Machine Translated by Google

produtos farmacêuticos

Relatório breve

Omadaciclina: um antibacteriano recém-

aprovado da classe das tetraciclinas
Fernando Durães 1,2 and Emília Sousa 1,2,*

1
Laboratory of Organic and Pharmaceutical Chemistry, Department of Chemical Sciences, Faculty of
Pharmacy, University of Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal; fduraes5@gmail.com
CIIMAR, Interdisciplinary Centre of Marine and Environmental Research, University of Porto, Terminal de Cruzeiros do
2
Porto de Leixões, Avenida General Norton de Matos P, 4450-208 Matosinhos, Portugal

* Correspondência: esousa@ff.up.pt; Tel.: +351-22-042-8689

Recebido: 10 de março de 2019; Aceito: 18 de abril de 2019; Publicado: 21 de abril de 2019

Resumo: A omadaciclina (Nuzyra®) é uma nova aminometilciclina, aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA em
2018, como antibacteriano tetraciclina. Pode ser usado em pneumonia adquirida na comunidade e em infecções bacterianas
agudas da pele e da estrutura da pele. Foi desenvolvido e comercializado pela Paratek Pharmaceuticals. É um composto
semissintético, derivado da minociclina, capaz de evadir efluxo amplamente distribuído e direcionar mecanismos de resistência
antibacteriana de proteção e tem demonstrado atividade em um amplo espectro de bactérias.

Palavras-chave: Omadaciclina; aminometilciclina; tetraciclina; antibacteriano; inibidor da síntese de proteínas;

Aprovado pela FDA

1. Introdução

Antimicrobianos são drogas capazes de matar ou inibir o crescimento de microrganismos. Sua descoberta, no início de 1900,
revolucionou a medicina e a saúde pública, e contribuiu amplamente para a melhoria da qualidade de vida da sociedade [1]. No
entanto, o uso excessivo e desordenado de antimicrobianos, aliado à plasticidade genética e rápida capacidade de adaptação das
bactérias, levou à seleção, surgimento e disseminação em larga escala da resistência antimicrobiana, o que reduziu drasticamente
a eficácia da maioria dos antimicrobianos. Os mecanismos de resistência podem se manifestar por meio de modificação do alvo,
alterações na via metabólica, diminuição da captação do fármaco e ativação de bombas de efluxo [1,2]. Portanto, a busca por novos
antimicrobianos é uma questão urgente e deve ser considerada prioritária.

Em 2018, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou 59 novos medicamentos, dos quais 14 eram
agentes anti-infecciosos. Dentre estes, sete medicamentos eram antivirais, dois antiparasitários, quatro
antibacterianos e um vacinal (Figura 1). Dos quatro medicamentos antibacterianos aprovados, Aemcolo®
(Aries Pharmaceuticals) é uma rifamicina, Zemdri® (Achaogen) é um aminoglicosídeo e Nuzyra® (Paratek
Pharmaceuticals) e Xerava® (Tetraphase Pharmaceuticals) são tetraciclinas [3].
O objetivo desta revisão é compreender as informações específicas sobre uma das tetraciclinas aprovadas pelo FDA em
2018, Nuzyra®(omadaciclina).
A omadaciclina é uma aminometilciclina, um composto semissintético derivado das tetraciclinas.
Essa família de medicamentos faz parte do repertório terapêutico antimicrobiano há mais de 60 anos.
A omadaciclina, semelhantemente às tetraciclinas mais antigas, exibe atividade contra um amplo espectro de
bactérias, incluindo patógenos Gram-positivos, Gram-negativos, anaeróbios e atípicos. A principal vantagem sobre
as tetraciclinas mais antigas reside no fato de que a omadaciclina é ativa contra bactérias que carregam o maior efluxo.

Farmacêutica 2019, 12, 63; doi:10.3390/ph12020063 www.mdpi.com/journal/pharmaceuticals

Machine Translated by Google

Farmacêutica 2019, 12, 63 2 de 9

e determinantes da resistência à proteção do alvo. Estes incluem não apenas cepas resistentes a tetraciclinas,
mas também resistentes a outros antibióticos, como quinolonas, macrolídeos e aminoglicosídeos .

Figura 1. Medicamentos anti-infecciosos aprovados pela FDA em 2018.

2. Omadaciclina

2.1. Nomes e Estrutura

Omadaciclina (Figura 2, 1), também conhecida como PTK-0796 ou (4S,4aS,5aR,12aR)-4,7-bis(dimetilamino )-9-

[(2,2-dimetilpropilamino)metil]-1, 10,11,12a-tetrahidroxi-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahidro -4H-tetraceno-2-
carboxamida, é o princípio ativo de Nuzyra®, comercializado pela Paratek Pharmaceuticals.

Figura 2. Estrutura da omadaciclina (1).

2.2. Usos

A omadaciclina foi aprovada pelo FDA em outubro de 2018 e é prescrita para pneumonia bacteriana adquirida
na comunidade [5–7] e para infecções bacterianas agudas da pele e tecidos moles [8–10]. É tomado uma vez ao
dia, uma vantagem sobre a minociclina e a doxiciclina, por via oral ou intravenosa, como um sal tosilato [5,8,11,12].

