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Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100 Artigo de revisão

Tetraciclinas em medicina veterinária e

resistência bacteriana a elas
E. Mÿÿÿÿÿÿÿÿ1 , P. Nÿÿÿÿÿÿ2 , J. Sÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ1

1
Instituto de Pesquisa Veterinária, Brno, República Tcheca
2
Instituto para o Controle Estatal de Produtos Biológicos e Medicamentos Veterinários, Brno, República Tcheca

RESUMO: Desde a sua descoberta em 1945, as tetraciclinas têm sido amplamente utilizadas na terapia e profilaxia de doenças
infecciosas e como promotoras de crescimento. Estas amplas aplicações levaram à disseminação igualmente rápida de cepas
resistentes à tetraciclina de gêneros bacterianos gram-positivos e gram-negativos, incluindo cepas pertencentes a espécies
patogênicas e não patogênicas. Bactérias não patogênicas poderiam atuar como reservatório de determinantes de resistência, que
podem ser disseminados por transferência horizontal para patógenos. Mais de trinta genes diferentes de resistência à tetraciclina
foram caracterizados. Eles codificam dois mecanismos principais de resistência: 1 – efluxo ativo do antibiótico e 2 – proteção dos
ribossomos. Outros mecanismos de resistência à tetraciclina incluem a inativação enzimática de antibióticos, barreiras de
permeabilidade, mutações ou sistemas transportadores de múltiplos fármacos. A propagação horizontal eficaz é favorecida pela
localização de genes de resistência à tetraciclina em elementos genéticos móveis, como plasmídeos e transposons. Sua troca,
potencializada pelo uso de tetraciclinas, também é observada entre bactérias da mesma ou de espécies e gêneros diferentes.
Assim, questões de reavaliação e redução global de tetraciclinas na saúde humana e animal e na produção de alimentos são
amplamente discutidas.

Palavras-chave: resistência à tetraciclina; genes tet ; bomba de efluxo; proteção ribossômica; transposão; plasmídeo

Conteúdo 6. Métodos de determinação da resistência bacteriana

para tetraciclinas
1. Introdução 6.1 Método de diluição

2. História e classificação das tetraciclinas 6.2 Método de difusão em disco

3. Aplicações de tetraciclinas na medicina veterinária 6.3 Métodos genéticos para detecção de antimi
Quem genes de resistência crobiana
4. Modo de ação 7. Localização de determinantes da resistência à tetraciclina no
5. Mecanismos de resistência às tetraciclinas genoma e sua transferência
5.1 Efluxo ativo 7.1 Determinantes de efluxo ativo de bactérias gram-negativas
5.2 Proteção ribossomal
5.3 Inativação enzimática 7.2 Determinantes ativos de efluxo de bactérias gram-positivas
5.4 Mutações, transportadores multidrogas e barreiras de
permeabilidade 7.3 Determinantes da proteção ribossômica
5.4.1 Mutações 7.4 Mecanismo de resistência desconhecido

5.4.2 Transportadores multidrogas 8. Conclusão

5.4.3 Barreiras de permeabilidade 9. Referências

Apoiado pela Agência Nacional de Investigação Agrícola da República Checa (Projecto n.º QC0196/2000).

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Artigo de revisão
1. Introdução
As tetraciclinas são agentes de amplo espectro, que
exibem sua atividade contra uma ampla gama de
bactérias gram-positivas e gram-negativas, clamídia,
micoplasmas, riquétsias e parasitas protozoários (Katiyar
e Elend, 1991; Chopra et al., 1992; Roberts , 1996). Eles
foram o primeiro grande grupo de antibióticos ao qual o
termo “amplo espectro” foi atribuído (Roberts, 1997).
Portanto, eles têm sido amplamente utilizados na terapia
de infecções humanas e animais, para fins profiláticos
em animais e plantas e para promoção do crescimento
em animais para alimentação (Levy, 1992; IOM, 1998).
Pouco depois da descoberta das tetraciclinas, foi
detectada resistência a elas. Shigella dysenteriae foi a
primeira bactéria resistente à tetraciclina a ser descoberta
e foi isolada em 1953 (Watanabe, 1963; Falkow, 1975).
Desde então, uma ampla gama de cepas bacterianas
resistentes à tetraciclina foi identificada. Os determinantes
da resistência à tetraciclina podem ser encontrados nos
genomas da flora fisiológica de humanos, animais, bem
como de fontes alimentares e ambientais. Estas bactérias
podem atuar como reservatório de genes de resistência,
transferir esses genes para os gêneros patogênicos e
isso leva aos problemas crescentes do tratamento de
doenças infecciosas (Chung et al., 1999a,b).
2. História e classificação das tetraciclinas
As tetraciclinas foram descobertas pela primeira vez
em 1945 (Duggar, 1948). A clortetraciclina e a oxitetra
ciclina foram os primeiros membros do grupo das
tetraciclinas a serem descritos (Chopra e Roberts, 2001).
Eles foram produzidos por Streptomyces aureofaciens
e S. rimosus, respectivamente. Nos anos seguintes,
foram descobertas outras moléculas de tetraciclina de
ocorrência natural, por exemplo, demetilcloro tetraciclina
de S. aureofaciens e tetraciclina de S. viridofaciens.
Posteriormente, foram desenvolvidas diversas
tetraciclinas semissintéticas importantes, por exemplo,
metaciclina, doxiciclina, minociclina, rolitetraciclina,
linmeciclina e as glicilciclinas produzidas mais
recentemente (Goldstein et al., 1994).
Todos estes compostos acima mencionados pertencem
à primeira classe de antibióticos tetraciclinas, também
referidas como “tetraciclinas típicas”. Eles exibem
atividade bacteriostática por meio da interação com
ribossomos bacterianos e bloqueio da síntese protéica
(Sum et al., 1998). A segunda aula,
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conhecidas como “tetraciclinas atípicas”, incluem che
locardin, anidrotetraciclina, anidroclorteto raciclina e
tiatetraciclina e estas exibem atividade bactericida ao
atingir a membrana citoplasmática (Oliva et al., 1992;
Chopra, 1994). Estes compostos não têm interesse para
a terapia devido ao seu baixo nível de inibição da síntese
proteica e à sua citotoxicidade e não estão licenciados
para utilização na União Europeia e na República Checa
(EMEA, 1999).
3. Aplicações das tetraciclinas na
medicina veterinária
As tetraciclinas exibem atividade contra um amplo
espectro de microrganismos patogênicos; são bem
absorvidos, apresentam baixa toxicidade e são
relativamente baratos (Moellering, 1990; Standiford, 1990).
Esses atributos levaram ao amplo uso de antibióticos
tetraciclinas na terapia de infecções bacterianas e não
bacterianas em humanos e animais, bem como na
profilaxia de infecções em animais de consumo e animais
de estimação. A produção mundial de tetraciclinas é
estimada em milhares de toneladas por ano.
A quantidade de tetraciclinas utilizadas na terapia em
animais foi quantificada em 2.294 toneladas na União
Europeia em 1997 (Boatman/FEDESA, 1998), ou em
3.000 e 3.200 toneladas nos EUA em 2000 e 2001,
respectivamente (AHI, 2002).
As tetraciclinas são amplamente utilizadas na
medicina veterinária principalmente para o tratamento
de infecções bacterianas gastrointestinais, respiratórias
e cutâneas, doenças infecciosas dos órgãos locomotores
e do trato geniturinário, bem como infecções sistêmicas
e sepse (Prescott et al., 2000 ) .
Para utilização em medicina veterinária, as preparações
de tetraciclina registadas na União Europeia e na
República Checa contêm as seguintes substâncias:
tetraciclina, doxiciclina, clortetra ciclina e oxitetraciclina
(EMEA, 1999; AISLP, 2003). As espécies animais alvo
para a aplicação destas preparações são bovinos de
corte, suínos, ovinos, caprinos, equinos, cães, gatos,
aves, coelhos e peixes.
As preparações orais de tetraciclinas não podem ser
administradas a ruminantes por razões de destruição
da microflora ruminal e de atenuação dos processos
digestivos. O risco de perturbação da flora intestinal
também existe em cavalos (Cook, 1973). Como resultado
da aplicação intramuscular de tetraciclinas, podem
ocorrer inchaços (Immelman et al., 1978).
Administração intravenosa rápida de tetraciclinas
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Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
pode resultar em disfunção cardiovascular e colapso em
qualquer espécie (Gyrd-Hansen et al., 1981).
A medicação com antibióticos tetraciclinas também é
contraindicada em animais gestantes e jovens, porque as
tetraciclinas formam quelatos com cálcio na superfície
dos dentes e ossos, o que resulta na descoloração dos
dentes e em um retardo
desenvolvimento do esqueleto (Moffit et al., 1974).
Outra reação adversa à droga tetraciclina é o aumento
da fotossensibilidade, principalmente em animais com
baixo nível de pigmentação da pele, mas é de particular
importância (Segal, 1963). As limitações acima
mencionadas também são válidas para a medicação de
humanos e as tetraciclinas não podem ser utilizadas no
tratamento de mulheres grávidas e crianças pequenas
(Standiford, 1990).
Quantidades subterapêuticas de tetraciclinas são
utilizadas em certos países como aditivos alimentares para
promoção do crescimento na criação de animais, por
exemplo, em vitelos, galinhas, perus, ovinos e porcos
(Dupont e Steele, 1987; Schnappinger e Hillen, 1996;
Schwarz et al., 1998 ) . As propriedades promotoras de
crescimento das tetraciclinas foram descobertas pela
primeira vez em 1949 para galinhas alimentadas com
ração suplementada com clortetraciclina (Stockstad et al.,
1949). Posteriormente, foram amplamente aplicados na
pecuária graças à melhoria da taxa de crescimento em
relação ao consumo de ração (IOM, 1998; Anonym, 1999; JETACAR,
Também foram demonstrados efeitos positivos de
crescimento de doses subterapêuticas de tetraciclinas
em humanos (Snelling e Johnson, 1952; Scrimshaw et
al., 1954; Jolliffe et al., 1956). Em 1969, o relatório Swann
publicado na Grã-Bretanha, recomendou a exclusão dos
agentes antimicrobianos da alimentação animal que eram
utilizados na terapia humana e/ou animal (Swann, 1969).
Numerosos estudos descreveram o efeito do uso a longo
prazo de doses subterapêuticas de tetraciclinas, resultando As tetraciclinas ligam-se diretamente à proteína S7 da
no aumento do nível de bactérias ou patógenos intestinais subunidade 30S (Goldman et al., 1983), outras proteínas
resistentes (Smith e Tucker, 1975; Hooper e Hirsh, 1977;
Langlois et al., 1984; Hinton et al . , 1985).
Em contraste com os Estados Unidos, a aplicação de
tetraciclinas como promotores de crescimento não é
permitida nem na União Europeia nem na República
Checa (Diretiva do Conselho 70/524 CEE, 1970; Prescott
et al., 2000), e desde 1975 , não a tetraciclina tem sido
utilizada para a promoção do crescimento na Europa
(Schwarz e Chaslus-Dancla, 2001).
Durante os últimos anos, a atividade das tetracinas
contra a proteína príon infecciosa PrPSc foi investigada.
De acordo com o estudo de Forloni et al. (2002), as
tetraciclinas interagem diretamente com PrPSc
Artigo de revisão
e torná-lo suscetível à degradação proteolítica, que é
acompanhada pela redução da infectividade do príon.
O consumo de antibióticos tetraciclinas na medicina
veterinária é relativamente elevado em comparação com
outras classes de antibióticos. As tetraciclinas ocupam a
primeira posição nas estatísticas de consumo na União
Europeia e na República Checa.
Segundo fontes da FEDESA (Federação Europeia de
Saúde Animal), o consumo de tetraciclinas em 1997
atingiu o volume de 2 294 toneladas, o que representou
66% do volume total de antibióticos utilizados para a
terapia em animais na União Europeia e Suíça (Barqueiro/
FEDESA, 1998; IFAH, 1999). Durante o período de 2000
a 2002, o consumo de antibióticos tetraciclinas na
República Checa aumentou continuamente de 22 093 kg
em 2000 para 24 132 kg em 2001 e finalmente para 30
229 kg em 2002 (Monitoring USKVBL, 2000, 2001, 2002).
4. Modo de ação
As tetraciclinas permeiam através da parede celular
bacteriana pela difusão passiva e através da membrana
citoplasmática por um processo dependente de energia
(Franklin1999).
e Snow, 1971; Yamaguchi et al., 1991; Tsankov
et al., 2003). Em contraste com as células de mamíferos,
as células da maioria das espécies bacterianas
concentram-nas ativamente (Chopra et al., 1992). A
atividade antibacteriana das tetraciclinas típicas está
associada à inibição reversível da síntese protéica (Laskin,
1967; Kersten e Frey, 1972). A ligação da droga ao
ribossomo impede a ligação do aminoacil-tRNA ao “sítio
A” do ribossomo.
ribossômicas (S3, S14 e S19) também estão envolvidas
(Franklin, 1966; Buck e Cooperman, 1990). Algumas
bases no 16S-rRNA, por exemplo, G693, A892, U1052,
C1054, G1300 e G1138, também são importantes para
a ligação das tet raciclinas aos ribossomos (Chopra et al., 1992).
