, no sentido de que se proceda à escolha do
probiótico para cada situação clínica de prevenção ou tratamento. Do ponto de vista
científico, é inquestionável a importância dos probióticos à saúde, tendo a microbiota um
papel protagonista, uma vez que pode ser o local de início de vários processos de doença e
cura. [26, 52, 66, 68, 69]
A compreensão biológica do microbioma bem como da sua interação com o

hospedeiro será a chave para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para a
manutenção ou reestabelecimento da homeostase intestinal. Assim a utilização de
probióticos de forma eficiente dependerá da investigação por novas cepas e sua aplicabilidade
clínica, abrindo novos caminhos para coadjuvantes na prevenção e tratamento de diversas
doenças. O avanço da biotecnologia tem permitido o desenvolvimento de cepas bacterianas
probióticas geneticamente modificadas que são capazes de produzir e liberar
imunomoduladores, como interleucina-10, trefoil factors (proteínas compactas expressas de
forma concomitante com mucinas no TGI) ou ácido lipoteicóico (um constituinte principal da
parede celular de bactérias Gram-positivas) que pode impactar o sistema imunológico do
36
hospedeiro, resultando na restauração do nível de espécies bacterianas comensais protetoras.

[20, 52]
Terapias a base de probióticos estão se tornando um importante aliado no tratamento

de doenças inflamatórias. [70] Em um estudo realizado por Maekawa e colaboradores [71],
em camundongos com inflamação periodontal, o uso de probióticos Lactobacillus brevis CD2
reduziu significativamente a expressão de citocinas pro inflamatórias TNF, IL-1β, IL-6 e IL-17A.
Quando testados in vitro, extratos solúveis de L. brevis CD2 obtiveram efeitos anti-
inflamatórios devido à presença de arginina deiminase, uma enzima que pode inibir a síntese
do óxido nítrico gerando um efeito anti-inflamatório indireto, visto que, altos níveis de óxido
nítrico podem facilitar a migração e infiltração de células inflamatórias. [70] Outro mecanismo
pelo qual os probióticos exercem efeitos anti-inflamatório foi encontrado por von Schilde [72].
Segundo esse estudo, a mistura bacteriana VSL#3 (Lactobacillus, Bifidobacterium e
Streptococcus) é capaz de reduz a inflamação em modelo animais de inflamação intestinal
crônica. Esse efeito anti-inflamatório seria explicado pela expressão de lactocepina pelos
Lactobacillus paracasei. A lactocepina é uma protease capaz de degradar quimiocinas pró
inflamatórias o que por consequente, reduz o recrutamento e infiltração de linfócitos. [72]
Esses dados corroboram com os achados de Mencarelli e colaboradores [73], onde o uso de
VSL#3 em um modelo de dislipidemia, reduziu os níveis de citocinas pro inflamatórias como
TNF- e aumentou os níveis de citocinas anti-inflamatórias como TGF-1 e IL-10. [73]
Assim, o estudo das ações envolvidas na imunomodulação tanto nos processos de

sensibilização e tolerância quanto dos probióticos podem elucidar perguntas ainda em aberto
na fisiopatologia da reatividade imunológica. Acreditamos que a compreensão mais
aprofundada pode sugerir novos procedimentos de profilaxia e/ou tratamento para as
alergias. Assim, nossa hipótese é que seja possível estabelecer associações entre a disbiose
intestinal com o aumento das alergias alimentares.
2.1.6 Simbióticos
A combinação de probióticos com prebióticos em diferentes quantidades forma o

composto denominado como simbiótico. [21] O consumo do simbioticos pode potencializar a
efizácia de cada cepa bacteriana principalmente no que se refere a competição pelo substrato
37
prebiótico o que determinaria a melhor escolha de pares simbióticos ideais (substrato

prebiótico + micro-organismo probiótico). [26, 74]
Uma das principais funções dos simbióticos é a proteção estrutural, do lúmen intestinal
e da modulação da resposta inflamatória. [75] Os simbióticos são componentes dietéticos
funcionais que podem potencializar a sobrevivência dos probióticos durante sua passagem
pelo trato gastrintestinal uma vez que seu substrato específico está disponível para a
fermentação (prebiótico). O êxito na sua utilização depende do tipo de preparação e da
concentração de probióticos no composto. Segundo a Agência de Vigilância Sanitária (ANVISA)
a recomendação por dia do simbiótico viável é entre 10 8 a 10 9 UFC. [42]
A utilização de simbióticos pode diminuir a incidência de algumas comorbidades das

alergias como o eczema atópico até o 2º ano de vida atraves da a suplementação, materna
durante a gestação e do bebê nos primeiros seis meses de vida, com simbióticos compostos
por exemplo por: probióticos (L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve Bb99 e P.
freudenreichii) e prebiótico (GOS). Foi observado que a utilização GOS:FOS associados ou não
a probióticos (LGG) em crianças com dermatite atópica moderada e grave induz uma
atenuação de curto prazo dos escores de gravidade dos sinais clínicos. [30] Diante das
evidências o estudo da eficácia dos simbióticos deve ser intensificada. Serão importantes
estudos que demonstrem diferenças quanto a composição dos mesmos no que se refere a
qualidade e a quantidade das espécies que devem compor as comunidades de
microrganismos e suas interações com os prebióticos.
2.2 TOLERÂNCIA ORAL VS ALERGIA ALIMENTAR VS AUTOIMUNIDADE
2.2.1 Tolerância oral
A reação fisiológica aos alimentos e à microbiota fisiológica é a tolerância oral. Uma

reação que desencadeia a ativação das células do sistema imunológico presentes localmente
(sistema imunitário das mucosas (MALT)) bem como reações sistêmicas. Os principais
mecanismos de indução de tolerância oral são mediados por células T reguladoras específicas
aos respectivos antígenos (Tregs), que expressam FoxP3 (Treg FoxP3+) conhecidos por
secretarem citocinas como TGF- e IL10. Estas citocinas são capazes de mediarem a supressão
38
dos processos inflamatórios evitando assim a destruição tecidual ao mesmo tempo que
estimulam a produção local de IgA secretória (sIgA). [76]
A indução de células Tregs e sua ativação se dá em resposta a translocação de

antígenos luminais através da barreira epitelial intestinal, em concentrações que não
interrompem a homeostase local. Uma forma deste acesso é a transcitose através das células
M. Outra passagem de antígenos luminais para células apresentadoras de antígenos (APC) do
tecido linfoide associado a mucos gastrintestinal (GALT) frequente é através das células
caliciformes. [77]
A apresentação dos antígenos aos linfócitos naive se dá através de populações

celulares funcionalmente distintos, incluindo, mas não só, as células dendríticas e fagócitos
mononucleares da lâmina própria como das placas de Peyer. Células epiteliais intestinais em
estado homeostático produzem TGF-β e ácido retinóico o que cria um microambiente em que
as células dendríticas (DC) tendem a expressar CD103. [78] As DC CD103+, após capturarem os
antígenos migram da lamina propria através dos vasos linfáticos aferentes para apresentar o
antígeno às células T virgens nos linfonodos mesentéricos (MLN). As APC da placa de Peyer
transportam da cúpula subepitelial para os linfonodos mesentéricos drenantes do intestino
delgado. Nos MLN ocorre a expansão clonal aos linfócitos específicos para os antígenos
luminais. A apresentação de antígeno para células T naive, na presença de ácido retinóico,
favorece a conversão das células T naive para células Tregs Foxp3+-dependente de TGFβ. A
concomitante regulação positiva de receptores como CCR9 (molécula de endereçamento para
o trato gastrintestinal (TGI)) permite que essas Tregs comprometidas voltem para a lâmina
própria e se expandam localmente sob a influência de IL-10 produzida por fagócitos
mononucleares residentes. A recirculação via linfa ou corrente sanguínea de algumas das
Tregs comprometidas permite a promoção da tolerância sistêmica em específico nos demais
tecidos linfoides associados a mucosa como da via respiratória e geniturinário.
A sIgA é a imunoglobulina mais abundante nas mucosas e compõe, com o muco e

outras moléculas, a barreira intestinal. Esta é vital para a regulação da quantidade de antígeno
que penetra na mucosa propriamente dito bem como regulam o estabelecimento da
composição da microbiota intestinal. A manutenção da integridade da barreira intestinal é de
grande importância no equilíbrio da proliferação os microrganismos anaeróbios comensais
39
associados à mucosa. Estes, por sua vez, são potentes indutores na diferenciação de células
Treg FoxP3+ favorecendo assim a tolerância de mucosa. [76]
A conexão do mundo não próprio (mundo microbiano) com o próprio (não microbiano)
se dá essencialmente através das interações das células do sistema imunitário inato, que
apresentam na sua superfície receptores capazes de reconhecer uma ampla gama de
fragmentos microbianos. Assim o sistema imunitário inato é uma forma universal e antiga
(filogeneticamente) de defesa do hospedeiro contra infecções. No entanto, não são capazes
de distinguir se estes antígenos são derivados da microbiota ou de patógenos invasores. O
reconhecimento inato depende de um número limitado de receptores codificados pela linha
germinativa. Esses receptores, denominados de Toll-like receptors (TLR), evoluíram para
reconhecer produtos conservados do metabolismo microbiano produzidos por patógenos
microbianos, mas não pelo hospedeiro. O reconhecimento dessas estruturas moleculares
permite ao sistema imunológico distinguir o não próprio infeccioso do próprio não infeccioso.
[79] Até onde temos conhecimento existem 10 moléculas distintas. Destes TLR1, TLR2, TLR4,
TLR5, TLR6 e TLR10 estão localizados na membrana celular, enquanto TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9
estão localizados em vesículas intracelulares (sensores de ácidos nucleicos). [80] Os TLR são
expressos por uma variedade de células, incluindo DC e células epiteliais intestinais (intestinal
epethelial cells - IEC). Algumas formas de reconhecimento são: O TLR2 dimerizado com TLR1
ou TLR6 reconhece lipoproteínas da parede celular bacteriana enquanto o LPS é reconhecido
por TLR4 em conjunto com CD14 e MD2. Os motivos CpG não metilados do DNA bacteriano
são reconhecidos por TLR9 e flagelina é reconhecida pelo TLR5, expresso na membrana
basolateral pelas células epiteliais intestinais. [81]
Em Condições de homeostasia a expressão de TLR2 e TLR4 pelas IEC tende a ser baixa,
e, portanto, tendem a não responder aos estímulos microbianos. [82] No entanto, sob
condições inflamatórias, a expressão epitelial de TLR2 e TLR4 está aumentada,
retroalimentando o processo inflamatório e está associado à doença inflamatória intestinal.
[83] Em contraste, a estimulação apical, e não basolateral, de TLR9 foi descrita como
contribuindo para a homeostase intestinal [84] uma vez que esta via previne a degradação de
IκB-α suprimindo a produção de citocinas pró-inflamatórias induzidas por NF-κB nestas
células. Assim podemos dizer que a ativação diferenciada dos TLR no epitélio intestinal é uma
chave na regulação das respostas imunológicas da mucosa intestinal. A ativação de TLR das
40
IEC tem também o papel de modular as junções oclusivas intraepiteliais (tight junctions). Em
muitos distúrbios inflamatórios intestinais estas junções se apresentam alteradas
desencadeando uma série de comprometimentos fisiopatológicos entre os quais o aumento
da translocação bacteriana que por sua vez retroalimenta o processo inflamatório e de
proteínas alimentares propiciando a indução de alergias. [85] Outro componente de regulação
para manutenção de um perfil anti-inflamatório é a fermentação das fibras gerando a
produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) que por sua vez estimulam o
amadurecimento de células Treg capazes de inibir respostas inflamatórias mediadas por APC
intestinais. [18]
2.2.2 Alergia alimentar
Nosso grupo estabeleceu um modelo animal para o estudo do processo inflamatório

intestinal antígeno específico e sua relação com a tolerância oral às proteínas alimentares,
buscando assim recriar a história natural das alergias alimentares. O modelo original envolve
a sensibilização do animal através de uma inoculação sistêmica de antígenos alimentares e em
seguida submeter o animal a um desafio oral com o respectivo antígeno. [86] No nosso
modelo e de outros autores [9] é possível prevenir a alergia através da introdução do alimento
antes das inoculações subcutâneas. A depender da experiencia prévia do animal, ingerir;
ingerir e ser sensibilizado por via parenteral ou só ser sensibilizado por via parenteral
desencadeia reações distintas ao introduzir na dieta desafio contendo os respectivos
alérgenos. Estes experimentos permitem mimetizar os resultados encontrados durante a
evolução das alergias alimentares em humanos. [87] Nos nossos experimentos a
temporalidade na introdução dos alérgenos é mais importante do que a alergenicidade
propriamente dito. Ou seja, a introdução de alimentos alergênicos como o ovo e o amendoim
com o intestino inflamado ou não-inflamado permite a indução de alergia ou tolerância
respectivamente ao mesmo. [76, 88]
Para que uma molécula seja considerada antigênica é preciso que esta seja capaz de
ativar linfócitos ao se ligar aos seus receptores clonais (Receptor da célula T - TCR ou Receptor
da célula B - BCR). Quanto mais complexa a molécula maior a probabilidade de ativação da
resposta imunológica. Assim os principais alvos no estudo da alergia alimentar são as
41
proteínas. [61] É importante informar que uma mesma molécula que compõe qualquer
alimento (parte ou todo) pode tanto desencadear a tolerância como a sensibilização. [89]
A reatividade cruzada é um fator que merece menção. Proteínas mesmo que não sejam
derivadas de espécies com a mesma classificação taxonômica, podem ter sequência de
aminoácidos, e/ou estrutura terciária (epítopos) semelhantes. Um exemplo na clínica é a
síndrome fruta-látex o paciente com reatividade ao látex também tem para algumas frutas
como banana, kiwi e morango, ou ainda entre o leite de vaca e o leite de cabra. Embora esta
semelhança estrutural possa aumentar a predisposição às múltiplas alergias, a necessidade de
se retirar os outros alimentos só se faz indispensável quando ocorre o surgimento de
sintomatologia clínica. [16]
Mais de 160 alimentos já foram identificados como desencadeadores de processos

alérgicos em indivíduos sensíveis. No entanto, oito alimentos respondem por mais 90% das
alergias alimentares leves ou graves nos EUA, são eles: leite, trigo, nozes, amendoim peixes,
marisco e soja. [61, 90, 91] Em 2023 o Food and Drug Association (FDA) dos Estados Unidos
passará a exigir a inclusão de mais um alimento nesta lista – o gergelim. Existem ainda vários
ingredientes alimentares que causam reações que se assemelham as reações alergicas em
indivíduos sensíveis que necessitam de rotulagem específica como por exemplo os corantes.
[92] Vale ressaltar que os alimentos possuem distintas estabilidades térmicas, assim, o
cozimento pode diminuir ou aumentar a alergenicidade devido a desnaturação proteica ou
levando a agregados de difícil digestibilidade. Quando a proteína, alimentar submetida a altas
temperaturas, perde a maior parte de sua estrutura terciária favorece a diminuição dos locais
de contato com a IgE tornando-se menos alergênica. [93]
Com os conhecimentos atuais é possível refinar a definição de alergia cunhado por von
Pirquet. Assim os especialistas do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas dos
Estados Unidos conceituam alergia alimentar como
“um efeito adverso para a saúde decorrente de uma resposta

imunológica específica que ocorre após a exposição a um
determinado alimento”. [94]
As interações entre as proteínas da matriz alimentar e o sistema imunológico gerando

a alergia alimentar pode envolver diversas rotas de sensibilização. A mais frequente é através
do próprio trato gastrointestinal, mas outros órgãos como a pele frequentemente estão
42
envolvidos em especial naqueles indivíduos com dermatite atópica. Os órgãos onde a alergia
se manifesta também podem ser variados como por exemplo as vias aéreas, a pele o trato
gastrintestinal manifestando por sua vez a uma grande variedade de sintomas clínicos. [61,
94]
A sintomatologia clínica das alergias é diversa e varia conforme seus mediadores.

Quando mediada por IgE, podem ser observados urticária, angioedema, rubor, prurido e
eritema morbiliforme. Quando mediada por células, frequentemente observa-se dermatite
de contato, e dermatite herpetiforme e quando os mecanismos são mistos, ou seja, mediada
por IgE e por células a sintomatologia principal é a dermatite atópica. [94]
Uma doença de grande relevância associada a alergias é a asma. Em 2004, um aumento

de casos foi observado, o que desencadeou uma busca dos pesquisadores, que estabeleceram
correlações entre a asma e o estilo de vida ocidental. [95] Da mesma forma, o aumento nos
casos de alergia alimentar está alarmando a comunidade científica, revelando um problema
grave de saúde pública. Em países industrializados as crianças afetadas por alergia já chegam
a 10%. [96] Considerando que os dados epidemiológicos são avaliados em proporções de
1:100. 000, 1:10. 000 ou 1:1000 uma incidência de 1:10 é de fato extremamente alarmante.
Apenas fatores genéticos não são suficientes para elucidar o aumento das doenças alérgicas
no último século. O que sugere que de fato fatores ambientais e de conduta com relação a
alimentação desde os primeiros dias de vida estão envolvidos. [97]
A prevalência das alergias alimentares não é exata, a revisão compilada por West
mostra que na literatura os critérios de inclusão, definições e métodos diagnósticos utilizados
para definir um indivíduo alérgico são diferentes, levando a estimativas que variam entre 2%
e 10% da população como alérgicos. No entanto fatores como predisposição genética,
antigenicidade dos alimentos e desequilíbrios intestinais são apontados como causas
importantes. O desequilíbrio na microbiota intestinal vem crescendo em importância no
aumento da prevalência das doenças inflamatórias não transmissíveis, incluindo a alergia
alimentar. [18] Outro aspecto relacionado ao aumento epidêmico das doenças alérgicas
parece estar diretamente ligado às mudanças ambientais, o declínio global da biodiversidade
ambiental, associado a cuidados excessivos com limpeza e uso de antibióticos impactam
diretamente a microbiota intestinal comensal humana. Um consenso é que alergia alimentar
43
acomete igualmente homens e mulheres e a maior prevalência ocorre durante os primeiros

anos de vida. [14, 90]
Podemos inferir que as condições ambientais durante a exposição inicial a um antígeno

e as práticas alimentares no primeiro ano de vida terão impacto na reatividade aos alimentos
em anos subsequentes sendo cruciais para o processo da indução da tolerância oral ou alergia
alimentar. Os mecanismos celulares e moleculares pelos quais ocorre a polarização entre a
tolerância e imunidade mediada por respostas Th1 ou Th2 ainda estão sendo esclarecidos. Há
uma correlação entre a exposição microbiana precoce e a capacidade de estimular processos
preferenciais de tolerância oral em detrimento ao desencadeamento da sensibilização
alimentar. [18, 70, 98, 99]
Em 1980, David Strachan propôs a "hipótese de higiene" para explicar a relação de

doenças alérgicas e o excesso de higiene. [100] A hipótese da higiene postula que a exposição
na primeira infância a microrganismos protege o hospedeiro contra doenças alérgicas. Em
contrapartida a diminuição desta exposição, pode levar a um desbalanço Th1/Th2 e assim
aumentar os distúrbios alérgicos. Nas 3 décadas de sua existencia a hipótese da higiene foi
contestada diversas vezes evoluindo para a hipótese dos “velhos amigos” que propõe o
estabelecimento da interação do organismo com uma microbiota disbiotíca ou eubiótica e o
surgimento ou não de doenças inflamatórias. [101] Os organismos pluricelulares co-evoluíram
com os microorganismos de forma simbiotica ao longo do tempo. Desta forma os
microrganismos desempenham um papel de extrema relevância no desenvolvimento da
resposta imunológica do hospedeiro. Uma interrupção na relação simbiótica pode
desencadear à desregulação imunológica e gerar doenças alérgicas. [101]
2.2.3 Doenças autoimunes
Conforme apresentado na revisão da literatura de Marietta, Mangalam [102] a

definição de doença autoimune foi cunhada por Paul Ehrlich, ele descreveu a condição como
“horror autotoxicus”. De acordo com a Associação Norte American de Doenças autoimunes
(American Autoimmune Related Diseases Association – AARDA https://autoimmune. org/)
Em condições normais, a resposta imunitária não é

desencadeada contra as células do próprio corpo. Em certos
casos, no entanto, as células imunitárias cometem um “erro”
e “atacam” as células próprias que deveriam proteger. Isso
44
pode levar a uma variedade de doenças autoimunes. Eles

abrangem uma ampla categoria de doenças relacionadas nas
quais o sistema imunológico da pessoa ataca seu próprio
tecido. https://autoimmune.org/
Há dados convincentes que demostraram a comunicação potencialmente bidirecional

entre a microbiota intestinal disbiótica e o sistema imunológico local e sistêmico levando a
seu comprometimento inclusive na forma de doenças autoimunes. Embora seja fato que a
variabilidade genica do indivíduo exerce um papel importante na saúde e na doença, inclusive
no desenvolver de doenças autoimunes, o controle epigenético vem se mostrando cada vez
mais importante. Os avanços científicos têm permitido definir melhor as espécies da
microbiota com perfil benéfico em diversas situações e que devem ser estudadas no futuro
próximo servindo como mais um avanço na abordagem terapêutica na medicina
personalizada. [103]
A AARDA lista mais de 100 doenças autoimunes das quais diversas foram estabelecidos
protocolos para amenizar as manifestações clínicas através do uso de probióticos. Os ensaios
clínicos para tratar pacientes com doença autoimunes com terapias bacterianas incluem o uso
do transplante microbiano fecal e dos probióticos. De acordo com as diversas sociedades de
saúde que divulgam fatos sobre as doenças autoimunes é consenso que as mais comuns são:
Diabetes Melitus tipo 1; Artrite Reumatoide; Psoríase, Esclerose Múltipla; Lúpus Eritematoso
Sistêmico; Doença Inflamatória Intestinal (DII); Doença de Addison, Doença de Graves;
Síndrome de Sjogren; Tireoidite de Hashimoto, Miastenia gravis, Vasculite Autoimune,
Anemia Perniciosa, Doença Celíaca, Dermatomiosite, Artrite Reativa. [102]
A inflamação crônica e as doenças autoimunes se interligam em um ciclo vicioso. A

produção de citocinas inflamatórias desencadeia distúrbios inflamatórios crônicos que por sua
vez levam a lesões adicionais mediados pela inflamação crônica que pode gerar distúrbios
autoimunes. Os antígenos entéricos são os que mais causam impacto na microbiota intestinal
(disbiose) e na função de barreira podendo levar a inflamações locais e sistêmica. Essas
alterações na microbiota vão ter efeito direto e indireto sobre o sistema imunológico. [103,
104].
A disbiose observada em doenças autoimunes está associada com uma inflamação

sistêmica que influencia a diversidade microbiana, translocação bacteriana, alteração na
barreira epitelial e baixa concentração de células Treg na mucosa intestinal. [103] A microbiota
45
intestinal eubiótica exerce importantes contribuições contrarreguladoras para a saúde

atuando como um freio para os circuitos pró-inflamatórios. O sistema da sIgA desempenha
um papel crítico não apenas na defesa contra infecções, mas também na modulação das
respostas imunitárias locais através da manutenção eubiótica da microbiota intestinal. [105]
Embora seja esperado o desenvolvimento de ensaios clínicos para estabelecer protocolos
onde a microbiota seja o alvo de modo a melhorar as condições clínicas nestes pacientes estes
ensaios ainda não demonstraram claramente quais combinações de probióticos de fato
trazem benefícios. [102, 106]
2.3 EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL
Estudos do nosso grupo mostram que a temporalidade de introdução de alimentos

novos na dieta é fundamental. Demonstramos que a introdução de um alimento novo no
contexto de um intestino inflamado leva ao estado alérgico e não o de tolerância. [87, 88, 107,
108] Os modelos experimentais elaborados para a melhor compreensão dos mecanismos
envolvidos nas alergias alimentares tentam reproduzir o mecanismo fisiopatológico destas
doenças.
Na literatura encontramos modelos que trabalham com animais geneticamente

modificados, que desenvolvem inflamação intestinal espontânea decorrente da alteração da
expressão de proteínas diretamente relacionadas com resposta imunológica. Outros induzem
o processo de inflamação através da utilização de agentes agressores diretos na mucosa. [27,
109-111]
Experimentos mostram que o estabelecimento de uma microbiota comensal no sistema

gastrintestinal é de grande importância para prover o microambiente tolerogênico necessário
tanto da imunidade inata quanto adaptativa. Influências adversas na colonização precoce
podem gerar malefícios duradouros à saúde do hospedeiro. Neste sentido, trabalhos na
literatura apontam para a importância das bactérias probióticas na modulação favorável da
microbiota intestinal. [70] As condições ambientais durante a exposição inicial a um antígeno
quando o sistema imunitário ainda é imaturo são cruciais para o processo de tolerância oral.
Os mecanismos pelos quais isso ocorre ainda estão sendo esclarecidos, porém, se sabe que a
exposição microbiana precoce, em equilíbrio com o organismo, parece ser essencial neste
processo tanto no que diz respeito a tolerância oral. Por outro lado, a exposição microbiana
46
associado a processos inflamatórios agudos ou crônicos está associado ao desencadeamento

da sensibilização alimentar. [98]
A ausência de microbiota (animais germ-free) mesmo durante um curto período no início

da vida pode levar a prejuízo imunológico. A ausência de microbiota está associada a uma
resposta imunológica enviesada para um perfil Th2 e aumento de respostas mediadas por IgE
a antígenos alimentares e/ou uma desregulação de respostas mediadas por células T. [62, 112,
113] estes dados corroboram com o conhecimento de que o conteúdo microbiano intestinal
em equilíbrio é de suma importância para a relação de homeostasia do hospedeiro
estimulando a secreção da IgA de mucosa e resposta de regulação mediada por células T
regulatórias (Treg). Desta forma podemos inferir que o microbioma em equilíbrio está
envolvido na prevenção da inflamação intestinal e das alergias alimentares. [18]
47
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Analisar através de uma revisão de escopo da literatura a relação do aumento das

alergias alimentares e a disbiose intestinal.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Revisar na literatura se há um aumento de interesse das pesquisas sobre o tema ao

longo do tempo;
• Revisar a associação entre alergia alimentar e disbiose;
• Determinar a associação da inflamação intestinal e indução de alergia alimentar em
humanos;
• Avaliar se o uso de probióticos regula a disbiose intestinal.
48
4 MATERIAL E MÉTODOS
4.1 PRISMA
A busca da literatura foi realizada de acordo com as etapas definidas conforme o

