Ácidos e Bases

em Química Orgânica

Comportamento ácido-base – O que é ser ácido? A acidez depende do meio?

Em meio aquoso

Em fase gasosa (ausência de solvente)

1 molécula de HCl dissociada a cada 10240

Efeito do solvente na dispersão de carga e estabilização da espécie

 Comportamento dual - dependendo das condições
Água (e outras espécies) atuando como ácido e como base

Acidez e basicidade propriedades relativas das moléculas

Exemplo 1: H2O + HX → H3O+ + X- H2O + B- → BH + HO-

B A AC BC A B AC BC

A água é um exemplo clássico de substância de comportamento dual

– ácido e básico –

Anfotéricos ou anfóteros

Aminoácidos → dissolvidos em água:

Um composto particular pode ser um ácido relativo a uma certa substância e

uma base relativa a outra
Exemplo 2:
De certa forma...
 Teorias Ácido-Base

Arrhenius (1884 – Teoria da Dissociação iônica) :

Ácido: espécie que em H2O libera H+ (H3O + )

Base: espécie que em H2O libera HO-
Svante Arrhenius

Suécia
1859-1927
1903

Dinamarca Inglaterra
Bronsted-Lowry (1923) (1879-1947) (1874-1936)

Ácido: Toda espécie capaz de ceder um H+;

Base: Toda espécie capaz de receber um H+;

Lewis (1923):

Base : toda espécie química capaz de doar um par de elétrons para

fazer uma ligação química
Ácido: toda espécie química capaz de receber um par de elétrons
Gilbert Newton Lewis
EUA
para fazer uma ligação química
1875-1946
 Teoria de Pearson → ácidos duros e moles (HSAB)
Jöns Jacob Berzelius (1796): “Por que certos íons metálicos existem na natureza na
forma de determinados sais (p.e. sulfetos), enquanto que outros “preferem” ocorrer
na forma de outros sais (p.e. carbonatos, sulfatos, etc.)

Em 1963 – Ralph Pearson (Univ. Sta. Barbara, EUA):

“Essencialmente, a teoria (HSAB) estabelece que ácidos moles reagem mais

rápido (e formam ligaçãos mais fortes) com bases moles, enquanto que ácidos
duros reagem mais rapidamente (e formam ligaçãos mais fortes) com bases
duras, sendo todos os outros fatores idênticos.

Propriedades periódicas
utilizadas por Pearson
Potencial de Afinidade
Ionização eletrônica
Índice de dureza absoluta (η)
Polarizabilidade (PI)= -EHOMO (AE)= -ELUMO

Nuvem eletrônica
não perturbada por
um campo elétrico
Moleza absoluta

facilidade (ou tendência)

à deformação da nuvem
(polarização) Nuvem eletrônica
pela ação de um campo E perturbada pelo
campo elétrico E

LUMO: HOMO:
lowest unoccuped molecular orbital highest occuped molecular orbital
 Com base na análise dos orbitais de fronteira, podemos generalizar que:

Espécies duras → grande diferença de E entre HOMO e LUMO;

Íons (espécies) mais duros: menor raio, menor volume

Aplicando as teorias ácido-base:

Metais do grupo 13 (3A)

Sexteto de valência

Metais de transição
Orbitais vazios
Reação ácido-base → atração espécies com densidade de carga oposta

BF3 + :NH3 → F3B-–+NH3

Ácido Base
de Lewis de Lewis
 Teoria do par conjugado: todo ácido possui uma base conjugada

A maioria dos compostos orgânicos não são nem ácidos e nem básicos relativos à H2O.

Compostos de baixo PM, dissolvem sem pH significativo a menos que possuam um
grupo carboxílico ( -COOH) ou amina (-NHR).

O mecanismo de uma reação A-B:

Par conjugado
 Ácidos carboxílicos: ácidos por excelência na Química orgânica → H ácido
Aminas: bases por excelência na QO → N com par de é não-ligantes (n)

Força dos ácidos → Ka e pKa

Em uma solução de ácido acético 0,1 M a 25°C somente

1% das moléculas de ácido estão ionizadas

Constante de equilíbrio:

Para uma solução aquosa diluída, a [H2O] é essencialmente cte:

Ka AcOH = 1,76 x 10-5

Em geral:

Se Ka > 10
ácido totalmente dissociado em água

Quanto maior o valor de Ka, maior a acidez (força) do ácido.