5. Mecanismos de resistência às tetraciclinas
Três mecanismos diferentes de resistência à tetraciclina
foram descritos: (1) efluxo ativo do antibiótico (Franklin e
Snow, 1971), (2) proteção ribossômica (Burdeÿ, 1986),
como os mecanismos de resistência mais comuns, e (3)
inativação enzimática
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Artigo de revisão
da droga (Speer et al., 1991). Todos esses mecanismos
baseiam-se na aquisição de um ou vários determinantes
de resistência à tetraciclina, que estão amplamente
distribuídos entre os gêneros bacterianos (Schnappinger
e Hillen, 1996). Além disso, mutações no rRNA, sistemas
transportadores de múltiplas drogas ou barreiras de
permeabilidade podem estar envolvidas na resistência a
vários antibióticos, incluindo tetraciclinas.
Trinta e três genes diferentes de resistência à tetraciclina
(tet) e três genes de resistência à oxitetraciclina (otr) foram
caracterizados até o momento (Roberts, 2003). A este
respeito, um gene tet é considerado um novo gene tet
quando o seu produto genético apresenta menos de 80%
de identidade de aminoácidos com qualquer proteína Tet
até agora conhecida (Levy et al., 1999). Não há diferença
essencial entre os genes tet e otr , mas os genes de
resistência à oxitetraciclina foram descritos pela primeira
vez em organismos produtores de oxitetraciclina, o que é
refletido pela nomenclatura (Ohnuki et al., 1985; Doyle et
al., 1991).
Os genes de resistência à tetraciclina, conhecidos até o
momento, o mecanismo de resistência conferido por cada
gene, a distribuição entre bactérias gram-positivas ou
gram-negativas e os números de acesso do GenBank para
as sequências conhecidas estão resumidos na Tabela 1.
Os determinantes da codificação da bomba de efluxo
são representados por vinte e um genes tet : tet(A), tet(B),
tet(C), tet(D), tet(E), tet(G), tet(H), tet( I), tet(J), tet(K),
tet(L), tetA(P), tet(V), tet(Y), tet(Z), tet(30), tet(31), tet( 33),
tet(34), tet(35), tcr3; e por um gene otr : otr(B). Dez de tet
genes: tet(M), tet(O), tet (S), tet(W), tet(Q), tet(T), tetB(P),
tet(32), tet(36), tet; e um gene otr : código otr(A) para
proteínas de proteção ribossômica (Roberts, 2003). Dois
genes, tet(X) e tet(37), codificam enzimas que inativam
tetraciclinas (Speer et al., 1991; Diaz Torrez et al., 2003).
Os mecanismos de resistência codificados por otr(C) e
tet(U) são desconhecidos (Levy et al., 1999).
5.1 Efluxo ativo
O efluxo de tetraciclina é mediado por bombas de
efluxo dependentes de energia. Suas proteínas são
codificadas por: tet(A), tet(B), tet(C), tet(D), tet(E), tet(G), tet(H),
tet(I), tet(J), tet(K), tet(L), tet(Y), tet(30), tet(31), tet(34),
tet(35) em bactérias gram-negativas e por: tet(K), tet(L),
tetA(P), tet(V), tet(Z), tet(33), tcr3 ou otr(B) em bactérias
gram-positivas. Proteínas de efluxo (aproximadamente 46
kDa), localizadas na membrana citoplasmática, trocam um
próton por um complexo monocatiônico magnésio-
tetraciclina. Eles funcionam como
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Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
antiportadores e, assim, reduzir a quantidade do antibiótico
no citoplasma (Sum et al., 1998).
Existem diferenças entre cinco grupos de efluxo
bombeia proteínas:
O Grupo 1 inclui Tet(A), Tet(B), Tet(C), Tet(D), Tet(E),
Tet(G), Tet(H), Tet(Z) e provavelmente Tet(I), Tet (J) e Tet
(30) e essas proteínas consistem em 12 hélices ÿ
transmembranares. Com exceção do Tet(Z), são
encontrados exclusivamente em bactérias gram-negativas
(Roberts, 1996). Comparado aos outros, o Tet(B) dos
gêneros gram-negativos é eficaz contra a tetraciclina, bem
como contra derivados semissintéticos como a minociclina
(Mendez et al., 1980; Chopra et al., 1992). Tet(I) não foi
sequenciado, mas estudos fenotípicos sugerem que ele
codifica uma bomba de efluxo (Jones et al., 1992a). A
proteína Tet (33) encontrada em Corynebacterium
glutamicum gram-positiva revelou homologia de sequência
de aminoácidos com os sistemas de efluxo de raciclina
tet do grupo 1, especialmente com Tet (Z) (Tauch et al.,
2002).
O Grupo 2 é representado por Tet(K) de Staphylo
coccus aureus (Mojumdar e Khan, 1988) e Tet(L) de
Bacillus subtilis (McMurry et al., 1987).
Encontrados principalmente em bactérias gram-positivas,
foram ocasionalmente identificados em gêneros gram-
negativos e também entre anaeróbios (Miranda et al.,
2003; Roberts, 2003).
O Grupo 3 inclui Otr(B) e Tcr3, ambos encontrados em
Streptomyces spp. (Ohnuki et al., 1985; Dairy et al., 1995).
Os grupos 2 e 3 são caracterizados por 14 hélices ÿ que
abrangem a membrana (Levy, 1992; Guay et al., 1993).
O Grupo 4 inclui TetA(P) de Clostridium spp. com 12
hélices ÿ transmembranares (Sloan et al., 1994).
O Grupo 5 inclui Tet(V) de Mycobacterium smeg matis
(De Rossi et al., 1998; Chopra e Roberts, 2001). Tet(V)
difere altamente de outras proteínas de efluxo de bactérias
gram-positivas. É altamente hidrofóbico com pelo menos
10 hélices ÿ transmembranares. Ele contém alguns
motivos típicos de membros da classe de instalações
principais (MFS) de proteínas de efluxo, que conferem
resistência a múltiplas drogas em Streptococcus pyogenes
e Mycobacterium tubeculosis .
ou M. fortuitum (De Rossi et al., 1998).
Embora a proteína Tet (34) seja classificada entre as
proteínas das bombas de efluxo, sua sequência de
aminoácidos deduzida mostra uma homologia significativa
com xantina-guanina fosforibosiltransferases (XGPRTs)
que catalisam a síntese de GMP, XMP e IMP a partir de
guanina, xantina e hipoxantina, respectivamente, e assim
fornecer os nucleotídeos de purina para a tradução.
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A proteína Tet(34) tem função provavelmente semelhante
consistindo na ativação da síntese de nucleotídeos de
purina dependente de Mg2+ , resultando finalmente na
proteção da síntese proteica. O gene tet(34) foi localizado
no cromossomo de um isolado de Vibrio spp. resistente
à oxitetra ciclina. (Nonaka e Suzuki, 2002).
O gene tet (35) foi descoberto no plasmídeo pATJ1 de
Vibrio harveyi e foi sugerido para codificar uma nova
proteína putativa de bomba de efluxo com 9 hélices ÿ de
membrana trans. Em 2003, tet(35) foi descrito pela
primeira vez em Stenotrophomonas maltophilia
(Miranda et al., 2003)
A regulação da expressão do gene tet difere em
bactérias gram-positivas e gram-negativas. Nas bactérias
gram-negativas, cada determinante consiste em dois
genes que codificam uma proteína de efluxo e uma
proteína repressora, ambas reguladas pela tetraciclina.
Eles são originados de forma divergente e compartilham
a região reguladora central (Hillen e Berens, 1994). Na
ausência de tetraciclina, a proteína repressora TetR liga-
se ao operador do gene de efluxo estrutural e assim
bloqueia a sua transcrição. A indução ocorre quando o
complexo Mg2+-tetraciclina formado na célula se liga ao
repressor e as alterações na conformação do repressor
levam à sua liberação do operador, permitindo a
transcrição do gene de efluxo estrutural. O repressor liga-
se novamente ao operador se a quantidade intracelular
de tetraciclina diminuir (Roberts, 1996).
No caso do gene tet(35), verificou-se que este foi
transcrito de forma convergente com o segundo gene na
direção oposta, designado txr e codificando a proteína
Txr, um suposto regulador transcricional. No entanto,
análises subsequentes revelaram que o Txr não agiu
desta forma e provavelmente só foi necessário para
interagir com o Tet(35) e assim permitir a sua função
(Teo et al., 2002 ).
Os genes codificadores de efluxo tet(K) e tet(L) de
bactérias gram-positivas parecem ser regulados por um
processo denominado atenuação translacional (Schwarz
et al., 1992). Em contraste, tet(Z) de Corynebacterium
glutamicum é o primeiro exemplo de um gene tet
regulado por repressor encontrado em bactérias gram-
positivas (Tauch et al., 2000).
5.2 Proteção ribossomal
A proteção ribossômica é o segundo mecanismo mais
importante de resistência à tetraciclina em bactérias e foi
descoberta pela primeira vez em estreptococos.
Artigo de revisão
cocos (Burdett, 1986). As proteínas protetoras dos
ribossomos garantem a resistência à tetraciclina,
doxiciclina e também à minociclina. Estas proteínas são
proteínas citoplasmáticas de aproximadamente 72,5 kDa
estruturalmente semelhantes aos fatores de alongamento
EF-Tu e EF-G e também possuem uma atividade GTPase
dependente de ribossomo (Sanchez-Pescador et al.,
1988; Taylor e Chau, 1996 ) . As proteínas de proteção
ribossômica podem conferir resistência por meio da
ligação reversível ao ribossomo (Schnappinger e Hillen, 1996).
Os determinantes genéticos podem ser divididos em três
grupos baseados na sequência de aminoácidos de
proteínas codificadas. O Grupo 1 inclui: tet(M), tet(O),
tet(S) e tet(W); grupo 2: tetB(P) e otr(A), e o grupo 3 é
representado por: tet(Q) e tet(T) (Chopra e Roberts, 2001).
O gene tet(32) foi identificado na bactéria anaeróbia
do cólon humano K10, relacionada ao Clostridium , que
também carregava tet(W) (Melville et al., 2001).
O gene tet(36) foi originalmente identificado em
Bacteroides spp. cepa 139 de poços de esterco de suínos
e sua presença do que a confirmada em outros anaeróbios
presentes (Whiÿle et al., 2003). A proteína codificada
partilha a homologia de sequência mais importante com
a proteína Tet(Q).
5.3 Inativação enzimática
Até 2003, o gene tet(X) era o único exemplo de
resistência à tetraciclina devido à modificação enzimática
e inativação do antibiótico. Esse
o gene codifica uma proteína citoplasmática de 44 kDa
que modifica quimicamente a tetraciclina na presença de
oxigênio e NADPH (Speer et al., 1991). Este gene foi
descoberto em dois transposons de Bacteroides , Tn4351
e Tn4400, e descobriu-se que compartilha considerável
homologia de aminoácidos com uma série de
oxidoredutases que requerem NADPH (Speer et al.,
1991). Recentemente, um novo gene, tet(37), foi isolado
como parte do metagenoma oral (Diaz-Torrez et al.,
2003). Da mesma forma que tet(X), este gene também
codifica uma enzima que inativa a tetraciclina requerendo
a presença de NADPH, mas nenhuma homologia de
sequência foi observada entre as proteínas Tet(37) e Tet(X).
5.4 Mutações, transportadores multidrogas e
barreiras de permeabilidade
Além dos mecanismos específicos de resistência à
tetraciclina codificados pela resistência à tetraciclina
83
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Artigo de revisão

85
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Artigo de revisão
genes, outros mecanismos geralmente de multirresistência
podem contribuir mais ou menos para a resistência
às tetraciclinas em certos gêneros bacterianos. Esses
mecanismos comuns incluem mutações, barreiras de
permeabilidade ou sistemas transportadores de múltiplas drogas.
5.4.1 Mutações
Em 1998, foi descoberta uma mutação no 16S-rRNA
que conferiu resistência à tetraciclina na bactéria gram-
positiva Propionibacterium acnes (Ross et al., 1998). Esta fármacos para o espaço periplasmático (Nikaido, 1998). A
mutação consistiu na mudança de uma única base (G ÿ
C) na posição cognata com Escherichia coli 16S-rRNA
base 1058. A base está localizada em uma região
conservada chamada hélice 34, que está potencialmente
envolvida na terminação da cadeia peptídica e a precisão
da tradução (Moine e Dahlberg, 1994).
Outra mutação no 16S-rRNA foi revelada
em cepas de Helicobacter pylori apresentando alto nível
de resistência à tetraciclina. A substituição idêntica de
pares de bases triplos (AGA926-928 ÿ TTC)
(correspondendo às bases 16S-rRNA de E. coli 965 a 967)
localizada no sítio de ligação primário da tetraciclina foi
descoberta por vários estudos (Gerrits et al., 2002; Trieber
e Taylor, 2002). Recentemente, foram detectadas outras
mutações de substituição deste triplo nucleotídeo na
mesma posição no 16S-rRNA: AGA ÿ GTA ou
GGC; e AGA ÿ GGA ou AGC como exemplos de mudança
de base dupla ou única, respectivamente.
No entanto, estas substituições simples e duplas mediaram
apenas baixos níveis de resistência à tetraciclina (Dailidiene
et al., 2002; Gerrits et al., 2003).
5.4.2 Transportadores multidrogas
Os transportadores multidrogas desempenham um papel
importante na resistência à tetraciclina quase em bactérias
gram-negativas. Com base nos critérios energéticos, eles
podem ser divididos em duas classes que separam
transportadores multidrogas que utilizam uma força motriz
de prótons (PMF) para a exsudação de fármacos da
célula, e transportadores multidrogas de cassete de
ligação ATB (ABC) que ganham a energia para o efluxo
da hidrólise do ATP (Paulsen et al., 1996a; Putman et al.,
2000). Dentro da classe de transportadores de PMF,
famílias distintas de proteínas foram distinguidas: a
superfamília de facilitadores principais (MFS) (Marger e
Saier, 1993), a família de pequena resistência a múltiplas
drogas (SMR) (Paulsen et al., 1996b), a família de resistência-ciclina
86
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
família de divisão celular de ação (RND) (Saier et al.,
1994) e a família de extrusão de compostos múltiplos e
tóxicos (MATE) (Brown et al., 1999).