2.3. Síntese
A omadaciclina (1) foi sintetizada como parte de um trabalho desenvolvido por Honeyman et al.
(2015) [13], com o objetivo de identificar novos derivados de minociclina (Esquema 1, 2) na posição
C-9. A primeira etapa foi a produção de 9-aminometilminociclina, através da amidometilação e
desproteção da ftalimida resultante, utilizando metilamina. Isso resultou em um composto com uma
amina livre reativa, propensa a modificações moleculares. Estudos foram feitos para explorar as
diferenças de atividade contra bactérias resistentes, utilizando alquilaminas simples, amidas, carbamatos, ureias, entre o
A via sintética que levou à síntese de omadaciclina está esquematizada no Esquema 1 [13,14].
Machine Translated by Google

Farmacêutica 2019, 12, 63 3 de 9

Esquema 1. Via sintética da omadaciclina (1), a partir da minociclina (2).

2.4. Mecanismo de Ação e Resistência

Da mesma forma que as tetraciclinas, a omadaciclina (1) atua através da inibição da síntese
proteica. Liga-se aos ribossomos 70S com maior afinidade que a tetraciclina. A modificação na posição
C-9 vem do fato de que a tigeciclina, um derivado semi-sintético C-9 substituído da minociclina, não é
afetado pelos mecanismos de resistência mais comuns, ou seja, efluxo e proteção ribossômica, mantendo atividade.
Em relação ao efluxo de tetraciclina, estudos com tigeciclina sugeriram que, embora induza a expressão de bombas
de efluxo, a tigeciclina não é substrato para transportadores de efluxo. Apesar de não ter sido confirmado, o mesmo
foi hipotetizado para a omadaciclina. A proteção ribossomal não é totalmente compreendida, mas acredita-se que as
proteínas de proteção ribossomal podem alterar a conformação do ribossomo, causando a liberação de tetraciclinas.
Levando isso em consideração, existem dois mecanismos pelos quais a omadaciclina pode evadir a proteção
ribossômica: Uma afinidade aumentada pela ligação ao ribossomo ou a omadaciclina pode se ligar de uma maneira
tão única que pode contornar a proteção ribossômica, como foi sugerido para a tigeciclina. Esta última possibilidade
é apoiada pelo fato de que a omadaciclina se liga com afinidade semelhante à minociclina, que é suscetível à
proteção ribossômica mediada por tet(M), em contraste com a omadaciclina. Além disso, a omadaciclina é uma
tetraciclina modificada em C-9, o que pode possibilitar que a omadaciclina tenha sítios de ligação adicionais,
superando assim a proteção ribossômica, mantendo a atividade contra bactérias resistentes à tetraciclina, como
acontece com a tigeciclina [15].
Outro mecanismo de resistência das tetraciclinas é mediado pelas tetraciclinas destructases,
monooxidases contendo flavina capazes de modificar as tetraciclinas através de uma variedade de
modificações covalentes em seu andaime. A modificação na omadaciclina, que é semelhante à modificação
na tigeciclina, provavelmente também não levaria à resistência contra as enzimas tetraciclina destructase, o
que é suportado pelo fato de que a omadaciclina e a tigeciclina compartilham perfis de atividade semelhantes
contra outros mecanismos de resistência. A omadaciclina também apresentou redução dos efeitos colaterais
associados, como náusea, e aumento da atividade antimicrobiana. Possui os mesmos sítios de ligação que a
tetraciclina e a tigeciclina e, portanto, é suscetível às mesmas mutações de rRNA 16S que conferem alterações
no sítio de ligação. No entanto, as duas mutações que podem alterar o sítio de ligação primário na hélice 34
ou na alça da hélice 31, levando à resistência à tetraciclina, prejudicam o crescimento celular do organismo e
causam apenas uma resistência de baixo nível [15-19].

2.5. Atividade antibacteriana

A omadaciclina foi testada in vitro e in vivo e demonstrou atividade contra bactérias Gram-positivas e
Gram-negativas, bem como bactérias anaeróbicas. Em termos de Gram-positivo
Machine Translated by Google

