Hormônios tópicos para o

tratamento da atrofia urogenital:

são todos iguais?

Dra.Cassiana Rosa Galvão Giribela Dra.Aricia Helena Galvão Giribela

Ginecologia e Mastologia Ginecologia e Mastologia
Doutorado pela Faculdade Doutorado pela Faculdade
de Medicina da USP de Medicina da USP

Hormônios tópicos para o
tratamento da atrofia urogenital:
são todos iguais?
Dra.Cassiana Rosa Galvão Giribela
Ginecologia e Mastologia
Doutorado pela Faculdade
de Medicina da USP
O
s sintomas urogenitais relaciona-
dos à deficiência estrogênica
são causadores comuns de per-
da de qualidade de vida e piora da sexu-
alidade feminina. A queixa mais frequente
Tabela 1
Trato genital
Burning (queimação)
Itching = coceira = prurido
Prurido
Dispareunia
Prolapso
Infecção
2 3
Dra.Aricia Helena Galvão Giribela
Ginecologia e Mastologia
Doutorado pela Faculdade
de Medicina da USP
em mulheres na pós-menopausa é a dis-
pareunia causada pela atrofia vaginal.
Sintomas urinários também são presentes
e constrangedores. Outras queixas são en-
contradas na TAB. 1.1
Trato urológico
Urgência
Frequência
Disúria
ITU
Incontinência
-
A atrofia vaginal é reportada em 60% ção vaginal do epitélio atrófico, reduzem o
das mulheres após quatro anos da meno- ph vaginal, que, na menopausa, encontra-
pausa. A prevalência de secura vaginal e se ao redor de 4-7; e aumentam o glico-
dispareunia está entre 27-55%. As fuman- gênio local. Há uma tendência à recupe-
tes e as mulheres com câncer de mama ração da microflora vaginal com redução
apresentam sintomas vaginais com maior de infecção e inflamação.2
frequência.1 As opções para uso vaginal são estriol,
Lubrificantes e hidratantes vaginais estrogênios conjugados e promestrieno.
são usados como primeira linha de tra- Os estudos existentes sugerem eficácia
tamento, muitas vezes sem recomenda- equivalente para o tratamento da atrofia
ção médica. Eles são vaginal. O Promestrie-
usados no momento “O Promestrieno é no é 3-propil e 17b me-
da relação sexual, ou til éter do estradiol com
ainda diariamente, e
3-propil e 17b metil eficiente ação na atro-
seus resultados não éter do estradiol fia vaginal e mínima
são satisfatórios para absorção sistêmica. O
com eficiente ação
melhora dos sintomas. produto é disponível
As recomendações de na atrofia vaginal e em 34 países desde
sociedades nacionais mínima absorção 1974 e poucos efeitos
e internacionais suge- adversos são descritos,
sistêmica. O produto é
rem a individualização revisaremos as carac-
da necessidade da disponível em 34 países terísticas particulares
terapia hormonal sistê- desde 1974 e poucos desse composto.2
mica, especificando a
efeitos adversos são Perfil
via de administração farmacológico
e levando em conta descritos, [...]” O promestrieno é um
a utilização da menor análogo do estradiol.
dose capaz de aliviar os sintomas. Sabe- Tem uma peculiaridade farmacodinâmi-
se que a via vaginal é eficaz em aliviar ca devida à presença dos grupos 3-pro-
sintomas locais muitas vezes presentes ex- pílico e 17b éter metílico. Em relação ao
clusivamente. 2
17-beta-estradiol, esta mudança confere
Estrogênio à molécula de promestrieno (i) proteção
terapia tópica contra degradação pelo citocromo P450
Estrogênios vaginais revertem a atrofia e (CYP) e (ii), o que leva a uma concentra-
reduzem sintomas, como queimação, dis- ção plasmática baixa, por causa da me-
pareunia e prurido. Melhoram a lubrifica- nor penetração na membrana basal.3,4