O transportador multidrogas EmrE (também conhecido
como MvrC) de Escherichia coli foi originalmente
identificado com base na sua capacidade de conferir
resistência ao brometo de etídio e ao metil viológeno
(Purewal, 1991; Morimyo et al., 1992). A proteína EmrE é
membro da família SMR que unifica pequenas proteínas
de efluxo (cerca de 170 aminoácidos) que funcionam
como antiportadores de fármaco/próton e exportam
proteína EmrE é proposta para funcionar como homotrímero
(Yerushalmi et al., 1996) e sua superprodução através do
plasmídeo multicópia carregando o gene emrE resulta em
baixo nível de resistência à tetraciclina e vários outros
antibióticos (Ma et al., 1994).
O sistema de efluxo AcrAB de bactérias gram-negativas
pertence à família RND de transportadores multidrogas.
Os membros desta família interagem com uma proteína
de fusão de membrana (MFP) e uma proteína de
membrana externa e este complexo permite assim o efluxo
de fármacos através da membrana interna (citoplasmática)
e externa para o meio circundante (Putman et al.,
2000 ) . ). As proteínas MFP provavelmente induzem a
fusão da membrana interna e externa e, assim, formam
uma estrutura semelhante a um canal através do espaço
periplasmático (Zgurskaya e Nikaido, 1999). O locus acrAB
consiste em dois genes: o gene acrA, que codifica uma
proteína MFP e o gene acrB, que codifica uma proteína
RND de 12 hélices ÿ transmembrana (Dinh et al., 1994;
Zgurskaya e Nikaido, 1999). Juntamente com a proteína
de membrana, TolC, formam o sistema de efluxo AcrAB
(Fralick, 1996). O sistema de efluxo AcrAB de E. coli é
essencialmente regulado pelo locus regulador global
marRAB (resistência a múltiplos antibióticos) (Ma et al.,
1995). A superexpressão do locus acrAB em E. coli
ocorre no caso de
mutação em marR (que codifica a proteína repressora
MarR do locus marRAB ) ou sob condições de estresse
que afetam as células (por exemplo, a presença de
tetraciclina no ambiente), geralmente quando a
superprodução da proteína ativadora global MarA é
induzida (Hachler et al ., 1991). Além da regulação positiva
do operon acrAB , a proteína MarA regula negativamente
a síntese da principal porina OmpF, através do aumento
da produção do RNA antisense, codificado por micF e
que leva à diminuição do acúmulo de tetra.
nódulo(Cohen et al., 1988, 1989).
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Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
Em Pseudomonas aeruginosa, a resistência a uma
variedade de agentes antimicrobianos é conferida pela
sinergia entre a baixa permeabilidade da membrana externa
e vários sistemas de efluxo multidrogas RND, dos quais
MexAB-OprM (Poole, 1993; Li et al., 1994, 1995b ) e MexCD-
OprJ (Masuda et al., 1995, Poole et al., 1996) contribuem
para a resistência à tetraciclina. Ambos consistem em três
componentes: MexA ou MexC (proteínas MFP
periplasmáticas), MexB ou MexD (proteínas RND da
membrana interna) e OprM ou OprJ (proteínas do canal da
membrana externa) e bombeiam drogas do citoplasma para
o meio.
Homólogos dos sistemas AcrAB e MexAB-OprM são
difundidos entre bactérias gram-negativas, por exemplo, o
sistema MtrCDE em Neisseria gonogrhoeae
(Hagman et al., 1995), ou um sistema de efluxo multidrogas
em Haemophilus influenzae (Sanchez et al., 1997).
Em muitas espécies bacterianas, foram identificados vários
transportadores multidrogas que contribuem para diferentes
níveis de resistência à tetraciclina: LmrP, uma proteína da
superfamília facilitadora principal (MFS), ou LmrA, um
transportador multidrogas ABC, ambos encontrados em
Lactococcus lactis (Bolhuis et al. , 1994 ) . , 1995); MdfA, uma
proteína MFS de E. coli (Edgar e Bibi, 1997); As proteínas
Tap e LfrA, ambos membros das proteínas MFS encontradas
em Mycobacterium spp. (Liu et al., 1996; Ainsa et al., 1998);
YkkCD, uma proteína da família SMR de Bacillus subtilis
(Jack et al., 2000).
5.4.3 Barreiras de permeabilidade
A membrana externa das bactérias gram-negativas
representa a primeira barreira eficaz para os vários compostos
e, portanto, desempenha um papel na resistência
antimicrobiana. As porinas, as principais proteínas da
membrana externa, formam canais na membrana externa e
permitem a passagem inespecífica de pequenas moléculas
polares, aminoácidos ou nutrientes (Nikaido, 1994). A
passagem rápida da tetraciclina para dentro da célula ocorre
preferencialmente através da proteína OmpF (proteína F da
membrana externa) e na forma de tetraciclina ligada ao
magnésio. Já nas células deficientes em porina o influxo da
droga é lento, principalmente na sua forma não carregada
(Thanassi et al., 1995).
Assim, o nível diminuído de síntese de OmpF (por exemplo,
em mutantes mar , células sob condições de estresse) leva
ao nível aumentado de resistência à tetraciclina (Cohen et al.,
1988). Além da diminuição do número de canais de porina na
membrana externa, vários estudos revelaram mutações e
aminoácidos
Artigo de revisão
mudanças que influenciam a estrutura e a função da porina
(De et al., 2001; Olesky et al., 2002).
6. Métodos para determinação da resistência
bacteriana às tetraciclinas
O teste fenotípico de suscetibilidade antimicrobiana pode
ser realizado de forma confiável por métodos de diluição ou
difusão (Jorgensen et al., 1999).
6.1 Método de diluição
O teste de diluição resulta em valor quantitativo de MIC
(Concentração Inibitória Mínima), em microgramas por
mililitro, e é definido como a menor concentração de um
agente antimicrobiano que impede o crescimento visível de
um microrganismo em um teste de suscetibilidade de diluição
em ágar ou caldo (NCCLS, 2002a). ).
O método de diluição é baseado na inoculação e
crescimento do microrganismo em meios contendo diferentes
concentrações de um agente antimicrobiano.
Este procedimento pode ser realizado pelo método à base de
ágar ou à base de caldo e a concentração
a faixa utilizada depende do medicamento antimicrobiano e
do microrganismo testado. O resultado pode ser relatado
como valor quantitativo da CIM (em µg/ml) e/ou como a
classificação do microrganismo em categorias: suscetível,
intermediário ou resistente, com base nos padrões
interpretativos (Jorgensen et al., 1999; NCCLS, 2002b ) .
Assim, ao mesmo tempo, o valor da CIM permite-nos
quantificar a dose do medicamento antimicrobiano necessária
para uma terapia eficaz (Schlegelova e Rysanek, 1999).
De acordo com os padrões interpretativos da CIM,
recomendados pelo NCCLS (2000a,b), outros microrganismos
além dos estreptococos são considerados resistentes à
tetraciclina se CIM ÿ 16 µg/ml, intermediários no caso de CIM
= 8 µg/ml e suscetíveis se CIM ÿ 4 µg/ml.
Para estreptococos, as cepas que apresentam valores de
CIM ÿ 8 µg/ml são consideradas resistentes, aquelas com
valores de CIM = 4 µg/ml intermediárias e as cepas que
apresentam valores de CIM ÿ 2 µg/ml são consideradas suscetíveis.
O E-test (AB Biodisk, Solna, Suécia) é outro método para
a determinação quantitativa da suscetibilidade antimicrobiana.
Utiliza tiras revestidas de plástico com gradiente predefinido
de agente antimicrobiano, que são aplicadas sobre o meio
ágar inoculado com um microrganismo (Baker et al., 1991;
Jorgensen et al., 1999). O MIC é lido diretamente na escala
da faixa, onde o limite da faixa suprimida
87
Machine Translated by Google
Artigo de revisão
o crescimento do microrganismo cruza a tira.
Várias tiras contendo diferentes agentes antimicrobianos
podem ser colocadas na superfície de uma placa grande
(Jorgensen et al., 1999).
6.2 Método de difusão em disco
O teste de difusão em disco resulta em informações
qualitativas sobre a suscetibilidade do microrganismo
(Schlegelova e Rysanek, 1999). Para este teste são
utilizados discos de papel preparados comercialmente e
impregnados com uma quantidade definida de agente
antibacteriano. A quantidade de cada agente antimicrobiano
no disco é padronizada (NCCLS, 2000b). Este método
baseia-se na difusão do fármaco a partir do disco e na
criação do gradiente de concentração no meio ágar que
circunda o disco. Na área onde a concentração da droga
é inibitória, não se observa crescimento. Os discos são
aplicados na superfície do meio ágar inoculado com um
microrganismo e após a incubação o diâmetro da zona
com crescimento suprimido é medido (Bauer et al., 1966;
NCCLS, 2000b).
De acordo com os padrões interpretativos recomendados
pelo NCCLS (2000a; 2002b), outros microrganismos além
dos estreptococos são considerados resistentes à
tetraciclina se o diâmetro da zona de inibição do
crescimento for ÿ 14 mm, e intermediários se o diâmetro
da zona estiver entre 15 e 18 mm, e tão suscetível se o
diâmetro da zona for ÿ 19 mm quando se utiliza um disco
carregado com 30 µg de tetraciclina. Os estreptococos
com diâmetro de zona ÿ 18 mm são considerados
resistentes, aqueles com diâmetro de zona de 19 a 22
mm como intermediários e aqueles com diâmetro de zona
ÿ 23 mm como suscetíveis.
6.3 Métodos genéticos para detecção de genes
de resistência antimicrobiana
Os métodos genéticos podem confirmar a presença de
genes específicos que conferem resistência à tetraciclina,
no entanto, a presença de genes por si só não significa
necessariamente resistência do microrganismo, uma vez
que é possível (embora improvável) que os genes de
resistência não sejam expressos. Os métodos genéticos
podem ser rápidos e é possível utilizá-los diretamente em
amostras clínicas (Tenover e Rasheed, 1999). Os métodos transposição, enquanto os transposons membros da
mais utilizados são PCR (reação em cadeia da polimerase) Classe 2 (transposons complexos) são flanqueados por
com primers específicos para genes de resistência
específicos; embora a hibridização de DNA, usando rótulos específicos
88
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
sondas moleculares são outro método para detectar genes
de resistência. A PCR multiplex usando vários pares de
primers para vários genes de resistência diferentes em
uma única reação pode permitir a detecção de mais de
um gene de resistência por vez (Warsa et al., 1996; Ng et
al., 2001).
7. Localização dos determinantes da resistência
à tetraciclina no genoma e sua transferência
Os determinantes da resistência à tetraciclina estão
localizados no cromossomo ou em plasmídeos
conjugativos ou não conjugativos. Muitos genes tet estão
associados a transposons não conjugativos ou conjugativos
e estes, por sua vez, podem estar localizados em
plasmídeos ou no cromossomo (Roberts, 1994). A
natureza móvel de muitos dos genes de resistência à
tetraciclina pode, em parte, explicar a sua ampla
distribuição entre muitas espécies bacterianas (Roberts, 1996).
7.1 Determinantes de efluxo ativo de bactérias
gram negativas
Os genes de efluxo de bactérias gram-negativas são
amplamente distribuídos e geralmente associados a
grandes plasmídeos que pertencem a diferentes grupos
de incompatibilidade (Mendez et al., 1980; Jones et al.,
1992b; Roberts, 1996). Os genes de resistência à
tetraciclina são frequentemente parte de transposons, que
são capazes de mudar sua localização dentro da célula e
alcançar maior mobilidade através da inserção em
plasmídeos conjugativos, por exemplo, tet(B) localizado
em Tn10 (Coleman et al., 1983; Sherburne et al. , 2000)
encontrados nos plasmídeos conjugativos de Actinobacillus
(Roe et al., 1995) ou Aeromonas (Rhodes et al., 2000), tet
(A) localizado em Tn1721 (Allmeier et al., 1992) e um
análogo de Tn1721 transposon integrado no plasmídeo
conjugativo de 47 kb pGFT1 em Salmonella enterica
(Frech e Schwarz, 1998).
Tn10 e Tn1721 são exemplos de transposons
bacterianos não conjugativos de Classe 1 e Classe 2,
respectivamente. Os transposons da Classe 1 (posons
trans compostos) são caracterizados pela presença de
cópias diretas ou invertidas de sequências de inserção
(ISs) nas extremidades, que fornecem as funções de
transposons invertidos. repetições (30–40 pb) e a
transposição codificada no meio (Schoffl et al., 1981).
Machine Translated by Google
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
O elemento Tn10 (9,1 kb) carrega nove quadros de
leitura abertos (ORFs) substanciais, incluindo o
determinante de resistência à tetraciclina tet (B), e é
flanqueado pelas repetições invertidas de IS10 (Chalmers et al., 2000).
IS10-Right é um elemento de inserção totalmente funcional
que codifica uma transposase, que mobiliza a sequência
de inserção ou todo o transposon. Tn10
move-se no genoma pelo mecanismo de transposição
conservadora (Sakai et al., 1995). Durante este processo,
o número de cópias dos elementos é conservado; o
transposon sai do replicon original e passa para outro. O
nível da transposição é reduzido por vários mecanismos,
por exemplo, pelo pequeno ARN anti-sentido codificado
por IS10 que hibrida com o ARNm para a transposase;
pela ação cis preferencial da transposase, nomeadamente
no DNA hemimetilado, que limita a transposição ao
período muito curto após a replicação (Mahillon e
Chandler, 1998).