RCOOH: Ka ~10-5 → ácidos fracos em água → dissociação pequena

Acidez e pKa

Para o AcOH:

Quanto maior a acidez, menor o pKa

Força relativa de alguns ácidos
e suas bases conjugadas

Aminas:
classe + importante de bases em QO

NH2, NHR, NR2

pKa de bases → acidez do AC

Acidos fortes

NH3

Bases conjugadas fracas

Aumento do pKa do ácido

Aumento da basicidade da BC
 Importante: Apesar do equilíbrio favorecer os reatantes na maioria das
reações orgânicas de dissociação envolvendo RCOOH,
a transferência de H+ é extremamente rápida

Parte importante de muitos mecanismos de reação

Entretanto, é G° que governa a posição do equilíbrio e
não a velocidade com que é atingido
Pequenas variações em G° variações significativas na posição de equilíbrio

Uma diferença de ~ 3 Kcal/mol entre P e R, resulta em

+ de 99% de P (ou R) no equilíbrio

%A %B K G° (Kcal/mol)

99 1 0,01 2,72
K 90 10 0,11 1,30
A B 75 25 0,33 0,65
25°C 50 50 1,00 0
25 75 3,00 - 0,65
10 90 9,00 - 1,30
 Aplicação: Alterando a solubilidade em função da acidez (pH)

Em ambientes com pHs acima do pKa do ácido, este será mais solúvel em água!!

Hidrocarbonetos Substâncias que não possuem grupos polares , que

são insolúveis em água possam fazer interações de H com as molécula de água,
serão, em geral, insolúveis

Exemplos:
Grupos iônicos aumentam
significativamente a solubilidade
e, portanto o íon A- é muito mais
solúvel em água do que o ácido não-
dissociado HA.
No ambiente ácido estomacal (pH~1-2),
a aspirina solúvel volta a á forma ácida A água pode solvatar tanto ânions,
neutra e precipita como cátions.

Portanto: é possível aumentar a solubilidade de um

ácido neutro pelo aumento da proporção de sua base
conjugada presente na solução.

Ao contrário→ se < pH: aumento da [HA] e a

A codeína, um analgésico é normalmente utilizada solubilidade diminui
na forma de fosfato, garantindo que sua solubilidade
seja aumentada em condições ácidas
 pH Fundamentos e aplicações
Dependência do pH x Temperatura

Medida mais comum da acidez de um determinada solução aquosa

pH= - log [H3O+]

• Escala aplicável SOMENTE em solução aquosa

• Não é uma medida de força de um ácido (pKa)
• É uma função da concentração.

Em água: H2O + H2O H3O+ + HO-

Em água pura, a 25 °C, [H3O+] = [HO-] = 10-7 M

Cálculo do pH
[H3O+] [HO-]
K= Essencialmente constante Ácidos fortes estarão sempre totalmente dissociados
[H2O] [H2O] em água, de modo que a [H3O+] = [ácido]
Exemplo: 1) Solução aq. HCl 0,1M; [H3O+] = 0,1
pH= - log [H3O+] = -log 0,1 = 1
Nova K = Kw = [H3O+] [HO-] = 10-7 x 10-7 = 10-14
2) Para uma solução aq. HCl 0,001M → [H3O+] = 0,001
pH= - log 0,001 = 3