“O promestrieno atua apenas na mucosa
vaginal; não altera os níveis plasmáticos de
gonadotrofinas ou estradiol e não estimula
o endométrio. Nem sequer é convertido
novamente em estradiol.”
O promestrieno atua apenas na muco-
sa vaginal; não altera os níveis plasmáti-
cos de gonadotrofinas ou estradiol e não
estimula o endométrio. Nem sequer é
convertido novamente em estradiol. Este
perfil de segurança favorável foi mostra-
do por dados em animais e em estudos
clínicos humanos. 5
Em dois estudos duplo-cegos rando-
mizados, o promestrieno foi comparado
com placebo e não houve diferença
na atividade sistêmica. 6,7
Em um estudo
comparando cremes vaginais contendo
promestrieno e estrogênios conjugados
equinos (CEE), ambos os cremes melho-
raram significativamente a sintomato-
logia vulvovaginal, mas o promestrieno
teve significativamente menor atividade
sistêmica. De fato, o promestrieno não
afetou os níveis de estradiol, FSH ou LH,
enquanto o creme com CEE aumentou o
estradiol (P <0,05) e reduziu FSH (P <0,05)
e LH (P <0,01) após 14 dias.8
A absorção vaginal do promestrieno foi
mínima: em comparação ao uso da repo-
sição hormonal por via oral.9
4 5
As peculiaridades farmacológicas do
promestrieno ocorrem por causa da pre-
sença na molécula de estradiol de grupos
3-propílico e 17b éter metil. Estas altera-
ções o tornam menos capaz de penetrar
na membrana basal.2
Um estudo envolvendo voluntárias na pós-
menopausa, confirmou a mínima absorção
vaginal de promestrieno. Após a adminis-
tração vaginal, os níveis de promestrieno
plasmático tiveram pico entre 0,2 e 0,5 ng/
ml num período de 8 horas, mas eram cerca
de 150 vezes maiores (45-80 ng/mL) dentro
de 4 horas após a administração oral da
mesma dose de 10 mg.10
O uso de promestrieno foi seguro no
tratamento da vaginite atrófica pós-me-
nopausa em um estudo¹¹ que incluiu 53
mulheres com idade entre 45 e 75 anos.
O promestrieno foi administrado durante
20 dias, e, em seguida, como terapia de
manutenção durante oito semanas (duas
vezes por semana). Os níveis de FSH e de
E2 no soro foram medidos e a espessura
do endométrio foi determinada antes e
após o tratamento. Durante o tratamento
com promestrieno, não foram observados
efeitos adversos. Antes do tratamento, os
níveis médios de FSH e de E2 foram de 71 ±
3 U/L e 41 ± 18 pmol/l, e a espessura média
do endométrio foi de 2,4 ± 0,9 mm. Após
o tratamento, os níveis médios de FSH e
E2 foram de 67 ± 22 U/l e 43 ± 37pmol/l,
enquanto que a espessura média do en-
dométrio foi de 2,5 ± 1,3 mm. Não foi ob-
servada diferença significativa para estas
variáveis antes e depois do tratamento (P>
0,05). Ao mesmo tempo, o efeito terapêu- “Após avaliação do
tico foi mantido: o índice de maturidade risco-beneficio, o
vaginal foi de 42 ± 15 antes e 54 ± 8 depois,
enquanto o score de vaginite atrófica foi
uso de estrogênio de
de 3,4 ± 1,7 antes e 1,5 ± 1,4 após o tra- baixa dose e baixa
tamento. Estes resultados mostraram uma
absorção vaginal, tal
diferença significativa (P <0,01).11
qual o promestrieno,
Comparação de segurança
entre ECC, estriol e estradiol parece ter importante
Os diferentes compostos para uso vaginal
papel no controle da
parecem ter igual eficácia no tratamento
da secura vaginal causada pela atrofia, a
atrofia vaginal mesmo
segurança foi revista por meio de revisão em pacientes de alto
sistemática da base de dados da Cochra-
risco, como mulheres
ne de 19 estudos randomizados controla-
dos envolvendo 4162 mulheres. Do ponto com câncer.”
de vista de segurança, o creme de ECC foi
relacionado à dor mamária, a sangramen-
to uterino e à dor perineal.12
Ensaio com espectofotometria de massa
para dosagem sérica de estradiol e de es-
trona é um método sensível e acurado e
mostra que o creme de ECC e óvulos de
estradiol após uma semana de tratamento
diário causam aumento de cinco vezes no
nível sérico de estradiol em mulheres nas
pós-menopausa. A estrona aumenta 550%
com ECC e 150% com estradiol.
Estudos avaliando a Dopplervelocimetria
de veias periuretrais de mulheres com ur-
gência miccional mostraram menor absor-
ção do promestrieno em relação à absor-
ção do CEE ou do estradiol.13 Após avalia-
ção do risco-beneficio, o uso de estrogênio
de baixa dose e baixa absorção vaginal,
tal qual o promestrieno, parece ter impor-
tante papel no controle da atrofia vaginal
mesmo em pacientes de alto risco, como
mulheres com câncer.
Em mulheres tratadas por seis a 24 me-
ses, não foi demonstrada proliferação en-
dometrial com estrogênios tópicos, com
isso os consensos internacionais não indi-
cam avaliação endometrial ou oposição
progestagênica em mulheres sem sangra-
mento com reposição apenas vaginal de
estrogênios.14
Promestrieno em mulheres
com câncer
A mulher com câncer de mama é sub-
metida a inúmeros tratamentos que são