O transposon Tn1721 (11,1 kb) é flanqueado por
repetições invertidas terminais de 38 pb, uma repetição
interna de 38 pb separa o transposon em duas partes,
uma das quais contém os genes necessários para a
transposição e a outra com o gene de resistência à
tetraciclina tet (A) (Schoffl et al., 1981; Allmeier et al., 1992). plasmídeo autotransmissível ou transposon conjugativo
Ao contrário do Tn10, ele transpõe sempre como uma
unidade e pelo mecanismo replicativo resultando no
aumento do número de cópias do transposon.
Grandes plasmídeos de bactérias gram-negativas
geralmente carregam vários determinantes de resistência
a antibióticos (além de determinantes de resistência a
metais pesados e/ou genes codificadores de toxinas) e,
portanto, conferem o fenótipo multirresistente. Tendo
estudado a transferência conjugal destes plasmídeos,
observou-se que os genes de resistência eram transmitidos ized no plasmídeo pPMT1 de 6,8 kb de Pasteurella
como um cluster. Foi demonstrado que eles estão
localizados no integron (Tosini et al., 1998).
Integrons são elementos genéticos capazes de capturar
e disseminar genes de resistência e assim conferir
resistência a antibióticos, especialmente em bactérias
gram-negativas. Eles carregam um sistema de
recombinação específico do local que reconhece e captura pelo cromossomo, mas apenas tet(H) localizado no
genes de resistência montados como cassetes de genes
móveis (Hall e Collis, 1995). A cassete genética é
geralmente definida como um único gene ou quadro de
leitura aberto acoplado a um local de recombinação de 59
pb a jusante (Hall et al., 1991). Os integrões geralmente
consistem no gene intI (que codifica a integrase), no gene
sulI (que confere resistência às sulfonamidas) e no sítio
de ligação, aÿI, onde as cassetes genéticas se integram.
A intergase medeia a integração de um cassete genético
pela recombinação específica do local
Artigo de revisão
entre o sítio aÿI do integron e o elemento de 59 pb do
cassete do gene, chamado sítio aÿC . O fragmento intI-aÿI
é altamente conservado em todos os inteiros e é
denominado
59-CS (Sabate e Prats, 2002).
Os cassetes genéticos podem existir livremente na forma
circular, mas não contêm funções para sua mobilidade e
replicação (Collis e Hall, 1992). Além disso, os genes
dentro dos casos não têm promotor. Só podem ser
transcritos sendo integrados num integron, nomeadamente
a partir de um promotor comum Pc (Collis e Hall, 1995).
Integrons não são autotransponíveis, mas são
frequentemente associados a plasmídeos conjugativos
(Tosini et al., 1998) e transposons que os mobilizam, por
exemplo, transposons Tn21 e Tn7 (Sundstrom et al., 1991;
Liebert et al., 1999 ).
Acredita-se que a conjugação seja a forma mais comum
de propagação da resistência aos antibióticos entre as
bactérias. A conjugação pode ser realizada através de
plasmídeos conjugativos ou transposons conjugativos
(Roberts, 2003). Este processo requer o contato célula a
célula que chega à transferência do material genético do
doador através do canal de acasalamento para o receptor.
O aparelho de transferência que garante o processo de
conjugação é codificado pelo complexo tragênico do
da célula doadora (Bennet, 1995).
O gene tet (H) foi originalmente encontrado no plasmídeo
pVM111 de uma cepa aviária de Pasteurella multocida
(Hansen et al., 1993), mas posteriormente também foi
localizado no cromossomo (Hansen et al., 1996). Em
1998, Kehrenberg e colaboradores descobriram um
elemento semelhante a um transposon, Tn5706,
carregando uma cópia de tet(H) flanqueada pelas
sequências de inserção IS1596 e IS1597. Este elemento de 4,3 kb era loca
multocida (Kehrenberg et al., 1998) e sua cópia truncada
no plasmídeo pPAT1 de P. multocida
e P. aerogenes (Kehrenberg e Schwarz, 2000).
Nos isolados de Pasteurella spp. e Mannheimia
spp., o gene tet(H) foi identificado como sendo transportado
por um pequeno plasmídeo, designado pMHT1, bem como
cromossomo fazia parte do elemento completo Tn5706
(Kehrenberg et al., 2001). Recentemente, novos gêneros
bacterianos, Moraxella spp. e Acinetobacter spp.,
descobriu-se que carregavam o gene tet(H) como parte do Tn5706
elemento. Embora, em Moraxella spp. isolados, o gene foi
flanqueado por um elemento de inserção menor,
denominado IS1599 (Miranda et al., 2003).
O gene tet(E) difere dos demais porque está associado
a plasmídeos grandes que não são móveis nem
conjugativos. Isso pode explicar o seu limite
89
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dada distribuição entre procariontes (DePaola e Roberts,
1995). O gene tet(E) também foi encontrado no DNA
cromossômico (Lee et al., 1993).
Genes tet(A), tet(B), tet(C), tet(D), tet (E), tet(G), tet(H),
tet(I), tet(Y), tet(30) e tet(31) são encontrados exclusivamente
em gêneros gram-negativos (Roberts, 1996).
Outros genes tet foram identificados em bactérias gram
negativas: tet(Y) em Echerichia coli; tet(30) em Agrobacterium
spp.; tet(31) em Aeromonas spp. (Levy et al., 1999).
7.2 Determinantes ativos de efluxo de bactérias
gram-positivas
Os genes de resistência à tetraciclina envolvidos no efluxo
ativo e encontrados em bactérias gram-positivas incluem
tet(K), tet(L), tetA(P), tet(V), tet(Z), tet(33), tcr3 e otr(B ).
Estes genes estão frequentemente associados a pequenos
plasmídeos mobilizáveis.
O plasmídeo pT181 de 4,45 kb de Staphylococcus aureus
é considerado o protótipo do plasmídeo tet(K).
Geralmente é encontrado em número de cerca de 20 por
célula e pertence ao grupo de incompatibilidade inc3 (Khan
e Novick, 1983). Plasmídeos de pT181-
As famílias são muito semelhantes em tamanho e estrutura
e podem ser diferenciadas por mapeamento de restrições
(Schwarz e Noble, 1994). Plasmídeos do tipo pT181 também
foram detectados integrados nos plasmídeos grandes ou no
cromossomo. Eles sempre foram flanqueados por sequências
de inserção repetidas diretamente do tipo IS257 (Needham
et al., 1994; Werckenthin et al., 1996), um pequeno elemento
genético móvel (0,79 kb) originalmente detectado em S.
aureus
(Rouch e Skurray, 1989).
Descobriu-se que o gene tet(L) está comumente localizado
em pequenos plasmídeos de Bacillus . Os plasmídeos que
transportam tet(L) são mais variáveis em tamanhos e
ocasionalmente contêm genes de resistência adicionais
(Schwarz e Noble, 1994). Gene cromossômico tet(L) de Bacillus subtilis
é a exceção (Stasinopoulos et al., 1998). Em 1992, Schwarz
et al. (1992) descreveram o plasmídeo pSTE1 portador de
tet(L) em Staphylococcus hyicus. Em 1996, descobriu-se
que o tet(L) era transportado pelo plasma médio pSTS7 de
Staphylococcus epidermidis que ocorre naturalmente
(Schwarz et al., 1996). O gene tet(L) é o segundo gene de
resistência à tetraciclina mais prevalente em estreptococos
e enterococos (Poyart-Salmeron et al., 1992).
Pequenos plasmídeos portadores de tet(K) ou tet(L) não
são autotransmissíveis, mas podem ser transmitidos para o
células receptoras pela conjugação por meio de plasmídeos
conjugativos ou transposons conjugativos
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Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
co-residente na mesma cela (Naglich e Andrews, 1988).
Estes fornecem seu aparato conjugativo e mobilizam
pequenos plasmídeos em trans ou em cis.
No caso de mobilização trans , o plasmídeo contém o locus
mob , que codifica a proteína Mob, uma relaxase, que
reconhece a origem da transferência (oriT) no plasmídeo,
onde corta o DNA do plasmídeo em uma fita única e, assim,
inicia a transferência. Esta variante
de mobilização, chamada doação, resulta nas cópias
apenas do plasmídeo mobilizado no transcon jugant (Projan
e Archer, 1989). No caso cis , o plasmídeo é transferido
como um cointegrado com um elemento conjugativo (resulta
da integração do transposon conjugativo no plasmídeo ou
do plasmídeo pequeno no plasmídeo conjugativo) que
fornece todas as funções de transferência e carrega consigo
o pequeno plasmídeo quando transfere seu próprio DNA
durante a conjugação (Needham et al., 1994; Salyers et al.,
1995b). Este modelo de mobilização, denominado condução,
resulta em transconjugantes carregando cópias de ambos
os elementos (Projan e Archer, 1989). A transferência do
material genético para o receptor ocorre na forma de ssDNA
(DNA de fita simples) onde a fita complementar é sintetizada
(Roy, 1999).
O gene tet(Z) foi descoberto no plasmídeo pAG1 de 19 kb
de Corynebacterium glutamicum.
A análise da sequência revelou uma homologia com
determinantes de efluxo gram-negativos e foi observado o
nível mais elevado de similaridade de aminoácidos com
Tet(A) (Tauch et al., 2000).
O gene tet (33) foi encontrado no plasmídeo pTET3 de
27,8 kb de Corynebacterium glutamicum , onde foi flanqueado
por cópias idênticas da sequência de inserção generalizada
IS6100 (Tauch et al., 2002). A sequência de aminoácidos da
proteína codificada Tet(33) apresentou homologia com o
grupo 1 dos sistemas de efluxo de tetraciclina, com maior
similaridade com Tet(Z), também encontrada na mesma
espécie.
7.3 Determinantes da proteção ribossômica
Oito genes tet , tet(M), tet(O), tet(S), tet(W), tet (Q), tet(T),
tetB(P), tet; e um dos genes otr , otr(A), codifica o mecanismo
de proteção ribossomal da resistência à tetraciclina.
Geralmente estão associados a transposons conjugativos,
que têm preferência pelo cromossomo (Roberts, 1997). Eles
são considerados de origem gram-positiva, mas hoje em
dia são frequentemente encontrados em uma variedade de
espécies gram-negativas (Roberts, 1996).
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Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
O gene tet(M) é o gene de resistência à tetraciclina mais
amplamente distribuído em bactérias gram-positivas
(Roberts, 1996). Foi identificado pela primeira vez em
Streptococcus spp. (Burdett, 1986) e, posteriormente, foi
descrito em um grande número de bactérias gram-positivas
e gram-negativas, micoplasmas e ureoplasmas também
(Roberts, 1994). O gene tet(M) está frequentemente
associado a transposons conjugativos do Tn916-Tn1545
família (Clewell et al., 1995; Roberts, 1996) que muitas
vezes carregam genes adicionais de resistência a antibióticos. conjugativo pCW3 de 47 kb de Clostridium perfringens
De acordo com o estudo de Schmitz et al. (2001), tet(M) é
o determinante único de resistência à tetraciclina mais
prevalente em MRSA ( Staphylococcus aureus resistente
à meticilina). A maioria dos isolados de S. aureus positivos
para tet (M) também carregam tet (K) e, portanto, os
isolados de MRSA são tipicamente do genótipo tet (M) ou
tet (K, M) (Bismuth et al., 1990).
O gene tet(Q) vem de Bacteroides spp., mas pode ser
expresso tanto em espécies gram-positivas quanto em
gram-negativas (Nikolich et al., 1992). Também está
associado a transposons conjugativos. Bacteroides
transposons conjugativos são elementos grandes (> 60 kb)
que muitas vezes carregam o gene de resistência à
eritromicina erm(F) além de tet(Q) (Li et al., 1995a; Chung
et al., 1999a,b).
Transposons conjugativos, por exemplo, posons trans
conjugativos de Bacteroides spp. ou posons trans
conjugativos da família Tn916 – Tn1545 , são elementos
móveis, que se extirpam para formar intermediários
circulares covalentemente fechados (a excisão parece ser
dependente de Rec). Depois disso, podem reintegrar-se
no genoma da mesma célula (transposição intracelular)
ou transferir-se pela conjugação para novas células
receptoras e integrar-se nos seus genomas (transposição
intercelular) (Salyers et al., 1995a ) . Os transposons
conjugativos foram descritos pela primeira vez em cocos
gram-positivos (Franke e Clewell, 1981). Devido à sua
ampla gama de hospedeiros, eles podem se transferir para
uma variedade de bactérias gram-positivas e gram-
negativas e, assim, espalhar vários determinantes de
resistência. Foi demonstrado que eles co-transferem
plasmídeos mobilizáveis, bem como DNA genômico não
ligado, por exemplo, segmentos de 10-12 kb em
Bacteroides spp., chamados NBUs (unidades Bacteroides
não replicantes ) (Shoemaker et al., 1993), nomeadamente
dentro espécies, bem como entre espécies (Roberts, 1996).
As frequências de transferência da família Tn916-
Tn1545 , bem como dos transposons conjugativos de
Bacteroides , podem ser significativamente aumentadas
in vitro e in vivo por concentrações subinibitórias de
tetraciclina no meio de cultura (Doucet-Populaire et al., 1991). plasmídeo de 1,9 kb de Enterococcus faecium e o
Artigo de revisão
O gene tet(O) é móvel apenas quando localizado em
plasmídeos conjugativos e normalmente não está
associado a transposons conjugativos (Roberts et al.,
1991). Foi originalmente descrito em Campylobacter jejuni
(Taylor et al., 1987) e Campylobacter coli
(Sougakoff et al., 1987), mas também foi encontrado em
bactérias gram-positivas, como estreptococos, onde foram
descritas localizações plasmídicas e cromossômicas
(Brown e Roberts, 1991).