Farmacêutica 2019, 12, 63 4 de 9

bactérias, a omadaciclina é ativa contra S. aureus e S. aureus resistente à meticilina. Também é ativo contra
Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina e multirresistente, bem como à vancomicina e Enterococcus
multirresistente e estreptococos ÿ-hemolíticos. A omadaciclina mostrou reter notavelmente a atividade contra
isolados que eram resistentes à tetraciclina [20,21].
Estudos comparativos foram realizados por Macone et al. (2014) [4] contra bactérias clinicamente
significativas, incluindo bactérias contendo genes conhecidos de resistência à tetraciclina que conferem
proteção ribossomal, tet(M), tet(O) e tet(S), e efluxo, tet(K) e tet(L) . A atividade da omadaciclina não foi
apenas comparada à da tetraciclina, doxiciclina e minociclina, mas também às cefalosporinas (cefotaxima),
aminoglicosídeos (vancomicina), quinolonas (levofloxacina), linezolida, macrolídeos (azitromicina) e
lincosamidas (clindamicina) [4,22 ]. Para S. aureus, a omadaciclina apresentou melhores resultados do que
as outras tetraciclinas estudadas, como a tetraciclina e a doxiciclina, implicando que a omadaciclina é capaz
de contornar a resistência à tetraciclina em S. aureus. De fato, sua faixa de concentração inibitória mínima
(CIM) foi de 0,125–1 µg/mL para o gene tet(M) contendo S. aureus e 0,125–0,25 µg/mL para a cepa contendo
tet(K), muito menor do que a de tetraciclina, 32–>64 µg/mL e 16–32 µg/mL, respectivamente, e de doxiciclina,
com faixas de CIM de 2–16 µg/mL e 1–4 µg/mL, respectivamente. Também apresentou as melhores faixas
de MIC entre as diferentes classes de antibacterianos, assim como MIC50 e MIC90.
A omadaciclina também foi testada em S. aureus resistente à meticilina (MRSA), bem como em S. aureus
multirresistente e resistente à meticilina. Quando comparado a todos os antibacterianos testados, a omadaciclina
apresentou melhor atividade do que a maioria dos outros antibacterianos, sendo a doxiciclina o antibacteriano
com melhor MIC50 para MRSA. Para o S. aureus multidrogas e resistente à meticilina, a omadaciclina foi
responsável pelas melhores faixas de CIM (0,25–0,5 µg/mL), CIM50 (0,5 µg/mL) e CIM90 (0,5 µg/mL) [4,22].
No caso de Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium, que apresentam desafios terapêuticos
devido aos seus mecanismos de resistência adquiridos à vancomicina, a omadaciclina também foi capaz de
apresentar boa atividade em E. faecalis e E. faecium resistentes e suscetíveis à vancomicina, bem como em
tetraciclina cepas resistentes e suscetíveis. Para este último, diferentes cepas de E. faecalis e E. faecium
foram testadas: suscetível, protegida por ribossomo (tet(M) e tet(S)), efluxo aumentado (tet(L)) e ambos
(tet(M) e tet (EU)). Notavelmente, a omadaciclina atingiu uma CIM de 0,25 µg/mL para a cepa exibindo
ambos os tipos de resistência, contra uma CIM de 16 µg/mL para doxiciclina e >64 µg/mL para tetraciclina.
Quando apenas um tipo de resistência foi expresso, a omadaciclina também apresentou os melhores
resultados: Uma faixa de CIM de 0,125–0,5 µg/mL para tet(M) e 0,25–0,5 µg/mL para tet(S), contra 32–64
µg/ mL e 32 µg/mL, respectivamente, para tetraciclina e 4–8 µg/mL e 2 µg/mL, respectivamente, para
doxiciclina; para tet(L), a omadaciclina apresentou CIM de 0,25 µg/mL, contra 64 µg/mL para tetraciclina e
16 µg/mL para doxiciclina. Em cepas de E. faecalis suscetíveis e multirresistentes, a omadaciclina também
foi o melhor antibacteriano, entre as diferentes classes de antibacterianos [4,22]. E. faecium foi testado da
mesma forma que o microrganismo anterior, e os resultados obtidos foram semelhantes. Para as cepas
protegidas por ribossomos , tet(M) e tet(O), a omadaciclina apresentou uma faixa de CIM de 0,125–0,5 µg/
mL e 0,12 µg/mL, respectivamente. Para tetraciclina, os resultados foram, respectivamente, 32–64 µg/mL e
32 µg/mL, e para doxiciclina, respectivamente, 2–8 µg/mL e 4 µg/mL. Quando se trata da cepa de efluxo
aumentado, tet(K), a omadaciclina foi capaz de apresentar CIM de 0,12 µg/mL, melhor que 32 µg/mL da
tetraciclina e 4 µg/mL da doxiciclina . Uma cepa duplamente resistente também foi testada, com os genes de
resistência tet(M) e tet(L) expressos, e a omadaciclina apresentou CIM de 0,25 µg/mL, sendo, portanto, mais
eficaz que a doxiciclina, com CIM de 8–16 µg /mL e tetraciclina, com CIM >64 µg/mL.
A omadaciclina também foi comparada com antibacterianos de diferentes classes terapêuticas em cepas de E.
faecium suscetíveis, resistentes à vancomicina e multirresistentes e à vancomicina, e foi de longe o mais eficaz
em todas as cepas, exibindo juntos os melhores resultados MIC50 e MIC90 [ 4,22].
Streptococcus pneumoniae é um patógeno respiratório de crescente preocupação devido à sua
resistência às penicilinas, cefalosporinas, macrolídeos e tetraciclinas. A omadaciclina apresentou resultados
notáveis contra todas as cepas resistentes, com valores de CIM de ÿ0,06 µg/mL, para a cepa protegida por
ribossomo expressando o gene de resistência tet(M), a cepa resistente à penicilina e a cepa tetraciclina,
penicilina e azitromicina. cepas resistentes [4,22]. S. pyogenes e S. agalactiae, estreptococos ÿ-hemolíticos, também são
Machine Translated by Google