PRISMA Checklist [114] (Figura 9).
Figura 9 - Fluxograma das etapas de realização da revisão sistemática da literatura
Fonte: Page [114]
4.1.1 Critérios de inclusão de artigos
• Estar disponível para acesso pleno dos últimos 26 anos;

• Ser em língua inglesa, espanhol ou português;
• Versar sobre alergias alimentares, microbiota e inflamação;
• Inter-relacionar os unitermos Probiótico, disbiose intestinal e alergias alimentares;
• Pesquisas no campo humano e murino.
4.1.2 Critérios de e exclusão de artigos
• Artigos que não tenham abstract disponível na busca;

• Artigos que versem sobre alergias que não sejam as alimentares;
• Artigos que não estejam disponíveis.
49
4.2 BUSCA
Para identificar os artigos científicos publicados e indexados que se relacionam ao nosso

trabalho fizemos uma busca no banco de dados do Pubmed e do Scielo. A pergunta norteadora
dessa revisão sistemática foi “Existe uma relação direta da disbiose intestinal com as alergias?”
Para alcançar nossos objetivos, utilizamos como unitermos: alergia (allergy), microbiota
(microbiota), disbiose (dysbiosis) e probióticos (probiotics). Inicialmente, o levantamento
bibliográfico foi realizado com os unitermos isolados, em seguida em pares e por último
incluído os três unitermos ao mesmo tempo.
4.3 AVALIAÇÃO DE QUALIDADE
O Science in Risk Assessment and Policy (SciRAP) é uma ferramenta online desenvolvida
para relatar a confiabilidade e relevância de estudos in vitro e in vivo. [115] Nesta revisão, o
SciRAP foi utilizado para avaliação de qualidade e relevância dos artigos incluídos com
pequenos ajustes para se adequarem ao tema proposto.
50
5 RESULTADOS
Neste trabalho não realizamos uma restrição quanto a idade dos envolvidos uma vez que
alergias, embora mais frequentes na infância, podem afetar indivíduos em qualquer idade.
Restringimos a espécie humana uma vez que a inclusão de animais domésticos envolveria a
possível diferenciação de mais mecanismos de ação, mesmo que a maioria fossem
semelhantes. Incluímos apenas alguns resultados derivados de experimentação quando
houve uma correlação clara.
A extração dos dados foi realizada de forma manual por pelo menos dois revisores onde
foram analisados o título, o abstract e então a leitura do artigo como todo para a extração dos
dados propriamente dito. A partir da seleção de artigos incluídos foram analisados os
seguintes critérios de cada artigo:
• Doenças associadas;
• Prevalência;
• Intervenção ou não com probióticos;
• Uso ou não de antibióticos;
• Principal fase do ciclo da vida;
• Se houve ou não a citação de outros fatores relacionados;
• Descrição do tipo de resposta desenvolvida;
• Balanço de Citocinas e o perfil de inflamação descrito;
• Os efeitos do processo inflamatório e ou do tratamento sobre a mucosa intestinal;
A principal fonte de dados foi o Pubmed e Scielo, como fontes secundárias foram usados
o Google Scholar e Lilacs. Quando assim fosse necessário foram buscadas fontes secundárias
a partir dos artigos analisados.
5.1 LEVANTAMENTO BIBLIOGRÁFICO
Para identificar os artigos científicos publicados e indexados que se relacionam ao nosso

trabalho fizemos uma busca no banco de dados do Pubmed e do Scielo. A pergunta norteadora
dessa revisão sistemática foi “Existe uma relação direta da disbiose intestinal com as alergias?”
assim realizamos cruzamentos que pudessem incluir os artigos a partir dos quais realizamos o
51
refinamento. Cruzando os unitermos no banco de dados do PubMed® obtivemos números

maiores de artigos do que na busca no Scielo. Por exemplo ao buscar por food allergy no
PubMed sem aspas obtemos 35075 artigos enquanto com aspas (“food allergy”) o que
restringe para a frase exata este número cai para 11764 artigos. No Scielo o número de
registros é de 240 e 146 respectivamente. Não apresentamos aqui todos os valores, pois este
não é o escopo deste trabalho embora estejam na figura 10. Assim foram levantados 2253
artigos no Pubmed e no Scielo que foram importados para o programa de gerenciamento de
bibliografias Endnote®. Este permite uma verificação fácil e localização de duplicatas. Após a
verificação dos artigos que atendiam os critérios de inclusão agrupamos por períodos de 10
anos podemos observar um crescimento nas publicações, o que pode demonstrar o interesse
nesta área de pesquisa. Nas buscas realizadas nas duas plataformas não recuperamos artigos
em duplicatas, portanto avaliamos os 63 títulos e 60 resumos conforme o fluxograma do
prisma (Figura 11).
Figura 10 Resultados obtidos na busca das fontes Pubmed e Scielo
Número de artigos
Cruzamento PubMed Scielo
“Food allergy” 11764 146
Inflammation 856831 4630
Gut inflammation 21787 39
“Food allergy” AND inflammation 2090 3
“Food allergy” AND microbiota 386 0
“Food allergy” AND dysbiosis 104 0
Microbiota AND “Food Allergy” AND Inflammation” 60 0
Fonte: levantamento realizado pelos autores nos bancos de dados do PubMed e Scielo com os unitermos “food
allergy” probiotics;
Cruzamentos dos dados realizado com auxílio do Gerenciador de referências bibliográficas Endnote® atualizado
em julho de 2022
Realizamos o somatório de artigos por década para analisar o interesse da comunidade

científica (Gráfico 2) sobre os tópicos do nosso interesse e podemos observar que há um
interesse crescente tanto para o estudo das alergias alimentares quando sobre a microbiota
e quando cruzamos os dois dados para observar a sua associação o primeiro registro data de
1999 escrito por Kirjavainen, P. V. e Gibson, G. R. [116]
52
Gráfico 2 – Evolução do número de artigos publicados por década a partir de 1926 sobre alergia
alimentar microbiota e sua associação
1000000
100000
NÚMERO DE PUBLICAÇÕES
10000
1000
100
10
1
até 1940 a 1950 a 1960 a 1970 a 1980 a 1990 a 2000 a 2010 a 2020 a
1939 1949 1959 1969 1979 1989 1999 2009 2019 2029*
Food Allergy 6 62 88 135 130 516 768 1958 6288 11316
Microbiota 0 0 2 19 50 149 350 2954 61976 200588
FA x MB 0 0 0 0 0 0 1 42 571 1444
DÉCADAS
Fonte: Dados compilados pelos autores

* os dados referentes à década de 2020 são projeções baseados do 1º quarto da década. Os valores até junho
de 2022 são: Food Allergy: 2829; Micribiota: 50. 147 e Food allergy AND microbiota: 361
Com a utilização do Endnote®, analisamos o perfil dos artigos levantados. Durante a

leitura dos artigos e das referências contidos nestes artigos descartamos 15 referências por
não ter acesso ao artigo na integra, por já compor a nossa fundamentação teórica ou por ser
em idioma que não o inglês ou português ou espanhol. Durante a leitura dos artigos foram
recuperados artigos adicionais a partir das referências utilizados pelos autores, mas que não
estavam na busca original, pois julgamos relevantes uma vez que estão dentro dos nossos
critérios de inclusão. Assim após as buscas totalizamos 64 artigos para a composição da
revisão.
Durante a seleção inicial cada artigo incluído foi analisado por pelo menos dois
membros do grupo. Estes analisaram os títulos e resumos para determinar se o trabalho seria
incluído ou excluído para a realização do trabalho de revisão. (Figura 11).
53
Figura 11. Fluxograma de trabalho do com resultados parciais
Fonte: fluxograma adaptado pelos autores com a inclusão dos resultados parciais
Uma forma visual e de síntese da abrangência do trabalho a ser realizado é o uso de

nuvens de palavras. O tamanho da palavra tem correlação direta com a frequência
encontrada. Elaboramos esta nuvem de palavras com as palavras-chave que encontramos nos
artigos analisados (Figura 12). Podemos visualizar assim que estamos no caminho desejado
para o cumprimento do nosso objetivo uma vez que os termos mais frequentes entre os
unitermos são alergia microbiota e probiótico. Podemos observar variações para microbiota
como microbioma o que se somado provavelmente ficaria com tamanho equivalente a Alergia
no infográfico.
54
Figura 12. Nuvem de palavras criadas usando os unitermos dos artigos obtidos na busca para revisão
sistemática
Fonte: Criada pelos autores no programa online Wordart (https://wordart.com/create)
5.2 OS ARTIGOS SELECIONADOS
Como forma de apresentar e facilitar o acesso aos artigos originais optamos por não
realizarmos a tradução dos resumos apresentados no anexo 1. Apresentamos a referência e o
abstract em formato de um quadro em ordem alfabética. Definidos os artigos a serem
incluídos, (Figura 13) eles foram estratificados de modo a detalhar os conteúdos desta forma
facilitando a escrita das ideias veiculadas pelos diferentes autores. (material suplementar)
Figura 13. Artigos analisados para a revisão sistemática

No. Ref Autores Ano Título
[117] Aguilar-Toalá et. 2017 Assessment of multifunctional activity of bioactive peptides derived from
al.. fermented milk by specific Lactobacillus plantarum strains
[118] Ai, C., et. al.. 2016 Immunomodulatory Effects of Different Lactic Acid Bacteria on Allergic Response
and Its Relationship with In Vitro Properties.
[119] Allen, K. J et. al. 2016 Prospects for Prevention of Food Allergy
[120] Arias, A. et. al. 2019 Molecular basis and cellular mechanisms of eosinophilic esophagitis for the
clinical practice.
[121] Artilha, C. A. F. et. 2020 Leites fermentados–uma revisão.
al.
[122] Arvola, T. et. al. 2006 Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological, and microbiological
examination
[123] Ashigai, H., et. al.. 2018 Effect of administrating polysaccharide from black currant (Ribes nigrum L. ) on
atopic dermatitis in NC/Nga mice.
[124] Ashley, S. L., et. al.. 2020 Lung and gut microbiota are altered by hyperoxia and contribute to oxygen-
induced lung injury in mice
[125] Ashley, S., et. al.. 2015 Food for thought: progress in understanding the causes and mechanisms of food
allergy.
[126] Atanasković-M. M. 2019 Probiotics in Prevention of the Atopic March: Myth or Reality?
[127] Bae, H. R. 2020 Multi-omics: Differential expression of IFN-gamma results in distinctive
mechanistic features linking chronic inflammation, gut dysbiosis, and
autoimmune diseases
55

[128] Bendtsen, K. M., et. 2015 The influence of the young microbiome on inflammatory diseases--Lessons from
al.. animal studies
[129] Benitez, A. J., et. 2015 Inflammation-associated microbiota in pediatric eosinophilic esophagitis
al..
[130] Bouchaud, G., et. 2016 Maternal exposure to GOS/inulin mixture prevents food allergies and promotes
al.. tolerance in offspring in mice
[131] Caminero, A., et. 2019 Lactobacilli Degrade Wheat Amylase Trypsin Inhibitors to Reduce Intestinal
al.. Dysfunction Induced by Immunogenic Wheat Proteins
[132] Campbell, D. E., et. 2015 Mechanisms of allergic disease - environmental and genetic determinants for the
al.. development of allergy
[133] Campos, S. N. 2014 Maternal immunomodulation of the offspring's immunological system
[134] Capucilli, P. 2019 Allergic Comorbidity in Eosinophilic Esophagitis: Mechanistic Relevance
and Clinical Implications
[135] Carding, S., et. al. 2015 Dysbiosis of the gut microbiota in disease
[136] Carding, S. R. et. al. 2017 Review article: the human intestinal virome in health and disease
[137] Charles-Messance, 2020 Regulating metabolic inflammation by nutritional modulation
H., et. al..
[138] Chauhan, R. 2014 Amelioration of colitis in mouse model by exploring antioxidative potentials of an
indigenous probiotic strain of Lactobacillus fermentum Lf1
[139] Cheng, R. Y., et. al.. 2018 Oral administration of Bifidobacterium bifidum TMC3115 to neonatal mice may
alleviate IgE-mediated allergic risk in adulthood
[140] Conrado, B. A. 2018 Disbiose Intestinal em idosos e aplicabilidade dos probióticos e prebióticos.
[141] Davis, B. P. 2018 Pathophysiology of Eosinophilic Esophagitis.
[142] Dawson, S. L., et. 2019 Targeting the Infant Gut Microbiota Through a Perinatal Educational Dietary
al. Intervention: Protocol for a Randomized Controlled Trial
[143] de Andrade, A. R. 2022 "O Mecanismo de Ação dos Bióticos na Disbiose e a Relação com a Obesidade e
C., et. al.., Ansiedade. ".
[144] de Kivit, S., et. al.. 2014 In vitro evaluation of intestinal epithelial TLR activation in preventing food
allergic responses
[145] de Kivit, S., et. al.. 2014 Regulation of Intestinal Immune Responses through TLR Activation: Implications
for Pro- and Prebiotics.
[146] De Martins, M. et. 2020 New perspectives in food allergy
al.
[147] De Martins, M. et. 2019 Food allergies and ageing
al.
[148] De Vore, S. B., et. 2020 On the surface: Skin microbial exposure contributes to allergic disease.
al..
[149] Dharmage, S. C. 2014 Atopic dermatitis and the atopic march revisited
[150] Dickson, R. P., et. 2018 The Lung Microbiota of Healthy Mice Are Highly Variable, Cluster by
al.. Environment, and Reflect Variation in Baseline Lung Innate Immunity.
[151] dos Santos Moraes, 2018 Efeitos funcionais dos probióticos com ênfase na atuação do Keffir no
M. tratamento da disbiose intestinal
[152] Dowling, P. J., et. 2019 The Role of the Environment in Eosinophilic Esophagitis
al..
[153] El-Salhy, M 2015 Recent developments in the pathophysiology of irritable bowel syndrome
[154] Fonseca, W. et. al. 2021 Maternal gut microbiome regulates immunity to RSV infection in offspring
[155] Gevers, D. 2014 The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn's disease
[156] He, F. 2002 Stimulation of the Secretion of Pro‐Inflammatory Cytokines by Bifidobacterium
Strains
[157] Inoue, R. 2017 A preliminary study of gut dysbiosis in children with food allergy.
[158] Kim, I. S. 2021 Current Perspectives on the Physiological Activities of Fermented Soybean-
Derived Cheonggukjang
[159] Kim, M. et. al. 2018 Critical role for the microbiota in CX3CR1+ intestinal mononuclear phagocyte
regulation of intestinal T cell responses
[160] Krempski, J. W. et. 2020 The origins of allergy from a systems approach
al.
[161] Leite, L. 2014 Papel da microbiota na manutenção da fisiologia gastrointestinal: uma revisão da
literatura
[162] Lightfoot, Y. L. 2015 SIGNR3‐dependent immune regulation by Lactobacillus acidophilus surface layer
protein A in colitis
56

[163] Lucendo, A. J. 2017 Guidelines on eosinophilic esophagitis: evidence-based statements and
recommendations for diagnosis and management in children and adults
[164] Messias, B. A. 2018 Transplante de microbiota fecal no tratamento da infecção por Clostridium
difficile: estado da arte e revisão de literatura
[165] Nance, C. L. et. al. 2020 The role of the microbiome in food allergy: a review
[166] Nowak-Węgrzyn, 2017 Mechanisms of tolerance induction
A.
[167] Oliveira, M. N. 2002 Aspectos tecnológicos de alimentos funcionais contendo probióticos
[168] Özer, B. H. 2010 Functional milks and dairy beverages
[169] Pabst, O. et. al. 2016 Secretory IgA in the coordination of establishment and maintenance of the
microbiota
[170] Parra Huertas, R. A. 2010 Bactérias Ácido Lácticas: Papel Funcional nos Alimentos
[171] Rabêlo, C. A. C. 2022 Quantificação da Microbiota Presente em Produtos Lácteos Industrializados
Comercializados como Probióticos
[172] Silverman, G. J. et. 2019 Systemic Lupus Erythematosus and dysbiosis in the microbiome: cause or
al. effect or both?
[173] Skalny, A. V. 2021 Gut Microbiota as a Mediator of Essential and Toxic Effects of Zinc in the
Intestines and Other Tissues
[174] Strid, J. et. al 2005 Epicutaneous exposure to peanut protein prevents oral tolerance and
enhances allergic sensitization
[175] Strümer, E. S. 2012 A importância dos probióticos na microbiota intestinal humana
[176] Tao, K. et. al. 207 Genetic variations of Toll-like receptor 9 predispose to systemic lupus
erythematosus in Japanese population
[177] van den Elsen, L. 2019 Shaping the Gut Microbiota by Breastfeeding: The Gateway to Allergy
W. J. et. al. Prevention?
[178] Zhang, X. -F. 2021 Clinical effects and gut microbiota changes of using probiotics, prebiotics or
symbiotic in inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis
[179] Zhao, W. et. al. 2019 The gut microbiome in food allergy
[180] Zhu, T. H. 2018 Epithelial barrier dysfunctions in atopic dermatitis: a skin-gut-lung model
linking microbiome alteration and immune dysregulation
Fonte: Artigos selecionados pelas autoras
57
5.3 ESTRATIFICAÇÃO DOS ARTIGOS ANALISADOS
Os critérios de estratificação empregados durante a análise foram utilizados para a

construção da narrativa da revisão. Foram levantadas as doenças associadas a disbiose e
alergia e suas prevalências. Foram verificadas quais os principais efeitos da intervenção com
probióticos quando estas foram realizadas e se há relatos da sua contraindicação. Como é
sabido que o uso de antibióticos é uma das causas de disbiose este dado foi verificado nos
artigos. Na medida do possível estratificamos os artigos com relação ao ciclo da vida, mas este
nem sempre foi possível.
Foi verificado se os autores descrevem o tipo de resposta desenvolvida envolvendo ou

não processos inflamatórios e sua possível causa e quais as citocinas produzidas local e
sistemicamente quando estas foram medidas. Nos interessou em particular as descrições dos
efeitos da disbiose na mucosa intestinal bem como outros possíveis fatores relacionados
descritos nos respectivos artigos.
58
6 DISCUSSÃO
Nossa fundamentação teórica uma revisão livre, foi elaborada como um embasamento
da revisão sistemática para compreendermos a inter-relação da disbiose intestinal e a gênese
da alergia alimentar. É expertise do nosso grupo, nas últimas décadas, o estudo dos
fenômenos alérgicos em modelos murinos na tentativa de compreender os mecanismos
envolvidos e as possíveis associações no que se refere a temporalidade, intensidade de
fenômenos inflamatórios intestinais bem como a indução ou não da alergia alimentar. [88,
107, 108]
O propósito desta revisão sistemática é apresentar a compreensão, das possíveis inter-

relações existentes entre a disbiose intestinal e a gênese da alergia alimentar mediante as
pesquisas internacionais e revisões prévias das últimas duas décadas. Assim esperamos
mostrar a importância da utilização de cepas probióticas como atenuadores dos processos de
alergia alimentar. Esperamos entender como o equilíbrio da microbiota intestinal assim como
terapias para o tratamento da disbiose intestinal podem não só prevenir como minimizar a
gênese da alergia alimentar.
6.1 UTILIZAÇÃO DE PREBIÓTICOS, PROBIÓTICOS E SIMBIÓTICOS EM VEÍCULOS

ALIMENTARES
Desde os primórdios da humanidade há registros do uso de alimentos fermentados

como fonte de alimentos terapêuticos e preventivos de doenças. [121] Presentes na
alimentação, os probióticos e prebióticos atuam na manutenção da composição da microbiota
intestinal, produzindo efeitos benéficos. O uso de probióticos veiculados em alimentos tem
aumentado nos últimos tempos sendo acrescidos principalmente em produtos lácteos
fermentados ou por suplementação com produtos industrializados ou manipulados. [143] Os
produtos alimentícios suplementados compõem a lista alimentos funcionais. [117, 168]
Na década de 80, os japoneses utilizaram o termo de alimento funcional para classificar

os alimentos ou componentes alimentares que são reconhecidos cientificamente como tendo
benefícios fisiológicos além de efeitos que diminuem o risco de doenças crônicas. Estes são
alimentos utilizados na nutrição básica como parte integrante de uma dieta normal. [26, 168]
59
Os alimentos funcionais também são conhecidos como alimentos nutracêuticos e podem

incluir alimentos geneticamente modificados. [168]
O mercado consumidor destes alimentos continua como um segmento alternativo,

dinâmico e crescente da indústria alimentícia cujo enfoque é uma alimentação mais saudável
e que possa promover uma melhor qualidade de vida. Özer and Kirmaci [168], Parra Huertas
[170] demonstraram que os gêneros mais utilizadas como probióticos e administrados nos
alimentos funcionais produzido pela indústria alimentícia são as Lactobacillus ou
lactobactérias, Bifidobactérias além de leveduras [167] enquanto os Enterococcus faecium são
utilizados em menor proporção. As lactobactérias atuam nos processos de fermentação, e tem
como consequência a diminuição do pH do alimento ajudando assim no seu processo de
conservação, mantendo-o livre de esporos. Além disso, o processo de fermentação interfere
na textura, sabor, cheiro e aroma dos produtos. [170] e como já citado na nossa introdução,
entre as Bifidobacterium estão englobadas a B. bifidun, B. breve, B. infantis, B. lactis, B.
animalis, B. longum e B. thermophilum. Dentre os Lactobacillus incluem-se os gêneros L.
acidophilus, L. helveticus, L. casei – subsp. Paracasei e tolerans, L. plantarum, L. rhamnosus e
L. Salivarius. [4, 29]
Atualmente, há uma gama de produtos (principalmente leites fermentados)

comercializados, com diferentes marcas, sabores e com enfoque para diversas faixas etárias
(crianças, adultos e idosos), cujos rótulos trazem como propaganda a inserção para uma vida
saudável devido à presença de microrganismos vivos (probióticos). [121] Além das cepas
bacterianas já citadas na produção de alimentos lácteos fermentados, há na literatura estudos
indicando que outras monoculturas bacterianas vêm sendo avaliadas quanto ao seu potencial
probiótico. [117, 121, 168]
Como apresentado na fundamentação teórica é recomendado ingerir uma faixa de 106

a 107 UFC/mL de bactérias probióticas/dia para se alcançar os benefícios terapêuticos. [121]
Lembrando que os benefícios só são obtidos se os microrganismos do preparado probiótico
sejam resistentes às condições adversas do trato gastrintestinal: o ácido gástrico, aos sais
biliares, a secreção de muco, aos movimentos peristálticos, a ação das enzimas digestórias,
conseguindo assim interagir com a mucosa intestinal e exercer sua funcionalidade [29] alguns
alimentos com estas propriedades são: coalhadas, chucrute, iogurtes, Kefir, Kombucha, Yakult
entre outros que são de amplo conhecimento da população. [24, 121]
60
O Kefir [151] e o Kombucha [24] são classificados como simbióticos pois além do
probióticos contem prebióticos. As crenças populares quanto aos benefícios destes alimentos
foram confirmadas em trabalhos científicos demonstrando que suplementos alimentares
contendo microrganismos vivos e fibras podem atuar positivamente no regresso da
desarmonia (disbiose) da microbiota restabelecendo o equilíbrio intestinal (eubiose).
Para se atingir os efeitos desejados, calcula-se que o consumo semanal de probióticos,

a base de lácteos fermentados, deve ser de aproximadamente 300 a 500 g contendo de 106 a
107 UFC/ml do produto. Assim quando produtos comercializados, nacionais e internacionais
apresentam quantidades inferiores que 105 UFC/ml o resultado tende a não ser satisfatório.
[171]
Existem diversas fontes alimentares de probióticos e estes estão principalmente entre

os alimentos fermentados como pode ser observado na Figura 14.
Figura 14 – Fontes de probióticos utilizados na culinária internacional
Fonte: Dados compilados de diversos artigos utilizados neste trabalho
6.2 COLONIZAÇÃO DO TRATO GASTRINTESTINAL
O trato gastrointestinal é submetido a uma variedade de estímulos imunológicos,

incluindo antígenos dos alimentos e de bactérias tanto comensais como patogênicas. Com o
61
objetivo da manutenção do equilíbrio da homeostase imunológica essa carga antigênica

necessita de um fino equilíbrio entre as respostas inflamatórias aos patógenos e a tolerância
aos microrganismos comensais e antígenos alimentares, fenômenos conhecidos como
imunidade (eliminação dos patógenos) e tolerância imunológica. [158] A colonização
intestinal com a microbiota se inicia em torno do nascimento e ativa o sistema imunológico
propiciando o microambiente necessário tanto para a ativação da imunidade inata quanto
adaptativa. Para isto é necessário que esta colonização se dê com uma microbiota fisiológica
(eubiótica). Por outro lado, se a colonização for disbiótica a probabilidade de indução de
processos inflamatórios e de alergias é elevado. Influências adversas na colonização precoce
podem gerar malefícios duradouros à saúde do hospedeiro.
As condições ambientais durante a exposição inicial a um antígeno são cruciais para o

processo de tolerância oral. Lembramos mais uma vez que tolerância não é a ausência de
ativação linfocitária e sim a ativação linfocitária com a ausência de inflamação decorrente da
ativação. Neste sentido, diversos trabalhos apontam para a importância do aleitamento
materno associado as bactérias probióticas na modulação favorável da microbiota intestinal
(imunomodulação) [2, 130, 177] e proteção a infecções virais no período neonatal. [154]
Os mecanismos pelos quais isso ocorre ainda estão sendo esclarecidos, porém, se sabe
que a amamentação molda a microbiota intestinal no início da vida, tanto diretamente pela
exposição do neonato à microbiota quanto indiretamente, por meio de fatores do leite
materno que afetam o crescimento e o metabolismo bacteriano, como os oligossacarídeos e
a sIgA e fatores antimicrobianos. Assim a associação dos fatores do leite materno e a
exposição microbiana precoce parece ser essencial no processo de indução de um ambiente
eubiótico capaz de privilegiar a indução da tolerância oral aos antígenos alimentares e
ambientais. [145, 169, 177]
No nascimento, a microbiota intestinal é tipicamente uma coleção individualizada de

microrganismos, com relativamente poucas espécies enquanto a microbiota madura se
apresenta como uma comunidade competitiva e altamente diversificada. A colonização
microbiana tanto desencadeia como acompanha a maturação do sistema imunológico da
mucosa estabelecendo uma inter-relação hospedeiro-microbiota mutuamente benéfica no
hospedeiro saudável. A sIgA apresenta um papel central no estabelecimento e manutenção
da homeostase microbiana do hospedeiro ao longo da vida. [169]
62
Concomitante ao estabelecimento da microbiota se estabelece o viroma intestinal

humano, dominado por fagos, que também é personalizado e estável. Os fagos contribuam
tanto para a manutenção da homeostase intestinal como para seu desequilíbrio propiciando
a instalação da disbiose, doenças infecciosas e/ou autoimunes crônicas. Mesmo que a
compreensão do viroma intestinal seja fragmentada e requer melhores métodos para ser
decifrado sabe-se hoje que há associações entre o viroma e algumas doenças. [136]
O envelhecimento, traz consigo uma série de alterações do funcionamento do

organismo entre os quais fatores que podem interferir na microbiota intestinal como o uso
contínuo de medicamentos, uso repetitivo de antibiótico, stress, tabagismo e a própria
senescência do sistema imunológico. Estes fatores podem levar a alterações da microbiota
intestinal promovendo um desequilíbrio entre as bactérias protetoras e patogênicas, ou seja,
a disbiose. A multiplicação de bactérias patogênicas que liberam endo e exotoxinas pró-
inflamatórias estabelecem um ciclo vicioso. Os probióticos e prebióticos poderão auxiliar no
tratamento dessa disbiose, contribuindo para uma microbiota intestinal mais saudável. [140]
O processo de tolerância oral desempenha um papel importante na regulação das

alergias. [145] A falha neste processo (a não geração da tolerância ou sua quebra aos produtos
alimentares) geralmente é acompanhada de processos inflamatórios e podem levar ao
desencadeamento de alergias. Assim, intervenções precoces são necessárias para a sua
prevenção. [119, 124, 132, 145, 147] A falha na indução da tolerância oral a antígenos
ambientais é tipicamente um evento muito precoce, sugerindo que os fatores de risco operam
no início da vida extrauterina. A prevenção da indução de alergias reside na garantia de um
ambiente intestinal não inflamatório durante o período da introdução de alimentos novos na
dieta das crianças. [119, 122, 124, 128]
As células Treg, sem dúvida, desempenham um papel importante na tolerância. [132,