pH= - log [H3O+] = -log 10-7 = 7 pH neutro Como a escala é logarítmica, uma diferença de 1 no pH,
significa um fator de 10 na [H3O+] !!
 Diante de bases fortes → utilizar a equação de Kw
-log [H3O+] = - ½ log Ka - ½ log [HA]
Kw= [H3O+] [HO-] = 10-14
pH = ½ pKa – ½ log [HA]
Exemplo: 1) Solução aq. NaOH 0,1 M; [HO-] = 0,1
Variação da Eq. de Henderson-Hasselbalch
[H3O+] [HO-] = 10-14 :. [H3O+] = 10-14/0,1 = 10-13
Portanto, pH= - log 10-13 = 13 Bases Fracas
Logo, considerando a escala log:
para uma solução aq. NaOH 0,01M → pH = 12 [BH+] [HO-] [HO-]2
B + H2O BH+ + HO- Kb= =
0,001 M → pH 11 [B] [B]
Não estão totalmente ionizados em solução E portanto: , lembrando que:
Ácidos fracos aquosa e, portanto, a [H3O+] é governada
pelo equilíbrio Kw
[H3O+] [A-]
HA + H2O H3 O+ + A- Ka=
[HA]
Aplicando –log temos:
-log [H3O+] = - log Kw + ½ log Kb + ½ log [B]
[H3O+]2
Mas, como [H3O+] = [A-], então Ka=
[HA] pH = pKw - ½ pKb + ½ log [B] Ou ainda,
pH = pKw - ½ (pKw – pKa) + ½ log [B], então
E portanto: , aplicando –log temos:
pH = ½ pKw + ½ pKa + ½ log [B]
 Cálculo de pH de soluções de ácidos e bases fracas
Exemplo 1: Considere uma solução 0,1 M de ácido acético (ácido fraco), Interessante comparar os dados obtidos:
cujo Ka= 1,76 x 10-5 e Ka= 4,75. Considerando que o grau de
Ionização é muito baixo, considera-se que [HA] = [solução] → 0,1 M. Para uma solução: 0,1 M de HCl → pH = 1
0,1 M de NaOH → pH = 13
pH = ½ pKa – ½ log [HA] 0,1 M de AcOH → pH = 2,88
0,1 M de NH3 → pH = 11,12
Então: pH = ½ (4,76) – ½ log 0,1
pH = 2,38 – 0,5 (-1) = 2,38 + 0,5 = 2,88
O pH em soluções salinas
Exemplo 2: Considerando agora uma solução de amônia 0,1 M (cujo É fácil deduzir que uma solução formada por quantidades equimolares
ácido conjugado tem pKa=9,24). de um ácido forte e uma base forte, terão pH= 7

Como se trata de uma base fraca, temos que considerar a auto Mas, soluções de sais de ácidos fraco/base forte
ionização da água Kw= [H3O+] [HO-] = 10-14 e lembrando que: ou ácido forte/bases fraca dissolvidos em água
pKw = pKa + pKb serão alcalinas ou ácidas, respectivamente.

Considerando uma solução aq. de acetato de sódio

Então: pKa = 14 – 9,24 = 4,76
pH= pKw - ½ pKb + ½ log [B]
Base fraca
E portanto: pH= 14 - ½ 4,76 + ½ log 0,1 :.
pH= 14 – 2,38 + 0,5 (-1) = 14 – 2,38 – 0,5 = 14 – 2,88 = 11,12 Então: pH = ½ pKw + ½ pKa + ½ log [B]
 Equação de Henderson-Hasselbalch
Exemplo 1: Considerando uma solução 0,1 M HA + H2O H3O+ + A-

[H3O+] [A-]
Ka= , Então: [H3O+] = Ka x [HA]/[A-]
Base fraca
[HA]
pH = ½ pKw + ½ pKa + ½ log [B] Aplicando –log temos:

- log [H3O+] = -log Ka x (-log [HA]/[A-]) , portanto

Então: pH = 7 + ½ 4,75 + ½ (-1) = 7 + 2, 38 - 0,5 = 8,88
pH = pka + log [A-]/[HA]
Lembrando que pKw = -log Kw= -log 10-14 = 14
Exemplo 2: Considerando uma solução 0,1 M de cloreto de amônio, generalizando
cujo pKa do ácido conjugado é 9,24
pH = pka + log [base]
[ácido]

Ácido fraco
Relação útil para determinação do percentual de ionização
pH = ½ pKa – ½ log [HA], então:
de um ácido ou base
De onde deduz-se que pKa → pH em que 50% do ácido está dissociado
pH = ½ 9,24 – ½ log 0,1 = 4,62 + 0,5 = 5,12
Pois nestas condições [base] = [ácido] e log 1 = 0
E portanto: pH = pKa

Definição de pKa: pH no qual 50% das

espécies ácidas estão dissociadas
 Determinação do percentual de ionização de um ácido ou base em função do pH
Considerando que pH= pKa quando [base] = [ácido], pode-se determinar Aplicando....
o pKa de um ácido pela medida do pH no ponto exato em que estiver
50% dissociado ou 50% neutralizado Exemplo 1: Qual o % ionização de AcOH (pKa= 4,75) numa solução aquosa
em duas condições: pH= 4 e pH= 6?
pH → ácido mais ionizado
AcOH + H2O AcO- + H3O+
pH → ácido menos ionizado
pH = pka + log [base] → pH = pka + log [acetato]
[ácido] [AcOH]
[H3O+] [B] BH+ + H2O H3O+ +B
Para uma base: Ka= Considerando que [AcO-] será uma fração da [AcOH], tomemos como
[BH+] a fração ionizada = [AcO-] = I e a fração residual, não ionizada 1-I = [HA]