Farmacêutica 2019, 12, 63 5 de 9

suscetível à omadaciclina. Foram utilizadas cepas resistentes, e a omadaciclina foi capaz de inibir seu
crescimento, com faixa de CIM de ÿ0,06–0,5 µg/mL para a cepa protegida por ribossomo e ÿ0,06–0,25 µg/mL
para a cepa de efluxo aumentado. Quando testada contra outros antibacterianos, a omadaciclina teve melhores
resultados do que a minociclina e a linezolida, mas os antimicrobianos como a cefotaxima e os macrolídeos
azitromicina e clindamicina apresentaram melhor CIM50 (ÿ0,06 µg/mL) do que a omadaciclina (0,125 µg/mL) [4,22].
Em relação às bactérias Gram-negativas, a omadaciclina (1) foi ativa contra Haemophilus influenzae,
Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli. Estudos foram realizados nessas três espécies, a fim de avaliar a
atividade da omadaciclina em comparação com outros antibacterianos. Neste grupo, a omadaciclina
apresentou atividade in vitro, mas antibacterianos como cefotaxima, levofloxacina e ciprofloxacina tiveram
melhores resultados de CIM50 (ÿ0,06 µg/mL) do que a omadaciclina (1 µg/mL para E. coli e H. influenzae e 2
µg/mL mL para K. pneumoniae). [4] Para E. coli, a concentração de omadaciclina necessária para inibir o
crescimento de E. coli carregando o gene de efluxo tet(A) também foi testada em comparação com outras
tetraciclinas. Aqui, foi demonstrado que a omadaciclina pode inibir cepas de E. coli com aumento do efluxo na
concentração de 2 µg/mL, ao contrário da tetraciclina, que apresentou uma faixa de CIM de 64–>64 µg/mL, e
doxiciclina, com CIM de 16 µg/mL [4,20]. Outras bactérias Gram-negativas nas quais a omadaciclina
apresentou atividade são Moraxella catarrhalis (MIC90: 0,25 µg/mL), Enterobacter aerogenes (MIC50: ÿ4 µg/
mL), Enterobacter cloacae (MIC50: 2 µg/mL), Serratia marcescens (MIC50 : 4 µg/mL), Salmonella spp.
(MIC50: 2 µg/mL), Shigella spp. (MIC50: 1 µg/mL) e Stenotrophomonas maltophilia (MIC50: 2 µg/mL).
Legionella pneumophila e Chlamydia spp., bactérias atípicas, também foram suscetíveis à omadaciclina
[20,22,23]. Todos os sorogrupos de L. pneumophila foram suscetíveis à omadaciclina, com faixa de CIM de
0,06–1 µg/mL. Com relação à Chlamydia pneumoniae, foi demonstrado que a omadaciclina é capaz de inibir
o crescimento com uma faixa de CIM de 0,03 a 0,5 µg/mL, e apresenta a melhor CIM50 a par da azitromicina,
que é de 0,06 µg/mL [24]. A omadaciclina também conseguiu inibir o crescimento de Acinetobacter baumanii,
com CIM50 de 4 µg/mL e CIM90 de 8 µg/mL [25].
Além disso, mostrou atividade contra anaeróbios. No escopo deste estudo, a atividade da omadaciclina
foi comparada à da tigeciclina, meropenem, moxifloxacino, clindamicina, metronidazol e piperacilina-
tazobactam. Clostridium difficile, Clostridium perfringens e Peptostreptococcus spp. são anaeróbios Gram-
positivos, comprovadamente suscetíveis à omadaciclina. Para C. difficile, a omadaciclina apresentou uma
faixa de CIM de 0,25 a 8 µg/mL que é comparável à da tigeciclina (0,25 a 4 µg/mL).
Para essas bactérias, ambas as drogas apresentam a mesma CIM50 de 0,25 µg/mL, mas a tigeciclina
apresentou uma CIM90 mais favorável, 0,25 µg/mL, em oposição aos 0,5 µg/mL da omadaciclina. Para C.
perfringens, a omadaciclina apresentou melhor atividade que a tigeciclina, mas menor que meropenem ou metronidazol.
Para Peptostreptococcus spp., a omadaciclina apresentou uma faixa de CIM de 0,06 a 2 µg/mL, e teve os
melhores resultados para CIM50, juntamente com tigeciclina, de 0,12 µg/mL, e CIM90, de 1 µg/mL [4,20,26 ].
Em termos de anaeróbios Gram-negativos, a omadaciclina apresentou atividade para algumas espécies de
Bacteroides spp., Prevotella spp. e Porphyromonas asaccharolytica. Para Bacteroides spp., a CIM variou de
0,25 a 16 µg/mL para B. fragilis, 0,12 a 16 µg/mL para B. thetaiotamicron, 0,06 a 2 µg/mL para B. vulgatus e
0,06 a >16 µg/mL para B. ovatus; em relação a Prevotella spp., a omadaciclina apresentou uma faixa de CIM
de 0,12–8 µg/mL (não tanto quanto o meropenem, com uma faixa de CIM de 0,03–1 µg/mL); para P.
asaccharolytica, a omadaciclina apresentou uma faixa de CIM de 0,06 a 2 µg/mL, e teve a mesma CIM50 e
CIM90 que a tigeciclina, de 0,25 µg/mL e 0,5 µg/mL, respectivamente [20,26].
Mycoplasma spp. e Ureoplasma spp. são patógenos capazes de causar pneumonia adquirida na
comunidade e condições urogenitais em crianças e adultos imunossuprimidos. Esses microrganismos
têm sido progressivamente associados à resistência antimicrobiana, e resistência a macrolídeos,
fluoroquinolonas e tetraciclinas tem sido relatada [27,28]. A omadaciclina foi comparada à tetraciclina,
doxiciclina, azitromicina e moxifloxacina. Contra M. hominis, a omadaciclina apresentou os menores
valores de CIM50 e CIM90 , 0,032 µg/mL e 0,063 µg/mL, respectivamente. Além disso, sua atividade
não foi afetada pela presença do gene tet(M). Em relação ao M. pneumoniae, a omadaciclina apresentou
CIM90 de 0,25 µg/mL, sendo superada pela moxifloxacina (0,125 µg/mL). Em cepas altamente
resistentes a macrolídeos, a omadaciclina apresentou valores de CIM notavelmente baixos, de 0,125 µg/mL, em contraste
Machine Translated by Google