145] O estímulo das células T decorrente da interação com uma microbiota eubiótica leva a
um equilíbrio do microambiente com a produção de fatores anti-inflamatórios. A pergunta
que surge é o que dá o tom da resposta inicial? Fisiologicamente mamíferos devem receber
seu primeiro alimento através do leite materno que contêm células, moléculas reguladoras
(citocinas anti-inflamatórias), moléculas nutricionais (carboidratos, proteínas e gorduras) bem
como fatores de crescimento. Ao mesmo tempo que a criança está recebendo o leite materno,
com seu perfil microbiológico específico, está ingerindo microrganismos da pele da mãe
63
imersos em um ambiente não inflamatório. Este contexto pode oferecer uma perspectiva mais
ampla às estratégias com a utilização terapêutica dos probióticos e prebióticos e outros
nutrientes anti-inflamatórios no que se refere a prevenção de doenças, como as alergias
alimentares. [132] Assim a exposição do sistema imunológico a bactérias em um contexto não
inflamatório é importante para o processo de tolerância imunológica. [127] Desta forma Arias
and Lucendo [120], Bouchaud, Castan [130] apresentam a “hipótese de higiene” onde a falta
de contato com uma alta diversidade de microrganismos impede que haja o estímulo e
diferenciação das células T reguladoras por meio de exposição microbiana.
A questão que se estabelece é saber de fato quais microrganismos, em que combinações

bacterianas e em qual momento serão ideais para o desenvolvimento equilibrado do sistema
imunológico. Embora esta pergunta ainda não esteja totalmente esclarecida na literatura há
sugestões de que deve existir uma “janela de tempo” no início da vida, em que alterações na
mucosa intestinal podem modificar de forma permanente mecanismos imunológicos do
hospedeiro. [127]
6.3 SENSIBILIZAÇÃO ALÉRGICA
A sensibilização alérgica ocorre quando se estabelece um desequilíbrio entre as

respostas Th1/Th2/Treg com aumento do perfil de resposta Th1 e/ou Th2 em detrimento a
resposta Treg específica para algum antígeno que seja potencialmente inofensivo. O aumento
das citocinas inflamatórias e a ativação das APC contribuem para a sensibilização alérgica e
inflamação. A forma de interação de APC como as células dendríticas, com as células T
determinará a via de ativação desta última. De acordo com a forma que a APC foi ativada,
associada ou não a processos inflamatórios, determinará se a célula T naive será pro-
inflamatória (Th1/Th2/Th17) ou anti-inflamatória (Treg) respectivamente. Os mecanismos em
questão determinam a expressão de tipos distintos de moléculas coestimuladoras na
superfície celular e síntese de citocinas, que irão determinar o fenótipo efetor para cada célula
T antígeno específica. [146] Desta forma, as células dendríticas estabelecem uma ponte e,
portanto, estão relacionadas tanto às respostas imunitárias inatas como adaptativas. O
sistema imunitário inato é geralmente hiper-responsivo em bebês recém-nascidos com risco
de doença alérgica. [132]
64
Considerando o exposto é provável que, além da suscetibilidade genética, exista uma

forte associação e influência de fatores ambientais no início da vida que podem predispor a
sensibilização alérgica. [141] Ensaios experimentais envolvendo a sensibilização alérgica a
vários alimentos definiram haver um papel cooperativo entre eosinófilos e mastócitos
ativados, associados a secreção das citocinas IL-5 e IL-13. A compreensão destes mecanismos
é norteadora para a escolha de um melhor tratamento baseado na interrupção das respostas
inflamatórias alérgicas mediadas por um perfil Th2 ooTh1. [142] No estudo de de Kivit, Tobin
[145] foi observada uma diminuição na população de Firmicutes spp. e aumento na população
de Proteobacteria spp. em camundongos que possuíam uma mutação de “ganho-de-função”
da cadeia α do receptor de IL-4. Nesses animais há uma maior propensão para o
desenvolvimento de alergia alimentar.
É valido ressaltar que além da presença de cepas bacterianas específicas, substâncias

como os substratos dietéticos e seus metabólitos (AGCC) podem interferir no
desenvolvimento ou não de sensibilizações alérgicas aos alimentares. [41] Outro fator
associado é a disbiose da microbiota intestinal induzida por antibióticos. Zhang, Cheng [181]
demonstraram um aumento da suscetibilidade e da gravidade das alergias alimentares em
animais com disbiose induzida pelo uso de antibióticos. Esses autores sugerem que o aumento
da susceptibilidade se dê devido ao aumento da permeabilidade intestinal causada pela
diminuição das proteínas das tight junctions (junções estreitas) do epitélio intestinal e pelo
aumento da resposta inflamatória.
6.4 FUNÇÃO IMUNOMODULADORA
A função imunomoduladora é um importante mecanismo que pode ser utilizado para

amenizar respostas imunológicas pró-inflamatórias associadas ao estado de disbiose. O GALT
é formado por células capazes de reconhecer o “não próprio”, ou seja, as espécies microbianas
através de suas proteínas conservadas que interagem com os TLR. A depender do perfil
microbiológico e, portanto, do perfil de endo e exo-proteínas a ativação das células epiteliais
e APC desencadeará, respostas de tolerância imunológica (geralmente para a Microbiota em
eubiose) ou de resposta imunitária (gerando imunidade) em caso de patógenos ou em
situações de uma microbiota em disbiose. [4, 31]
65
Microrganismos podem translocar da luz intestinal para a submucosa

predominantemente por duas vias, pelos enterócitos e pelas células M (células epiteliais
intestinais especializadas - localizadas acima das placas de Peyer - coleções de folículos
linfoides da submucosa do intestino delgado). Quando translocam, devem ser imediatamente
neutralizados pelas células fagocíticas como macrófagos e células dendríticas do GALT. Em
baixas concentrações as reações são locais, na lâmina própria, no entanto quando a
translocação é acima do fisiológico, após a captura pelas células fagocíticas serão
transportados pelos vasos linfáticos até os linfonodos onde ativarão a resposta imunológica.
Como consequência haverá a produção de anticorpos que serão lançados na circulação
sanguínea e no lúmen intestinal (as sIgA) possibilitando a futura neutralização mais eficiente
deste patógeno. Como as placas de Peyer são folículos linfoide, compostos por tanto APC
quanto linfócitos T e B, quando o microrganismo se transloca através das células M as reações
imunitárias tendem a ser localizadas. Durante a ativação da resposta imunitária local haverá
a produção de anticorpos, citocinas diversas e defensinas que também atuam na
neutralização dos patógenos. [4, 31]
O desequilíbrio da microbiota pode alterar os efeitos imunológicos reguladores da

mucosa intestinal, sendo relacionada a um número de doenças inflamatórias e
imunomediadas como as doenças autoimunes e atópicas [4]. Obter um estado eubiótico
durante o momento de colonização do trato gastrintestinal é um dos principais objetivos
quando se aborda a modulação adequada do sistema imunitário bem como a indução da
tolerância imunológica.
Os dois extremos da vida, o período periparto e o período de senescência tendem a ser

os mais críticos. No período periparto a importância da colonização associado aos fatores
protetores maternos são fundamentais para o estabelecimento da eubiose como já foi visto
anteriormente. Na senescência outros fatores entram em jogo. Por exemplo o
envelhecimento celular levando modificações teciduais, o uso de diversos medicamentos
cujos efeitos adversos podem acometer o trato digestório. A senescência do sistema
imunitário com um aumento do desvio para a respostas inflamatórias são apenas alguns dos
exemplos como demonstrado da Figura 15 adaptada de De Martinis. [147]
66
Figura 15 Principais fatores de risco de desenvolvimento de alergias em idosos
Fonte: Imagem adaptada livremente de Martinis [147]
6.5 TRANSPLANTE DA MICROBIOTA FECAL (TMF)
Na busca por terapêuticas para o tratamento da disbiose intestinal, vários estudos estão
testando possíveis métodos. Entre estes podemos citar que mudanças dietéticas são capazes
de influenciar a composição bacteriana da microbiota intestinal, com a introdução da ingestão
de prebióticos e probióticos, ou simbióticos. [161] Outro método é o transplante da
microbiota fecal (TMF) eubiótica para indivíduos com quadro da disbiose que vem se
apresentado como uma nova terapêutica. [21] Embora o TMF tenha sido inicialmente
publicado em 1958 com uma aparente eficácia, só começou a ser extensamente estudado e
adotado pela prática clínica nos últimos dez anos. [4, 164]
O TMF é uma técnica com evidências positivas comprovadas. Apresenta uma taxa de
sucesso de 90% no tratamento da infecção refratária por C. difficile e com poucos efeitos
adversos [33] reduzindo custos quando comparada ao tratamento convencional. [164] Essa
técnica se baseia na administração de uma microbiota intestinal de um doador saudável
(eubiose), em um paciente com a microbiota disbiótica com o intuito de restaurar o equilíbrio
intestinal. [4, 33, 164] Apesar do sucesso e até o momento baixos efeitos colaterais o TMF
ainda não é bem compreendido e não são conhecidas as possíveis mudanças na composição
e diversidade microbiótica e como isto poderia afetar o hospedeiro. [33]
67
6.6 DOENÇAS E AS RELAÇÕES EXISTENTES COM A ALTERAÇÃO DA MICROBIOTA INTESTINAL
6.6.1 Alergia alimentar
Como apresentado anteriormente, as reações adversas aos alimentos são

conceituadas como reações tóxicas e não tóxicas. As reações não tóxicas são subdivididas em
imunológicas e não imunológicas As primeiras são induzidas por mecanismos mediados por
anticorpos (IgE e/ou não-IgE mediado) e por células Th2 e/ou Th1 enquanto as últimas são
induzidas por mecanismos farmacológicos, disfunções metabólicas (hereditários) ou
indefinidos. Outra reação adversa associada aos alimentos é a susceptibilidade aumentada a
a histamina neles contido ou à substâncias capazes de liberar esta molécula das células
endógenas (como por exemplo os embutidos). [146] Assim a alergia alimentar é uma reação
adversa mediada pela resposta imunitária pró-inflamatória a um alimento específico
(geralmente envolve a porção proteica), que em princípio seria inócuo para o hospedeiro
saudável. [146]
As alergias e as intolerancias aos alimentos já foram bastante confundidas devido as

semelhanças nas manifestações clínicas. É preciso levar em consideração que existem
alimentos que podem induzir alergia, intolerancia ou ambos dificultando assim o diagnóstico.
Um exemplo clássico é a intolerância ao leite de vaca por deficiência da enzima lactase,
normalmente produzida na supercifie (borda em escova) das células epiteliais da mucosa
intestinal e a alergia ao leite de vaca. Sintoma comuns a estas duas entidades clinicas são a
diarreia, colica intestinal e distenção abdominal. Além disso, a imunopatogenicidade
envolvida também é um fator dificultador do diagnóstico. É mais obvio o diagnóstico das
reações imunomediadas pela IgE, no entanto, existem reações não-IgE mediadas (IgG) e as
reações mistas que involvem a ação efetora dos linfócitos com perfil Th1. [146] A rapidez do
aparecimento da sintomatologia das reações imunomediadas pela IgE favorece seu
diagnóstico.
A alergia alimentar é uma doença multifatorial que vem ganhando uma curva
ascendente em número de casos principalmente nos países desenvolvidos [119, 125, 145,
147] e representa um problema de saúde pública de relevância. [119] Uma das hipóteses para
o aumento dos casos de alergia alimentar no mundo pode estar relacionada com a baixa de
estimulação microbiana do sistema imunológico na infância (teoria da higiene). [118, 165]
68
Como apresentado na nossa fundamentação, Iweala and Nagler [77], revisando a literatura
postularam que a falta de regulação e ou a falta de estimulação microbiana pode estar na
gênese das respostas alérgicas de base Th2. Assim a hipótese dominante é que o cerne do
desenvolvimento das alergias ou da tolerância está no desequilíbrio ou equilíbrio,
respectivamente, das interações entre a microbiota com os componentes do sistema
imunológico.
O GALT, que abriga a maior parcela de células do sistema imunológico, exerce um

importante papel na modulação das respostas imunológicas aos antígenos derivados da luz
intestinal (alimentos e microbiota). Entre as diversas possibilidades de respostas destacamos
a mais fisiológica que incluí a gênese da tolerância (resposta não inflamatória). Quando esta
não ocorre observamos o desenvolvimento das alergias (resposta inflamatória) quer mediadas
por resposta Th2 (IgE mediada), Th1 (IgG mediada e celular) ou mistas. [119] Os antígenos
derivados dos alimentos e dos microrganismos, incluindo a microbiota comensal e os
patógenos invasores participam desta modulação. [125, 132, 139, 142, 145, 146]
Estudos de Ai, Ma [118] demonstraram os efeitos protetores de três lacto bactérias em

um modelo experimental em camundongo. Os resultados in vitro indicaram que o L. acidofilus
tem a maior capacidade de inibir a produção de IL-4, portanto com efeito antialérgico
potencialmente maior in vivo. No entanto, os ensaios in vivo mostraram que as três cepas de
lactobacilos aliviam a inflamação das vias aéreas induzida por alérgenos. Entre eles, a cepa L.
paracasei modulou melhor o equilíbrio Th1/Th2 com um aumento de células Treg. Este estudo
indicou o potencial efeito imunoregulador na microbiota intestinal e deve ser considerado
como opção terapêutica.
Quando o contato de antígenos novos se dá em um contexto inflamatório, incluindo

aquele desencadeado por processos disbióticos a ativação linfocitária preferencial não é de
células Treg e sim de células Th1 ou Th2 conforme o perfil de citocinas que estão sendo
produzidas. Nos processos alérgicos mediados por uma forte resposta inflamatória do tipo
Th2 a produção predominante é a IgE. Esta exerce um papel protagonista no
desencadeamento das manifestações e é considerada um marco sérico. A sua detecção é
utilizada para o diagnóstico em exame clínicos e laboratoriais das alergias. [119, 125, 132, 139]
Neste tipo de alergia os antígenos derivados dos alimentos induzem a degranulação dos
mastócitos com a liberação de aminas vaso ativas, característico da reação de
69
hipersensibilidade tipo I. Como consequência é possível observar manifestações clínicas

típicas como: dor abdominal, diarreia, (Trato gastrintestinal); urticária, angioedema (pele e
microcirculação), broncoespasmo, hipersecreção de muco (trato respiratório) e em casos
graves colapso respiratório e cardiovascular (sistêmico) resultando em choque anafilático.
Estes sintomas podem trazer diversas consequências clínicas, comprometimento da qualidade
de vida e, nos casos extremos, risco de morte. [119, 146]
Outra consequência da resposta alérgica aos antígenos derivados do trato

gastrintestinal é a própria disbiose. Foi demonstrado que a microbiota intestinal de crianças
portadoras de alergia alimentar apresenta sinais de disbiose intestinal com a diminuição da
abundância do gênero Akkermansia, associada a um aumento de Veillonella quando
comparado com crianças saudáveis. [157] Voltamos a nossa pergunta original. . . Quem vem
primeiro? Lembrando que em indivíduos saudáveis, a grande maioria dos antígenos orais não
desencadeiam respostas inflamatórias, gerando o fenômeno da tolerância oral ou de mucosa.
[119, 125, 132, 139, 142, 145, 146] Um fato que merece destaque segundo Campbell, Boyle
[132] é que a doença alérgica pode ser vista como uma manifestação da desregulação do
sistema imunitário. A programação imunológica ou imprint do sistema imunitário da criança
inicia-se ainda no período intrauterino. As exposições ambientais durante a gestação incluindo
o contexto inflamatório, equilíbrio qualitativo de nutrientes, colonização microbiana e
exposições a toxinas, podem influenciar direta e indiretamente o bebê tornando-o mais ou
menos susceptível apresentar um perfil alérgico.
O intestino é o local de maior concentração de células Treg e APC responsáveis pela

síntese de IL-10 uma citocina com propriedades anti-inflamatórias. Os microrganismos
comensais, fatores dietéticos e os metabólitos microbianos em eubiose influenciam a
expansão das células regulatórias. No entanto quando há um desequilíbrio da microbiota
(disbiose) quer pelo uso de antibióticos, quer por influência de infecções do trato
gastrintestinal, e as células Treg não conseguem bloquear as respostas imunológicas
inflamatórias, ocorre a perda da homeostasia intestinal. Este é o contexto característico
quando há a manifestação de um episódio de alergia alimentar ou de outras doenças
inflamatórias do intestino. [37] A indução de um processo inflamatório intestinal potencializa
o aumento da permeabilidade intestinal uma vez que ocorrem desrupções das junções
oclusivas intraepiteliais exacerbando a reatividade pro-inflamatória do sistema imunológico
70
aos antígenos alimentares ingeridos. [84] A disbiose intestinal parece preceder o

desenvolvimento da alergia alimentar, e o momento dessa disbiose é crítico. A microbiota
afeta a tolerância aos alimentos através da secreção de metabólitos como por exemplo, os
ácidos graxos de cadeia curta assim, compreender a biologia do microbioma e como este
interage com o hospedeiro na mantutenção da homeostase intestinal pode ser importante
para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas personalizadas. [165]
A utilização de probióticos e de prebióticos é relevante no que diz respeito ao

reestabelecimento de uma microbiota intestinal saudável, capaz de ativar os mecanismos
anti-inflamatórios estimulando preferencialmente os TLR 9 e 10. Esta função regulatória é de
grande relevância na prevenção de doenças alérgicas e/ou autoimunes por favorecer o
processo de tolerância imunológica no intestino. [176] A ativação apical de TLR9 em IECs
aumenta a razão IFN-gama/IL-13 e IL-10/IL-13, enquanto suprime a produção pró-inflamatória
de IL-6, IL-8 e TNF-α. Assim, a ativação de TLR9 apical em IECs por sinais derivados da
microbiota, tem potencial para desempenhar um papel importante na prevenção de
inflamação alérgica. [145] Por outro lado o polimorfismo de TLR9 está associado ao aumento
de doenças autoimunes como o Lúpus Eritematoso Sistêmico que muitas vezes cursa com
disbiose na sua fase ativa. [172, 176]
Um dos oito alimentos que mais frequentemente promovem alergias (8% na infância -
nos primeiros 2 anos de vida e 2% em adultos) é o trigo. A alergia e intolerancia a este alimento
é uma condição frequente em países desenvolvidos envolvendo a produção de respostas
imunitárias pró-inflamatórias. Em alguns indivíduos susceptiveis foi demonstrado que estes
secretam inibidores da tripsina (ATI - wheat amylase trypsin inhibitors )que por sua vez
dificulta a proteólise das proteinas do trigo (entre elas as gliadinas e gluteninas). O trabalho
de Caminero, McCarville [131] demonstrou que lactobacilos apresentam a capacidade de
degradarem os inibidores da tripsina reduzindo a disfunção intestinal induzida por proteínas
imunogênicas do trigo em indivíduos sensiveis. [130]
A manutenção da microbiota em disbiose favorece a persistência de citocinas com

perfil Th2 (IL-4, IL-13 e IL-5), que são predominantes no nascimento e limitam a mudança em
direção uma resposta Th1 associada ao desenvolvimento de células Treg. Além disso, a baixa
diversidade microbiana, particularmente no intestino, está implicada no aumento dramático
de alergias e outras doenças inflamatórias e imunológicas. Assim uma das propostas
71
imunomodulatórias é o uso de probióticos e prebióticos produtores de oligossacarídeos

indigeríveis como a inulina e o galacto-oligossacarídeo (GOS) para prevenir e tratar as doenças
alérgicas. Ambos podem interagir com a microbiota intestinal minimizando a disbiose e
desempenhando um papel central na maturação do sistema imunológico.
Os primeiros estágios da vida são de grande importância no desenvolvimento de um

organismo e, especificamente, da microbiota e na maturação do sistema imunitário. A
exposição materna a fatores dietéticos pode ter efeitos imunorreguladores na promoção ou
prevenção de doenças alérgicas inclusive as cutâneas e respiratórias na prole. Mães
alimentadas com uma dieta suplementada com GOS/inulina deram à luz camundongos
protegidos contra a alergia ao trigo. Esses animais exibiram pontuações clínicas mais baixas, e
a preservação da integridade da barreira intestinal em comparação com filhotes de mães
alimentadas com dieta normal. Em experimentos do nosso grupo demonstramos que mães
alergicas, alimentadas com o alergeno, mas não as alimentadas com uma dieta de exclusão
predispuseram seus filhotes a alergia alimentar demonstrando que a dieta da mãe pode afetar
desenvolvimento imunológico na prole. [133]
Oligossacarídeos não digeríveis estão envolvidos na indução de efeitos benéficos por

meio de moléculas específicas ou populações de células, como células Treg, tendo efeitos
profundos na manutenção da tolerância que coincidem com uma menor produção de
citocinas Th2. A intensidade das reações alérgicas aos alimentos pode ser atenuada por
estímulos a produção de Treg em modelos de alergia alimentar. [130]
A oferta de Bifidobacterium spp. e Bacteroides spp aumenta a proteção à alergia ao

leite de vaca sendo verificada uma menor reatividade de células T em relação ao alérgeno, um
aumento em Treg-Foxp3+ e menor translocação bacteriana para a lâmina própria.
Potencialmente o B. breve ativa células dendríticas intestinais CD103+ para produzir IL-10 e IL-
27 de uma forma dependente de TLR2 o que por consequencia induz Células Tr1 produtoras
de IL-10. Experimentalmente a colonização de camundongos livres de germes com B. fragilis
restaura o equilíbrio Th1/Th2 e previne a inflamação intestinal mediada por células T CD4+.
Assim de Kivit, Tobin [145], em seu trabalho experimental, demonstrou que as cepas de
Lactobacillus e Bifidobacterium induziram respostas imunitárias do tipo Treg, suprimindo a
alergia.
72
Em humanos a forma de colonização bacteriana no início da vida demonstrou afetar a

produção de citocinas por diferentes subconjuntos de linfócitos T, implicando que a disbiose
em uma tenra idade pode aumentar o risco de desenvolver alergia alimentar. Uma evidencia
indireta é associação de uma menor diversidade da microbiota intestinal com alteração do
perfil (menor abundancia de bifidobactérias, enterococos e bacteroides concomitante a uma
maior abundância de clostridium spp. e staphylococcus) até 12 meses de vida esté associado
à perda de tolerância e ao desenvolvimento de respostas alérgicas para antígenos derivados
de alimentos e eczema. [145]
Como já abordado, a microbiota e seus diferentes subprodutos interagem diretamente

com os TLR e têm ação pró ou anti-inflamatórios. Assim, as diferenças na expressão intestinal
de TLR na saúde e na doença pode sugerir que os TLR desempenham um papel essencial na
patogênese da doença e podem ser novos alvos para a terapia. Concluiu-se que existe um
potencial da microbiota na regulação das respostas imunitárias intestinais, especialmente por
meio da ativação de TLR lembrando que esta não é uma panaceia e que nem todas as cepas
de bactérias probióticas são potencialmente eficazes no tratamento de doenças alérgicas.
Olhando para o outro extremo da vida, a senescência, como demonstrado na Figura