Assim, temos: pH = pka + log I e logo 4= 4,75 + log I/1-I pH 4

Então: [H3O+] = Ka x [BH+]/[B] 1-I log I/1-I = -0,75
e considerando a eq. de H.H.: pH = pka + log [base]
[ácido] Mas I/1-I = 10-0,75 = 0,18
Então: I= 0,18 – 0,18I e 1,18I= 0,18, então I= 0,18/1,18= 0,15

pH = pka + log [B] 15% de ionização

[BH+ ]
Em pH 6: log I/1-I= 6-4,75= 1,25
I/1-I= 101,25 = 17,8 então: I= 17,8 -17,8I :. 18,8I= 17,8 e I=17,8/18,8
I=0,946
94,6% de ionização
 Determinação do percentual de ionização de um ácido ou base em função do pH

A ionização de aminoácidos em pH 7 Alguns AA possuem grupos ionizáveis adicionais na sua estrutura

Exemplo 2: Aminoácidos possuem um sítio ácido e outro básico,

que devem ser tratados separadamente
Ácidos carboxílicos possuem, em geral, pKa= 1,8-2,6
Considerar-se-á um valor intermediário pKa= 2,0

Aminas possuem ácidos conjugados com pKa, em geral, entre 8,8-10,8.

Considerar-se-á um valor intermediário pKa= 10
Assim sendo temos que para o grupo ácido: pH = pka + log [base]
5
[ácido]
Então: 7 = 2 + log I E log I/1-I= 5; I/1-I= 10
1-I
[RCOO-]/[RCOOH] = 105 o que significa 10000 : 1
> 99% ionizado
Para o grupo amino: 7= 10 + log [RNH2]/[RNH3 +] :. [RNH2]/[RNH3+]= 10-3

Ou 1 : 1000
Exemplo 3: Para o grupo tiol da cisteína em pH 7
> 99% ionizado
Conclusão: em pH 7, ambos os grupos 7 =10,29 +log I E log I/1-I= - 3,29; I/1-I= 10-3,29 = 5,1 x 10-4
estão totalmente ionizados 1-I
Ou : I= 0,00051 – 0,00051I
1,00051I= 0,00051
I= 0,00051/1,00051= 0,000509 ~0,0509 % Niglenciável!!!

Exemplo 4: Para o grupo imidazol da histidina cisteína em pH 7

7 = 6 +log I
1-I
→ I/1-I= 10-1 = 0,1 ou seja I= 0,1 – 0,1I
I= 0,1/1,01= 0,0909 ~9,1% ionizado
 pKa → Expressa o coficiente de ionização
Em geral, os fármacos podem ter propriedades ácida e/ou base fracas

Dependendo do pH do meio e da natureza química

biofase
%

% Ionização Ξ _______1_______
lipofilicidade
 % Ionização Ξ 1/ lipofilicidade espécies não-ionizadas
Fase
Fase farmacocinética
farmacodinâmica transporte passivo

Espécies ionizadas interações complementares com resíduos de AA

Compartimentos biológicos possuem pH definidos: Ex. grau de ionização do piroxicam

Mucosa gástrica: pH ~ 1
Mucosa intestinal: pH ~ 5
Plasma: pH ~ 7,4
Planejamento de fármacos com
propriedades farmacocinéticas
(ADME) otimizadas
% de ionização () = 100 - 100
Piroxicam → caráter ácido 1+ antilog (pH – pKa)

0,005%
Absorção gastrintestinal na forma não-
ionizada → Modulação pelo P que
Determina as concentrações plasmáticas
efetivas (2h após adm.)