O gene tet(P) é conhecido a partir do plasmídeo
(Sloan et al., 1994). Consiste em dois genes sobrepostos
em 17 pb: tetA(P), que codifica uma suposta proteína de
efluxo de 46 kDa com 12 domínios transmembrana, e
tetB(P), que codifica uma suposta proteína de proteção
ribossômica de 72,6 kDa (Sloan et al. ., 1994). O gene
tetA(P) foi encontrado sozinho sem tetB(P) , mas não vice-
versa (Lyras e Rood, 1996).
O gene tet(S) é originalmente conhecido a partir de um
plasmídeo de Listeria monocytogenes (Charpentier et al.,
1993), mas posteriormente foi encontrado no cromossomo
de Enterococcus faecalis (Charpentier et al., 1994; François
et al., 1997 ) e no plasmídeo conjugativo de Lactococcus
spp. (Perreten, 1997).
O gene tet(T) foi descoberto como uma nova ordem de
ramificação em Streptococcus pyogenes A498 por Clermont
e colaboradores em 1997. Ele foi localizado
no cromossomo e descobriu-se que a proteína Tet(T) é a
mais intimamente relacionada à proteína Tet(Q) com 49%
de homologia da sequência de aminoácidos (Clermont et
al., 1997 ) .
O gene tet(W) foi originalmente identificado no isolado
Butyrivibrio fibrisolvens do rúmen bovino, posteriormente
encontrado na bactéria anaeróbia fecal humana K10
relacionada ao Clostridium e em
isolados humanos de Fusobacterium e Bifidobacterium
foram recentemente isolados com frequência em bactérias
da cavidade oral humana (Sco et al., 1997, 2000; Villedieu
et al., 2003). Foi demonstrado que está localizado no
transposon conjugativo TnB1230 (Barbosa et al., 1999).
O gene otr (A) foi originalmente descoberto no
cromossomo da oxitetraciclina produtora de Streptomyces
rimosus (Ohnuki et al., 1985; Doyle et al., 1991).
Posteriormente, foi encontrado em Mycobacterium spp. e
outros Streptomyces spp.
(Pang et al., 1994).
7.4 Mecanismo de resistência desconhecido
O gene tet(U) foi descrito como localizado em um
91
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Artigo de revisão
a sequência de aminoácidos da proteína codificada Tet (U) não
está relacionada com aquelas das proteínas de efluxo de
tetraciclina ou proteínas protetoras do ribossomo de tetraciclina
(Ridenhour et al., 1996). A proteína Tet(U) não possui motivo
de ligação ao GTP e parece ser muito diferente em tamanho e
semelhança com proteínas de proteção ribossômica (Clermont
et al., 1997). Confere apenas resistência de baixo nível à
tetraciclina (Chopra e Roberts, 2001).
O gene otr (C) vem de Streptomyces spp., sua sequência de
nucleotídeos não foi determinada (Ohnuki et al., 1985; Chopra
e Roberts, 2001).
8. Conclusão
O uso prolongado de tetraciclinas na terapia e também nas
doses subterapêuticas para a profilaxia ou como promotores de
crescimento na alimentação animal, exercendo pressão
antimicrobiana seletiva permanente sobre sua flora bacteriana,
é considerado o maior risco para a seleção de resistência
(Anônimo, 1999). Desde o aparecimento das primeiras bactérias
resistentes à tetraciclina, uma grande variedade de determinantes
da resistência à tetraciclina foi descoberta em vários
microrganismos.
Apesar da enorme quantidade de dados publicados sobre a
resistência às tetraciclinas durante as últimas duas décadas,
ainda nem todos os mecanismos de resistência às tetraciclinas
são totalmente compreendidos e são necessários mais
trabalhos para os elucidar. Transferência horizontal de resistência dissuasora
minante é um processo dinâmico que ocorre frequentemente na
natureza e é estimulado pela pressão seletiva antimicrobiana
resultando na manutenção de cepas resistentes em diferentes
populações bacterianas.
Porém, ainda não se sabe totalmente a medida e os caminhos
exatos dessa transferência, e onde ela ocorre exatamente.
Outra questão importante é o destino das tetraciclinas no meio
ambiente e seu papel na evolução e seleção de bactérias
ambientais resistentes às tetraciclinas. Métodos baseados em
a biologia molecular tornou-se o instrumento chave que poderia
esclarecer esta incógnita.
Os sistemas de monitorização nos países europeus e nos
outros países do mundo foram
estabelecido devido à necessidade de conhecer a situação real
sobre o uso de agentes antimicrobianos e a incidência de
microrganismos resistentes. Estes dados ajudam a avaliar os
riscos potenciais para a saúde humana e a propor soluções
para os problemas relacionados. Hoje em dia, supõe-se que
uma redução geral da aplicação de antibióticos e a sua
eliminação como promotores de crescimento em animais
destinados à alimentação sejam úteis para a redução da
propagação da doença.
92
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
resistência, mesmo que não imediatamente. As tetraciclinas e
os agentes antimicrobianos em geral são amplamente utilizados
e insubstituíveis para fins terapêuticos em humanos e animais
e serão sempre utilizados. O
A questão principal e o problema é se a sua utilização alguma
vez foi justificada.
Desde 1986, na Suécia, a proibição de agentes promotores
de crescimento foi seguida pelos outros países do
União Europeia, e a redução geral da quantidade de
antimicrobianos utilizados nos animais tem sido
observado durante as últimas duas décadas (IFAH, 2002).
9. Referências
AHI (Animal Health Institute) (2002): Pesquisa mostra declínio
no uso de antibióticos em animais. hÿp://www.ahi.org/
mediaCenter/pressReleases/surveyShowsDecline.asp
Ainsa JA, Blokpoel MC, Otal I., Young DB, De Smet KA, Martin
C. (1998): Clonagem molecular e caracterização de Tap,
uma suposta bomba de efluxo multidrogas presente em
Mycobacterium fortuitum e Mycobacterium tuberculosis. J.
Bacteriol., 180, 5836–5843.
AISLP (2003): Micro-versão AISLP CR 2003.2 para MS
Janelas.
Allmeier H., Cresnar B., Greck M., Schmié R. (1992): Sequência
completa de nucleotídeos de Tn1721: organização genética
e um novo produto genético com características de uma
proteína de quimiotaxia. Gene, 111, 11–20.
Anônimo (1999): O Uso de Drogas em Animais Alimentares,
Benefícios e Riscos. Comitê sobre Uso de Drogas em
Animais Alimentares, National Academy Press, Washington,
DC, 276 pp.
Baker CN, Stocker SA, Culver DH, Thornsberry C.
(1991): Comparação do E-Test com as técnicas de teste de
suscetibilidade de diluição em ágar, microdiluição em caldo
e difusão em ágar usando um conjunto especial de bactérias
de desafio. J. Clin. Microbiol., 29, 533–538.
Barbosa TM, Scoÿ KP, Flint FJ (1999): Evidência de
transferência intergênica recente de um novo gene de
resistência à tetraciclina, tet(W), isolado de Butyrivibrio
fibrisolvens, e a ocorrência de tet(O) em bactérias ruminais.
Ambiente. Microbiol., 1, 53-64.
Bauer AW, Kirby WMM, Sheriss JC, Turck M. (1966): Teste de
suscetibilidade antimicrobiana por um método padronizado
de disco único. Sou. J. Clin. Pathol., 45, 493–496.
Benneÿ PM (1995): A propagação da resistência aos
medicamentos. In: Baumberg S., Young JPW, Wellington
EMH, Saunders JR (eds.): Genética Populacional em
Bactérias. University Press, Cambridge. 317–344.
Bismuth R., Zillah R., Sakamoto H., Guesdon JL, Cour valin
P. (1990): Heterogeneidade genética para tetraciclina
Machine Translated by Google
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
resistência em Staphylococcus spp. Antimicrobiano. Agentes
Chemother., 34, 1611–1614.
Boatman M./FEDESA (Federação Europeia de Saúde Animal) (1998):
Pesquisa sobre o uso de antimicrobianos na saúde animal na União
Europeia. Boatman Consulting, setembro de 1998, por ordem da
FEDESA.
Bolhuis H., Molenaar D., Poelarends G., van Veen HW, Poolman B.,
Driessen AJ, Konings WN (1994): Sistemas de extrusão de drogas
acionados por força motriz de prótons e dependentes de ATP em
Lactococcus lactis multirresistente .
J. Bacteriol., 176, 6957–6964.
Bolhuis H., Poelarends G., van Veen HW, Poolman B., Driessen AJ,
Konings WN (1995): O gene lmrP lactocócico codifica um
transportador de drogas dependente da força motriz de prótons. J.
Biol. Química, 270, 26092–26098.
Brown JT, Roberts MC (1991): Determinantes da resistência à
tetraciclina em espécies estreptocócicas isoladas da glândula
mamária bovina. Veterinario. Microbiol., 29, 273–280.
Brown MH, Paulsen IT, Skurray RA (1999): A proteína NorM de efluxo
de múltiplas drogas é um protótipo de uma nova família de
transportadores. Mol. Microbiol., 31, 394–395.
Buck MA, Cooperman BC (1990): Estudos de reconstituição por
omissão de proteína única da ligação da tetraciclina à subunidade
30S dos ribossomos de Escherichia coli . Bioquímica
istry, 29, 5374–5379.
Burdeÿ V. (1986): Resistência estreptocócica à tetraciclina mediada
no nível da síntese protéica. J. Bacteriol., 165, 564–569.
Chalmers R., Sewitz S., Lipkow K., Crellin P. (2000): Sequência
completa de nucleotídeos de Tn10. J. Bacteriol., 182, 2970–2972.
Charpentier E., Gerbaud G., Courvalin P. (1993): Caracterização de
uma nova classe de gene tet(S) de resistência à tetraciclina em
Listeria monocytogenes BM240. Gene, 131, 27–34.
Charpentier E., Gerbaud G., Courvalin P. (1994): Presença do gene
tet(S) de resistência à tetraciclina de Listeria em Enterococ cus
faecalis. Antimicrobiano. Agentes Chemother., 38, 2330–2335.
Chopra I. (1994): Análogos da tetraciclina cujo alvo principal não é o
ribossomo bacteriano. Antimicrobiano. Agentes Chemother., 38,
637–340.
Chopra I., Roberts M. (2001): Antibióticos tetraciclinas: modo de ação,
aplicações, biologia molecular e epidemiologia da resistência
bacteriana. Microbiol. Mol.
Biol. Rev., 65, 232–260.
Chopra I., Hawkey PM, Hinton M. (1992): Tetraciclinas, aspectos
moleculares e clínicos. J. Antimicrobiano. Química outro., 29, 245–
277.
Chung WO, Werckenthin C., Schwarz S., Roberts MC (1999a): Gama
hospedeira do gene ermF rRNA metilase em bactérias de origem
humana e animal. J. Antimicrobiano.
Quimioterapia., 43, 5–14.
Artigo de revisão
Chung WO, Young K., Leng Z., Roberts MC (1999b): Elementos
móveis transportando genes ermF e tetQ em bactérias Gram
positivas e Gram-negativas. J. Antimicrobiano.
Quimioterapia., 44, 329–335.
Clermont D., Chesneau O., De Cespedes G., Horaud T.
(1997): Novos determinantes de resistência à tetraciclina que
codificam para proteção ribossômica em estreptococos e sequência
de nucleotídeos de isolados tet(T) de Streptococcus pyogenes
A498. Antimicrobiano. Agentes Chemother., 41, 112–116.
Clewell DB, Flannagan SE, Jaworski DD (1995): Promiscuidade
bacteriana irrestrita: o Tn916 – Tn1545
família de transposons conjugativos. Tendências Microbiol., 3, 229–
236.
Cohen SP, McMurry LM, Levy SB (1988): o locus marA causa
diminuição da expressão da porina OmpF em múltiplos mutantes
resistentes a antibióticos (Mar) de Escherichia coli. J.
Bacteriol., 170, 5416–5422.
Cohen SP, McMurry LM, Hooper DC, Wolfson JS, Levy SB (1989):
Resistência cruzada a fluoroquinolonas em Escherichia coli
resistente a múltiplos antibióticos (Mar)
selecionado por tetraciclina ou cloranfenicol: diminuição do acúmulo
de fármaco associado a alterações de membrana além da redução
de OmpF. Antimicrobiano. Agentes Chemother., 33, 1318–1325.
Coleman DC, Chopra I., Shales SW, Howe TG, Foster TJ (1983):
Análise da resistência à tetraciclina codificada pelo transposon
Tn10: mapeamento de deleção de mutações pontuais sensíveis à
tetraciclina e identificação de dois genes estruturais. J. Bacteriol.,
153, 921–929.
Collis CM, Hall RM (1992): Cassetes de genes da região de inserção
de integrons são excisadas como círculos covalentemente fechados.
Mol. Microbiol., 6, 2875–2885.
Collis CM, Hall RM (1995): Expressão de genes de resistência a
antibióticos nas casses integradas de integrons.
Antimicrobiano. Agentes. Quimioterapia., 39, 155–162.
Cook WR (1973): Diarréia em cavalos associada ao estresse e terapia
com tetraciclina. Veterinario. Rec., 93, 15.
Directiva 70/524/CEE do Conselho, de 23 de Novembro de 1970, con
no que respeita aos aditivos nos alimentos para animais.