15, temos fatos diferentes que podem alterar a microbiota e, portanto desencadear a
disbiose. Os antibióticos estão entre os medicamentos mais comumente usados em idosos e
muitas vezes são usados de forma inadequada. Eles influenciam a composição e função do
microbioma, interferindo na homeostase imunológica. Os antibióticos atuam também nas
junções intercelulares alterando a permeabilidade da mucosa. Além dos antibióticos, o
consumo crônico de drogas, como inibidores da bomba de prótons ou antiácidos,
glicocorticóides também são fatores que podem influenciar o equilibrio da microbiota. A
diminuição da acidez gástrica compromente a digestão de proteínas tendo como
consequência a possibilidade de absorver maiores quantidades de formas alérgenicas das
proteinas dietéticas. Essas proteínas alimentares intactas podem atravessar a mucosa
intestinal estimulando a indução da síntese da produção de anticorpos IgE.
Como abordado na fundamentação, micronutrientes e antioxidantes modulam as

respostas imunológicas e sugere-se que seus deficits favorecem o desenvolvimento de
respostas do tipo Th2. Por exemplo, déficits de ferro, zinco e vitamina D, que são muito
comuns em idosos, podem representar fatores de risco adicionais para o aparecimento de
73
reações alérgicas durante a senescência. A deficiência de vitamina D também está, associada

a um risco aumentado de doenças autoimunes e atópicas, embora a associação com os níveis
de IgE não seja clara. [27]
O aumento de citocinas inflamatórias e a ativação das APC com perfil pró-inflamatório

contribuem para doenças alérgicas e inflamação no envelhecimento. A desregulação da
imunidade local e permeabilidade aumentoda da mucosa gastrointestinal contribuem, por sua
vez, para as alterações da microbiota intestinal associadas à idade. Este ciclo parece favorecer
a quebra da tolerancia oral a antígenos alimentares e o consequente desenvolvimento de
alergias em os idosos uma vez que os processos inflamatórios estão associados à desregulação
das interações homeostáticas entre a microbiota intestinal e o envelhecimento do hospedeiro
(Figura 15). [147]
Situações de estresse, por meio da produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo

IL-6 e TNF-α estão frequentemente associados à deficiência de zinco. Citocinas inflamatórias,
permanentemente aumentam na população geriátrica, a ambiente inflamatório diminui a
biodisponibilidade dos íons de zinco com a consequente redução de acesso pela microbiota e
leva a funções imunológicas alteradas. A diminuição dos níveis de zinco induz uma diminuição
das citocinas Th1, (IFN-γ, IL-2 e TNF-α), e uma elevação das citocinas Th2, ( IL-4). [147, 173]
6.6.2 Dermatite atópica
A dermatite atópica (DA) é uma doença de pele grave tipicamente da infância sendo
em sua maioria em pacientes com histórico familiar de atopia ou hiperprodução de IgE
desencadeada por alérgenos ambientais. [123] É uma doença crônica sistêmica caracterizada
por uma barreira (pele e mucosas) funcionalmente anormal. As causas da quebra da barreira
epidérmica são complexas envolvendo uma combinação de fatores estruturais, genéticos,
ambientais e imunológicos. [180] É caracterizada por eczema inflamatório, (pele seca, barreira
epidérmica disfuncional e prurido grave). [123, 127] O tipo de resposta que se manifesta é
uma reação de hipersensibilidade tardia do tipo IV que se desenvolve a partir do contato com
alérgenos ambientais, e é caracterizada por inflamação mediada por Th2 frequentemente
associada a altos níveis de IgE. [127]
A ruptura inicial na barreira epidérmica da pele associada ao processo inflamatório

local permite a sensibilização a alérgenos e a colonização por patógenos agravando a resposta
74
inflamatória mediada pela linfopoietina estromal tímica que promove a quebra da barreira
em locais distantes, incluindo o trato intestinal e respiratório. [180]
É frequente a associação da dermatite atópica com algumas formas de alergias

alimentares uma vez que produtos biológicos derivados de potenciais alimentos são usados
topicamente para o alívio da pele como soluções de continuidade. Por exemplo cremes e
pomadas que utilizam óleos vegetais podem sensibilizar a criança. [174, 180] No que diz
respeito a etiologia sabe-se que existe uma ativação de uma resposta imunitária à exposição
a alérgenos ambientais, bem como a disposição genética pré-existente. [123, 127, 128]
Frequentemente o tratamento de eleição é o uso de anti-inflamatório esteroides

tópicos (primeira linha) Segundo Bae, Leung [127] a utilização de probióticos pode auxiliar no
tratamento da dermatite além de um melhor prognóstico da doença (diminuição da
gravidade). Ao contrário, o uso de antibióticos (muito utilizados no tratamento quando há
infecções secundárias) podem trazer efeitos colaterais como o desenvolvimento de disbiose
aumentando o perfil inflamatório sistêmico portanto o risco de perpetuar da doença. [37]
A composição do microbioma intestinal é diferente em pacientes que apresentam

dermatite atópica, que apresentam uma diversidade menor em comparação com controles
saudáveis. Estudos indicam que a modulação do microbioma intestinal jovem pode regular a
ativação adequada do sistema imunológico do hospedeiro e pode portanto ser usada como
prevenção da dermatite atópica [128] A intervenção precoce que protege a barreira cutânea
e controla a inflamação local e sistêmica pode ajudar a reduzir a sensibilização a alérgenos nas
vias aéreas e no intestino. [180]
6.6.3 Doenças respiratórias alérgicas
A etiologia da doença respiratória alérgica é multifatorial e envolvendo fatores

genéticos e ambientais que incluem fatores a exposição a diferentes tipos de alérgenos
(incluindo os de origem alimentar) e agentes infecciosos. Como pode ocorrer com na alergia
alimentar a baixa exposição a micróbios no início da vida (hipótese de higiene), tem sido
relacionada ao desenvolvimento da doença. [127]
As alergias respiratórias são caracterizadas pela produção elevada de IgE, que pode ser
detectada no soro, e uma elevada produção de citocinas com perfil Th2 (IL-4, IL-5, IL-9 e IL-
13). [127] Esta é uma reação clássica de hipersensibilidade tipo 1 onde o encontro dos
75
antígenos com as IgE ligadas aos mastócitos levará a degranulação destas células com a
respectiva liberação de aminas vasoativas. Em resumo a ação das aminas vasoativas como
histamina, serotonina etc. sobre a estrutura brônquica leva a contração da musculatura lisa,
edema da mucosa e elevação na produção de muco. [89]
Clinicamente a degranulação dos mastócitos se traduz em uma dificuldade de expirar

uma vez que há constrição brônquica. A hiperprodução do muco, por sua vez, propicia a
proliferação bacteriana que podem necessitar de tratamento com o uso de antibióticos. Este
tratamento, embora necessário, pode levar à alteração tanto quantitativa quanto qualitativa
da microbiota (disbiose) desencadeando um ciclo vicioso. [37, 128] A alteração da microbiota
intestinal pode levar a diminuição do número de células Treg, aumentando a suscetibilidade
às alergias respiratórias. Por sua vez, a supressão da inflamação alérgica induzida por
probióticos das vias aéreas foi associada a um aumento de Tregs nos linfonodos
peribrônquicos. [127]
A asma, uma doença alérgica respiratória, é conceituada como uma doença que
desenvolve uma hiper responsividade das vias aéreas e inflamação, tendo como um
importante fator desencadeante para o seu desenvolvimento, a alergia mediada por IgE com
perfil Th2 e sensibilização [148]. Os eosinófilos, granulócitos dependentes de IgE são
amadurecidos em resposta à hipersensibilidade alérgica e parasitoses e associados a
processos inflamatórios semelhantes aos que ocorrem na asma brônquica. [120]
A relação da disbiose da microbiota intestinal e a patogênese de distúrbios extra

intestinais como é o caso da asma [136] cuja prevalência aumentou de forma bastante
relevante em todo o mundo principalmente nos países desenvolvidos [139]. Uma importante
hipótese relatada para este aumento está na falta de estimulação microbiana pré/pós-natal e
a falha da imunomodulação devido à baixa exposição do sistema imunológico infantil a
micróbios ambientais, particularmente a microbiota intestinal advinda de mudanças de
hábitos de vida e mudanças nos hábitos alimentares. [139, 142] Assim o estudo do
microbioma intestinal pode representar um alvo tanto preventivo quanto terapêutico no
manejo de doenças como a asma podendo fazer uma grande diferença no início da vida. [139]
Embora exista uma relação genética na gênese da asma, segundo Campbell, Boyle
[132] estudos de ligação genômica e de associação de genes candidatos identificaram mais de
120 genes, que podem estar relacionados a doenças atópicas, mas nenhum gene de
76
suscetibilidade de relevância especifica para asma e atopia foi identificado, destacando desta
forma, a grande heterogeneidade da hereditariedade em distúrbios alérgicos. Um exemplo é
o polimorfismo genético, da IL-10 e FOXP3 que estão associados com aumento da
suscetibilidade e proteção contra doenças alérgicas em estudos de coorte assim podem
influenciar a transcrição de marcadores de células Treg. [132]
No estudo de Cheng, Yao [139] a oferta de um composto de células liofilizadas de

Bifidobacterium bifidum TMC3115 por 3 semanas no início da vida demonstrou diminuir o
risco de alergias mediadas por IgE em animais hospedeiros adultos. Neste estudo, os níveis de
citocinas pró/anti-inflamatórias séricas foram avaliadas. Um aumento significativo de TNF-α
(pró inflamatório) e IL10 no grupo que recebeu TMC3115, já os níveis de IL-6 aumentaram
apenas nos controles de alergia. Tais resultados sugerem que o tratamento com TMC3115
durante o início da vida exerceu efeitos imunomoduladores importantes na síntese de
citocinas celulares mesmo na idade adulta.
Outra observação deste estudo foi que a síntese de TNF-α/IL-6 induzida por OVA pode
influenciar no desencadeamento de alergias; que por sua vez, são aliviadas devido ao
aumento da secreção de IL-10 anti-inflamatório, como demonstrado, contra regulando o
fenótipo de resposta com perfil Th2. Desta forma, pela sua ação imunossupressora, a IL-10
tem sido sugerida como um importante enfoque terapêutico para inflamação alérgica e asma.
[148] Corroborando com este trabalho um estudo de He, Morita [156] demonstrou que
espécies de bifidobactérias (B. Bifidum) isoladas de lactentes saudáveis estimulam a expressão
maior de IL-10, associada a menor produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-12) do
que aquelas isoladas de lactentes alérgicos.
6.6.4 Eczema
Existe uma forte relação entre eczema e o desenvolvimento de alergia alimentar [119].
A falha de tolerância oral (sensibilização alimentar) é um mecanismo imunológico que aparece
precocemente. [125] Estudos demonstram que aos 4 meses de idade, cerca de um terço dos
bebês com eczema moderado apresentam sensibilização alimentar ao ovo e reatividade
clínica associada, antes mesmo da introdução da alimentação complementar bem como antes
da ingestão do alimento em questão, ou seja, anterior ao primeiro contato por via oral. [125]
77
Segundo Bae, Leung [127], Ashley, Dang [125] e Campbell, Boyle [132] o eczema é uma
consequência da dermatite atópica. Estes autores mostram a relação existente entre eczema
e a ruptura da barreira cutânea. Uma barreira epitelial danificada poderia favorecer o risco de
sensibilização transcutânea, demosntrando que a sensibilização aos alérgenos pode ocorer
tanto por via oral quanto por esta via da pele, sendo as crianças com eczema as mais
propensas ao desenvolvimento de alergia alimentar. [125]
Diante do exposto, melhorar a barreira da pele seria uma importante estratégia no que
se refere a prevenção. Porém, embora tal estratégia tenha alcançado uma redução no eczema
não houve evidência desta redução na sensibilização alimentar nos estudos de Ashley, Dang
[125], Nowak-Wegrzyn and Chatchatee [166] Assim, esta continua a ser uma importante
questão para estudos futuros e para a compreensão sobre os fatores que contribuem para o
aumento das taxas de eczema sendo um elemento importante para a compreensão do
aumento da alergia alimentar. [125] Mudanças nos padrões nutricionais são fatores de risco
que podem afetar as respostas imunológicas aos antígenos alimentares alterando o
microbioma ou ainda exercendo outras influências através do desenvolvimento de tolerância
específica devido à exposição oral a alimentos alergênicos durante o periodo inicial do
desenvolvimento imunológico. [125].
O fator genético parece também ser um importante contribuinte para esta condição.
Mutações de perda de função da “filagrina” (FLG) é um fator de risco conhecido para o
desenvolvimento do eczema e por sua vez, também foi associado tanto à sensibilização
quanto à alergia alimentar. [124, 132, 166] A introdução precoce de alimentos sólidos,
concomitante ao aleitamento materno, pode ser positiva na indução dos mecanismos de
tolerância oral, em especial nas crianças que apresetan eczema e ou dermatite atópica. Além
disso, o microbioma intestinal é modificado rapidamente em resposta à mudança na dieta
conduzindo a alterações em metabólitos bacterianos, como os AGCCs (resultantes da
fermentação das fibras dietéticas), os quais têm sido associados a um papel fundamental nas
alergias. [125] Os níveis de AGCCs possuem uma grande influência na integridade da mucosa
intestinal, além de possuírem efeitos anti-inflamatórios e efeitos epigenéticos nas células
Tregs favorecendo as respostas imunológicas de tolerância intestinais. Assim pode se dizer
que as fibras dietéticas são substratos para bactérias intestinais que moldam o ecossistema
bem como a diversidade bacteriana intestinal. [125] Existem outras variações genéticas que
78
podem predispor a doenças alérgicas por meio da função imunológica alterada que não estão
relacionados com defeitos da barreira epidérmica. Estas envolvem, a defeitos primários e
secundários na função das células treg. Entre os secundários podemos citar causas por
alterações funcionais das APC. [132].
Foi observado no estudo de Allen and Koplin [119] que o compartilhamento de

microbiota (hipótese de higiene) pode ter efeito protetor no desenvolvimento do eczema. Ao
mesmo tempo outros trabalhos apontam os probióticos como protetores contra o
desenvolvimento de eczema, embora os resultados não sejam consistentes. [132] Uma baixa
diversidade microbiana ao longo de gestações foi correlacionada ao aumento do risco de
doenças alérgicas em crianças e um maior risco de eczema atópico em bebês de até 1 mês de
idade [142]. Outro estudo mostrou que bebês que desenvolveram eczema no primeiro ano de
uma menor diversidade na microbiana intestinal durante o período pós-natal. [145]
6.6.5 Rinite alérgica
A rinite alérgica é uma manifestação clínica proveniente de doenças alérgicas

geralmente desenvolvidas durante a primeira infância. É uma doença sazonal mediada por
IgE, caracterizada por reação a alérgenos respiratórios propiciando a inflamação das vias
aéreas superiores. Os principais sintomas são rinorreia, espirros e congestionamento da
mucosa. A rinite acomete até 25% da população global e continua em crescimento. [148]
Crianças acometidas por alguma forma de atopia tem maiores chances de

desenvolverem a rinite alérgica. Por sua vez, as crianças com doença alérgica que
desenvolvem asma e rinite alérgica são mais vulneráveis a gravidade da doença alérgica. Um
efeito proteor contra o desenvolvimento da rinite alérgica é o aleitamento materno [148]
Como em outras doenças alergicas e autoimunes a baixa diversidade microbioana está
relacionada ao desenvolvimento da rinite alérgica [142] que pode ser agravado com o uso de
antibióticos pela mãe no periodo pré-natal favorecendo o desenvolvimento da chamada
“marcha atópica”.
A revisão da proposição da marcha atópica realizada por Dharmage, Lowe [149]

apresenta as seguintes etapas de evolução da marcha atópica até o desenvolvimento da asma
e/ou renite alérgica: a associação de fatores genéticos e ambientais desencadeando o eczema
na pele da criança na 1ª infância; esta por sua vez altera a barreira da pele permitindo a
79
entrada de alérgenos (com ou sem infecções bacterianas) que por sua vez desencadeia a
subsequente sensibilização epicutânea a alérgenos ambientais inclusive alimentares. Este
processo estimula a produção de células Th2 antígeno-específicas cuja recirculação distribui
estes linfócitos nos tecidos linfoides associado às mucosas (MALT) incluindo os brônquios
(BALT) e trato gastrintestinal (GALT). A presença de células de memória com perfil Th2 no BALT
o tornam sensibilizado e ao entrar em contato com os respectivos alérgenos provoca
inflamação das vias aéreas altas (traduzido clinicamente por renite) ou inferiores (traduzido
clinicamente pela asma).
O uso de probióticos na prevenção da marcha atópica ainda é por ser definido. Os

resultados até o momento desta revisão não permitem dizer que há benefícios embora o
reestabelecimento da eubiose esteja relacionado ao realinhamento da resposta imunológica
de um perfil Th2 para um perfil Th1/Treg. Parece ser mais importante o restabelecimento da
constituição da pele com substâncias hipoalergênicas. Probióticos administrados no período
pré-natal (para a mãe) e período pós-natal (para a mãe e criança) podem reduzir o risco de
atopia e alergia alimentar em crianças pequenas e podem ser úteis em doenças respiratórias,
mas aparentemente não previne a asma. Assim são necessários mais estudos prospectivos
para confirmar ou refutar se uso de probióticos na prevenção da marcha atópica. [126]
6.6.6 Esofagite eosinofílica
A esofagite eosinofilia (EoE) é das doenças esofágicas mais prevalentes.

Historicamente tanto a eosinofilia esofágica associada à doença do refluxo gastroesofágico
como a EoE eram consideradas indistinguíveis, no entanto, atualmente são reconhecidas
como duas entidades clinicamente distintas. A EoE compartilha características inflamatórias
fundamentais de outras condições alérgicas e está aumentando de forma semelhante em
incidência e prevalência. [134] É uma doença inflamatória crônica inicialmente identificada
como tendo um perfil Th2 pela sua frequente associação com alergias mediadas por IgE. Dados
cumulativos suportam o conceito de que a EoE é primariamente não- IgE, mas associada a
IgG4. De acordo com as evidências disponíveis, é muito improvável que testar para IgE
alérgeno-específicos forneça dados significativos para gerar uma base para dietas de
eliminação. [163] Histologicamente a inflamação predominante na EoE é de um infiltrado
eosinofílico restrito ao esôfago. Clinicamente a EoE cursa com uma disfunção esofágica
80
desencadeada pelo consumo do alimento alergênico e é das principais causas de disfagia e

impactação alimentar (dificuldade de progressão do alimento) em crianças e adultos jovens.
[120, 129, 141]
A gênese desta doença, ainda não está completamente compreendida e

provavelmente envolve fatores ambientais (inclusive da microbiota) e fatores genéticos como
nas demais doenças alérgicas. [129, 141] A incidência e prevalência de EoE se elevou
rapidamente nas últimas duas décadas tanto em crianças quanto em adultos. [120, 129] As
citocinas IL5 e IL-13 estão envolvidas no processo inflamatório da EoE. [141]
Existe uma correlação entre atopias em geral tais como: histórico familiar de asma
brônquica ou rinite alérgica; dermatite atópica; hipersensibilidade a drogas e eosinofilia com
a EoE. [120] Outro fato que merece destaque é a relação existente entre o aumento de
bactérias comensais no início da vida somado ao tipo de parto (cesariana) e o usos de
antibióticos envolvidos do desencadeamento da EoE em crianças e em adultos. [141]
Até o momento desta revisão o tratamento de eleição para a EoE é estratégia SFED –
6 food elimination diet. Esta é uma dieta de exclusão dos 6 alimentos mais prevalentes que
estão associados a este quadro clinico, são eles: proteína do leite, soja, ovo, trigo,
amendoim/nozes e frutos do mar. Os trabalhos de Benitez, Hoffmann [129], Lucendo, Molina-
Infante [163] demonstram uma remissão de 74% dos casos. Comparações diretas entre os
microbiomas orais e esofágicos revelaram diferenças significativas de gêneros entre os
microambientes. Assim a hipótese prevalente é que o microbioma esofágico em indivíduos
EoE é distinto dos indivíduos sem EoE, e que o microbioma do esófago se modifica após a
manipulação da dieta, ao mesmo tempo que influencia a atividade da doença.
6.6.7 Doenças inflamatórias intestinais
As doenças inflamatórias intestinais idiopáticas (DII) compreendem basicamente duas

doenças (a Doença Crohn e Colite Ulcerativa) cuja frequência tem aumentado nos países
desenvolvidos. São de etiologias complexas nas quais tanto fatores genéticos como
ambientais se mostram envolvidos na sua gênese. [155, 178] Ambas possuem caráter crônico
e recidivante que iniciam em adultos jovens com respostas imunitárias inflamatórias no
intestino. A colite ulcerativa atinge principalmente a mucosa do cólon e do reto, geralmente
apresentando pancolite, já a doença de Crohn é uma condição granulomatosa transmural
81
segmentar que pode atingir qualquer parte do trato gastrintestinal, embora haja predileção
pelo íleo, tipicamente associado às placas de Peyer. [128, 135]
A etiologia das DII não é totalmente compreendida, sabe-se que é multifatorial

envolvendo interações complexas entre o sistema imunitário inato, microbioma intestinal e
fatores ambientais em indivíduos geneticamente susceptíveis. A hipótese mais aceita para a
patogênese das DII é que a alteração do sistema imunológico seja tanto causa como
consequência de uma microbiota alterada (disbiose), exacerbando as influências ambientais
para a doença deflagrada. O cerne parece estar na compreensão da gênese do desequilíbrio
da resposta imunitária e a atividade da mucosa intestinal. [178] O tratamento tem se
concentrado em atenuar os sintomas e retardar a progressão. Para algumas doenças, como
na doença de Crohn, o risco genético é significativo, porém os ativadores epigenéticos são
potentes moduladores. Alguns fatores como antibióticos, alta ingestão de proteína animal,
tabagismo, alta ingestão de ácido linoleico (ômega 6), anti-inflamatórios não esteroides
podem gerar um desequilíbrio entre as células pró e anti-inflamatórias no MALT. [127, 178]
Existe uma relação entre disbiose intestinal e as doenças inflamatórias intestinais. A

barreira intestinal é vulnerável a danos inflamatórios inclusive dos induzidos pela microbiota
que normalmente promove a homeostase. Kim, Galan [159] identificaram que na presença da
microbiota normal, as APC que expressam o receptor de quimiocina CX3CR1 reduzem a
expansão das células Th1 específicas a microbiota promovendo a geração de células Treg
responsivas à microbiota e aos antígenos alimentares. Por outro lado, a disbiose resulta em
respostas inflamatórias dependentes de células Th1, seus resultados identificam um
mecanismo celular pelo qual a microbiota limita a inflamação intestinal e promove a
homeostase tecidual. Indivíduos portadores de DII mostram alterações funcionais de células
T com elevação de células Th1 e Th17, e redução de células Tregs. A partir da suplementação
com cepas probióticas observa-se, de um modo geral, uma evolução favorável da DII. [135,
178] Estudos de Gevers et. al. [155] corroboram com a associação existente entre a
composição da microbiota intestinal alterada com uma resposta imunológica desequilibrada
mostrando que o microbioma intestinal provavelmente é um fator epigenético importante
que desempenha um papel na gênese das DII porém não se conhece os detalhes destas
interações. Trabalhos em murinos mostram ainda que um ambiente restrito de germes
propicia ao aumento da resistência à DII. As DII são reconhecidas como consequências de
82
reações inflamatórias à mucosa intestinal disbiótica e não a patógenos; desta forma pesquisas
têm focado no papel da microbiota intestinal e na possibilidade de atenuar a doença através
da sua manipulação. [127]
Os pacientes que cursam com DII frequentemente apresentam uma redução na

concentração, diversidade funcional e estabilidade de sua microbiota intestinal com redução
da população de Firmicutes específicos associado a um crescimento da população de
Bacteroidetes e anaeróbios facultativos, como Enterobacteriaceae. Existem também
diferenças significativas na microbiota de pacientes com Doença de Crohn e Retocolite
ulcerativa. Tem sido descrito que na Doença de Crohn, o quadro disbiótico está associado
especificamente a cinco espécies bacterianas. As alterações na concentração de
Faecalibacterium prausnitzii estão relacionadas ao prolongamento da remissão da doença,
desta forma esta bactéria tem sido utilizada como terapêutica em modelos experimentais
destas doenças. Embora E. coli aderente-invasiva e Mycobacterium paratuberculosis tenham
sido relacionadas à etiologia da doença de Crohn, a relação causal ainda não foi demonstrada
de forma contundente. [127, 136] Tratamento com bifidobactérias probióticas levou à
diminuição do escore histopatológico e menores níveis pró-inflamatórios melhorando assim a
função da barreira intestinal. Estas bactérias demonstram ter ação anti-inflamatória em
culturas de células do epitélio do cólon e são cepas probióticas que promovem a fermentação
de prebióticos no intestino
Foi também observado que a administração de Lactococcus lactis diminuiu os sintomas