Farmacêutica 2019, 12, 63 6 de 9

a 16 µg/mL de azitromicina . Para Ureoplasma spp., a omadaciclina foi ligeiramente menos ativa (CIM50 de 1 µg/
mL e CIM90 de 2 µg/mL). No entanto, essas CIMs permaneceram consistentes em cepas resistentes a
macrolídeos, tetraciclina e moxifloxacina, variando de 0,25 a 2 µg/mL, embora a doxiciclina tenha apresentado
valores de CIM mais baixos em Ureoplasma resistente à tetraciclina [29].
Estudos têm sido realizados para comparar a omadaciclina com a tigeciclina, em relação aos
patógenos do trato respiratório humano. A CIM90 foi calculada e a omadaciclina teve atividade comparável
à da tigeciclina, apresentando os mesmos resultados em S. aureus suscetível à meticilina (0,25 µg/mL) e
M. pneumoniae (0,12 µg/mL), e melhores resultados para L. pneumophila, com um MIC90 de 0,25 µg/mL,
contra 8 µg/mL de tigeciclina . Embora a tigeciclina tenha apresentado resultados ligeiramente melhores em
S. pneumoniae, MRSA, M. catarrhalis, H. influenzae e C. pneumoniae, também levou à manifestação de um
número maior de indivíduos com efeitos colaterais, como cefaleia, náusea e vômito [30 ,31].
A omadaciclina também mostrou atividade promissora contra micobactérias de crescimento rápido. As
micobactérias de crescimento rápido causam infecções preferencialmente em indivíduos imunossuprimidos.
Mycobacterium abscessus, M. chelonae e M. fortuitum representam desafios terapêuticos, pois não são
facilmente tratados com antimicrobianos usados para outras infecções micobacterianas. Nesse escopo, a
omadaciclina foi comparada à tigeciclina e à doxiciclina, e foi demonstrado que a omadaciclina e a tigeciclina
apresentaram atividade semelhante contra M. abscessus, com CIM50 de 1 µg/mL e CIM90 de 2 µg/mL. Esses
resultados são muito melhores que os da doxiciclina, cujos valores de CIM foram >64 µg/mL. No caso de M.
chelonae, a omadaciclina apresentou CIM50 de 0,125 µg/mL, enquanto a tigeciclina apresentou valor inferior de
0,06 µg/mL. No entanto, ambas as drogas apresentaram a mesma CIM90, que foi de 0,25 µg/mL. Finalmente,
para M. fortuitum, a omadaciclina apresentou a CIM50 mais baixa de 0,125 µg/mL, contra 0,25 µg/mL da
tigeciclina. Mais uma vez, ambas as drogas tiveram a mesma CIM90, 0,5 µg/mL. Nos três casos, a omadaciclina
e a tigeciclina apresentaram valores de CIM muito mais baixos do que a doxiciclina e amicacina, que foram usadas como drogas de

2.6. Estudos clínicos

Estudos de fase I foram realizados para acessar a farmacocinética e a dosagem da omadaciclina. Uma
ampla gama de doses tem sido investigada, tanto por via oral quanto intravenosa. Este estudo mostrou a boa
tolerabilidade da omadaciclina em ambas as formas de administração. Foi demonstrado que doses superiores
a 300 mg, no caso de administração intravenosa, levariam a um aumento, ainda que reversível, da alanina
aminotransferase. No caso de administração oral, doses superiores a 400 mg levaram a náuseas leves [20].

Para infecções agudas da pele e da estrutura da pele, foram realizados ensaios de fase II e fase III. Os
estudos de fase II tiveram como objetivo a comparação entre omadaciclina e linezolida, com ou sem aztreonam.
Esses estudos randomizados, controlados, cegos para o investigador e multicêntricos incluíram pacientes que
tiveram uma das quatro infecções complicadas da pele e da estrutura da pele: infecção de ferida, abscesso maior,
celulite ou úlcera infectada na extremidade inferior. Ambas as drogas passaram a ser administradas por via
intravenosa, com dosagem de 100 mg diários de omadaciclina versus 600 mg duas vezes ao dia de linezolida,
com opção de transição para uma dose oral de 200 mg diários de omadaciclina versus 600 mg duas vezes ao dia de linezolida.
As conclusões extraídas desses estudos incluíram os resultados comparáveis entre omadaciclina e linezolida
em termos de segurança e tolerabilidade, destacando a maior taxa de sucesso em pacientes tratados com
omadaciclina em vez de linezolida, e também para Staphylococcus aureus. Após esses estudos de fase II, a
omadaciclina foi considerada não inferior à linezolida [33].
Consequentemente, a omadaciclina avançou para estudos de fase III. O “Omadacycline in Acute Skin and
Skin Infections Study” (OASIS-1), um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, teve como objetivo avaliar a
segurança e eficácia da omadaciclina em dose intravenosa única uma vez ao dia, com a opção de transição para
administração oral, contra uma dose de linezolida duas vezes ao dia. Os pacientes passaram a receber 100 mg
de omadaciclina intravenosa duas vezes ao dia, seguido de 100 mg de omadaciclina intravenosa uma vez ao dia,
ou 600 mg de linezolida intravenosa duas vezes ao dia, com opção de troca para omadaciclina oral (300 mg uma
vez ao dia) ou linezolida (600 mg duas vezes ao dia), por sete a quatorze dias. Os resultados de eficácia foram
consistentes em todos os grupos de ensaios, tamanhos de lesões e patógenos causadores, que incluíram
Machine Translated by Google