Dailidiene D., Bertoli MT, Miciuleviciene J., Mukhopad hyay AS,
Dailide G., Pascasio MA, Kupscinkas L., Berg ED (2002):
Emergência da resistência à tetraciclina em Helicobacter pylori:
Múltiplas alterações mutacionais no DNA ribossômico 16S e outras
alterações genéticas locais. Antimicrobiano.
Agentes Chemother., 46, 3940–3946.
Dairy T., Aisaka K., Katsumata R., Hasegawa M. (1995): Um gene de
autodefesa homólogo ao gene de efluxo de tetraciclina essencial
para a produção de antibióticos em Streptomyces aureofaciens.
Biosci. Biotecnologia. Bioquímica, 59, 1835–
1841.
De E., Basileia A., Jaquinod M., Saint N., Mallea M., Molle G., Pages
JM
93
Machine Translated by Google
Artigo de revisão
resistência em Enterobacteriaceae induzida por uma modificação
estrutural da porina principal. Mol. Microbiol., 41, 189–198.
De Rossi E., Blockpoel MCJ, Cantoni R., Branzoni M., Riccardi G.,
Young DB, De Smet KAL, Ciferri O.
(1998): Clonagem molecular e análise funcional de um novo
determinante de resistência à tetraciclina tet(V), de Mycobacterium
smegmatis. Antimicrobiano. Agentes Chem outros., 42, 1931–1937.
DePaola A., Roberts M. (1995): Determinantes de resistência à
tetraciclina Classe D e E em bactérias gram-negativas de peixes-
gato. Mol. Célula. Sondas, 9, 311–313.
Diaz-Torrez ML, McNab R., Spraÿ DA, Villedieu A., Hunt N., Wilson M.,
Mullany P. (2003): Novo determinante de resistência à tetracina
cline do metagenoma oral.
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 47, 1430–1432.
Dinh T., Paulsen IT, Saier MHjr. (1994): Uma família de proteínas
extracitoplasmáticas que permitem o transporte de moléculas grandes
através das membranas externas de bactérias gram-negativas. J.
Bacteriol., 176, 3825–3831.
Doucet-Populaire F., Trieu-Cuot P., Dosbaa I., Andremont A., Courvalin
P. (1991): Transferência induzível do transposon conjugativo Tn1545
de Enterococcus faecalis para Listeria monocytogenes no trato
digestivo de camundongos gnotobióticos.
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 35, 185–187.
Doyle D., McDowell KJ, Butler MJ, Hunter IS (1991): Caracterização de
um gene de resistência à oxitetraciclina, otr(A), de Streptomyces
rimosus. Mol. Microbiol., 5, 2923–2933.
DuggarBM (1948): Ann. NY Acad. Ciência, 51, 177–181.
(De: Sum et al., 1998).
Dupont HL, Steele JH (1987): As implicações para a saúde humana do
uso de agentes antimicrobianos na alimentação animal.
Veterinario. P., 9, 309–320.
Edgar R., Bibi E. (1997): MdfA, uma proteína de resistência a múltiplas
drogas de Escherichia coli com um espectro extraordinariamente
amplo de reconhecimento de drogas. J. Bacteriol., 179, 2274–2280.
EMEA (Agência Europeia para a Avaliação de Produtos Medicamentos)
(1999): Resistência aos Antibióticos na União Europeia Associada
ao Uso Terapêutico de Medicamentos Veterinários. Relatório e
Avaliação Qualitativa de Risco pelo Comitê de Medicamentos
Veterinários. hÿp://www.emea.eu.int/pdfs/vet/regaffair/
034299ENC.pdf
Falkow S. (1975): Resistência infecciosa a múltiplas drogas. Pion
Limited, Londres.
Forloni G., Iussich S., Awan T., Colombo L., Angereÿi N., Girola L.,
Bertani I., Poli G., Caramelli M., Grazia Bruzzone M., Farina L.,
Limido L. , Rossi G., Giaccone G., Ironside JW, Bugiani O., Salomona
M., Tagliavini F.
(2002): As tetraciclinas afetam a infectividade do príon. Processo. Nacional.
Acad. Ciência. EUA, 99, 10849–10854.
94
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
Fralick JA (1996): Evidência de que TolC é necessário para o
funcionamento da bomba de efluxo Mar/AcrAB de Esche richia coli.
J. Bacteriol., 178, 5803–5805.
François B., Charles M., Courvalin P. (1997): Transferência de
conjugação de tet(S) entre cepas de Enterococcus faecalis
está associado à troca de grandes fragmentos de DNA cromossômico.
Microbiologia, 143, 2145–2154.
Franke AE, Clewell DB (1981): Evidência de um transposon de
resistência transmitido por cromo (Tn916) em Streptococ cus faecalis
que é capaz de transferência “conjugal” na ausência de um plasmídeo
conjugativo. J. Bacteriol., 145, 494–502.
Franklin TJ (1966): Modo de ação das tetraciclinas. In: Estudos
Bioquímicos de Drogas Antimicrobianas. Univ.
Imprensa, Cambridge. 192–212.
Franklin TJ, Snow G. (1971): Bioquímica de Antimicro
Ação Bial. Acad. Imprensa, Nova York
Frech G., Schwarz S. (1998): Resistência à tetraciclina em Salmonella
enterica subsp. enterica sorovar Dublin. Um timicrob. Agentes
Chemother., 42, 1288–1289.
Gerrits MM, de Zoete MR, Arents NLK, Kuipers EJ, Kusters JG (2002):
resistência mediada por mutação 16S-rRNA em Helicobacter pylori.
Antimicrobiano Agentes Chemother., 46, 2996–3000.
Gerrits MM, Berning M., Van Vliet AH, Kuipers EJ, Kusters JG (2003):
Efeitos de mutações 16S-rRNA na resistência à tetraciclina em
Helicobacter pylori. Antimicrobiano
Agentes Chemother., 47, 2984–2986.
Goldman RA, Hasan T., Hall CC, Strycharz WA, Cooperman BS (1983):
Fotoincorporação de tetracy cline em ribossomos de Escherichia
coli . Identificação de
as principais proteínas fotomarcadas por fotoprodutos de tetraciclina
nativa e implicações para a ação inibitória da tetraciclina na síntese
protéica. Bioquímica, 22, 359–368.
Goldstein FW, Kitzis MD, Acar JF (1994): N,N-dimetil ilglicil-
aminoderivado de minociclina e 6-deme til-6-desoxitetraciclina, duas
novas glicilciclinas, altamente eficazes contra cocos Gram-positivos
resistentes à tetraciclina. Antimicrobiano. Agentes Chemother., 38,
2218–2220.
Guay GG, Khan SA, Rothstein DM (1993): O gene tet(K) do plasmídeo
pT181 de Staphylococcus aureus codifica uma proteína de efluxo
que contém 14 hélices transmembranares. Plasmídeo, 38, 857–860.
Gyrd-Hansen N., Rasmussen F., Smith M. (1981): Efeitos
cardiovasculares da administração intravenosa de tetra
ciclina no caÿle. J. Veterinário. Farmacol. Ter., 4, 15–21.
Hachler H., Cohen SP, Levy SB (1991): marA, um locus regulado que
controla a expressão da resistência cromossômica a múltiplos
antibióticos em Escherichia coli. J. Bacteriol., 173, 32–38.
Machine Translated by Google
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
Hagman KE, Pan W., Spraÿ BG, Balthazar JT, Judd RC, Shafer
WM (1995): A resistência de Neisseria gonor rhoeae a agentes
hidrofóbicos antimicrobianos é modulada pelo sistema de efluxo
mtrRCDE. Microbiologia, 141, 611–622.
Hall RM, Collis CM (1995): Cassetes e integrons de genes móveis:
captura e disseminação de genes por recombinação específica
de local. Mol. Microbiol., 15, 593–600.
Hall RM, Brookes DE, Stokes HW (1991): Inserção específica de
genes em integrons: papel do elemento de 59 bases e
determinação da recombinação
ponto de cruzamento. Mol. Microbiol., 5, 1941–1959.
Hansen LM, McMurry LM, Levy SB, Hirsh DC
(1993): Um novo determinante de resistência à tetraciclina,
tet(H), de Pasteurella multocida especificando o efluxo ativo de
tetraciclina. Antimicrobiano. Agentes Chemother., 37, 2699–2705.
Hansen LM, Blanchard PC, Hirsh DC (1996): Distribuição
distribuição de tet(H) entre isolados de Pasteurella dos Estados
Unidos e Canadá. Antimicrobiano. Agentes Chem outros., 40,
1558–1560.
Hillen W., Berens C. (1994): Mecanismos subjacentes à expressão
da resistência à tetraciclina codificada por Tn10.
Ano. Rev. Microbiol., 48, 345–369.
Hinton M., Hampson DJ, Hampson E., Linton AH
(1985): Os efeitos da oxitetraciclina na flora intestinal de
Escherichia coli de porcos recém-desmamados. J. Hyg.
(Londres), 95, 77–85.
Hooper DG, Hirsh DC (1977): Mudanças na resistência de bactérias
entéricas em camundongos que receberam tetraciclina na água
potável. Sou. J. Veterinário. Res., 38, 565–567.
IFAH (Federação Internacional de Saúde Animal)
(1999): IFAH – Europa Dossiê 9: Antibióticos para Animais –
Uma perspectiva da FEDESA sobre Antibióticos, Saúde Animal
e o Debate sobre Resistência.
http://www.ifahsec.org/Europe/Topics/antibio/pdf/
Dossiê9.pdf
IFAH (Federação Internacional de Saúde Animal)
(2002): A proibição europeia de tibióticos promotores de
crescimento e suas consequências para a saúde animal e
humana. http://www.ifahsec.orga/Europe/Comunicados de imprensa/
news18/anexo.htm
Immelman A., Botha WS, Grib D. (1978): Irritação muscular
causada por vários produtos contendo oxytet raciclina. JS Afr.
Veterinario. Associado, 49, 103–105.
Divisão de Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças do IOM
(Instituto de Medicina) (1998): Relatório de um estudo: Riscos
para a saúde humana com o uso subterapêutico de penicilina ou
tetraciclinas na alimentação animal. Imprensa da Academia
Nacional, Washington, DC
Jack DL, Storms ML, Tchieu JH, Paulsen IT, Saier MHjr. (2000):
Um efluxo multidrogas de ampla especificidade
Artigo de revisão
bomba que requer um par de proteínas homólogas do tipo SMR.
J. Bacteriol., 182, 2311–2313.
JETACAR (Comitê Consultivo Conjunto de Especialistas em
Resistência a Antibióticos) (1999): O uso de antibióticos em
animais produtores de alimentos: bactérias resistentes a
antibióticos em animais e humanos. Departamento de Saúde e
Cuidados de Idosos da Commonwealth e Departamento de
Agricultura, Pesca e Silvicultura da Commonwealth, Canberra,
Austrália.
Jolliffe N., Frontali G., Maggioni G., Corbo S., Lanciano O. (1956):
Efeitos da clortetraciclina no ganho de peso de crianças italianas
de 6 a 10 anos em dietas relativamente baixas em proteína
animal. In: Welch H., Marti-Ibanez F. (eds.): Antibióticos Anual
1955–1956. Enciclopédia Médica, Nova York. 19–26.
Jones CS, Osborne DJ, Stanley J. (1992a): Clonagem de uma
sonda para um gene de resistência à tetraciclina enterobacteriana
anteriormente não descrito. Vamos. Apl. Microb., 15, 106–108.
Jones CS, Osborne DJ, Stanley J. (1992b): Resistência
enterobacteriana à tetraciclina em relação ao plasmídeo em
compatibilidade. Mol. Sondas Celulares, 6, 313–317.
Jorgensen JH, Turnidge JD, Washington JA (1999): Testes de
suscetibilidade antibacteriana: métodos de diluição e difusão em
disco. In: Muray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken
RH (eds.): Manual de Microbiologia Clínica. 7ª edição. ASM
Press, Washington DC 1526–1543.
Katiyar SK, Elend TD (1991): Atividade antiparasitária aprimorada
de tetraciclinas lipofílicas: papel da absorção. Um timicrob.
Agentes Chemother., 35, 2075–2080.
Kehrenberg C., Schwarz S. (2000): Identificação de um gene de
resistência à tetraciclina truncado, mas funcionalmente ativo, em
Pasteurella aerogenes e Pasteurella multocida. FEMS Microbiol.
Leÿ., 188, 191–195.
Kehrenberg C., Werckenthin C., Schwarz S. (1998): Tn5706, um
elemento semelhante ao transposon de Pasteurella multocida
mediando a resistência à tetraciclina. Antimicrobiano.
Agentes Chemother., 42, 2116–2118.
Kehrenberg C., Salmon SA, Waÿs JL, Schwarz S. (2001): Genes
de resistência à tetraciclina em isolados de Pasteurella multocida,
Mannheimia haemolytica, Mannheimia glucosida
e Mannheimia varigena de doenças respiratórias bovinas e
suínas: disseminação intergenérica do plasmídeo tet(H) pMHT1.
J. Antimicrobiano. Quimioterapia., 48, 631–640.
Kersten H., Frey G. (1972): Sobre o mecanismo de ação e
resistência da tetracy cline. In: Krcmery V., Rosival L., Watanabe
T. (eds.): Plasmídeos bacterianos e resistência a antibióticos.
Aviceno, Praga. 399–406.
Khan SA, Novick RP (1983): Sequência completa de nucleotídeos
de pT181, um plasmídeo de resistência à tetraciclina de
Staphylococcus aureus. Plasmídeo, 10, 251–259.