No tecido inflamado:
pH ~5 → > 95% não-ionizado:
absorção adequada

No pH sanguínio (99,3% complexado) → distribuição

pH = pka + log [base]
Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M., “Química Medicinal: As bases moleculares da ação dos fármacos”, Artmed: Porto Alegre, 2ª ed., 2008 [ácido]
Aspectos que influenciam a acidez / basicidade
Numa série de ácidos fracos de esqueleto carbônico similar:

(Exceto RCOOH), ROH são mais ácidos e as aminas são menos ácidos
Hidrocarbonetos → os menos ácidos

pKa
EtOH 16 Diferenças de pKa
Diferenças de grupos funcionais
EtNH2 35
Diferenças estruturais
Etano 50

Em parte – eletronegatividade
do átomo ligado ao H
Bases conjugadas mais estáveis

Natureza do solvente – favorece ionização

solvatação
Estabilização de cargas

Em H2O – interações de H entre ROH, RCOOH, RNH2, RSH...

→ Meios apróticos – desfavorecem dissociação ácida
Haletos de metais e semi-metais → Ácidos de Lewis

Aceptores de elétrons
Catalizadores ácidos

Acidez aproximada: BF3 > AlCl3 > FeCl3 > SbCl3 > ZnCl2 > HgCl2
Uso de valores de pKa:
Muitas reações orgânicas → iniciam com etapas de transferência de H+

Reagente ácido/básico capaz de converter um reagente em sua

base/ácido conjugado num processo G° -

pKa → reflete indiretamente as diferenças relativas de estabilidade entre ácidos

e suas bases conjugadas: ácidos fortes → bases conjugas + estáveis
O O
Exemplo: R-CH2C-R' + B- R-CHC-R' + BH

pKa cetona ~20 → uma base como HCO3- (pKa ác. Conj. = 6,4) promove pouco enolato

pKa = 20 – 6,4  14 → Ka = 10-14 → desfavorável

Mas com NH2- (pKa NH3 = 36 → pKa = 20 – 36  - 16 → Ka = 1016 → muito favorável

 Efeitos Estruturais na Reatividade – Predição de força de bases
Quanto mais forte o ácido, mais fraca sua base conjugada

Relação entre força da base e pKa do ácido conjugado

→ ↑ pKa do ác. = base conj. mais forte

Eletronegativo
3ª Camada de valência
Mais polarizável

4.75 15.7

Estabilização por ressonância

Aminas → como a amônia, são bases fracas

 Logo metilamina é uma base mais forte que a amônia

Previsão de reações ácido-base

Como regra geral: o caminho favorável da reação será a produção
do ácido e da base mais fracos

Razão: o resultado da reação depende da posição de equilíbrio → reações ácido-base

sofrem controle termodinâmico (ou de equilíbrio) favorecendo sempre o produto mais estável
 Ácidos carboxílicos de baixo peso molecular → solúveis em água
Aumentando o peso molecular → diminui a solubilidade

Mas em solução alcalina...

De modo semelhante a reação A-B das aminas pode ser prevista:

Aminas de baixo PM são

muito solúveis em água
A força de um ácido depende da facilidade com que um H+ pode ser transferido

Quando comparamos compostos em um grupo da TP,

Força da ligação com o H é o efeito dominante
Envolve quebra de ligação
Gera uma base carregada

F pequeno
Pouco polarizável
Maior densidade de carga

No grupo 16, ocorre o mesmo...

Como consequência:
Num período: força da lig. com H ~ mesma → efeito dominante é a eletronegatividade
Se A é mais eletronegativo que B, H-A é mais polarizada,
H está mais + e menos fortemente ligado a A
H-A é mais ácido que H-B

Mapas de densidade de carga

Efeito da Hibridização

Acidez relativa
> >
Elétrons em orbital 2s são de menor energia que 2p, e estão,. em média, mais próximos ao núcleo.

Assim sendo, quanto maior o caráter s, os elétrons terão menor E e o ânion será mais estável

Basicidade relativa
 Efeitos indutivos: polarização de 1 ligação por influência de uma
outra ligação polar adjacente

Cl
Dipolo permanente

O efeito indutivo é mais pronunciado em ligações adjacentes, decrescendo

rapidamente com a distância dos grupos que interagem
Efeito indutivo pode ser de atração eletrônica ou de doação