associados à piora da qualidade de vida,
entre eles destaca-se a piora da sexualida-
de, de causa multifatorial.
Após a menopausa, natural, cirúrgica ou
quimicamente induzida, pós-quimioterapia
ou em uso de análogo de GnRH ou agonis-
tas de LH, a mulher tem maiores chances
de desenvolver atrofia vaginal. A quimio e
hormônioterapia têm papel importante na
indução de sintomas vaginais nessas mu-
6 7
lheres. A falta de estudos robustos garan-
tindo a segurança do uso de hormônio tó-
pico nestas pacientes faz com elas pade-
çam de mais esse sintoma e tenham mais
fator de perda de qualidade de vida.2
Estudo envolvendo 1472 mulheres com
câncer de mama, entre elas, 69 utilizando
estrogênios vaginais, não demonstrou au-
mento de recorrência local.15
Estudo recente demonstrou ausência
de efeito sistêmico por meio de espec-
tofotometria de massa. Após um mês de
uso de promestrieno (10 mg/d), a dosa-
gem de sulfato de estrona não se alte-
rou em 17 mulheres com câncer e atrofia
vaginal. A espectofotometria de massa
é um método mais sensível que o RIA,
outra forma de espectofotometria usada
em estudos anteriores. Esse estrogênio é
considerado marcador de estrogenici-
dade e de reserva, quando compara-
do com precursores E1 e E2, o E1S está
presente em concentrações 10 a 50 ve-
zes maiores no plasma, proporcionando
mais fácil quantificação mesmo com a
variação interensaio. Sua meia-vida pro-
longada também elimina a variação di-
ária presente com E1 e E2.13 Esse resulta-
do é tranquilizador se considerarmos que
o estrogênio tópico pode atingir a cor-
rente sanguínea, principalmente nas 2-4
primeiras semanas de tratamento, quan-
do a absorção através da mucosa atró-
fica é maior, após esse período, ocorre
espessamento da mucosa vaginal e re-
dução da absorção sistêmica.
Conclusão
Promestrieno vaginal para alívio da atrofia é um estrogênio
localmente eficaz, que não mostrou efeitos sistêmicos, conse-
quentemente, pode ser utilizado como uma opção de primei-
ra linha para pacientes que necessitam de um tratamento tó-
pico com mínima ou idealmente nenhuma absorção vaginal.
O promestrieno vaginal conta com mais de 40 anos de uso
clínico em 34 países e efeitos colaterais raríssimos reportados
para farmacovigilância.
Referências:
(1) SANTOS,I.;CLISSOLD,S. Urogenital disorders associated with oestrogen deficiency: the role ofpromestriene
as topical oestrogen therapy. Gynecological Endocrinology, v. 26, n. 9, p. 644–665, 2010. (2) DEL PUP, L.; DI
FRANCIA, R.; et al.Promestriene, a specific topic estrogen. Review of 40 years of vaginal atrophy treatment:
is it safe even in cancer patients? Anti-Cancer Drugs, v. 24, n. 10, p. 989–998, 2013. (3) DE ALOYSIO, D.; PEN-
NACCHIONI, P; et al. Rational use of vaginalpromestriene. Ital J Obstet Gynecol, v.9, p. 533-538, 1995. (4) BE-
LAISH, J; THOMAS; J; et al. French and Europeanexperience with promestriene. In: Bottiglioni F, editor. Female
climateric.Pavia, p. 29–44, 1988. (5) BORRELLI, A.; CASOLARO, M; et al. Biological activity ofpromestriene on
the genital tract of ovariectomized rat. Minerva Gynecol, n. 42, v. 11, p. 467-476, 1990. (6) CAMPANA, G.;
DI FRANCESCO, G. Climateric syndrome: clinical experienceswith promestriene. Ann ObstetGynecolPerinat
Med, n. 27, v. 3, p. 189-198, 1976. (7) WOLFF, P.; CACHELOU, R.; et al..Absence of systemic hormonal effects
in an oestradioldiether topically active on the vaginal mucosa. Maturitas, n. 4, v. 4, p. 239-246, 1982. (8)
ROMANINI, C.; PAPARATTI, L.; et al.Local and systemic estrogenic activity ofthe topics used to treat vaginal
atrophy. Med Hyg, n. 44, p. 1562-1568, 1986. (9) SITRUK-WARE, R.; THOMAS, L. Local hormonal treatment of
vaginal atropy.France: Praxis Editions, p. 1245-1248, 1997. (10) THOMAS, L.; MIGNOT, A. Compared absorp-
tion ofpromestriene by vaginal and oral routes in postmenopausal women.Presented as a poster at the 9th
International Congress of Endocrinology, France, Aug 30-Set 5, 1992. (11) SUN, J.; LIN, Q. Safety of promestri-
enecapsule used in postmenopausal atrophic vaginitis. Zhonghua Fu Chan KeZaZhi, n. 44, v. 8, p. 593-596,
2009. (12) SUCKLING, J.; LETHABY, A.; et al. Local oestrogen for vaginalatrophy in postmenopausal women.
Cochrane Database SystRev, n. 18, v. 4, 2006. (13) LABRIE, F.; CUSAN, L.; et al. Effect ofone-week treatment
with vaginal estrogen preparations on serum estrogenlevels in postmenopausal women. Menopause, n. 16,
v. 1, p. 30-36, 2009. (14) AL-BAGHDADI, O.; EWIES, A. Topical estrogen therapy in the management of post-
menopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric, n. 12, v. 2, p. 91-105,2009. (15) DEW, E.;
WREN, G.; et al. A cohort study of topical vaginal estrogen therapy in women previously treated for breast
cancer. Climacteric, n. 3, v. 1, p. 45-52, 2003.
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