Farmacêutica 2019, 12, 63 7 de 9

MRSA e E. faecalis. Este estudo também comprovou a não inferioridade da omadaciclina em comparação
com a linezolida, demonstrando que ambas as drogas têm perfis de segurança e efeitos colaterais
semelhantes [5,8,34]. OASIS-2 foi um estudo randomizado com o objetivo de comparar omadaciclina oral
versus linezolida, com duração de sete a quatorze dias. Para o grupo omadaciclina, os pacientes receberam
primeiro 450 mg/dia nos primeiros dois dias e 300 mg/dia nos dias seguintes. Além de atender aos pontos
primários e finais do estudo, a omadaciclina também foi bem-sucedida em manter altas taxas de sucesso
clínico para todos os microrganismos Gram-positivos e superou a linezolida em S. aureus [21,34].
Em relação à pneumonia bacteriana adquirida na comunidade, foram realizados estudos de fase III.
O estudo “Omadacycline for Pneumonia Treatment in the Community” (OPTIC) foi um estudo randomizado, duplo-cego,
multicêntrico, com o objetivo de avaliar a segurança e eficácia da omadaciclina contra a moxifloxacina para o tratamento
de adultos com pneumonia bacteriana adquirida na comunidade. Neste estudo, foram incluídos pacientes com evidência
clínica de pneumonia bacteriana adquirida na comunidade, pneumonia bacteriana aguda confirmada radiograficamente
e sinais de infecção ou resposta inflamatória sistêmica . A omadaciclina foi administrada por via endovenosa, na dose
de 100 mg, duas vezes ao dia, em duas doses, seguida de 100 mg ao dia, por via endovenosa, contra a dose de 400
mg, uma vez ao dia, de moxifloxacino, por via endovenosa, por três dias, com opção de mudança para administração
oral. Em termos de patógenos, a omadaciclina apresentou um perfil semelhante ao da moxifloxacina para patógenos
atípicos, bactérias Gram-negativas e Streptococcus pneumoniae. Embora a omadaciclina tenha taxas de sucesso
ligeiramente menores com S. aureus, ainda foi considerada não inferior à moxifloxacina [5,21].

Atualmente, existem dois estudos clínicos adicionais registrados no ClinicalTrials.gov em relação

à omadaciclina: um estudo visando a comparação entre omadaciclina oral e nitrofurantoína para o
tratamento de cistite [35], e outro com o objetivo de acessar omadaciclina intravenosa ou oral contra
levofloxacina para o tratamento da pielonefrite aguda [36]. Estudos preliminares de fase I da
omadaciclina em mulheres com cistite já foram realizados. Nesse estudo randomizado e aberto, os
pacientes receberam diferentes doses de omadaciclina, tanto por via oral quanto intravenosa. Este
teve como objetivo avaliar a farmacocinética da omadaciclina, bem como sua resposta microbiológica.
A principal diferença entre este estudo e estudos anteriores reside no fato de que os efeitos adversos
no sistema gastrointestinal foram maiores do que o esperado, como vômitos e náuseas, mesmo sendo
leves e temporários, e não levaram a desistências do estudo. No entanto, mais estudos em grupos
maiores são necessários para que conclusões mais assertivas sejam tiradas [37].

3. Conclusões

A omadaciclina, uma nova aminometilciclina da família das tetraciclinas, apresentou resultados antibacterianos
interessantes. Este medicamento recém-aprovado mostrou atividade potente contra um amplo espectro de bactérias
infecciosas, incluindo Gram-positivas, Gram-negativas, anaeróbias e atípicas, mesmo que a resistência a múltiplas
drogas esteja presente. Outra grande vantagem é o fato de a omadaciclina poder ser tomada por via oral e uma vez ao
dia. Até agora, tem sido indicado para infecções bacterianas da pele e estruturas da pele e pneumonia bacteriana
adquirida na comunidade, mas sua indicação pode ser estendida a outras infecções, uma vez que ensaios clínicos
sobre infecções do trato urinário estão em andamento. Sua segurança e eficácia foram comprovadas por meio de
ensaios clínicos, bem como a não inferioridade da omadaciclina em relação aos medicamentos atualmente utilizados.
Levando isso em consideração, e acrescentando o fato de que a omadaciclina pode contornar os mecanismos
comuns de resistência à tetraciclina, como efluxo e proteção do ribossomo, ela definitivamente constitui uma adição
interessante ao arsenal antimicrobiano.

Financiamento: Este trabalho foi desenvolvido no âmbito do Financiamento Estratégico UID/Multi/04423/2019 e Projeto No.
POCI-01-0145-FEDER-028736 e PTDC/MAR-BIO/4694/2014 (POCI-01-0145-FEDER-016790; (3599-PPCDT)), cofinanciados pelo
COMPETE 2020, Portugal 2020 e União Europeia através do FEDER, e pela FCT através de fundos nacionais.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesse.