O O O

Cl
O- O- O-

Cl
pKa do
ác. conjugado 2,9 4,0 4,5
Cl
Efeito de campo
→ Outra abordagem:
efeito produzido pelo grupo substituinte sobre o centro de reação ocorre
diretamente através do espaço.
H Cl
Cl H
H Cl Cl
H
CO2- CO2-

pKa do 6,1 5,7

ác. conjugado

Mesmo nº de ligações entre os átomos de Cl e o –COO-

Depende da orientação dos átomos de Cl

Efeito de campo estabilizando mais ou menos o ânion formado

Efeito de campo + importante que

Efeito indutivo

Difícil diferenciação ente efeitos indutivos e de campo → EFEITO POLAR

Acidez dos ácidos carboxílicos

O pKa dos RCOOH varia entre 3-5 e dos ROH entre 15-18

Explicação baseada no efeito de ressonância

Qualquer fator que fizer a G° de ionização

mais negativa acarretará
num aumento da acidez do ácido
Explicação baseada em efeitos indutivos

O efeito indutivo do grupo carbonila é o responsável pela maior acidez

C=O tem maior poder retirador de elétrons do que o CH2

Importante contribuição
ao híbrido de ressonância

O mesmo efeito que aumenta a acidez do H,

estabiliza melhor a base conjugada RCOO-

Carga mais dispersa Base mais forte

Base mais fraca

 Outros exemplos de estabilização por ressonância

pKa O O G° (Kcal/mol)

+ H+
4,8 OH O- 341,1
Estabilização
OH -
O por ressonância

10 + H+ 342,3

+ H+ 371,7 Não é estabilizado por

16 OH O -
ressonância

Mais estável

O- O O O O-

+ estruturas canônicas
Cagas sobre o C
Somente 1 estrutura O-
 Efeito de substituintes aromáticos na acidez

Exemplo: fenóis substituídos

OH OH OH OH

NO2 O2N

NO2
pKa 10 7,2 8,4 7,2

-
O O- O O- -
O O- -
O O-

NO2 N N N N NO2
O- O O O O O-

Maior deslocalização – maior estabilidade da base conjugada

O- O O O O-

NO2 NO2 NO2 NO2 NO2

Efeito do solvente na acidez / basicidade

O comportamento ácido-base é muito influenciado pela solvatação

Ácido acético → em fase gasosa pKa ~130 (Ka ~10-130)

Explicação: íons acetato e hidrônio precisam permanecer separados
Na ausência de solvente (fase gasosa) é muito difícil a separação de íons

Solventes próticos Solventes que possuem H ligado a grupos muito

eletronegativos, como N, O, S

Num solvente prótico, o ácido e sua base conjugada podem ser estabilizados
por solvatação, mas não devem sê-lo na mesma extensão

Carreagado
Melhor solvatado
Maior Lig. de H mais fortes
ordenação
S° negativo → -TS°: positivo → G°= H° - TS° é maior → ácido mais fraco
Ionização desfavorável
Basicidade das aminas
Quanto mais substituída, maior estabilização do
Efeito intrínseco
ácido conjugado por efeito indutivo
sem solvente
Dispersão de carga

Acidez em fase gasosa

H H H H

H3C N CH3 H3C N H H N H H N H

CH3 CH3 CH3 H

Acidez em água

H H H H

H3C N H nH2O H N H nH2O H3C N CH3 nH2O H N H nH2O

CH3 10,7 CH3 10,6 CH3 9,8 H 9,2

Basicidade em água

(CH3)2NH nH2O CH3NH2 nH2O (CH3)3N nH2O NH3 nH2O

 Estabilização do ácido conjugado em meio aquoso
H H

O H O H

H H H H

H3C N
H O

H
> H3C N
H O

H
H CH3
H

>>
O

H
CH3
CH3
Ocorre uma competição entre os efeitos H3C N
intrínsecos e de solvatação, sendo que as aminas
terciárias são muito desfavorecidas por solvatação H
do ácido conjugado, explicando sua menor basicidade
H
em água ou outros solventes próticos O

H
 Ligações C-H ácidas – efeito do substituinte
C não estabiliza
Ligações C-H em alcanos → não são ácidas
o C- gerado

Grupos substituintes em posição adjacente ao H dissociável → grande influência

Quanto maior a habilidade em estabilizar no pKa
a base conjugada por ressonância,
Maior a acidez do H
(efeito intrínseco)
H H H H H
O
O R OR
R N R C R
R C R C R S
N
O O O O
pKa ~10 ~20 ~25 ~ 25 ~33

H H H

R
R R R

pKa ~ 41 ~ 43 ~ 49