clínicos, comprimento do cólon, alterações histopatológicas e expressão de citocinas
inflamatórias segundo Lightfoot, Selle [162] e efeitos antioxidantes segundo Chauhan,
Vasanthakumari [138] Porém, por faltar trabalhos em animais jovens não existe conhecimento
a respeito da efetividade da intervenção probiótica no início da vida. [127]
A exposição dietética à combinação de glúten mais inibidores da tripsina amilase do

gluten (ATI) após a sensibilização exacerba aspectos da disfunção de barreira e o
desenvolvimento das alterações imunopatologicas. ATI dietéticos per si são suficientes para
induzirem disfunção de barreira e ativação imunitária na ausência de dano à mucosa e de
genes de risco celíaco. Cepas de Lactobacillus com alta capacidade de metabolização de ATI
melhoram os efeitos adversos induzidos por proteínas imunogênicas do trigo. As interações
complexas entre proteínas imunogênicas, receptores celulares do hospedeiro e fatores
83
genéticos estão na base da discussão controversa na clínica quanto à etiologia das alterações
funcionais induzidas por dietas contendo trigo. Estratégias de modulação de microbioma com
base no uso de cepas capazes de degradar a ATI (wheat amylase trypsin inhibitors) que poderia
substituir as restrições alimentares, em pacientes com sensibilidade ao trigo. [137]
A obesidade está associada ao aumento de processos inflamatórios de baixa intensidade

porem de longa duração que por sua vez aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes
tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ou na nova nomenclatura - doença
hepática gordurosa relacionada a disfunção metabólica (MAFLD) e doença cardiovascular. Por
outro lado, os pacientes obesos e com diabetes têm maior risco de infecção e apresentam
microbiota intestinal em disbiose. Nestas situações foi demonstrado que o uso de probióticos
desenvolvem atividade imunomoduladora e antimicrobiana reduzindo a inflamação, levando
a melhoria de comorbidades. Lactobacillus e Bifidobacterium são os probióticos comumente
usados para distúrbios relacionados à obesidade. Estudos em animais mostraram melhorias
na inflamação, na glicemia, no metabolismo de lipídios e no perfil da microbiota intestinal.
[137]
84
7 CONCLUSÃO
Ao revisar a literatura observamos um aumento exponencial no número de publicações

relacionando pesquisas sobre alergias alimentares, microbiota e inflamação. Mais
especificamente a disbiose e o uso de pré e probióticos chamaram a atenção sugerindo tanto
um aumento de interesse das pesquisas sobre o tema como o registro aumentado das alergias
nas últimas décadas.
A microbiota intestinal exerce grande influência na saúde do hospedeiro sendo assim

importante na manutenção de um estado de equilíbrio (eubiose) em todas as fases da vida. A
relação existente entre microbiota intestinal e o hospedeiro humano ocorre desde a vida
intrauterina e se perpetua ao longo das demais fases da vida. A alimentação é um ponto
importante para o estabelecimento e manutenção adequada da interação organismo-
microbiota. Esta revisão não só explicitou a associação entre alergia alimentar e a microbiota
como mostrou que o desequilíbrio nesse sistema mutualístico – a disbiose - está associado
com o aparecimento de doenças ao hospedeiro humano como por exemplo as alergias
alimentares, a esofagite eosinofílica, doenças respiratórias e de pele.
O ser humano é composto por um conjunto de ecossistemas (microambientes), que

contemplam uma grande diversidade de comunidades microbiológicas em diferentes regiões
corpóreas, gerando interações simbióticas entre microrganismos e o hospedeiro que podem
ser tanto positivas como negativas interferindo na sua saúde. Um estado de simbiose e uma
relação de mutualismo entre os microrganismos e o hospedeiro deve existir. Estudos nos
mostram a relação estreita entre microbiota intestinal e imunomodulação, além de função de
defesa imunológica e nutrição conferida ao hospedeiro, falhas nestas funções podem ser
agentes causadores de uma gama de doenças entre elas a associação da inflamação intestinal
e indução de alergia alimentar em humanos;
Uma intervenção probiótica precoce pode ser uma importante terapêutica não só na
prevenção como também no tratamento de doenças alérgicas. A inclusão de alimentos
prebióticos, probióticos ou simbióticos na alimentação do indivíduo pode influenciar o
desenvolvimento de uma microbiota benéfica e consequentemente inibir o crescimento de
patógenos resultando na manutenção ou reestabelecimento do estado eubiótico da
microbiota do trato gastrointestinal, com o suporte das células do sistema imunológico.
85
É válido mencionar que há uma janela de oportunidade que se inicia antes mesmo do
nascimento e que está associado ao tipo de parto. Desta forma, a compreensão do
funcionamento da homeostase, da simbiose microbiótica (microrganismos e seus
subprodutos) e do hospedeiro é de suma importância para a elucidação dos mecanismos de
tolerância ou desequilíbrio imunológico, no contexto do estado fisiológico de saúde e
doenças, principalmente as imunomediadas.
Essa revisão nos permite concluir que a administração de probióticos com cepas
específicas, bem como de prebióticos dietéticos pode modificar a composição do ecossistema
intestinal, embora ainda sejam necessários mais estudos. Em virtude de uma rápida e
reprodutível resposta da microbiota à intervenção proposta, uma abordagem promissora de
modulação do microbioma permite ser utilizada na terapêutica de diversas doenças bem
como sugere a necessidade de prescrições dietéticas individualizadas com o objetivo de
prevenir e/ou tratar doenças.
Assim a análise da revisão de escopo dos dados na literatura internacional nos mostra
um aumento crescente das alergias alimentares, bem como da sua interação com o processo
de disbiose intestinal, mostrando uma correlação entre estes processos. Estudos nos mostram
que é possível a utilização de cepas probióticas para a prevenção e tratamento da disbiose
intestinal e desta forma, podem prevenir e minimizar, respectivamente, os “gatilhos” das
alergias alimentares.
Assim, para a nossa pergunta norteadora “Existe uma relação direta da disbiose intestinal
com as alergias?” pode-se dizer que a resposta é sim, no entanto ainda não é possível definir
quem vem primeiro
86
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"Assessment of few studies describe multifunctional bioactive peptides, which may be preferred over
multifunctional single-activity peptides, as they can simultaneously trigger, modulate, or inhibit multiple
activity of bioactive physiological pathways. Hence, the aim of this study was to assess the anti-inflammatory,
peptides derived from antihemolytic, antioxidant, antimutagenic, and antimicrobial activities of crude extracts
fermented milk by (CE) and peptide fractions (<3 and 3-10 kDa) obtained from fermented milks with specific
specific Lactobacillus Lactobacillus plantarum strains. Overall, CE showed higher activity than both peptide
plantarum strains. " J fractions (<3 and 3-10 kDa) in most of the activities assessed. Furthermore, activity of <3
Dairy Sci 100(1): 65-75. kDa was generally higher, or at least equal, to the 3 to 10 kDa peptide fractions. In
particular, L. plantarum 55 crude extract or their fractions showed the higher anti-
inflammatory (723. 68-1,759. 43mug/mL of diclofenac sodium equivalents), antihemolytic
(36. 65-74. 45% of inhibition), and antioxidant activity [282. 8-362. 3micromol of Trolox
(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) equivalents]. These results provide valuable evidence of
multifunctional role of peptides derived of fermented milk by the action of specific L.
plantarum strains. Thus, they may be considered for the development of biotechnological
products to be used to reduce the risk of disease or to enhance a certain physiological
function.
[118] Ai, C., et. al.. (2016). Some studies reported that probiotic could relieve allergy-induced damage to the host,
"Immunomodulatory but how to get a useful probiotic is still a challenge. In this study, the protective effects of
Effects of Different three lactic acid bacteria (La, Lp and Lc) were evaluated in a mouse model, and its
Lactic Acid Bacteria on relationship with the in vitro properties was analyzed. The in vitro results indicated that
Allergic Response and La with the capacity to inhibit IL-4 production could have a better anti-allergy effect in vivo
Its Relationship with In than two others. However, the animal trials showed that all LAB strains could alleviate
Vitro Properties. " allergen-induced airway inflammation. Among them, LAB strain Lp had a better effect in
PLoS One 11(10): inhibiting allergic response through a modulation of Th1/Th2 balance and an increase of
e0164697. regulatory T cells. This difference could be explained by that different LAB strains have a
strain-specific effect on gut microbiota closely associated with host immune responses.
Finally, this study did not only obtain an effective anti-allergy probiotic strain via animal
study, but also indicate that probiotic-induced effect on intestinal microbiota should be
considered as an important screening index, apart from its inherent characteristics.
[119] Allen, K. J. and J. J. A rise in both prevalence and public awareness of food allergy in developed countries
Koplin (2016). means that clinicians and researchers are frequently asked to explain reasons for the
"Prospects for increase in food allergy, and families are eager to know whether they can take steps to
Prevention of Food prevent food allergy in their children. In this review, we outline leading theories on risk
Allergy. " J Allergy Clin factors for early life food allergy. We summarize the leading hypotheses to explain the
Immunol Pract 4(2): increase in food allergy as "the 5 Ds": dry skin, diet, dogs, dribble (shared microbial
215-220. exposure), and vitamin D. We discuss currently available evidence for these theories and
how these can be translated into clinical recommendations. With the exception of dietary
intervention studies, evidence for each of these theories is observational, and we describe
the implications of this for explaining risk to families. Current infant feeding
recommendations are that infants should be introduced to solids around the age of 4 to 6
months irrespective of family history risk and that allergenic solids do not need to be
avoided, either by infants at the time of solid food introduction or by mothers whilst
pregnant or lactating. Additional potential strategies currently being explored include
optimization of early life skin barrier function through a decrease in drying soaps and
detergents and an increase in the use of nonallergenic moisturizers. The investigation of
the role of microbiota and vitamin D is ongoing and cannot yet be translated into clinical
recommendations.
[120] Arias, A. and A. J. INTRODUCTION: Eosinophilic esophagitis (EoE) is a chronic, allergen-driven inflammatory
Lucendo (2019). esophageal disease characterized by predominantly eosinophilic inflammation leading to
"Molecular basis and esophageal dysfunction. Recent efforts to understand EoE have increased our knowledge
cellular mechanisms of of the disease. Areas covered: Multiple cells, molecules, and genes interplay with early life
eosinophilic environmental factors in the pathophysiology of EoE to converge in the esophageal
esophagitis for the epithelium at the center of disease pathogenesis. Epithelial cells constitute a mayor
103

clinical practice. " cytokine source for TSLP and Calpain-14; an impaired epithelial barrier function allowing
Expert Rev penetration of food and microbiota-derived antigens is involved in triggering and
Gastroenterol Hepatol maintaining inflammation. Eosinophil and mast cell-derived products, including TGFbeta,
13(2): 99-117. together with IL-1beta and TNFalpha, promote epithelial mesenchymal transition in EoE,
contributing to tissue remodeling by synthetizing and depositing extracellular matrix in
subepithelial layers. This article aims to provide a state-of-the-art update on the
pathophysiology of EoE applied to clinical practice, and latest research and developments
with potential interest to improve the diagnosis and treatment of patients with EoE are
revised. Expert commentary: Preliminary approaches have provided promising results
toward incorporating minimally invasive methods for patient diagnosis and monitoring in
clinical practice. Early diagnosis and optimized therapies will allow for personalized
medicine in EoE.
[121] Artilha, C. A. F., et. al.. Na última década, os produtos lácteos vêm exercendo um papel significativo no segmento
(2020). "Leites do mercado de alimentos funcionais, destacando-se as bebidas lácteas fermentadas.
fermentados–uma Consumidos em diversas partes do mundo pela sua atratividade promotora de saúde, os
revisão. " Brazilian leites fermentados possuem aspectos comuns de fabricação, diferindo-se pela microbiota
Journal of envolvida na fermentação, podendo alguns destes micro-organismos serem probióticos.
Development 6(1): A adição de vitaminas, minerais, prebióticos, ácidos graxos, fitoquímicos, enzimas,
4956-4968. antioxidantes, etc., promovem o aumento do consumo de leites fermentados pelos
consumidores que buscam um estilo de vida aliado a saudabilidade e prevenção de
doenças, além disso, o consumo de outros tipos de leite não bovino, como o leite de
jumenta e camela, e a inclusão de proteínas vegetais e animais, expressam novas
tendências de fontes alternativas e de enriquecimento aos leites fermentados.
[122] Arvola, T., et. al.., OBJECTIVE: Rectal bleeding is an alarming symptom and requires additional
Rectal bleeding in investigation. In infants it has been explained mainly by hypersensitivity. In
infancy: clinical, addition to dietary antigens, intraluminal microbial agents challenge the immature
allergological, and gut mucosa. Although controlled in the mature gut, these antigens may induce
microbiological inflammation in the developing gastrointestinal tract. The objectives of this study
examination. were to evaluate prospectively the clinical course of rectal bleeding and evaluate
Pediatrics, 2006. the impact of cow's milk allergy and aberrant gut microbiota on the condition.
117(4): p. e760-8. Because withdrawal of cow's milk antigens from the infants' diet is used as a first
treatment without evidence of its efficacy, we also aimed to asses the effect of a
cow's milk-elimination diet on the duration of rectal bleeding. METHODS: The
study involved 40 consecutive infants (mean age: 2. 7 months) with visible rectal
bleeding during a 2-year period at the Tampere University Hospital Department
of Pediatrics. Most of the infants (68%) were fully breastfed. At enrollment the
infants were randomly allocated to receive a cow's milk-elimination diet (n = 19)
or continue their previous diet (n = 21) for 1 month. Findings of colonoscopy,
fecal bacterial culture, fluorescence in situ hybridization of selected gut genera,
specific detection of fecal enteroviruses, rotaviruses, and adenoviruses, fecal
electron microscopy for viruses, and mucosal electron microscopy for viruses were
assessed. During each visit the severity of atopic eczema, if any, was assessed
according to the SCORAD method. In evaluating the extent of sensitization, serum
total immunoglobulin E (IgE) and specific IgE and skin-prick tests for cow's milk,
egg, and wheat were studied. Cow's milk allergy was diagnosed by elimination
and provocation testing. Five patients were hospitalized; all others were treated
on an outpatient basis. The follow-up visits were scheduled 1 month later and at
the age of 1 year. Sixty-four healthy reference infants were selected as controls
according to the following criteria: age and timing of fecal sampling being
identical to within 1 month. RESULTS: Altogether, 32 (80%) infants manifested
bloody stools during follow-up (mean [range]: 2. 1 [1-15] per day). The mean
number of days with rectal bleeding on follow-up was 6. Typically, bloody stools
occurred irregularly, for which reason the mean time to the last occurrence of
rectal bleeding was 24 (range: 1-85) days from admission. Atopic eczema at
presentation or during follow-up was diagnosed in 38% of the infants. Increased
specific IgE concentrations or a positive skin-prick test were uncommon. The
growth of the infants was normal on admission and during follow-up.
Colonoscopy revealed typically focal mucosal erythema and aphthous ulcerations.
The mucosa appeared normal in less than half of the patients. No anorectal
104

fissures or colonic polyps were found. Light microscopy revealed that the overall
architecture of the mucosa was well maintained. Acute inflammation or
postinflammatory state and focal infiltration of eosinophils in the lamina propria
were the most common abnormalities. A cow's milk-elimination diet did not affect
the duration of rectal bleeding. Cow's milk allergy was diagnosed in 7 (18%)
patients. Virus-particle aggregates were found in the microvillus layer of the colon
epithelium in 8 cases. The surface epithelium of the virus-positive colon biopsy
specimens regularly showed degenerative changes in the microvillus layer and
epithelial cells. Electron microscopy study of the colon biopsies disclosed virus
particles (30 nm in diameter) on the surface of epithelial cells. Virus particles or
RNA were present in feces in only a minority of the patients. All fecal cultures
were negative for Salmonella, Shigella, and Yersinia. Campylobacter jejuni was
found in the feces of 1 patient, and fecal cultures were positive for Clostridium
difficile in 4 patients, Staphylococcus aureus in 8 patients, and yeast in 2 patients.
Fluorescence in situ hybridization revealed that at the time of admission the total
numbers of bacteria and the numbers of bifidobacteria and lactobacilli in feces
were lower in the patients compared with controls. The fecal concentrations of
microbes characterized in this study (Bacteroides, bifidobacteria, Clostridium,
lactobacilli, and enterococci) did not differ significantly between the time of
admission and the second visit in the patients or controls. At the age of 1 year, 7
patients still suffered from cow's milk allergy, 5 of whom also suffered from
multiple food allergies. Atopic eczema and histopathologically confirmed
inflammation of the colonic mucosa at presentation were associated with
persistence of cow's milk allergy at the age of 1 year. No patients exhibited
gastrointestinal complaints or visible blood in stools. CONCLUSIONS: Rectal
bleeding in infants is generally a benign and self-limiting disorder. Bloody stools
occurred irregularly for only a few days during the following months. As in a
previous report, most infants were exclusively breastfed. In the majority of the
patients the cause of the condition remains unknown. An association with viruses
can be seen in some patients. The microbes that commonly lead to bloody
diarrhea in older children and adults, Salmonella, Shigella, and Yersinia, were
absent in the present material. The low bifidobacterial numbers in fecal samples
may indicate a significant aberrance that may provide a target for probiotic
intervention to normalize gut microbiota. The gut microbiota overall seemed
stable, because the numbers of major groups of microbiota tested did not change
significantly between the time of admission and after 1 month. Cow's milk allergy
among these patients is more uncommon than previously believed. Cow's milk
challenge is thus essential in infants who become symptom-free during a cow's
milk-free diet to reduce the number of false-positive cow's milk-allergy diagnoses.
[123] Ashigai, H., et. al.. Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory skin disease that causes dry skin and
(2018). "Effect of functional disruption of the skin barrier. AD is often accompanied by allergic inflammation.
administrating AD patient suffer from heavy itching, and their quality of life is severely affected. Some
polysaccharide from pharmaceuticals for AD have some side effects such as skin atrophy. So it is necessary to
black currant (Ribes develop mild solutions such as food ingredients without side effects. There are various
nigrum L. ) on atopic causes of AD. It is especially induced by immunological imbalances such as IFN-gamma
dermatitis in NC/Nga reduction. IFN-gamma has an important role in regulating IgE, which can cause an allergy
mice. " Biosci reaction. NC/Nga mice develop AD and IgE hyperproduction. In a previous study, we
Microbiota Food revealed that administration of polysaccharide from black currant (R. nigrum) has an effect
Health 37(1): 19-24. on immunomodulation. It induces IFN-gamma production from myeloid dendritic cells.
We named this polysaccharide cassis polysaccharide (CAPS). In this report, we studied the
effect of administering CAPS on atopic dermatitis in NC/Nga mice. Thirty NC/Nga mice that
developed symptoms of atopic dermatitis were used. We divided them into three groups
(control, CAPS administration 12 mg/kg/day, CAPS administration 60 mg/kg/day). For 4
weeks, we evaluated clinical score, serum IgE levels, gene expression of spleen, and skin
pathology. We revealed that CAPS administration improves atopic dermatitis symptoms.
We also found that CAPS administration suppresses IgE hyperproduction and induces IFN-
gamma gene transcription in the spleen. Finally, we confirmed that CAPS administration
suppresses mast cell migration to epidermal skin. These results indicated that CAPS has an
effect on AD.
105

[124] Ashley, S. L., et. al.. Inhaled oxygen, although commonly administered to patients with respiratory disease,
(2020). "Lung and gut causes severe lung injury in animals and is associated with poor clinical outcomes in
microbiota are altered humans. The relationship between hyperoxia, lung and gut microbiota, and lung injury is
by hyperoxia and unknown. Here, we show that hyperoxia conferred a selective relative growth advantage
contribute to oxygen- on oxygen-tolerant respiratory microbial species (e. g., Staphylococcus aureus) as
induced lung injury in demonstrated by an observational study of critically ill patients receiving mechanical
mice. " Sci Transl Med ventilation and experiments using neonatal and adult mouse models. During exposure of
12(556). mice to hyperoxia, both lung and gut bacterial communities were altered, and these
communities contributed to oxygen-induced lung injury. Disruption of lung and gut
microbiota preceded lung injury, and variation in microbial communities correlated with
variation in lung inflammation. Germ-free mice were protected from oxygen-induced lung
injury, and systemic antibiotic treatment selectively modulated the severity of oxygen-
induced lung injury in conventionally housed animals. These results suggest that inhaled
oxygen may alter lung and gut microbial communities and that these communities could
contribute to lung injury.
[125] Ashley, S., et. al.. PURPOSE OF REVIEW: The community burden of food allergy appears to be rising, yet the
(2015). "Food for causes and mechanisms are not completely understood. The purpose of this review is to
thought: progress in provide a snapshot of the state of play of IgE food allergies, with a focus on recent
understanding the advances. RECENT FINDINGS: There are still wide discrepancies regarding measures and
causes and definitions of food allergy. Even recent studies still rely on food sensitization, self-
mechanisms of food reporting, or parent-reporting rather than more robust measures. Population-based
allergy. " Curr Opin sampling strategies using objective measures are underway in some countries. Emerging
Allergy Clin Immunol data suggest substantial geographical and ethnic differences in food sensitization and
15(3): 237-242. allergy. Trans-cutaneous sensitization, particularly in those with eczema or filaggrin
mutations, has been posited as a potential mechanism, as well as gut microbiota and
genetics/epigenetics. Treatments for food allergy are still lacking, yet progress is being
made, and immunotherapy appears more effective than dietary avoidance. Non-IgE food
allergy remains drastically under-explored. SUMMARY: Food allergy is a complex immune-
mediated disease consisting of numerous environmental/genetic/epigenetic risk factors;
yet interventions are likely to be simple and cost-effective.
[126] Atanasković-Marković, The objective of the paper is to investigate whether probiotic supplementation
M., V. Tmušić, and J. prenatally and/or postnatally could prevent the development of atopic/allergic march
Janković, Probiotics in after systematically reviewed the literature. The atopic march refers to the natural
Prevention of the history of allergic diseases which develop during infancy and childhood. Allergic diseases,
Atopic March: Myth or including atopic dermatitis, IgE-mediated food allergy, asthma, and allergic rhinitis, have
Reality? Central dramatically increased over the last century. It is now known that every fourth child is
European Journal of allergic, but assumed that in 2020 every second child will be allergic. Pub Med were
Paediatrics, 2019. searched for randomized controlled trials regarding the effect of probiotics on the
15(1): p. 23-29. prevention of allergy in children. Type 2 inflammation is the central tenet of the atopic
march. Intestinal microflora play an important role in the Th1/Th2 balance. Probiotics
are cultures of potentially beneficial bacteria that positively affect the host by enhancing
the microbial balance and they restore the normal intestinal permeability and gut
microecology. Therefore, the use of probiotics prenatally and postnatally may
counterbalance the Th2 immune phenotype, thus preventing the development of the
atopic march. Probiotics administration is able to reduce atopic inflammation and to
enhance anti-inflammatory markers. Conclusion − The current systemic review suggests
that probiotics administered prenatally and postnatally could reduce the risk of atopy
and food allergy in young children, but they are not helpful in the prevention of asthma.
[127] Bae, H. R., et. al.. Low grade, chronic inflammation is a critical risk factor for immunologic dysfunction
(2020). "Multi-omics: including autoimmune diseases. However, the multiplicity of complex mechanisms and
Differential expression lack of relevant murine models limit our understanding of the precise role of chronic
of IFN-gamma results inflammation. To address these hurdles, we took advantage of multi-omics data and a
in distinctive unique murine model with a low but chronic expression of IFN-gamma, generated by
mechanistic features replacement of the AU-rich element (ARE) in the 3' UTR region of IFN-gamma mRNA with
linking chronic random nucleotides. Herein, we demonstrate that low but differential expression of IFN-
inflammation, gut gamma in mice by homozygous or heterozygous ARE replacement triggers distinctive gut
dysbiosis, and microbial alterations, of which alteration is female-biased with autoimmune-associated
autoimmune diseases. microbiota. Metabolomics data indicates that gut microbiota-dependent metabolites
" J Autoimmun 111: have more robust sex-differences than microbiome profiling, particularly those involved
102436. in fatty acid oxidation and nuclear receptor signaling. More importantly, homozygous ARE-
Del mice have dramatic changes in tryptophan metabolism, bile acid and long-chain lipid
metabolism, which interact with gut microbiota and nuclear receptor signaling similarly
106