Machine Translated by Google

Farmacêutica 2019, 12, 63 8 de 9

Referências

1. Aminov, RI Uma breve história da era dos antibióticos: lições aprendidas e desafios para o futuro. Frente. Microbiol.
2010, 1, 134. [CrossRef]
2. Duraes, F.; Pinto, M.; Sousa, E. Atualizações de química medicinal em moduladores de bomba de efluxo bacteriano.
atual Med. Química 2018, 25, 6030-6069. [CrossRef]
3. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. Aprovações de novos medicamentos para 2018. Disponível online: https://www.fda.gov/
medicamentos/processo de aprovação de desenvolvimento/novação de medicamentos/ucm592464.htm (acessado em 24 de fevereiro de 2019).
4. Macone, AB; Caruso, BK; Leahy, RG; Donatelli, J.; Weir, S.; Draper, MP; Tanaka, SK; Levy, SB Atividades antibacterianas in
vitro e in vivo da omadaciclina, uma nova aminometilciclina. Antimicrobiano. Agentes Chemother.
2014, 58, 1127-1135. [PubMed]
5. Stets, R.; Popescu, M.; Gonong, JR; Mitha, I.; Nseir, W.; Madej, A.; Kirsch, C.; Das, AF; Garrity-Ryan, L.; Steenbergen, JN;
et ai. Omadaciclina para pneumonia bacteriana adquirida na comunidade. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 517-527. [CrossRef]

6. Dougherty, JA; Sucher, AJ; Chahine, EB; Shihadeh, KC Omadaciclina: Um novo antibiótico tetraciclina.
Ana Farmacêutico. 2019, 53, 486-500. [CrossRef]
7. Kollef, MH; Betthauser, KD Novos antibióticos para pneumonia adquirida na comunidade. atual Opinião. Infectar. Des.
2019, 32, 169-175. [CrossRef] [PubMed]
8. O'Riordan, W.; Verde, S.; Overcash, JS; Puljiz, I.; Metallidis, S.; Gardovskis, J.; Garrity-Ryan, L.; Das, AF; Tzanis, E.; Eckburg,
PB; et ai. Omadaciclina para infecções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele. N. Engl.
J. Med. 2019, 380, 528-538.
9. Chambers, HF Omadaciclina—A mais nova tetraciclina. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 588-589. [CrossRef]
[PubMed]
10. Montravers, P.; Tran-Dinh, A.; Tanaka, S. O papel da omadaciclina nas infecções da pele e dos tecidos moles. atual Opinião.
Infectar. Des. 2018, 31, 148-154. [CrossRef] [PubMed]
11. Markham, A.; Keam, SJ Omadaciclina: Primeira aprovação global. Drogas 2018, 78, 1931-1937. [CrossRef]
[PubMed]
12. Watkins, RR; Deresinski, S. Omadaciclina: Um novo derivado de tetraciclina com formulações orais e intravenosas. Clin.
Infectar. Des. Desligado. Publ. Infectar. Des. Soc. Sou. 2019. [CrossRef] [PubMed]
13. Honeyman, L.; Ismail, M.; Nelson, ML; Bhatia, B.; Bowser, TE; Chen, J.; Mechiche, R.; Ohemeng, K.; Verma, AK; Canhão,
EP; et ai. Relação estrutura-atividade das aminometilciclinas e a descoberta da omadaciclina. Antimicrobiano. Agentes
Chemother. 2015, 59, 7044-7053. [CrossRef]
14. Tanaka, SK; Steenbergen, J.; Villano, S. Descoberta, farmacologia e perfil clínico da omadaciclina, um novo antibiótico
aminometilciclina. Bioorg. Med. Química 2016, 24, 6409-6419. [CrossRef] [PubMed]
15. Draper, MP; Weir, S.; Macone, A.; Donatelli, J.; Trieber, CA; Tanaka, SK; Levy, SB Mecanismo de ação do novo antibiótico
aminometilciclina omadaciclina. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 2014, 58, 1279-1283.
[CrossRef]
16. Cho, JC; Childs-Kean, LM; Zmarlicka, MT; Crotty, MP Retorno das tetraciclinas: Omadaciclina, um romance
antimicrobiano aminometilciclina. Drugs Today 2018, 54, 209-217. [CrossRef]
17. Heidrich, CG; Mitova, S.; Schedlbauer, A.; Connell, SR; Fucini, P.; Steenbergen, JN; Berens, C. A nova aminometilciclina
omadaciclina tem alta especificidade para o sítio primário de ligação da tetraciclina no ribossomo bacteriano. Antibióticos
2016, 5, 32. [CrossRef]
18. Markley, JL; Wencewicz, TA Enzimas inativadoras de tetraciclina. Frente. Microbiol. 2018, 9, 1058. [CrossRef]
19. Markley, JL; Fang, L.; Gasparrini, AJ; Costureira, CT; Kumar, H.; Tolia, NH; Dantas, G.; Wencewicz, TA
Análogos semissintéticos de anidrotetraciclina como inibidores das enzimas tetraciclina destrutase.
ACS Infect. Des. 2019, 5, 618-633. [CrossRef]
20. Villano, S.; Steenbergen, J.; Loh, E. Omadaciclina: Desenvolvimento de um novo antibiótico aminometilciclina
para o tratamento de infecções bacterianas resistentes a medicamentos. Microbiol do Futuro. 2016, 11, 1421-1434.
21. Barbeiro, KE; Bell, AM; Wingler, MJB; Wagner, JL; Stover, KR Omadaciclina entra no ringue: Um novo
contendor antimicrobiano. Farmacoterapia 2018, 38, 1194-1204.
22. Traczewski, MM; Brown, SD PTK 0796 (BAY 73-6944): Potência in vitro e espectro de atividade em comparação com dez
outros compostos antimicrobianos. In Proceedings of the 43rd Interscience Congress on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Chicago, IL, EUA, 14-17 de setembro de 2003.
Machine Translated by Google