95
Machine Translated by Google
Artigo de revisão
Langlois BE, Dawson KA, Stahly TS, Cromwell GL
(1984): Resistência aos antibióticos de coliformes fecais de
suínos alimentados com níveis subterapêuticos e terapêuticos
de clortetraciclina. J.Anim. Ciências, 58, 666–674.
Laskin A. (1967): Tetraciclinas. In: Goÿlieb D., Shaw PD (eds.):
Antibióticos. I. Springer Verlag, Heidelberg. 331–358.
Lee C., Langlois BE, Dawson KA (1993): Detecção de determinantes
de resistência à tetraciclina em isolados de suínos de três
rebanhos com diferentes histórias de antimicrobianos
exposição do agente. Apl. Meio Ambiente. Microbiol., 59, 1467–
1472.
Levy SB (1992): O paradoxo dos antibióticos: como as drogas
milagrosas estão destruindo o milagre. Plenum Press, NY
Levy SB, McMurry LM, Barbosa TM, Burdeÿ V., Courvalin P., Hillen
W., Roberts MC, Rood JI, Taylor DE (1999): Nomenclatura de
novos determinantes de resistência à tetraciclina. Antimicrobiano.
Agentes Quimioterapia.,
43, 1523–1524.
Li XZ, Livermore DM, Nikaido H. (1994): Papel da(s) bomba(s) de
efluxo na resistência intrínseca de Pseudomonas aerugi nosa:
resistência à tetraciclina, cloranfenicol e norfloxacina.
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 38, 1732–1741.
Li LY, Shoemaker NB, Salyers AA (1995a): Localização e
características da região de transferência de Bacteroides
transposon conjugativo e regulação do gene de transferência.
J. Bacteriol., 172, 495–497.
Li XZ, Nikaido H., Poole K. (1995b): Papel do mexA-mexB oprM
no efluxo de antibióticos em Pseudomonas aeruginosa.
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 39, 1948–1953.
Liebert CA, Hall RM, Summers AO (1999): Transposon Tn21, carro-
chefe do genoma flutuante. Microbiol. Mol.
Biol. Rev., 63, 507–522.
Liu J., Takiff HE, Nikaido H. (1996): Efluxo ativo de fluoroquinolonas
em Mycobacterium smegmatis mediado por LfrA, uma bomba
de efluxo multidrogas. J. Bacteriol., 178, 3791–3795.
Lyras D., Rood JI (1996): Organização genética e distribuição do
determinante da resistência à tetraciclina em Clostridium
perfringens. Antimicrobiano. Agentes Chem outros., 40, 2500–
2504.
Ma D., Cook DN, Alberti M., Pon NG, Nikaido H., Hearst JE (1995):
Os genes acrA e acrB codificam um sistema de efluxo induzido
por estresse de Escherichia coli. Mol. Microbiol., 16, 45–55.
Ma D., Cook DN, Hearst JE, Nikaido H. (1994): Bombas de efluxo
e resistência a medicamentos em bactérias gram-negativas.
Tendências Microbiol., 2, 489–493.
Mahillon J., Chandler M. (1998): Sequências de inserção.
Microbiol. Mol. Biol. Rev., 62, 725–774.
96
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
Marger MD, Saier MHjr. (1993): Uma grande superfamília de
facilitadores transmembrana que catalisam uniport, sym port e
antiport. Tendências Bioquímica. Ciência, 18, 13–20.
Masuda N., Sakagawa E., Ohya S. (1995): Proteínas da membrana
externa responsáveis pela resistência a múltiplos medicamentos
em Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobiano. Agentes Chem
outros., 39, 645–649.
McMurry LM, Park BH, Burdeÿ V., Levy SB (1987): Efluxo
dependente de energia mediado por determinante de resistência
à tetraciclina classe L (tetL) de estreptococos.
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 31, 1648–1650.
Melville CM, Scott KP, Mercer DK, Flint HJ (2001): Novo gene de
resistência à tetraciclina, tet(32), no anaeróbio colônico humano
K10 relacionado ao Clostridium e seu
transmissão in vitro para o anaeróbio ruminal Butyrivi brio
fibrisolvens. Antimicrobiano. Agentes Chemother., 45, 3246–
3249.
Mendez B., Tachibana C., Levy SB (1980): Heterogeneidade dos
determinantes da resistência à tetraciclina. Plasmídeo, 3, 99–
108.
Miranda CD, Kehrenberg C., Ulep C., Schwarz S., Ro berts MC
(2003): Diversidade de genes de resistência à tetraciclina em
bactérias de fazendas de salmão chilenas. Antimi crob. Agentes
Chemother., 47, 883–888.
Moellering RC (1990): Princípios de terapia anti-eficaz. In: Mendel
GL, Douglas RG, Bennet JE (eds.): Princípios e Prática de
Doenças Infecciosas. Churchill Livingstone Inc., NY 206–218.
Moffit JM, Cooley RO, Olsen NH (1974): Previsão de descoloração
dentária induzida por tetraciclina. Geléia.
Associação Odontológica, 88, 547–552.
Moine H., Dahlberg AE (1994): Mutações na hélice 34 do RNA
ribossômico 16S de Escherichia coli têm múltiplos efeitos na
função e síntese do ribossomo. J. Mol. Biol., 240, 402–417.
Mojumdar M., Khan SA (1988): Caracterização do gene de
resistência à tetraciclina do plasmídeo pT181 de Sta phylococcus
aureus. J. Bacteriol., 170, 5522–5528.
Monitoramento USKVBL (Instituto de Controle Estatal de Produtos
Biológicos e Medicamentos Veterinários, Brno). (2000, 2001,
2002): Monitorização do consumo de medicamentos
antimicrobianos na República Checa.
Morimyo M., Hongo E., Hama-Inaba H., Machida I. (1992):
Clonagem e caracterização do gene mvrC de Es cherichia coli
K-12 que confere resistência contra a toxicidade do metil
viológeno. Núcleo. Acids Res., 20, 3159–3165.
Naglich JG, Andrews REjr. (1988): Transferência conjugal
dependente de Tn916 de pC194 e pUB110 de Bacillus subtilis
para Bacillus thuringiensis subsp. israelense.
Plasmídeo, 20, 113–126.
NCCLS (2000a): Métodos para testes de suscetibilidade
antimicrobiana por diluição para bactérias que crescem aeróbicamente.
Machine Translated by Google
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
Padrão aprovado M7-A5. Comitê Nacional de Padrões de
Laboratórios Clínicos, Wayne, Pa.
NCCLS (2000b): Padrões de Desempenho para Testes de
Suscetibilidade de Discos Antimicrobianos. Padrão aprovado M2-A7.
Comitê Nacional de Padrões de Laboratórios Clínicos, Wayne,
Pa.
NCCLS (2002a): Padrões de Desempenho para Testes de
Suscetibilidade Antimicrobiana. Suplemento M100-S12. Comitê
Nacional de Padrões de Laboratórios Clínicos, Wayne, Pa.
NCCLS (2002b): Padrões de Desempenho para Discos
Antimicrobianos e Testes de Suscetibilidade à Diluição para
Bactérias Isoladas de Animais. Padrão aprovado M31-A2.
Comitê Nacional de Padrões de Laboratórios Clínicos, Wayne,
Pa.
Needham C., Rahman M., Dyke KG, Noble WC (1994): Uma
investigação de plasmídeos de Staphylococcus aureus
que medeiam a resistência à mupirocina e à tetraciclina.
Microbiologia, 140, 2577–2583.
Ng LK, Martin I., Alfa M., Mulvey M. (2001): Multiplex PCR para a
detecção de genes de resistência à tetraciclina.
Mol. Célula. Sondas, 15, 209–215.
Nikaido H. (1994): Prevenção do acesso de medicamentos a alvos
bacterianos: barreiras de permeabilidade e efluxo ativo. Ciência,
264, 382–388.
Nikaido H. (1998): Resistência a antibióticos causada por bombas
de efluxo multidrogas gram negativas. Clin. Infectar. Dis., 27
Supl., S32–S41.
Nikolich MP, Shoemaker NB, Salyers AA (1992): Um gene de
resistência à tetraciclina de Bacteroides representa uma nova
classe de resistência à tetraciclina com proteção do ribossomo.
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 36, 1005–1012.
Nonaka L., Suzuki S. (2002): Novo determinante resistente à
tetraciclina dependente de Mg2 + tet (34) em Vibrio
isolados do conteúdo intestinal de peixes marinhos. Antimi
crocodilo. Agentes Chemother., 46, 1550–1552.
Ohnuki T., Katoh T., Imanaka T., Aiba S. (1985): Clonagem
molecular de genes de resistência à tetraciclina de Streptomy
ces rimosus em Streptomyces griseus e caracterização dos
genes clonados. J. Bacteriol., 161, 1010–1016.
Olesky M., Hobbs M., Nicholas RA (2002): Identificação e análise
de mutações de aminoácidos na porina IB que medeiam a
resistência de nível intermediário à penicilina e tetraciclina em
Neisseria gonorrhoeae. Antimicrobiano. Agentes Chemother.,
46, 2811–2820.
Oliva B., Gordon G., McNicholas P., Ellestad G., Chopra I. (1992):
Evidência de que análogos de tetraciclina cujo alvo primário não
é o ribossomo bacteriano causam lise de Escherichia coli.
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 36, 913–919.
Pang Y., Brown BA, Steingrube VA, Wallace RJjr., Roberts MC
(1994): Determinação da resistência à tetraciclina
Artigo de revisão
nantes em espécies de Mycobacterium e Streptomyces .
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 38, 1408–1412.
Paulsen IT, Brown MH, Skurray RA (1996a): Sistemas de efluxo
multidrogas dependentes de prótons. Microbiol. Rev.,
60, 575–608.
Paulsen IT, Skurray RA, Tam R., Saier MHjr., Turner RJ, Weiner
JH, Goldberg EB, Grinius LL (1996b): A família SMR: uma nova
família de proteínas de efluxo de múltiplas drogas envolvidas
com o efluxo de drogas lipofílicas.
Mol. Microbiol., 19, 1167–1175.
Perreten V., Schwarz F., Cresta L., Boeglin M., Dasen G., Teuber
M. (1997): Resistência aos antibióticos espalhada nos alimentos.
Natureza, 389, 801–802.
Poole K., Krebes K., McNally C., Neshat S. (1993): Resistência
múltipla a antibióticos em Pseudomonas aeruginosa: evidência
de envolvimento de um operon de efluxo. J. Bacteriol., 175,
7363–7372.
Poole K., Gotoh N., Tsujimoto H., Zhao Q., Wada A., Yamasaki
T., Neshat S., Yamagishi J., Li XZ, Nishino T.
(1996): Superexpressão do operon de efluxo mexC-mexD-oprJ
em cepas multirresistentes do tipo nfxB de Pseu domonas
aeruginosa. Mol. Microbiol., 21, 713–724.
Poyart-Salmeron C., Trieu-Cuot P., Carlier C., MacGowan A.,
McLauchlin J., Courvalin P. (1992): Base genética da resistência
à tetraciclina em isolados clínicos de Listeria monocytogenes.
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 36, 463–466.
Prescoÿ JF, Baggot JD, Walker RD (2000): Terapia Antimicrobiana
em Medicina Veterinária. Imprensa da Universidade Estadual
de Iowa, Ames. 277 pp.
Projan SJ, Archer GL (1989): A mobilização do plasmídeo
relaxável pC221 de Staphylococcus aureus pelo plasmídeo
conjugativo pGO1 envolve três loci pC221. J. Bacteriol., 171,
1841–1845.
Purewal AS (1991): Sequência de nucleotídeos do gene de efluxo
de etídio de Escherichia coli. FEMS Microbiol. Leÿ., 1, 229–231.
Putman M., van Veen HW, Konings WN (2000): Propriedades
moleculares de transportadores bacterianos de múltiplas drogas.
Microbiol. Mol. Biol. Rev., 64, 672–693.
Rhodes G., Huys G., Swings J., McGann P., Hiney M., Smith P.,
Pickup RW (2000): Distribuição de plasmídeos de resistência à
oxitetraciclina entre aeromonas em ambientes hospitalares e de
aquicultura: implicação de Tn1721
na disseminação do determinante da resistência à tetraciclina
tet(A). Apl. Meio Ambiente. Microbiol., 66, 3883–3890.
Ridenhour MB, Fletcher HM, Mortensen JE, Daneo Moore L.
(1996): Um novo determinante de resistência à tetraciclina,
tet(U), é codificado no plasmídeo pKq10 em Enterococcus
faecium. Plasmídeo, 35, 71–80.
Roberts MC (1994): Epidemiologia dos determinantes da
resistência à tetraciclina. Tendências Microbiol., 2, 353–357.
97
Machine Translated by Google
Artigo de revisão
Roberts MC (1996): Determinantes da resistência à tetraciclina:
mecanismos de ação, regulação da expressão, mobilidade genética e
distribuição. FEMS Microbiol.
Rev., 19, 1–24.
Roberts MC (1997): Mobilidade genética e distribuição de determinantes
de resistência à tetraciclina. In: Chadwick DJ, Goode J. (eds.):
Resistência aos antibióticos: origens, evolução, seleção e propagação.
Wiley, Chichester (Simpósio da Fundação Ciba 207). 206–222.
Roberts MC (2003): Resistência adquirida à tetraciclina e/ou mac rolide-
lincosamidas-estreptogramina em anaeróbios. Anaeróbio, 9, 63–69.
Roberts MC, Moncla BJ, Hillier SL (1991): Caracterização de bactérias
gram-positivas resistentes à tetraciclina incomuns. Antimicrobiano.
Agentes Chemother., 35, 2655–2657.