with sex-dependent metabolites. Consistent with these findings, nuclear receptor
signaling, encompassing molecules such as PPARs, FXR, and LXRs, was detectable as a top
canonical pathway in comparison of blood and tissue-specific gene expression between
female homozygous vs heterozygous ARE-Del mice. Further analysis implies that
dysregulated autophagy in macrophages is critical for breaking self-tolerance and gut
homeostasis, while pathways interact with nuclear receptor signaling to regulate
inflammatory responses. Overall, pathway-based integration of multi-omics data provides
systemic and cellular insights about how chronic inflammation driven by IFN-gamma
results in the development of autoimmune diseases with specific etiopathological
features.
[128] Bendtsen, K. M., et. al.. Chronic inflammatory diseases are on the rise in the Westernized world. This rise has been
(2015). "The influence correlated to a range of environmental factors, such as birth mode, rural versus urban
of the young living conditions, and use of antibiotics. Such environmental factors also influence early
microbiome on life gut microbiota (GM) colonization and maturation--and there is growing evidence that
inflammatory the negative effects of these factors on human health are mediated via GM alterations.
diseases--Lessons Colonization of the gut initiates priming of the immune system from birth, driving
from animal studies. " tolerance towards non-harmful microorganisms and dietary antigens and proper reactions
Birth Defects Res C towards invading pathogens. This early colonization is crucial for the establishment of a
Embryo Today 105(4): healthy GM, and throughout life the balanced interaction of GM and immune system is a
278-295. key element in maintaining health. An immune system out of balance increases the risk
for later life inflammatory diseases. Animal models are indispensable in the studies of GM
influence on disease mechanisms and progression, and focus points include studies of GM
modification during pregnancy and perinatal life. Here, we present an overview of animal
studies which have contributed to our understanding of GM functions in early life and how
alterations affect risk and expression of certain inflammatory diseases with juvenile onset,
including interventions, such as birth mode, antibiotics, and probiotics.
[129] Benitez, A. J., et. al.. BACKGROUND: Eosinophilic esophagitis (EoE) is an allergic disorder characterized by
(2015). eosinophil-predominant esophageal inflammation, which can be ameliorated by food
"Inflammation- antigen restriction. Though recent studies suggest that changes in dietary composition
associated microbiota may alter the distal gut microbiome, little is currently known about the impact of a
in pediatric restricted diet upon microbial communities of the oral and esophageal
eosinophilic microenvironments in the context of EoE. We hypothesize that the oral and esophageal
esophagitis. " microbiomes of EoE patients are distinct from non-EoE controls, that these differences
Microbiome 3: 23. correspond to changes in esophageal inflammation, and that targeted therapeutic dietary
intervention may influence community structure. Using 16S rRNA gene sequencing, we
characterized the bacterial composition of the oral and esophageal microenvironments
using oral swabs and esophageal biopsies from 35 non-EoE pediatric controls and
compared this cohort to samples from 33 pediatric EoE subjects studied in a longitudinal
fashion before and after defined dietary changes. RESULTS: Firmicutes were more
abundant in esophageal samples compared to oral. Proportions of bacterial communities
were significantly different comparing all EoE esophageal microbiota to non-EoE controls,
with enrichment of Proteobacteria, including Neisseria and Corynebacterium in the EoE
cohort, and predominance of the Firmicutes in non-EoE control subjects. We detected a
statistically significant difference between actively inflamed EoE biopsies and non-EoE
controls. Overall, though targeted dietary intervention did not lead to significant
differences in either oral or esophageal microbiota, reintroduction of highly allergenic
foods led to enrichment in Ganulicatella and Campylobacter genera in the esophagus.
CONCLUSIONS: In conclusion, the esophageal microbiome in EoE is distinct from that of
non-EoE controls, with maximal differences observed during active allergic inflammation.
[130] Bouchaud, G., et. al.. BACKGROUND: Food allergies affect 4-8% of children and are constantly on the rise, thus
(2016). "Maternal making allergies a timely issue. Most importantly, prevention strategies are nonexistent,
exposure to and current therapeutic strategies have limited efficacy and need to be improved. One
GOS/inulin mixture alternative to prevent or reduce allergies, particularly during infancy, could consist of
prevents food allergies modulating maternal immunity and microbiota using nondigestible food ingredients, such
and promotes as prebiotics. For this purpose, we studied the preventive effects of prebiotics in Balb/c
tolerance in offspring mothers during pregnancy and breastfeeding on food allergy development in offspring
in mice. " Allergy 71(1): mice. METHODS: After weaning, the offspring from mothers that were exposed to
68-76. GOS/inulin mixture or fed a control diet were intraperitoneally sensitized to wheat
proteins to induce a systemic allergic response and orally exposed to the same allergen.
Immunological, physiological, and microbial parameters were analyzed. RESULTS:
GOS/inulin mixture diet modified the microbiota of mothers and their offspring. Offspring
from mothers that received GOS/inulin prebiotics were protected against food allergies
107

and displayed lower clinical scores, specifically of IgE and histamine levels, compared to
offspring from mothers fed a control diet. Moreover, GOS/inulin supplementation for the
mother resulted in stronger intestinal permeability in the offspring. Enhancement of the
regulatory response to allergic inflammation and changes in the Th2/Th1 balance toward
a dampened Th2 response were observed in mice from GOS/inulin mixture-exposed
mothers. CONCLUSION: The treatment of pregnant and lactating mice with nondigestible
GOS/inulin prebiotics promotes a long-term protective effect against food allergies in the
offspring.
[131] Caminero, A., et. al.. BACKGROUND & AIMS: Wheat-related disorders, a spectrum of conditions induced by the
(2019). "Lactobacilli ingestion of gluten-containing cereals, have been increasing in prevalence. Patients with
Degrade Wheat celiac disease have gluten-specific immune responses, but the contribution of non-gluten
Amylase Trypsin proteins to symptoms in patients with celiac disease or other wheat-related disorders is
Inhibitors to Reduce controversial. METHODS: C57BL/6 (control), Myd88(-/-), Ticam1(-/-), and Il15(-/-) mice
Intestinal Dysfunction were placed on diets that lacked wheat or gluten, with or without wheat amylase trypsin
Induced by inhibitors (ATIs), for 1 week. Small intestine tissues were collected and intestinal
Immunogenic Wheat intraepithelial lymphocytes (IELs) were measured; we also investigated gut permeability
Proteins. " and intestinal transit. Control mice fed ATIs for 1 week were gavaged daily with
Gastroenterology Lactobacillus strains that had high or low ATI-degrading capacity. Nonobese diabetic/DQ8
156(8): 2266-2280. mice were sensitized to gluten and fed an ATI diet, a gluten-containing diet or a diet with
ATIs and gluten for 2 weeks. Mice were also treated with Lactobacillus strains that had
high or low ATI-degrading capacity. Intestinal tissues were collected and IELs, gene
expression, gut permeability and intestinal microbiota profiles were measured. RESULTS:
In intestinal tissues from control mice, ATIs induced an innate immune response by
activation of Toll-like receptor 4 signaling to MD2 and CD14, and caused barrier
dysfunction in the absence of mucosal damage. Administration of ATIs to gluten-sensitized
mice expressing HLA-DQ8 increased intestinal inflammation in response to gluten in the
diet. We found ATIs to be degraded by Lactobacillus, which reduced the inflammatory
effects of ATIs. CONCLUSIONS: ATIs mediate wheat-induced intestinal dysfunction in wild-
type mice and exacerbate inflammation to gluten in susceptible mice. Microbiome-
modulating strategies, such as administration of bacteria with ATI-degrading capacity, may
be effective in patients with wheat-sensitive disorders.
[132] Campbell, D. E., et. al.. Allergic disease can be viewed as an early manifestation of immune dysregulation.
(2015). "Mechanisms Environmental exposures including maternal inflammation, diet, nutrient balance,
of allergic disease - microbial colonization and toxin exposures can directly and indirectly influence immune
environmental and programming in both pregnancy and the postnatal period. The intrauterine microclimate
genetic determinants is critical for maternal and fetal immunological tolerance to sustain viable pregnancy but
for the development appears susceptible to environmental conditions. Targeting aspects of the modern
of allergy. " Clin Exp environment that promote aberrant patterns of immune response is logical for
Allergy 45(5): 844-858. interventions aimed at primary prevention of allergic disease. Defining the mechanisms
that underpin both natural and therapeutic acquisition of immunological tolerance in
childhood will provide insights into the drivers of persistent immune dysregulation. In this
review, we summarize evidence that allergy is a consequence of intrauterine and early life
immune dysregulation, with specific focus on contributing environmental risk factors
occurring preconception, in utero and in the early postnatal period. We explore the
immunological mechanisms which underpin tolerance and persistence of allergic disease
during childhood. It is likely that future investigations within these two domains will
ultimately provide a road map for the primary prevention of allergic disease.
[133] Campos, S. M., et. The mother's and the offspring's immunological system are closely related thus
al.., Maternal one can influence the other. This hypothesis drove our aim to study the impact of
immunomodulation the mother's immunological status over the immunological response of their
of the offspring's offspring. For this, female mice tolerant or allergic to peanuts were exposed or not
immunological to a challenge diet containing peanuts during the gestation-lactation period
system. (TEP/AEP; TNEP/ANEP, respectively). After weaning the offspring was submitted to
Immunobiology, the peanut allergy or peanut tolerization protocol and then challenged with a
2014. 219(11): p. peanut diet. Our results showed that when the offspring is submitted to the
813-21. allergy induction protocol, they behave differently depending on their mother's
immunological status. Offspring born to TEP mothers produced the lowest
antibody titters while those born to AEP mothers produced the highest antibody
titters compared to mice born to TNEP and ANEP. On the other hand, when the
offspring was submitted to the tolerization protocol all groups presented low
antibody titers with no significant difference between groups, independent of the
108

mother’s immunological status and/or contact with peanuts during the gestation-
lactation period. The analysis of the histological profile of the offspring correlates
well to the serological response. In other words, offspring born to TEP mothers
and submitted to the allergy induction protocol presented a normal histological
profile, while the offspring born to AEP mothers produced the worst gut
inflammation. These results indicate that mothers, exposed to the antigen (by the
oral route) during gestation, actively influence the immune response of their
offspring. This work sheds some light on the importance of the
immunomodulation induced by dietary antigens during gestation and their
influence on the immunological response of their offspring. However, more work
is needed to elucidate the molecular and cellular components of this regulatory
phenomenon.
[134] Capucilli, P. and D. Allergic eosinophilic esophagitis (EoE) is a chronic, allergen-mediated
A. Hill, Allergic inflammatory disease of the esophagus, and the most common cause of
Comorbidity in prolonged dysphagia in children and young adults in the developed world. While
Eosinophilic initially undistinguished from gastroesophageal reflux disease-associated
Esophagitis: esophageal eosinophilia, EoE is now recognized as a clinically distinct entity that
Mechanistic shares fundamental inflammatory features of other allergic conditions and is
Relevance and similarly increasing in incidence and prevalence. The clinical and epidemiologic
Clinical Implications. associations between EoE and other allergic manifestations are well established. In
Clin Rev Allergy addition to exaggerated rates of atopic dermatitis, IgE-mediated food allergy,
Immunol, 2019. asthma, and allergic rhinitis in EoE patients, each of these allergic manifestations
57(1): p. 111-127. imparts individual and cumulative risk for subsequent EoE diagnosis. As such, EoE
may be a member of the "allergic march"-the natural history of allergic
manifestations during childhood. Several determinants likely contribute to the
relationship between these conditions, including shared genetic, environmental,
and immunologic factors. Herein, we present a comprehensive review of allergic
comorbidity in EoE. We discuss areas of the genome associated with both EoE and
other allergic diseases, including the well-studied variants encoding thymic
stromal lymphopoietin and calpain 14, among other "atopic" regions. We
summarize ways that environmental factors (such as microbiome-altering
pressures and aeroallergen exposure) may predispose to multiple allergic
conditions including EoE. Finally, we touch on some fundamental features of type
2 inflammation, and the resulting implications for the development of multiple
allergic manifestations. We conclude with an analysis of the "type 2" biologics,
and how mechanistic similarities between EoE and the other allergic
manifestations have important implications for screening and treatment of the
allergic patient.
[135] Carding, S., et. al.. There is growing evidence that dysbiosis of the gut microbiota is associated with the
(2015). "Dysbiosis of pathogenesis of both intestinal and extra-intestinal disorders. Intestinal disorders include
the gut microbiota in inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome (IBS), and coeliac disease, while
disease. " Microb Ecol extra-intestinal disorders include allergy, asthma, metabolic syndrome, cardiovascular
Health Dis 26: 26191. disease, and obesity.
[136] Carding, S. R., N. Davis, BACKGROUND: The human virome consists of animal-cell viruses causing
and L. Hoyles, Review transient infections, bacteriophage (phage) predators of bacteria and archaea,
article: the human endogenous retroviruses and viruses causing persistent and latent infections.
intestinal virome in High-throughput, inexpensive, sensitive sequencing methods and metagenomics
health and disease.
now make it possible to study the contribution dsDNA, ssDNA and RNA virus-like
Aliment Pharmacol
particles make to the human virome, and in particular the intestinal virome. AIM:
Ther, 2017. 46(9): p.
800-815. To review and evaluate the pioneering studies that have attempted to characterise
the human virome and generated an increased interest in understanding how the
intestinal virome might contribute to maintaining health, and the pathogenesis of
chronic diseases. METHODS: Relevant virome-related articles were selected for
review following extensive language- and date-unrestricted, electronic searches of
the literature. RESULTS: The human intestinal virome is personalised and stable,
and dominated by phages. It develops soon after birth in parallel with prokaryotic
communities of the microbiota, becoming established during the first few years of
109

life. By infecting specific populations of bacteria, phages can alter microbiota
structure by killing host cells or altering their phenotype, enabling phages to
contribute to maintaining intestinal homeostasis or microbial imbalance
(dysbiosis), and the development of chronic infectious and autoimmune diseases
including HIV infection and Crohn's disease, respectively. CONCLUSIONS: Our
understanding of the intestinal virome is fragmented and requires standardised
methods for virus isolation and sequencing to provide a more complete picture of
the virome, which is key to explaining the basis of virome-disease associations,
and how enteric viruses can contribute to disease aetiologies and be rationalised
as targets for interventions.
[137] Charles-Messance, H., Metabolic inflammation (metaflammation) is characteristic of obesity-related metabolic
et. al.. (2020). disorders, associated with increased risk of development of type 2 diabetes, nonalcoholic
"Regulating metabolic fatty liver disease (NAFLD), or cardiovascular disease. Metaflammation refers to a chronic,
inflammation by low-grade systemic inflammation as opposed to the classical transient and acute
nutritional inflammatory responses of the innate immune system. Metaflammation is driven by a
modulation. " J Allergy range of adverse dietary factors, including saturated fatty acids and some sugars,
Clin Immunol 146(4): suggesting that certain dietary triggers may be particularly relevant beyond simple
706-720. excessive dietary intake presenting as obesity. Importantly, obese patients with diabetes
have a higher risk of infection and display gut microbiota profiles characteristic of
dysfunctional immunity. Targeting metaflammation has also emerged as a strategy to
attenuate metabolic disease. In this review we explore how different nutrition
interventions may reconfigure disrupted metabolic inflammation in type 2 diabetes and
nonalcoholic fatty liver disease by reestablishing a conventional proinflammatory program
in innate immune cells and/or correcting dysbiosis to dampen systemic inflammation. We
begin by reviewing concepts of metabolic inflammation relating to IL-1beta inflammation
and how it is induced by dietary and/or metabolic stressors. We then explore whether and
how dietary interventions may attenuate processes pertaining to metaflammation, either
directly or indirectly via the microbiome. Hence, we hope to bring new perspectives to
alleviate the metaflammation typifying metabolic disease.
[138] Chauhan, R., et. al.. Based on the preliminary screening of eight indigenous putative probiotic Lactobacilli,
(2014). "Amelioration Lactobacillus fermentum Lf1 was selected for assessing its antioxidative efficacy in DSS
of colitis in mouse colitis mouse model based on its ability to enhance the expression of "Nrf2" by 6. 43-fold
model by exploring and malondialdehyde (MDA) inhibition by 78. 1 +/- 0. 24% in HT-29 cells under H2O2
antioxidative stress. The Disease Activity Index and histological scores of Lf1-treated mice were lower
potentials of an than the control group. However, expression of "Nrf2" was not observed in Lf1-treated
indigenous probiotic mice. A significant increase in the expression of antioxidative enzymes such as SOD2 and
strain of Lactobacillus TrxR-1 was recorded in both of the groups. The expression of SOD2 was significantly
fermentum Lf1. " downregulated in colitis-induced mice by -100. 00-fold relative to control group, and the
Biomed Res Int 2014: downregulation was considerably reduced to -37. 04-fold in colitis Lf1 treatment group.
206732. Almost, a similar trend was recorded in case of "thioredoxin" expression, though "CAT"
was refractile to expression. The Lf1-treated group had decreased malondialdehyde level
as compared to colitis control (37. 92 +/- 6. 31 versus 91. 13 +/- 5. 76 muM/g). These
results point towards Lf1-induced activation of the antioxidant enzyme system in the
mouse model and its prospects to be explored as a new strategy for IBD management.
[139] Cheng, R. Y., et. al.. This study aimed to demonstrate whether exposure to bifidobacteria during early life
(2018). "Oral influences immunity and alleviates the risk of immunoglobulin E (IgE)-mediated allergies
administration of in adulthood. BALB/c neonatal mice (n=54) were administered with a lyophilised cell
Bifidobacterium preparation of Bifidobacterium bifidum TMC3115 (TMC3115) for 3 weeks. Following the
bifidum TMC3115 to intervention, the mice were immunised with intraperitoneal ovalbumin (OVA). The
neonatal mice may morphology and function of the intestinal epithelium were determined using
alleviate IgE-mediated histopathological examinations. Intestinal microbiota was detected using quantitative PCR
allergic risk in and characterised using next-generation sequencing of 16S rRNA genes from faecal DNA.
adulthood. " Benef Caecal short-chain fatty acids (SCFAs) were measured using gas chromatography-mass
Microbes 9(5): 815- spectrometry. Serum levels of tumour necrosis factor (TNF)-alpha, interleukin (IL)-6, IL-10,
828. and immunoglobulin E (IgE) and the percentage of splenic CD4+ T cells were examined
using enzyme-linked immunosorbent assay and flow cytometry, respectively. TMC3115
did not significantly affect body weight, and cause any severe systemic inflammation or
other clinical symptoms among the neonatal or adult mice, although the crypt depths and
Muc2-positive cells in some intestinal segments of neonatal mice were significantly lower
than control. Oral TMC3115 administration significantly increased faecal microbial
diversity, relative abundance of Bacteroidetes and caecal SCFAs production in neonatal
110

mice. Following the intervention, neonatal mice treated with TMC3115 exhibited less
increase in serum IgE levels induced by OVA in adults and significantly higher TNF-alpha
and IL-10 levels than in control. Our findings indicate that the oral administration of
bifidobacteria, particularly certain strains, such as TMC3115, during early life could
alleviate the risk of IgE-mediated allergies in adult host animals. Modifications of intestinal
microbiota, SCFAs metabolism and anti-inflammatory cytokine IL-10 production by
bifidobacteria may at least in part be a key mechanism underlying the effect of
bifidobacteria on the IgE-mediated immune sensitivity of hosts to attacks by allergens at
both neonatal and adult stages.
[140] Conrado, B. Á., et. al.. A disbiose intestinal pode ocasionar a multiplicação de bactérias patogênicas e,
(2018). "Disbiose consequentemente, a produção de toxinas metabólicas que podem induzir os processos
Intestinal em idosos e inflamatórios. Assim, o presente trabalho teve como objetivo revisar, na literatura, as
aplicabilidade dos publicações a respeito da disbiose intestinal em idosos e a aplicabilidade dos probióticos
probióticos e e prebióticos. Portanto, foi realizada uma revisão bibliográfica realizada no ano de 2016,
prebióticos. " utilizando-se a base LILACS, BIREME, SciELO e PubMed, Biblioteca Digital de Teses e
Cadernos UniFOA Dissertações e livros técnicos. A disbiose é considerada uma alteração indesejável da
13(36): 71-78. microbiota intestinal que resulta em um desequilíbrio entre as bactérias protetoras e
patogênicas. Presentes na alimentação, os probióticos e prebióticos atuam na
manutenção da composição da microbiota intestinal, produzindo efeitos benéficos. Dessa
forma, torna-se importante conhecer as evidências científicas sobre a disbiose intestinal
no envelhecimento, visto que o próprio fator idade poderá ser um desencadeador do
processo de disbiose. O intestino do idoso sofre alterações fisiológicas ao longo dos anos
e, quando aliado ao hábito alimentar inadequado, estresse, uso de antibióticos, entre
outros fatores, esse órgão poderá se tornar mais vulnerável ao aparecimento da disbiose.
Os probióticos e prebióticos poderão auxiliar no tratamento dessa disbiose, contribuindo
para uma microbiota intestinal mais saudável.
[141] Davis, B. P. (2018). Eosinophilic esophagitis (EoE) is a chronic inflammatory disease of the esophagus
"Pathophysiology of associated with an atopic predisposition which appears to be increasing in prevalence over
Eosinophilic the last few decades. Symptoms stem from fibrosis, swelling, and smooth muscle
Esophagitis. " Clin Rev dysfunction. In the past two decades, the etiology of EoE has been and is continuing to be
Allergy Immunol 55(1): revealed. This review provides an overview of the effects of genetics, environment, and
19-42. immune function including discussions that touch on microbiome, the role of diet, food
allergy, and aeroallergy. The review further concentrates on the pathophysiology of the
disease with particular focus on the important concepts of the molecular etiology of EoE
including barrier dysfunction and allergic hypersensitivity.
[142] Dawson, S. L., et. al.. BACKGROUND: The early life gut microbiota are an important regulator of the biological
(2019). "Targeting the pathways contributing toward the pathogenesis of noncommunicable disease. It is unclear
Infant Gut Microbiota whether improvements to perinatal diet quality could alter the infant gut microbiota.
Through a Perinatal OBJECTIVE: The aim of this study is to assess the efficacy of a perinatal educational dietary
Educational Dietary intervention in influencing gut microbiota in mothers and infants 4 weeks after birth.
Intervention: Protocol METHODS: The Healthy Parents, Healthy Kids randomized controlled trial aimed to recruit
for a Randomized 90 pregnant women from Melbourne, Victoria, Australia. At week 26 of gestation, women
Controlled Trial. " JMIR were randomized to receive dietary advice from their doctor (n=45), or additionally
Res Protoc 8 (10): receive a dietary intervention (n=45). The intervention included an educational workshop
e14771. and 2 support calls aiming to align participants' diets with the Australian Dietary
Guidelines and increase intakes of prebiotic and probiotic foods. The educational design
focused on active learning and self-assessment. Behavior change techniques were used to
support dietary adherence, and the target behavior was eating for the gut microbiota.
Exclusion criteria were age under 18 years, diagnosed mental illnesses, obesity, diabetes
mellitus, diagnosed bowel conditions, exclusion diets, illicit drug use, antibiotic use,
prebiotic or probiotic supplementation, and those lacking dietary autonomy. The primary
outcome measure is a between-group difference in alpha diversity in infant stool collected
4 weeks after birth. Secondary outcomes include evaluating the efficacy of the
intervention in influencing infant and maternal stool microbial composition and short
chain fatty acid concentrations, epigenetic profile, and markers of inflammation and
stress, as well as changes in maternal dietary intake and well-being. The study and
intervention feasibility and acceptance will also be evaluated as secondary outcomes.
RESULTS: The study results are yet to be written. The first participant was enrolled on July
28, 2016, and the final follow-up assessment was completed on October 11, 2017.
CONCLUSIONS: Data from this study will provide new insights regarding the ability of
interventions targeting the perinatal diet to alter the maternal and infant gut microbiota.
111