Farmacêutica 2019, 12, 63 9 de 9

23. Fluido, AC; van Gorkum, S.; Vlooswijk, J. Concentração inibitória mínima de omadaciclina e doxiciclina contra isolados bacterianos
com determinantes de resistência à tetraciclina conhecidos. Diag. Microbiol. Infectar. Des. 2018, 94, 78-80. [CrossRef]

24. Kohlhoff, SA; Huerta, N.; Hammerschlag, MR Atividade in vitro de omadaciclina contra Chlamydia pneumoniae. Antimicrobiano.
Agentes Chemother. 2019, 63, e01907–e01918. [CrossRef]
25. Pfaller, MA; Huband, MD; Shortridge, D.; Flamm, RK Vigilância da atividade da omadaciclina testada contra isolados clínicos dos
Estados Unidos e Europa como parte do programa de vigilância antimicrobiana 2016 SENTRY. Antimicrobiano. Agentes
Chemother. 2018, 62, e02327-17.
26. Stapert, L.; Wolfe, C.; Shinabarger, D.; Mara, A.; Pilar, C. Atividades in vitro de omadaciclina e comparadores
contra bactérias anaeróbicas. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 2018, 62, e00047-18.
27. Chernova, OA; Medvedeva, ES; Mouzykantov, AA; Baranova, NB; Chernov, VM Mycoplasmas e sua resistência a antibióticos: Os
problemas e perspectivas no controle de infecções. Acta Nat. 2016, 8, 24-34.
28. Xiaotian, Z.; Stella, L.; Rangaraj, S.; Xuan, Q.; Yi-Wei, T.; Jeffrey, S.; Tao, H.; Kathleen, T.; Amy, ER; Dona, MC; et ai. Mycoplasma
pneumoniae resistente a macrolídeos, Estados Unidos. Emerg. Infectar. Des. J. 2015, 21, 1470.

29. Waites, KB; Crabb, DM; Liu, Y.; Duffy, LB Atividades in vitro de omadaciclina (PTK 0796) e outros agentes antimicrobianos contra
micoplasmas e ureaplasmas humanos. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 2016, 60, 7502.

[CrossRef] [PubMed] 30. Horn, K.; Gottfried, MH; Steenbergen, J.; Vilão, S.; Tzanis, E.; Garrity-Ryan, L.; Chitra, S.; Manley, A.; Tanaka,
K.; Rodvold, K. Comparação da farmacodinâmica de omadaciclina (OMC) e tigeciclina (TGC) (PD) no plasma, fluido de
revestimento epitelial (ELF) e macrófagos alveolares (AM) em indivíduos saudáveis.
In Proceedings of the 27th European Congress Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Viena, Áustria, 22-25 de abril de
2017.
31. Gotfried, MH; Horn, K.; Garrity-Ryan, L.; Villano, S.; Tzanis, E.; Chitra, S.; Manley, A.; Tanaka, SK; Rodvold, KA Comparação da
farmacocinética da omadaciclina e da tigeciclina no plasma, fluido de revestimento epitelial e células alveolares de indivíduos
adultos saudáveis. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 2017, 61, e01135-17.
[CrossRef] [PubMed]
32. Shoen, C.; Benaroch, D.; Sklaney, M.; Cynamon, M. Atividades in vitro de omadaciclina contra rapidamente
crescimento de micobactérias. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 2019. [CrossRef]
33. Noel, GJ; Draper, MP; Hait, H.; Tanaka, SK; Arbeit, RD Um estudo de fase 2 randomizado, avaliador-cego, comparando a segurança
e eficácia da omadaciclina às da linezolida para o tratamento de infecções complicadas da pele e da estrutura da pele.
Antimicrobiano. Agentes Chemother. 2012, 56, 5650-5654.
34. Abrahamian, FM; Sakoulas, G.; Tzanis, E.; Manley, A.; Steenbergen, JN; Das, A.; Eckburg, P.; McGovern, P.
1347. Omadaciclina para infecções bacterianas agudas da pele e estruturas da pele: Análise integrada de ensaios clínicos
randomizados. Abra o Fórum Infect. Des. 2018, 5, S412. [CrossRef]
35. ClinicalTrials.gov. Omadaciclina oral vs. Nitrofurantoína oral para o tratamento da cistite. Disponível online:
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03425396?term=omadacycline&rank=3 (acessado em 8 de
março de 2019).
36. ClinicalTrials.gov. Omadaciclina iv ou iv/po vs. levofloxacina iv/po para o tratamento de pielonefrite aguda.
Disponível online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03757234?term=omadacycline&rank=1 (acessado em 8 de março
de 2019).
37. Overcash, JS; Bhiwandi, P.; Garrity-Ryan, L.; Steenbergen, J.; Bai, S.; Chitra, S.; Manley, A.; Tzanis, E.
Farmacocinética, segurança e resultados clínicos da omadaciclina em mulheres com cistite: resultados de um estudo de fase 1.
Antimicrobiano. Agentes Chemother. 2019. [CrossRef]

© 2019 pelos autores. Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso aberto distribuído
sob os termos e condições da Creative Commons Attribution

(CC BY) licença (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).