Roe DE, Braham PH, Weinberg A., Roberts MC
(1995): Caracterização da resistência à tetraciclina em Actinobacillus
actinomycetemcomitans. Microbiol Oral.
Imunol., 10, 227–232.
Ross JI, Eady EA, Cove JH, Cunliffe WJ (1998): Mutação 16S-rRNA
associada à resistência à tetraciclina em uma bactéria gram-positiva.
Antimicrobiano.
Agentes Chemother., 42, 1702–1705.
Rouch DA, Skurray RA (1989): IS257 de Staphy lococcus aureus:
membro de uma superfamília de sequência de inserção prevalente
entre bactérias gram-positivas e gram-negativas. Gene, 76, 195–205.
Roy PH (1999): Transferência horizontal de genes em bactérias.
Microbiol. Hoje, 26, 168–170.
Sabate M., Prats G. (2002): Estrutura e função dos integrons. Enferm.
Infecção. Microbiol. Clínica, 20, 341–
345.
Saier MHjr., Tam R., Reizer A., Reizer J. (1994): Duas novas famílias de
proteínas de membrana bacteriana relacionadas com nodulação,
divisão celular e transporte.
Mol. Microbiol., 11, 841–847.
Sakai J., Chalmers RM, Kleckner N. (1995): Identifica
ção e caracterização de um complexo sináptico de pré-clivagem que
é um intermediário inicial na posição trans Tn10 . EMBO J., 14, 4374–
4383.
Salyers AA, Shoemaker NB Stevens AM, Li LY (1995a): Transposons
conjugativos: um conjunto incomum e diversificado de elementos
integrados de transferência de genes.
Microbiol. Rev., 59, 579–590.
Salyers AA, Shoemaker NB, Li LY (1995b): No banco do motorista: os
transposons conjugativos de Bacteroides e os elementos que eles
mobilizam. J. Bacteriol., 177, 5727–5731.
Sanchez-Pescador R., Brown JT, Roberts M., Urdea MS
(1988): Homologia do TetM com fatores de alongamento translacional:
implicações para modos potenciais de
98
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
tet(M) conferiu resistência à tetraciclina. Ácidos Nucleicos Res., 16,
1218.
Sanchez L., Pan W., Vinas M., Nikaido H. (1997): O acrAB
homólogo de códigos de Haemophilus influenzae para uma bomba
funcional de efluxo de múltiplas drogas. J. Bacteriol., 179, 6855–6857.
Schlegelova J., Rysanek D. (1999): Resistência antibiótica de bactérias
e sua determinação em medicina veterinária (em tcheco). Veterinario.
Med. – Tcheco., 44, 53–59.
Schmitz F.-J., Krey A., Sadurski R., Verhoef J., Milatovic D., Fluit AC e
para os participantes europeus do SENTRY (2001): Resistência à
tetraciclina e distribuição de genes de resistência à tetraciclina em
isolados europeus de Staphylococcus aureus . J. Antimicrobiano.
Quimioterapia., 47, 239–240.
Schnappinger D., Hillen W. (1996): Tetraciclinas: ação antibiótica,
absorção e mecanismos de resistência. Arco. Microbiol., 165, 359–
369.
Schoffl F., Arnold W., Puhler A., Altenbuchner J., Schmié
R. (1981): Os transposons de resistência à tetraciclina Tn1721
e Tn1771 têm três repetições de 38 pares de bases e geram
repetições diretas de cinco pares de bases. Mol. General Genet., 181,
87–94.
Schwarz S., Noble WC (1994): Genes de resistência à tetraciclina em
estafilococos da pele de porcos. J. Appl.
Bacteriol., 76, 320–326.
Schwarz S., Chaslus-Dancla E. (2001): Uso de antimicrobianos em
medicina veterinária e mecanismos de resistência.
veterinario. Res., 32, 201–225.
Schwarz S., Cardoso M., Wegener HC (1992): Sequência de nucleotídeos
e filogenia do determinante de resistência à tetraciclina tet(L) codificado
pelo plasmídeo pSTE1 de Staphy lococcus hyicus. Antimicrobiano.
Agentes Chemother., 36, 580–588.
Schwarz S., Gregory PD, Werckenthin C., Curnock S., Dyke KG (1996):
Um novo plasmídeo de Staphylococcus epidermidis especificando
resistência à canamicina, neomy cin e tetraciclina. J. Med. Microbiol.,
45, 57–63.
Schwarz S., Roberts MC, Werckenthin C., Pang Y., Lange C. (1998):
Resistência à tetraciclina em Staphylococcus spp. provenientes de
animais domésticos e de estimação. Veterinario. Microbiol., 63, 217–
228.
Scoÿ KP, Barbosa TM, Forbes KJ, Flint HJ (1997): Transferência de alta
frequência de um elemento cromossômico de resistência à tetraciclina
que ocorre naturalmente no anaeróbio ruminal Butyrivibrio fibrisolvens.
Apl. Meio Ambiente. Microbiol., 63, 3405–3411.
Scoÿ KP, Melville CM, Barbosa TM, Flint HJ (2000): Ocorrência do novo
gene de resistência à tetraciclina tet(W) em bactérias do intestino
humano. Antimicrobiano. Agentes Chemother., 44, 775–777.
Scrimshaw NS, Guzamn MA, Tandon OB (1954): Efeito da aureomicina
e penicilina no crescimento de crianças em idade escolar na
Guatemala. Fed. Proc., 13, 477.
Machine Translated by Google
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
Segal BM (1963): Fotossensibilidade, descoloração das unhas e
oniquilose: efeito colateral da terapia com tetraciclina.
Arco. Internacional Med., 112, 165–167.
Sherburne CK, Lawley TD, Gilmour MW, Blattner FR, Burland V.,
Grotbeck E., Rose DJ, Taylor DE
(2000): A sequência completa e análise de R27, um grande
plasmídeo IncHI de Salmonella typhi que é sensível à
temperatura para transferência. Núcleo. Acids Res., 28, 2177–
2186.
Sapateiro NB, Wang GR, Stevens AM, Salyers AA
(1993): Excisão, transferência e integração de NBU1, um
elemento de inserção mobilizável específico do local. J. Bacte
riol., 175, 6578–6587.
Sloan J., McMurray LM, Lyras D., Levy SB, Rood JI
(1994): O determinante TetP de Clostridium perfringens
compreende dois genes sobrepostos: tetA(P), que medeia o
efluxo ativo de tetraciclina, e tetB(P), que está relacionado à
família de proteção ribossômica de determinantes de
resistência à tetraciclina. Mol. Microbiol., 11, 403–415.
Smith HW, Tucker JF (1975): O efeito da terapia antibiótica na
excreção fecal de Salmonella typhimu rium por galinhas
infectadas experimentalmente. J. Hyg.
(Londres), 75, 275–192.
Snelling CE, Johnson R. (1952): O valor da aureomia cin na
prevenção de infecção cruzada no Hospital de Crianças
Doentes. Pode. Med. Assoc. J., 66, 6–8.
Sougakoff W., Papadopoulou B., Nordman P., Courvalin P. (1987):
Sequência de nucleotídeos e distribuição do gene tet (O) que
codifica a resistência à tetraciclina em Campylo bacter coli.
FEMS Microbiol. Lett., 44, 153–159.
Speer BS, Bedzyk L., Salyers AA (1991): Evidência de que um
novo gene de resistência à tetraciclina encontrado em dois
transposons de Bacteriodes codifica uma oxidoredutase que
requer NADP. J. Bacteriol., 173, 176–183.
Standiford HC (1990): Tetraciclinas e cloram fenicol. In: Mendel
GL, Douglas RG, Bennet JE (eds.): Princípios e Prática de
Doenças Infecciosas.
Churchill Livingstone, Inc., NY 284–295.
Stasinopoulos SJ, Farr GA, Bechhofer DH (1998): Expressão do
gene Bacillus subtilis tetA (L) : evidência de regulação por
reinicialização translacional. Mol. Microbiol., 30, 923–932.
Stockstad ELR, Jukes TH, Pierce J., Page AC, Franklin AL
(1949): A natureza múltipla do fator proteico animal. J. Biol.
Química, 180, 647–654.
Sum PE, Sum FW, Projan SJ (1998): Desenvolvimentos recentes
em antibióticos tetraciclina. Curr. Farmacêutico. Des., 4, 119–
132.
Sundstrom L., Roy PH, Skold O. (1991): Inserção específica do
local de três cassetes de genes estruturais no poson trans
Tn7. J. Bacteriol., 173, 3025–3028.
Artigo de revisão
Swann MM (1969): Relatório: Junte-se ao Comitê sobre o Uso de
Antibióticos na Criação de Animais e na Medicina Veterinária.
Escritório de papelaria de Sua Majestade, Londres.
Tauch A., Puhler A., Kalinowski J., Thierbach G. (2000): Tet(Z),
um novo determinante de resistência à tetraciclina descoberto
em bactérias gram-positivas, mostra alta homologia com
sistemas de efluxo regulados por gram-negativos.
Plasmídeo, 44, 285–291.
Tauch A., Gotker S., Kalinowski J., Thierbach G. (2002): O
plasmídeo R pTET3 de 27,8 kb de Corynebacterium glutamicum
codifica o cassete do gene da aminoglicosídeo adeniltrans
ferase aadA9 e o sistema de efluxo de tetracy cline regulado
Tet (33) flanqueado por cópias ativas da sequência de inserção
generalizada IS6100. Plasmídeo,
48, 117–129.
Taylor DE, Chau A. (1996): Resistência à tetraciclina mediada
pela proteção ribossômica. Antimicrobiano. Agentes Chemother.,
40, 1–5.
Taylor DE, Hiratsuka K., Ray H., Manavathu EK
(1987): Caracterização e expressão de um determinante
clonado de resistência à tetraciclina do plasmídeo Campylo
bacter jejuni pUA466. J. Bacteriol., 169, 2984–2989.
Tenover FC, Rasheed JK (1999): Métodos genéticos para
detecção de genes de resistência antibacteriana e antiviral. In:
Muray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Teno ver FC, Yolken RH
(eds.): Manual de Microbiologia Clínica. ASM Press,
Washington, DC 1578–1592.
Teo JWP, Tan TMC, Poh CL (2002): Determinantes genéticos
da resistência à tetraciclina em Vibrio harveyi. Um timicrob.
Agentes Chemother., 46, 1038–1045.
Thanassi DG, Suh GS, Nikaido H. (1995): Papel da barreira da
membrana externa na resistência à tetraciclina mediada por
efluxo de Escherichia coli. J. Bacteriol., 177, 998–
1007.
Tosini F., Visca P., Luzzi I., Dionisi AM, Pezzella C., Petrucca A.,
Carattoli A. (1998): Resistência a múltiplos antibióticos
transmitida por integron classe 1 transportada por plasmídeos
IncFI e IncL/M em Salmonella enterica sorotipo Typhi murium.
Antimicrobiano. Agentes Chemother., 42, 3053–
3058.
Trieber CA, Taylor DE (2002): Mutações nos genes 16S-rRNA do
Helicobacter pylori medeiam a resistência à tet raciclina. J.
Bacteriol., 184, 2131–2140.
Tsankov N., Broshtilova V., Kazandjieva J. (2003): Tetra ciclinas
em dermatologia. Clin. Dermatol., 21, 33–39.
Villedieu A., Diaz-Torres ML, Hunt N., McNab R., Spratt DA,
Wilson M., Mullany P. (2003): Prevalência de genes de
resistência à tetraciclina em bactérias orais. Antimicrobiano.
Agentes Chemother., 47, 878–882.
Warsa UC, Nonoyama M., Ida T., Okamoto R., Okubo T.,
Shimauchi C. e outros (1996): Detecção de tet(K) e
99
Machine Translated by Google
Artigo de revisão
tet(M) em Staphylococcus aureus de países asiáticos por reação
em cadeia da polimerase. J. Antibiot., 49, 1127–
1132.
Watanabe T. (1963): Hereditariedade infecciosa de resistência a
múltiplos medicamentos em bactérias. Bacteriol. Rev., 27, 87–115.
Werckenthin C., Schwarz S., Roberts MC (1996): A integração do
plasmídeo de resistência à tetraciclina semelhante ao pT181 em
um grande plasmídeo estafilocócico envolve o IS257. Antimi crob.
Agentes Chemother., 40, 2542–2544.
Enquanto G., Whitehead TR, Hamburger N., Shoemaker NB, Coÿa
MA, Salyers AA (2003): Identificação de um novo tipo de proteção
ribossômica do gene de resistência à tetraciclina, tet(36 ), de
poços de esterco suíno. Apl. En viron. Microbiol., 69, 4151–4158.
Autor correspondente
Mons. Eva Michalova, Instituto de Pesquisa Veterinária, Hudcova 70, 621 32 Brno, República Tcheca
Tel. +420 533 331 531, fax +420 541 211 229, e-mail: michalova@vri.cz
100
Saber. Com. – Tcheco, 49, 2004 (3): 79–100
Yamaguchi A., Ohmori H., Kaneko-Okdera M., Nomura T., Sawai T.
(1991): Acúmulo de tetraciclina dependente de ÿpH em Escherichia
coli. Antimicrobiano. Agentes Chemother., 35, 53–56.
Yerushalmi H., Lebendiker M., Schuldiner S. (1996): Estudos de
dominância negativa demonstram a estrutura oligomérica de
EmrE, um antiportador multidrogas de Escherichia coli. J. Biol.
Química, 271, 31044–31048.
Zgurskaya HI, Nikaido H. (1999): AcrA é uma proteína altamente
assimétrica capaz de abranger o periplasma. J.
Mol. Biol., 285, 409–420.
Recebido: 03–10–01
Aceito após correções: 04–01–22