If this intervention is proven, our findings will support larger studies aiming to guide the
assembly of gut microbiota in early life.
TRIAL REGISTRATION: Australian Clinical Trials Registration Number
ACTRN12616000936426; https://www. anzctr. org. au/Trial/Registration/TrialReview.
aspx?id=370939. INTERNATIONAL REGISTERED REPORT IDENTIFIER (IRRID): DERR1-10.
2196/14771.
[143] de Andrade, A. R. C., RESUMO: O trato gastrointestinal ou mais exclusivamente, o intestino, é chamado de
et. al.. (2022). "O segundo cérebro, pois além de sua função relacionada a absorção e digestão, por meio
Mecanismo de Ação do eixo vago apresenta comunicação direto com hipotálamo e outros sistemas do
dos Bióticos na cérebro, o mesmo apresenta uma grande quantidade de microrganismos (cerca de 150
Disbiose e a Relação vezes mais que o gene humano) no qual seu habitat e o conjunto de microrganismos
com a Obesidade e presentes é denominado microbiota, onde esses microrganismos possuem diversas
Ansiedade. " Revista funções e atividades no corpo humano, seus resultados já comprovados por meio de
Ibero-Americana de estudos mostram que apresentam eficácia no estímulo da imunidade, resistência do
Humanidades, intestino aos patógenos, equilíbrio intestinal após uso de antibióticos, alívio de
Ciências e Educação constipação e principalmente patologias muito presentes no contexto atual como as
8(4): 975-1001. psicossomáticas e distúrbios, que no qual geralmente ocorrem por um desequilíbrio no
intestino, sendo mais comum a disbiose que resulta no agravamento de outros
problemas, onde algumas são a ansiedade e obesidade. A formação da microbiota de um
ser humano antecede o nascimento, pois desde o útero há presença de colonização de
microrganismos na mesma, e com o passar de sua vida a microbiota sofre mudanças
ocasionadas por diversos fatores como genética, alimentação, mudanças de hábitos,
patologias, uso de fármacos e outros, entretanto a mesma pode ser modulada, pois uma
microbiota inflamada provoca mudanças drásticas à saúde e o consumo e uso de
componentes alimentares como próbioticos, prébioticos e simbióticos mostra ter grande
eficácia no combate e tratamento dessas patologias.
[144] de Kivit, S., et. al.. Alterations in the gut microbiota composition are associated with food allergy. Toll-like
(2014). "In vitro receptors (TLRs) respond to microbial stimuli. We studied the effects of the ligation of TLRs
evaluation of intestinal on intestinal epithelial cells (IECs) in preventing an allergic effector response. IEC
epithelial TLR monolayers (T84 cells) were co-cultured with CD3/28-activated PBMCs from healthy
activation in controls or atopic patients and simultaneously apically exposed to TLR2, TLR4 or TLR9
preventing food ligands. The barrier integrity of T84 cell monolayers was significantly reduced upon co-
allergic responses. " culture with PBMCs of food allergic subjects compared to healthy subjects. Apical
Clin Immunol 154(2): exposure of IECs to a TLR9 ligand prevented PBMC-induced epithelial barrier disruption.
91-99. Using PBMCs from food allergic subjects, apical TLR9 activation on IECs increased the IFN-
gamma/IL-13 and IL-10/IL-13 ratio, while suppressing pro-inflammatory IL-6, IL-8 and TNF-
alpha production in an IEC-dependent manner. Hence, the activation of apical TLR9 on
IECs, potentially by microbiota-derived signals, may play an important role in the
prevention of allergic inflammation.
[145] de Kivit, S., et. al.. The intestinal mucosa is constantly facing a high load of antigens including bacterial
(2014). "Regulation of antigens derived from the microbiota and food. Despite this, the immune cells present in
Intestinal Immune the gastrointestinal tract do not initiate a pro-inflammatory immune response. Toll-like
Responses through receptors (TLRs) are pattern recognition receptors expressed by various cells in the
TLR Activation: gastrointestinal tract, including intestinal epithelial cells (IEC) and resident immune cells
Implications for Pro- in the lamina propria. Many diseases, including chronic intestinal inflammation (e. g.,
and Prebiotics. " Front inflammatory bowel disease), irritable bowel syndrome (IBS), allergic gastroenteritis (e. g.,
Immunol 5: 60. eosinophilic gastroenteritis and allergic IBS), and infections are nowadays associated with
a deregulated microbiota. The microbiota may directly interact with TLR. In addition,
differences in intestinal TLR expression in health and disease may suggest that TLRs play
an essential role in disease pathogenesis and may be novel targets for therapy. TLR
signaling in the gut is involved in either maintaining intestinal homeostasis or the induction
of an inflammatory response. This mini review provides an overview of the current
knowledge regarding the contribution of intestinal epithelial TLR signaling in both
tolerance induction or promoting intestinal inflammation, with a focus on food allergy.
We will also highlight a potential role of the microbiota in regulating gut immune
responses, especially through TLR activation.
[146] De Martinis, M., et. al.. The improvement of the knowledge of the pathophysiological mechanisms underlying
(2020). "New the tolerance and sensitization to food antigens has recently led to a radical change in
perspectives in food the clinical approach to food allergies. Epidemiological studies show a global increase in
allergy. " International the prevalence of food allergy all over the world and manifestations of food allergy
journal of molecular appear increasingly frequent also in elderly subjects. Environmental and nutritional
sciences 21(4): 1474. changes have partly changed the epidemiology of allergic reactions to foods and new
112

food allergic syndromes have emerged in recent years. The deepening of the study of the
intestinal microbiota has highlighted important mechanisms of immunological
adaptation of the mucosal immune system to food antigens, leading to a revolution in
the concept of immunological tolerance. As a consequence, new prevention models and
innovative therapeutic strategies aimed at a personalized approach to the patient
affected by food allergy are emerging. This review focuses on these new perspectives
and their practical implications in the management of food allergy, providing an updated
view of this complex pathology.
[147] De Martinis, M., et. al.. All over the world, there is an increase in the overall survival of the population and the
(2019). "Food Allergies number of elderly people. The incidence of allergic reactions is also rising worldwide. Until
and Ageing. " Int J Mol recently, allergies, and in particular food allergies (FAs), was regarded as a pediatric
Sci 20(22). problem, since some of them start in early childhood and may spontaneously disappear in
adulthood. It is being discovered that, on the contrary, these problems are increasingly
affecting even the elderly. Along with other diseases that are considered characteristics of
advanced age, such as cardiovascular, dysmetabolic, autoimmune, neurodegenerative,
and oncological diseases, even FAs are increasingly frequent in the elderly. An FA is a
pleiomorphic and multifactorial disease, characterized by an abnormal immune response
and an impaired gut barrier function. The elderly exhibit distinct FA phenotypes, and
diagnosis is difficult due to frequent co-morbidities and uncertainty in the interpretation
of in vitro and in vivo tests. Several factors render the elderly susceptible to FAs, including
the physiological changes of aging, a decline in gut barrier function, the skewing of
adaptive immunity to a Th2 response, dysregulation of innate immune cells, and age-
related changes of gut microbiota. Aging is accompanied by a progressive remodeling of
immune system functions, leading to an increased pro-inflammatory status where type 1
cytokines are quantitatively dominant. However, serum Immunoglobulin E (IgE) levels and
T helper type 2 (Th2 cytokine production have also been found to be increased in the
elderly, suggesting that the type 2 cytokine pattern is not necessarily defective in older
age. Dysfunctional dendritic cells in the gut, defects in secretory IgA, and decreased T
regulatory function in the elderly also play important roles in FA development. We address
herein the main immunologic aspects of aging according to the presence of FAs.
[148] DeVore, S. B., et. al.. OBJECTIVE: To discuss the skin microbiome modulates immunity by interactions between
(2020). "On the skin immunology with keratinocytes to combat pathogens. Allergic disorders are classified
surface: Skin microbial by immunoglobulin E sensitivity and aberrant TH2 cell responses, and an increasing
exposure contributes number of studies have described the associations with skin microbiome fluctuations. In
to allergic disease. " this review, we discuss commensal-epidermal homeostasis and its influence on allergic
Ann Allergy Asthma disease. DATA SOURCES: All included references were obtained from the PubMed
Immunol 125(6): 628- database. STUDY SELECTIONS: Studies addressing relevant aspects of commensal-
638. epidermal homeostasis, skin microbiome dysbiosis, microbiome-targeted therapeutics,
and prevention in allergy were included. RESULTS: Homeostasis between the commensal
microbiome and the epidermis is important in protecting against allergic disease.
Commensals promote antiallergic TH1 and TH17 immunophenotypes within the skin and
induce keratinocytes to secrete antimicrobial peptides and alarmins that enhance barrier
function and antagonize proallergic organisms. Perturbations in this homeostasis,
however, is associated with allergic disease development. Atopic dermatitis is associated
with decreases in skin commensals and increases in the pathogen, Staphylococcus aureus.
Fluctuations in the skin microbiome contributes to decreased barrier dysfunction, allergic
sensitization, and TH2 cytokine secretion. Little is known about how the skin microbiome
affects food allergy, allergic rhinitis, and asthma, and it is poorly understood how
cutaneous inflammation influences systemic allergic responses. Therapies are targeted
toward maintenance of the skin barrier, replacement of healthy commensals, and anti-
TH2 biologic therapy. CONCLUSION: Although the effects of commensal-epidermal
homeostasis on allergy within the skin are becoming increasingly clear, future studies are
necessary to assess its effects on extracutaneous allergic disorders and explore potential
therapeutics targeting the skin microbiome.
[149] Dharmage, S. C., et. Atopic dermatitis (AD) has become a significant public health problem because of
al.., Atopic dermatitis increasing prevalence, together with increasing evidence that it may progress to other
and the atopic march allergic phenotypes. While it is now acknowledged that AD commonly precedes other
revisited. Allergy, allergic diseases, a link termed 'the atopic march', debate continues as to whether this
2014. 69(1): p. 17-27. represents a causal relationship. An alternative hypothesis is that this association may be
related to confounding by familial factors or phenotypes that comanifest, such as early-
life wheeze and sensitization. However, there is increasing evidence from longitudinal
studies suggesting that the association between AD and other allergies is independent of
113

confounding by comanifest allergic phenotypes. The hypotheses on plausible biological
mechanisms for the atopic march focus on defective skin barrier function and
overexpression of inflammatory mediators released by the skin affected by AD (including
thymic stromal lymphopoietin). Both human and animal studies have provided evidence
supporting these potential biological mechanisms. Evidence from prevention trials is
now critical to establishing a causal nature of the atopic march. An emerging area of
research is investigation into environmental modifiers of the atopic march. Such
information will assist in identifying secondary prevention strategies to arrest the atopic
march. Despite much research into the aetiology of allergies, little progress has been
made in identifying effective strategies to reduce the burden of allergic conditions. In
this context, the atopic march remains a promising area of investigation.
[150] Dickson, R. P., et. al.. RATIONALE: The "gut-lung axis" is commonly invoked to explain the microbiome's
(2018). "The Lung influence on lung inflammation. Yet the lungs harbor their own microbiome, which is
Microbiota of Healthy altered in respiratory disease. The relative influence of gut and lung bacteria on lung
Mice Are Highly inflammation is unknown. OBJECTIVES: To determine whether baseline lung immune tone
Variable, Cluster by reflects local (lung-lung) or remote (gut-lung) microbe-host interactions. METHODS: We
Environment, and compared lung, tongue, and cecal bacteria in 40 healthy, genetically identical, 10-week-
Reflect Variation in old mice, using 16S ribosomal RNA gene quantification and sequencing. We measured
Baseline Lung Innate inflammatory cytokines, using a multiplex assay of homogenized lung tissue. We
Immunity. " Am J compared lung bacteria in healthy mice treated with varied durations of systemic
Respir Crit Care Med antibiotics. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Lung bacterial communities are highly
198(4): 497-508. variable among mice, cluster strongly by cage, shipment, and vendor, and are altered by
antibiotics in a microbiologically predictable manner. Baseline lung concentrations of two
key inflammatory cytokines (IL-1alpha and IL-4) are correlated with the diversity and
community composition of lung bacterial communities. Lung concentrations of these
inflammatory cytokines correlate more strongly with variation in lung bacterial
communities than with that of the gut or mouth. CONCLUSIONS: In the lungs of healthy
mice, baseline innate immune tone more strongly reflects local (lung-lung) microbe-host
interactions than remote (gut-lung) microbe-host interactions. Our results independently
confirm the existence and immunologic significance of the murine lung microbiome, even
in health. Variation in lung microbiota is likely an important, underappreciated source of
experimental and clinical variability. The lung microbiome is an unexplored therapeutic
target for the prevention and treatment of inflammatory lung disease.
[151] dos Santos Moraes, Do ponto de vista científico, os probióticos constituem um importante campo de
M., et. al.. "Efeitos investigação e estudo, tendo a microbiota intestinal como ponto de partida. Através de
funcionais dos estudos avaliados, foi possível perceber que os alimentos funcionais conferem benefícios
probióticos com a saúde do hospedeiro. Os probióticos mais especificamente o kefir, são carboidratos não
ênfase na atuação do digeríveis, que modulam a função fisiológica do intestino protegendo contra a ação dos
kefir no tratamento da patógenos. E juntos, com os prebióticos, os grãos tem ação simbiótica. Pode-se então
disbiose intestinal. " afirmar, que a utilização desses alimentos, beneficiam a prevenção e o controle de
UNILUS Ensino e doenças relacionadas ao intestino, principalmente a disbiose, entre outras.
Pesquisa 14(37): 144-
156.
[152] Dowling, P. J., et. al.. Eosinophilic esophagitis (EoE) is a chronic, immune-mediated inflammatory disease with
(2019). "The Role of incompletely understood pathogenesis. Though disease manifestations were initially
the Environment in ascribed to a delayed reaction to food allergens, emerging evidence suggests that
Eosinophilic modifiable host factors and environmental allergen exposure may also play critical roles
Esophagitis. " Clin Rev in the pathogenesis and ongoing manifestations of EoE. As with other atopic diseases, lack
Allergy Immunol 57(3): of early-life exposure to microbial pathogens leads to an immune tolerance defect and
330-339. reprograms the commensal gut microflora toward a type 2 T helper (Th2) phenotype; the
esophageal microbiota, a rich environment consisting of diverse bacterial species, is
greatly altered by inflammation. Although multiple early life microbiome-altering factors
are associated with EoE development, no causative, direct relationships have been
identified. Interestingly, large, cross-sectional analyses of several populations identify an
inverse relationship between Helicobacter pylori presence and EoE, likely via virulence
factors that downregulate Th2 inflammation, though causality has not been proven. In
regard to environmental allergens, some studies support seasonal variation in EoE
diagnosis and flares, and EoE can be generated after a large, identifiable aeroallergen
exposure. Examples include mouse models of intranasal Aspergillus dosing and following
initiation of oral immunotherapy to foods or environmental allergens. Conversely,
treatment of allergic rhinoconjunctivitis may improve EoE symptoms, though data is
limited to case reports and small series. Unfortunately, biologic therapies for atopic
114

conditions have failed to improve EoE symptoms despite improvement in esophageal
eosinophil count, though dupilumab shows promise in ongoing studies. Overall, this
chapter shows that EoE pathogenesis is likely multifactorial, and the environment is a key
component in our understanding of EoE.
[153] El-Salhy, M. (2015). Irritable bowel syndrome (IBS) is a common gastrointestinal disorder, the pathophysiology
"Recent developments of which is not completely known, although it has been shown that genetic/social learning
in the pathophysiology factors, diet, intestinal microbiota, intestinal low-grade inflammation, and abnormal
of irritable bowel gastrointestinal endocrine cells play a major role. Studies of familial aggregation and on
syndrome. " World J twins have confirmed the heritability of IBS. However, the proposed IBS risk genes are thus
Gastroenterol 21(25): far nonvalidated hits rather than true predisposing factors. There is no convincing
7621-7636. evidence that IBS patients suffer from food allergy/intolerance, with the effect exerted by
diet seemingly caused by intake of poorly absorbed carbohydrates and fiber. Obesity is a
possible comorbidity of IBS. Differences in the microbiota between IBS patients and
healthy controls have been reported, but the association between IBS symptoms and
specific bacterial species is uncertain. Low-grade inflammation appears to play a role in
the pathophysiology of a major subset of IBS, namely postinfectious IBS. The density of
intestinal endocrine cells is reduced in patients with IBS, possibly as a result of genetic
factors, diet, intestinal microbiota, and low-grade inflammation interfering with the
regulatory signals controlling the intestinal stem-cell clonogenic and differentiation
activities. Furthermore, there is speculation that this decreased number of endocrine cells
is responsible for the visceral hypersensitivity, disturbed gastrointestinal motility, and
abnormal gut secretion seen in IBS patients.
[154] Fonseca W, Malinczak Development of the immune system can be influenced by diverse extrinsic and
CA, Fujimura K, Li D, intrinsic factors that influence the risk of disease. Severe early life respiratory
McCauley K, Li J, Best syncytial virus (RSV) infection is associated with persistent immune alterations.
SKK, Zhu D, Rasky AJ, Previously, our group had shown that adult mice orally supplemented with
Johnson CC, Bermick J,
Lactobacillus johnsonii exhibited decreased airway immunopathology following
Zoratti EM, Ownby D,
RSV infection. Here, we demonstrate that offspring of mice supplemented with L.
Lynch SV, Lukacs NW,
Ptaschinski C. johnsonii exhibit reduced airway mucus and Th2 cell-mediated response to RSV
Maternal gut infection. Maternal supplementation resulted in a consistent gut microbiome in
microbiome regulates mothers and their offspring. Importantly, supplemented maternal plasma and
immunity to RSV breastmilk, and offspring plasma, exhibited decreased inflammatory metabolites.
infection in offspring. J Cross-fostering studies showed that prenatal Lactobacillus exposure led to
Exp Med. 2021 Nov decreased Th2 cytokines and lung inflammation following RSV infection, while
1;218(11):e20210235. postnatal Lactobacillus exposure diminished goblet cell hypertrophy and mucus
doi: 10. 1084/jem. production in the lung in response to airway infection. These studies demonstrate
20210235. Epub 2021 that Lactobacillus modulation of the maternal microbiome and associated
Oct 6. PMID:
metabolic reprogramming enhance airway protection against RSV in neonates.
34613328; PMCID:
PMC8500238
[155] Gevers, D., et. al.. Inflammatory bowel diseases (IBDs), including Crohn's disease (CD), are genetically
(2014). "The linked to host pathways that implicate an underlying role for aberrant immune
treatment-naive responses to intestinal microbiota. However, patterns of gut microbiome dysbiosis in IBD
microbiome in new- patients are inconsistent among published studies. Using samples from multiple
onset Crohn’s disease. gastrointestinal locations collected prior to treatment in new-onset cases, we studied
" Cell host & microbe the microbiome in the largest pediatric CD cohort to date. An axis defined by an
15(3): 382-392. increased abundance in bacteria which include Enterobacteriaceae, Pasteurellacaea,
Veillonellaceae, and Fusobacteriaceae, and decreased abundance in Erysipelotrichales,
Bacteroidales, and Clostridiales, correlates strongly with disease status. Microbiome
comparison between CD patients with and without antibiotic exposure indicates that
antibiotic use amplifies the microbial dysbiosis associated with CD. Comparing the
microbial signatures between the ileum, the rectum, and fecal samples indicates that at
this early stage of disease, assessing the rectal mucosal-associated microbiome offers
unique potential for convenient and early diagnosis of CD.
[156] He, F., et. al.. (2002). To characterize the ability of bifidobacteria to affect the production of macrophage-
"Stimulation of the derived cytokines, a murine macrophage-like cell line, J774. 1, was cultured in the
secretion of pro‐ presence of 27 strains of heat-inactivated bifidobacteria. Bifidobacterium adolescentis
inflammatory and B. longum, known as adult-type bifidobacteria, induced significantly more pro-
cytokines by inflammatory cytokine secretion, IL-12 and TNF-alpha, by J774. 1 cells, than did the
Bifidobacterium infant-type bifidobacteria, B. bifidum, B. breve, and B. infantis (P<0. 01). In contrast, B.
strains. " Microbiology adolescentis did not stimulate the production of anti-inflammatory IL-10 from J774. 1
115

and immunology cells as the other tested bacteria did. The results suggest that the adult-type
46(11): 781-785. bifidobacteria, especially B. adolescentis, may be more potent to amplify but less able to
down-regulate the inflammatory response.
[157] Inoue, R., et. al.., A Gut microbiota of food allergic children was analyzed by high throughput 16S rRNA gene
preliminary study of sequencing. Signs of gut dysbiosis, which is likely associated with gut inflammation, was
gut dysbiosis in observed in children with food allergies. For example, decreased abundance of genus
children with food Akkermansia but increased abundance of Veillonella was found in children with food
allergy. Biosci allergy in comparison with healthy control children.
Biotechnol Biochem,
2017. 81(12): p. 2396-
2399.
[158] Kim, I. S., et. al.., Cheonggukjang (CGJ, fermented soybean paste), a traditional Korean fermented
Current Perspectives dish, has recently emerged as a functional food that improves blood circulation
on the Physiological and intestinal regulation. Considering that excessive consumption of refined salt is
Activities of associated with increased incidence of gastric cancer, high blood pressure, and
Fermented Soybean- stroke in Koreans, consuming CGJ may be desirable, as it can be made without
Derived salt, unlike other pastes. Soybeans in CGJ are fermented by Bacillus strains (B.
Cheonggukjang. Int subtilis or B. licheniformis), Lactobacillus spp., Leuconostoc spp., and Enterococcus
J Mol Sci, 2021. faecium, which weaken the activity of putrefactive bacteria in the intestines, act as
22(11). antibacterial agents against pathogens, and facilitate the excretion of harmful
substances. Studies on CGJ have either focused on improving product quality or
evaluating the bioactive substances contained in CGJ. The fermentation process of
CGJ results in the production of enzymes and various physiologically active
substances that are not found in raw soybeans, including dietary fiber,
phospholipids, isoflavones (e. g., genistein and daidzein), phenolic acids, saponins,
trypsin inhibitors, and phytic acids. These components prevent atherosclerosis,
oxidative stress-mediated heart disease and inflammation, obesity, diabetes,
senile dementia, cancer (e. g., breast and lung), and osteoporosis. They have also
been shown to have thrombolytic, blood pressure-lowering, lipid-lowering,
antimutagenic, immunostimulatory, anti-allergic, antibacterial, anti-atopic
dermatitis, anti-androgenetic alopecia, and anti-asthmatic activities, as well as skin
improvement properties. In this review, we examined the physiological activities
of CGJ and confirmed its potential as a functional food.
[159] Kim, M., et. al.. (2018). The intestinal barrier is vulnerable to damage by microbiota-induced inflammation that is
"Critical Role for the normally restrained through mechanisms promoting homeostasis. Such disruptions
Microbiota in contribute to autoimmune and inflammatory diseases including inflammatory bowel
CX3CR1(+) Intestinal disease. We identified a regulatory loop whereby, in the presence of the normal
Mononuclear microbiota, intestinal antigen-presenting cells (APCs) expressing the chemokine receptor
Phagocyte Regulation CX3CR1 reduced expansion of intestinal microbe-specific T helper 1 (Th1) cells and
of Intestinal T Cell promoted generation of regulatory T cells responsive to food antigens and the microbiota
Responses. " Immunity itself. We identified that disruption of the microbiota resulted in CX3CR1(+) APC-
49(1): 151-163 e155. dependent inflammatory Th1 cell responses with increased pathology after pathogen
infection. Colonization with microbes that can adhere to the epithelium was able to
compensate for intestinal microbiota loss, indicating that although microbial interactions
with the epithelium can be pathogenic, they can also activate homeostatic regulatory
mechanisms. Our results identify a cellular mechanism by which the microbiota limits
intestinal inflammation and promotes tissue homeostasis.
[160] Krempski, J. W., C. OBJECTIVE: The origins of allergic diseases have traditionally been explained by
Dant, and K. C. immunoglobulin E-mediated immune responses to account for asthma, atopic
Nadeau, The origins dermatitis, atopic rhinitis, and food allergy. Research insights into disease origins
of allergy from a support a broader array of factors that predispose, initiate, or exacerbate altered
systems approach. immunity in allergic diseases, such as (1) inherent epithelial barrier dysfunction; (2)
Ann Allergy Asthma loss of immune tolerance; (3) disturbances in the gut; and (4) organ-specific
Immunol, 2020. microbiomes, diet, and age. Here, we discuss these influences that together form
125(5): p. 507-516. a better understanding of allergy as a systems disease. DATA SOURCES: We
summarize recent advances in epithelial dysfunction, environmental influences,
inflammation, infection, alterations in the specific microbiome, and inherent
genetic predisposition. STUDY SELECTIONS: We performed a literature search
targeting primary and review articles. RESULTS: We explored microbial-epithelial-
116

immune interactions underlying the early-life origins of allergic disorders and
evaluated immune mechanisms suggesting novel disease prevention or
intervention strategies. Damage to epithelial surfaces lies at the origin of various
manifestations of allergic disease. As a sensor of environmental stimuli, the
epithelium of the lungs, gut, and skin is affected by an altered microbiome, air
pollution, food allergens in a changed diet, and chemicals in modern detergents.
This collectively leads to alterations of lung, skin, or gut epithelial surfaces, driving
a type 2 immune response that underlies atopic diseases. Treatment and
prevention of allergic diseases include biologics, oral desensitization, targeted gut
microbiome alterations, and changes in behavior. CONCLUSION: Understanding
the spectrum of allergy as a systems disease will allow us to better define the
mechanisms of allergic disorders and improve their treatment.
[161] Leite, L., et. al.. (2014). O trato gastrointestinal concentra o maior número e diversidade de bactérias que
"Papel da microbiota colonizam o corpo humano. Esta microbiota pode contribuir em vários processos
na manutenção da fisiológicos como a digestão, transporte e absorção de nutrientes, metabolismo,
fisiologia imunomodulação e proteção contra agentes patogênicos. Sabe-se que no
gastrointestinal: uma estabelecimento da microbiota estão envolvidos vários fatores como o tipo de parto,
revisão da literatura. " aleitamento materno, introdução de nutrientes e características genéticas e, o seu
Boletim Informativo desenvolvimento pode ser favorecido pelo uso de probióticos, prébióticos e simbióticos.
Geum 5(2): 54. Desta forma, objetivou-se com este trabalho mostrar a importância da microbiota na
maturação do sistema gastrointestinal e na manutenção do sistema imunitário, através de
uma revisão bibliográfica em 48 artigos de 1998 a 2013 em bancos de dados como
Medline, Scielo e Sciencedirect onde foi possível observar a sua influência nos mecanismos
de defesa e papel salutogênico.
[162] Lightfoot, Y. L., et. al.. Intestinal immune regulatory signals govern gut homeostasis. Breakdown of such
(2015). "SIGNR3- regulatory mechanisms may result in inflammatory bowel disease (IBD). Lactobacillus
dependent immune acidophilus contains unique surface layer proteins (Slps), including SlpA, SlpB, SlpX, and
regulation by lipoteichoic acid (LTA), which interact with pattern recognition receptors to mobilize
Lactobacillus immune responses. Here, to elucidate the role of SlpA in protective immune regulation,
acidophilus surface the NCK2187 strain, which solely expresses SlpA, was generated. NCK2187 and its purified
layer protein A in SlpA bind to the C-type lectin SIGNR3 to exert regulatory signals that result in mitigation
colitis. " EMBO J 34(7): of colitis, maintenance of healthy gastrointestinal microbiota, and protected gut mucosal
881-895. barrier function. However, such protection was not observed in Signr3(-/-) mice,
suggesting that the SlpA/SIGNR3 interaction plays a key regulatory role in colitis. Our work
presents critical insights into SlpA/SIGNR3-induced responses that are integral to the
potential development of novel biological therapies for autoinflammatory diseases,
including IBD.
[163] Lucendo, A. J., et. al.., INTRODUCTION: Eosinophilic esophagitis (EoE) is one of the most prevalent esophageal
Guidelines on diseases and the leading cause of dysphagia and food impaction in children and young
eosinophilic adults. This underlines the importance of optimizing diagnosys and treatment of the
esophagitis: evidence- condition, especially after the increasing amount of knowledge on EoE recently
based statements and published. Therefore, the UEG, EAACI ESPGHAN, and EUREOS deemed it necessary to
recommendations for update the current guidelines regarding conceptual and epidemiological aspects,
diagnosis and diagnosis, and treatment of EoE. METHODS: General methodology according to the
management in Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE) II and the Grading of
children and adults. Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) system was used
United European in order to comply with current standards of evidence assessment in formulation of
Gastroenterol J, 2017. recommendations. An extensive literature search was conducted up to August 2015 and
5(3): p. 335-358. periodically updated. The working group consisted of gastroenterologists, allergists,
pediatricians, otolaryngologists, pathologists, and epidemiologists. Systematic evidence-
based reviews were performed based upon relevant clinical questions with respect to
patient-important outcomes. RESULTS: The guidelines include updated concept of EoE,
evaluated information on disease epidemiology, risk factors, associated conditions, and
natural history of EoE in children and adults. Diagnostic conditions and criteria, the yield
of diagnostic and disease monitoring procedures, and evidence-based statements and
recommendation on the utility of the several treatment options for patients EoE are
provided. Recommendations on how to choose and implement treatment and long-term
management are provided based on expert opinion and best clinical practice.
CONCLUSION: Evidence-based recommendations for EoE diagnosis, treatment
modalities, and patients' follow up are proposed in the guideline.
117

[164] Messias, B. A., et. al.. Clostridium difficile infection is a common complication following intestinal dysbiosis
(2018). "Transplante caused by abusive antibiotic use. It presents medical importance due to the high rates of
de microbiota fecal no recurrence and morbidity. Fecal microbiota transplantation is an effective alternative for
tratamento da the treatment of recurrent and refractory C. difficile infection and consists of introducing
infecção por the intestinal microbiota from a healthy donor into a patient with this infection. The
Clostridium difficile: exact physiological mechanism by which fecal microbiota transplantation alters the
estado da arte e intestinal microbiota is not well established, but it is clear that it restores the diversity
revisão de literatura. " and structure of the microbiota by promoting increased resistance to colonization by C.
Revista do Colégio difficile. Several routes of transplant administration are being studied and used
Brasileiro de according to the advantages presented. All forms of application had a high cure rate, and
Cirurgiões 45. the colonoscopic route was the most used. No relevant complications and adverse
events have been documented, and the cost-effectiveness over conventional treatment
has proven advantageous. Despite its efficacy, it is not commonly used as initial therapy,
and more studies are needed to establish this therapy as the first option in case of
refractory and recurrent Clostridium difficile infection.
[165] Nance, C. L., et. al.. Food allergies are common and estimated to affect 8% of children and 11% of adults in
(2020). "The Role of the United States. They pose a significant burden-physical, economic and social-to those
the Microbiome in affected. There is currently no available cure for food allergies. Emerging evidence
Food Allergy: A suggests that the microbiome contributes to the development and manifestations of
Review. " Children atopic disease. According to the hygiene hypothesis, children growing up with older
(Basel) 7(6). siblings have a lower incidence of allergic disease compared with children from smaller
families, due to their early exposure to microbes in the home. Research has also
demonstrated that certain environmental exposures, such as a farming environment,
during early life are associated with a diverse bacterial experience and reduced risk of
allergic sensitization. Dysregulation in the homeostatic interaction between the host and
the microbiome or gut dysbiosis appears to precede the development of food allergy,
and the timing of such dysbiosis is critical. The microbiome affects food tolerance via the
secretion of microbial metabolites (e. g., short chain fatty acids) and the expression of
microbial cellular components. Understanding the biology of the microbiome and how it
interacts with the host to maintain gut homeostasis is helpful in developing smarter
therapeutic approaches. There are ongoing trials evaluating the benefits of probiotics
and prebiotics, for the prevention and treatment of atopic diseases to correct the
dysbiosis. However, the routine use of probiotics as an intervention for preventing
allergic disease is not currently recommended. A new approach in microbial intervention
is to attempt a more general modification of the gut microbiome, such as with fecal
microbiota transplantation. Developing targeted bacterial therapies for food allergy may
be promising for both the treatment and prevention of food allergy. Similarly, fecal
microbiota transplantation is being explored as a potentially beneficial interventional
approach. Overall, targeted bacterial therapies for food allergy may be promising for
both the treatment and prevention of food allergy.
[166] Nowak-Wegrzyn, A. Food allergy results from failure in oral tolerance that usually occurs in infancy or early
and P. Chatchatee childhood. Exposure to peanut and hen's egg via the inflamed and disrupted epithelial
(2017). "Mechanisms barrier in children with severe atopic dermatitis is a risk factor for the development of
of Tolerance allergy to these foods and supports the hypothesis that epicutaneous exposure in the
Induction. " Ann Nutr absence of oral feeding is an important pathway of allergic IgE sensitization in infants. In
Metab 70 Suppl 2: 7- recent years, the collective evidence has pointed toward the protective effect of an early
24. feeding with peanut and egg in children with eczema, taking advantage of the pathways
underlying oral tolerance to counteract epicutaneous exposure. An addendum to the
NIAID food allergy guidelines recommends introduction of peanut into the diet of 4- to 6-
month-old infants with severe eczema or egg allergy as an effective strategy to prevent
peanut allergy. Strategies aimed at restoring the skin barrier are currently explored as an
alternative approach of prevention of eczema and allergic sensitization. Manipulation of
the diet via supplementation with probiotics and prebiotics to restore the healthy gut
microbiota represents another potential pathway to induction of tolerance in the gut.
Oral, epicutaneous, and sublingual routes of food immunotherapy are promising and
induce desensitization in the majority of the treated subjects with food allergy but are
not proven to restore permanent oral tolerance. Rigorous multicenter randomized
clinical trials are necessary to elucidate the optimal timing, dose, duration, as well as the
preventive and therapeutic effects of these diverse approaches.
[167] Oliveira, M. N. d., et. Os alimentos funcionais constituem hoje prioridade de pesquisa em todo mundo com a
al.. (2002). "Aspectos finalidade de elucidar as propriedades e os efeitos que estes produtos podem apresentar
tecnológicos de na promoção da saúde. As bactérias probióticas são microrganismos vivos que, quando
118

alimentos funcionais consumidos, exercem efeitos benéficos sobre o hospedeiro conferindo propriedades à
contendo probióticos. microbiota endógena. Algumas propriedades benéficas atribuídas às culturas probióticas
" Revista Brasileira de necessitam de estudos mais controlados para serem definitivamente esclarecidas. Neste
Ciências artigo são enfocados os aspectos tecnológicos dos probióticos, os efeitos associados ao
Farmacêuticas 38: 1- consumo de produtos contendo probióticos e as principais cepas empregadas. São
21. apresentados resultados experimentais originais para ilustrar os aspectos tecnológicos
da fabricação de alimentos contendo probióticos buscando descrever suas limitações e
alternativas.
[168] Özer, B. H. and H. A. During the last decade, consumers’ approach to healthy foods has changed dramatically,
Kirmaci (2010). and today enhancing the health span of consumers through consumption of healthy food
"Functional milks and is more important than simply enhancing their life span. Rising medical costs are the prime
dairy beverages. " factor forcing people to find cheaper and effective means of protecting their health. This
International Journal fact has led to an increase in consumers’ interest in functional foods. Dairy products
of Dairy Technology occupy a significant space in the functional foods market and dairy-based functional
63(1): 1-15. beverages are a growing segment of this sector. This article reviews recent scientific,
technological, and commercial developments in the functional dairy-based beverage
sector.
[169] Pabst, O., et. al.. Starting at birth, the intestinal microbiota changes dramatically from a highly individual
(2016). "Secretory IgA collection of microorganisms, dominated by comparably few species, to a mature,
in the Coordination of competitive, and diverse microbial community. Microbial colonization triggers and
Establishment and accompanies the maturation of the mucosal immune system and ultimately results in a
Maintenance of the mutually beneficial host-microbe interrelation in the healthy host. Here, we discuss the
Microbiota. " Trends role of secretory immunoglobulin A (SIgA) during the establishment of the infant
Immunol 37(5): 287- microbiota and life-long host-microbial homeostasis. We critically review the published
296. literature on how SIgA affects the enteric microbiota and highlight the accessibility of the
infant microbiota to therapeutic intervention.
[170] Parra Huertas, R. A. Não deixa copiar o resumo
(2010). "Bactérias
Ácido Lácticas: Papel
Funcional nos
Alimentos. "
Biotecnología en el
sector agropecuario y
agroindustrial 8(1): 93-
105.
[171] Rabêlo, C. A. C., et. al.. Probióticos são alvo de estudos devido sua capacidade funcional que abrange aspectos
(2022). "Quantificação endócrinos, imunológicos, gastrointestinais, dentre outros. A busca dos consumidores por
da Microbiota alimentos que supram necessidades biológicas e apresentem benefícios adicionais à saúde
Presente em Produtos tem crescido consideravelmente. Com isso, as indústrias têm buscado inovação para
Lácteos atingir estas expectativas. Neste sentido, a inclusão de microrganismos probióticos em
Industrializados alimentos vem sendo muito utilizada. No entanto, estudos tem demostrado
Comercializados como inconformidade dos alimentos probióticos quanto ao teor e tipo de microrganismos
Probióticos. " descritos nas embalagens e o que realmente consta nos produtos. Diante disto, esta
RECIMA21-Revista pesquisa teve objetivo de avaliar a presença e quantidade de microrganismos em
Científica produtos probióticos, relacionando os resultados obtidos com as descrições nas
Multidisciplinar-ISSN embalagens. Cinco amostras de produtos lácteos descritos como probióticos foram
2675-6218 3(5): adquiridas em estabelecimentos comerciais de Varginha-MG e submetidos a análise
e351418-e351418. microbiológica. Apenas um dos produtos apresentou conformidade em relação a presença
e quantificação bacteriana, podendo estar de acordo com as recomendações
microbiológicas para sua definição como probiótico. Dois produtos sequer apresentaram
presença bacteriana. O estudo mostra inconformidade nas características microbiológicas
dos produtos comercializados como probióticos e a necessidade de maior fiscalização
sobre a produção desses alimentos para que realmente tenham os requisitos de um
alimento funcional probiótico e apresentem benefícios a saúde do consumidor.
[172] Silverman, G. J., D. F. Throughout our lives we are immersed in, and colonized by, immense and
Azzouz, and A. V. complex microbial communities. These microbiota serve as activators and early
Alekseyenko, Systemic sparring partners for the progressive construction of the layers within our immune
Lupus Erythematosus defenses and are essential to immune homeostasis. Yet, at times imbalances
and dysbiosis in the
within the microbiota may contribute to metabolic and immune regulatory
microbiome: cause or
abnormalities that underlie the development of inflammatory and autoimmune
effect or both? Curr
diseases. Here, we review recent progress in investigations of the microbiome,
119

Opin Immunol, 2019. with emphasis on the gut microbiota associated with systemic autoimmunity. In
61: p. 80-85. particular, these studies are beginning to illuminate aspects of the pathogenesis
of Systemic Lupus Erythematosus, and may suggest that interconnections with
specific disease-associated patterns of dysbiosis within gut communities are
bidirectional and mutually reinforcing.
[173] Skalny, A. V., et. al.., The objective of the present study was to review the existing data on the
Gut Microbiota as a association between Zn status and characteristics of gut microbiota in various
Mediator of organisms and the potential role of Zn-induced microbiota in modulating
Essential and Toxic systemic effects. The existing data demonstrate a tight relationship between Zn
Effects of Zinc in the metabolism and gut microbiota as demonstrated in Zn deficiency,
Intestines and Other supplementation, and toxicity studies. Generally, Zn was found to be a significant
Tissues. International factor for gut bacteria biodiversity. The effects of physiological and nutritional Zn
Journal of Molecular doses also result in improved gut wall integrity, thus contributing to reduced
Science, 2021. translocation of bacteria and gut microbiome metabolites into the systemic
22(23): p. 13074- circulation. In contrast, Zn overexposure induced substantial alterations in gut
13090. microbiota. In parallel with intestinal effects, systemic effects of Zn-induced gut
microbiota modulation may include systemic inflammation and acute pancreatitis,
autism spectrum disorder and attention deficit hyperactivity disorder, as well as
fetal alcohol syndrome and obesity. In view of both Zn and gut microbiota, as well
as their interaction in the regulation of the physiological functions of the host
organism, addressing these targets through the use of Zn-enriched probiotics
may be considered an effective strategy for health management.
[174] Strid, J., et. al.., BACKGROUND: Food allergies are an important cause of life-threatening
Epicutaneous hypersensitivity reactions. Oral tolerance can be considered the default immune
exposure to peanut response to dietary antigens, with immune deviation resulting in allergic
protein prevents oral sensitization. However, primary sensitization to food allergens may not solely be
tolerance and through the gastrointestinal mucosa, as strong T-helper type 2 (Th2)-biased
enhances allergic immunity can result from exposure to protein allergens on barrier-disrupted skin.
sensitization. Clin OBJECTIVE: The purpose of this study was to examine whether exposure to
Exp Allergy, 2005. allergens through the skin may interfere with the normal development of oral
35(6): p. 757-66. tolerance and promote allergic sensitization to food proteins. METHODS: Female
BALB/c mice were exposed epicutaneously to peanut protein and induction of
systemic oral tolerance through high dose feeds of peanut protein was
subsequently assessed. Other mice were rendered tolerant prior to epicutaneous
peanut exposure. Sensitivity to peanut was determined by assessing delayed-type
hypersensitivity, proliferative, cytokine and antibody responses. RESULTS:
Epicutaneous exposure to peanut protein induced potent Th2-type immunity with
high levels of IL-4 and serum IgE. Primary skin exposure prevented the
subsequent induction of oral tolerance to peanut in an antigen-specific manner.
Upon oral challenge, mice became further sensitized and developed strong
peanut-specific IL-4 and IgE responses. Furthermore, animals with existing
tolerance to peanut were partly sensitized following epicutaneous exposure.
CONCLUSION: Epicutaneous exposure to peanut protein can prevent induction of
oral tolerance, and may even modify existing tolerance to peanut. Epidermal
exposure to protein allergens selectively drives Th2-type responses, and as such
may promote sensitization to food proteins upon gastrointestinal exposure.
[175] Stürmer, E. S., et. al.. Introdução: Probióticos são microrganismos vivos que conferem benefícios à saúde do
(2012). "A importância hospedeiro e os gêneros mais utilizados são Lactobacillus e Bifidobacterium. A microbiota
dos probióticos na intestinal humana (MIH) tem grande contribuição para a manutenção e promoção da
microbiota intestinal saúde e uma dieta contendo probióticos e outros coadjuvantes como os prebióticos e
humana. " 27(4): 264- simbióticos podem garantir o equilíbrio dessa microbiota. Objetivos: Realizar uma revisão
272. bibliográfica sobre a importância dos probióticos sobre a MIH, possíveis mecanismos de
ação e seus benefícios à saúde. Método: Foi realizada uma revisão bibliográfica nas bases
de dados Lilacs, Medline, SciELO, PubMed e EBSCO. Conclusão: Uma MIH saudável e
equilibrada resulta na homeostasia fisiológica garantindo também qualidade de vida. O
uso de probióticos em associação com prebióticos acelera os efeitos dos microrganismos
probióticos dando origem aos alimentos funcionais, inclusive com efeito
120

imunomodulador. Por isso, a atenção do consumidor se volta cada vez mais à procura e
ao consumo de alimentos com probióticos.
[177] van den Elsen, L. W. J., Evidence is accumulating that demonstrates the importance of the gut microbiota in
et. al.., Shaping the health and diseases such as allergy. Recent studies emphasize the importance of the
Gut Microbiota by "window of opportunity" in early life, during which interventions altering the gut
Breastfeeding: The microbiota induce long-term effects. The neonate's gut microbiota composition and
Gateway to Allergy metabolism could therefore play an essential role in allergic disease risk. Breastfeeding
Prevention? Front shapes the gut microbiota in early life, both directly by exposure of the neonate to the
Pediatr, 2019. 7: p. 47. milk microbiota and indirectly, via maternal milk factors that affect bacterial growth and
metabolism such as human milk oligosaccharides, secretory IgA, and anti-microbial
factors. The potential of breastmilk to modulate the offspring's early gut microbiota is a
promising tool for allergy prevention. Here, we will review the existing evidence
demonstrating the impact of breastfeeding on shaping the neonate's gut microbiota and
highlight the potential of this strategy for allergy prevention.
[178] Zhang, X. -F., et. al.. Purpose: Probiotics have been reported to be beneficial for inflammatory bowel disease
(2021). "Clinical (IBD), but the types, number of strains, dosage, and intervention time of probiotics used
effects and gut remain controversial. Furthermore, the changes of gut microbiota in IBD’s patients are
microbiota changes of also intriguing. Thus, this meta-analysis was to explore the clinical effects and gut
using probiotics, microbiota changes of using probiotics, prebiotics and synbiotics in IBD. Methods: The
prebiotics or search was performed in PubMed, Web of Science and the Cochrane library from inception
synbiotics in to April 2020. Qualified randomized controlled trials were included. IBD’s remission rate,
inflammatory bowel disease activity index and recurrence rate were extracted and analyzed. Changes in the
disease: A systematic gut microbiota of patients with IBD are comprehensively described. Results: Thirty-eight
review and meta- articles were included. Probiotics, prebiotics and synbiotics can induce/maintain IBD’s
analysis. " European remission and reduce ulcerative colitis (UC) disease activity index (RR = 1. 13, 95% CI 1. 02,
journal of nutrition 1. 26, P < 0. 05; SMD = 1. 00, 95% CI 0. 27, 1. 73, P < 0. 05). In subgroup analyses of IBD
60(5): 2855-2875. remission rate and UC disease activity index, we obtained some statistically significant
results in some subgroup (P < 0. 05). To some extent, probiotic supplements can increase
the number of beneficial bacteria (especially Bifidobacteria) in the intestinal tract of
patients with IBD. Conclusions: Our results support the treatment of IBD (especially UC)
with pro/pre/synbiotics, and synbiotics are more effective. Probiotic supplements that are
based on Lactobacillus and Bifidobacterium or more than one strain are more likely to be
beneficial for IBD remission. The dose of 1010–1012 CFU/day may be a reference range for
using probiotics to relieve IBD.
[179] Zhao, W., et. al.. OBJECTIVE: To review observational human, murine, and interventional trial studies that
(2019). "The gut have examined the gut microbiome in food allergy, and to provide perspective on future
microbiome in food investigations in this field. DATA SOURCES: A review of the published literature was
allergy. " Ann Allergy performed with PubMed, and clinical studies catalogued at ClinicalTrials. gov were also
Asthma Immunol reviewed. STUDY SELECTIONS: The most recent relevant studies, seminal works, and
122(3): 276-282. topical clinical trials were selected. RESULTS: Gut dysbiosis likely precedes the
development of food allergy, and the timing of such dysbiosis is critical. Gut microbiota
associated with individual food allergies may be distinct. Murine models support the
importance of gut microbiota in shaping immune maturation and tolerance. Gut
microbiota may affect food allergy susceptibility by modulating type 2 immunity,
influencing immune development and tolerance, regulating basophil populations, and
promoting intestinal barrier function. Ongoing and future interventional trials of
probiotics, prebiotics, synbiotics, and fecal microbiota transfer will help translate our
understanding of the gut microbiome in food allergy to clinical practice. Future work in
this area will include deepening of current research foci, as well as expansion of efforts to
include the virome, mycobiome, and interactions between the microbiome, host, and
environment. Robust and consistent study designs, multidimensional profiling, and
systems biology approaches will enable this future work. CONCLUSION: By advancing
research on the microbiome in food allergy, we can further our understanding of food
allergy and derive new approaches for its prevention and therapy.
[180] Zhu, T. H., et. al.., BACKGROUND: Atopic dermatitis is a systemic disorder characterized by
Epithelial barrier abnormal barrier function across multiple organ sites. Causes of epidermal barrier
dysfunctions in atopic breakdown are complex and driven by a combination of structural, genetic,
dermatitis: a skin-gut- environmental and immunological factors. In addition, alteration in microflora
lung model linking
diversity can influence disease severity, duration, and response to treatment.
microbiome alteration
Clinically, atopic dermatitis can progress from skin disease to food allergy, allergic
and immune
dysregulation. Br J rhinitis, and later asthma, a phenomenon commonly known as the atopic march.
121

Dermatol, 2018. The mechanism by which atopic dermatitis progresses towards gastrointestinal or
179(3): p. 570-581. airway disease remains to be elucidated. OBJECTIVES: This review addresses how
epithelial dysfunction linking microbiome alteration and immune dysregulation
can predispose to the development of the atopic march. METHODS: A literature
search was conducted using the PubMed database for relevant articles with the
keywords 'atopic dermatitis', 'epithelial barrier', 'skin', 'gut', 'lung', 'microbiome'
and 'immune dysregulation'. RESULTS: Initial disruption in the skin epidermal
barrier permits allergen sensitization and colonization by pathogens. This induces
a T helper 2 inflammatory response and a thymic stromal lymphopoietin-
mediated pathway that further promotes barrier breakdown at distant sites,
including the intestinal and respiratory tract. CONCLUSIONS: As there are no
immediate cures for food allergy or asthma, early intervention aimed at protecting
the skin barrier and effective control of local and systemic inflammation may
improve long-term outcomes and reduce allergen sensitization in the airway and
gut.

Microbiota e Alergia

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ANA LETICIA GOMES MORAND BENTES

MICROBIOTA E ALERGIA ALIMENTAR

MICROBIOTA E ALERGIA ALIMENTAR. UM PARADOXO?

Tese apresentada ao Programa de Pós

ORIENTADORA: GERLINDE AGATE PLATIS BRASIL TEIXEIRA

MICROBIOTA E ALERGIA ALIMENTAR UM PARADOXO?

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação

Aprovado em 30 de agosto de 2022.

estiveram ao meu lado. Minha mãe, sempre minha fonte

inspiradora, meu marido minha fortaleza., meus filhos, a

Davi meu anjo e Manuela minha menina valente que veio

ao mundo em pleno doutorado e me mostrou a cada

segundo como não desistir.

Ao meu pai, que apesar de não estar presente nesta

jornada, continua a me iluminar

Ao grupo GIG em particular aos colegas João Ricardo e

Airton Silva que muito me ajudaram na confecção deste

À Profa. Gerlinde Teixeira, que sempre é uma inspiração

tanto de forma acadêmica quando de vida. Uma

orientadora mãe de todos e que tanto fez por mim ao longo

destes 6 anos e a levarei por toda a minha vida

Aos professores Mauricio Vericimo, e Monique Bitetti e que aceitaram

Aos membros da banca examinadora, professores Luciana Paiva, Mauricio

Vericimo, Milton Masahiko. Monique Bitteti e William Rodrigues, pela

disponibilidade em avaliar este trabalho aos professores Isabelle Mazza

Guimarães e Airton Pereira e Silva que aceitaram ser suplentes, e pelo

empenho de dedicar uma parte de seu precioso tempo para discutirmos um

pouco sobre este tema

alimento seja seu remédio”.

INTRODUÇÃO: A nutrição é um processo biológico que envolve diversos mecanismos que

BACKGROUND: Nutrition is a biological process involving several mechanisms directly related

Gráfico 1. Histórico do interesse científico através de uma bibliometria ................................ 18

Figura 1. Mapa mental detalhando as reações fisiopatológicas aos alimentos....................... 17

Figura 2. Infográfico ou Visual Abstract sintetizando a busca central do trabalho proposto.. 19

Figura 3. Palavras-chave e definição resumida relacionadas a tese ........................................ 22

Figura 4. Relações entre probióticos, e a manutenção da homeostasia ................................. 23

Figura 5. Possíveis fatores envolvidos na indução da disbiose ................................................ 26

Figura 6. Principais microrganismos utilizados como probióticos ........................................... 28

Figura 7. Síntese de Cepas microbiológicas utilizadas como probióticos ................................ 30

Figura 8. Representação esquemática dos mecanismos de ação dos Probióticos .................. 32

Figura 9 - Fluxograma das etapas de realização da revisão sistemática da literatura ............. 48

Figura 10 Resultados obtidos na busca das fontes Pubmed e Scielo ....................................... 51

Figura 11. Fluxograma de trabalho do com resultados parciais .............................................. 53

Figura 13. Artigos analisados para a revisão sistemática ......................................................... 54

Figura 14 – Fontes de probióticos utilizados na culinária internacional .................................. 60

Figura 15 Principais fatores de risco de desenvolvimento de alergias em idosos ................... 66

AGCC Ácido Graxo de Cadeia Curta

2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ............................................................................ 20

2.1 Trato Gastrintestinal e a Microbiota .............................................................. 20

2.1.1 Estabelecimento da microbiota ......................................................... 22

2.1.2 Eubiose ............................................................................................. 23

2.1.3 Disbiose ............................................................................................ 24

2.1.4 Prebióticos ........................................................................................ 26

2.1.5 Probióticos ........................................................................................ 27

2.1.6 Simbióticos ....................................................................................... 36

2.2 Tolerância Oral vs Alergia alimentar Vs Autoimunidade ................................ 37

2.2.1 Tolerância oral .................................................................................. 37

2.2.2 Alergia alimentar............................................................................... 40

2.2.3 Doenças autoimunes ......................................................................... 43

2.3 Experimentação animal .................................................................................. 45

3.1 Objetivo Geral ................................................................................................. 47

3.2 Objetivos Específicos ...................................................................................... 47

4.1 Prisma ............................................................................................................. 48