Primeiros 1000 Dias Do BB

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Nutrição e Desenvolvimento Cerebral no Lactente / ILSI Brasil
Autores:
Cláudia Bezerra de Almeida
Médica pela Universidade Federal Fluminense. Especialista em Pediatria pelo Hospital

Central do Exército e em Nutrologia pediátrica pela Universidade Federal de São Paulo
(UNIFESP). Título de Especialista em Pediatria pela SBP. Pediatra da Disciplina de Nu-
trologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da EPM/UNIFESP. Atua na equipe
de Nutrologia Pediátrica do Hospital do Coração - HCor.
Daniela França Gomes
Médica especialista em Nutrologia Pediátrica pelo Programa de Residência Médica da

EPM /UNIFESP. Mestre em Nutrição pela Pós Graduação de Nutrição da UNIFESP,
Especialista em Nutrologia pela Sociedade Brasileira de Nutrologia (ABRAN) e em
Nutrição Enteral e Parenteral pela Sociedade Brasileira de Nutrição Enteral e Parenteral
(SBNPE/BRASPEN. Supervisora Nutróloga do Ambulatório de Suporte Nutricional da
Disciplina de Nutrologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da EPM/UNIFESP.
Nutróloga da UTI pediátrica do Hospital do Coração (HCor).
Marise Yago Rodrigues Sahade Moretti
Médica Pediatra pela Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

Especialista em Nutrologia Pediátrica pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).
Título de Especialista em Pediatria pela SBP, com Área de Atuação em Nutrologia
Pediátrica pela ABRAN/SBP. Nutróloga do Corpo Clínico do Instituto de Oncologia
Pediátrica - IOP/GRAACC/UNIFESP. Atua na equipe de Nutrologia Pediátrica do Hospital
do Coração - HCor.
3
Fernanda Luisa Ceragioli Oliveira
Doutora em Pediatria pela EPM /UNIFESP. Título de Especialista em Pediatria com área
de atuação em Nutrologia Pediátrica e Nutrição Parenteral e Enteral em Pediatria. Título
de Especialista de Nutrição Parenteral e Enteral. Pediatra da Disciplina de Nutrologia
Pediátrica do Departamento de Pediatria da EPM –UNIFESP. Chefe do Setor de Suporte
Nutricional e do Ambulatório de Dislipidemia da Disciplina de Nutrologia Pediátrica do
Departamento de Pediatria da EPM – UNIFESP. Responsável pela Terapia Nutricional
Pediátrica das Enfermarias do Hospital São Paulo. Pesquisadora da Pós-Graduação de
Nutrição da UNIFESP. Diretora Clínica da Equipe Multidisciplinar de Terapia Nutricional
- EMTN do Instituto de Oncologia Pediátrica/ GRAACC- UNIFESP. Revisor do Jornal de
Pediatria, Revista Paulista de Pediatria, Revista de Nutrição da PUCCAMP e Revista da
Associação Médica Brasileira. Membro Participante do Departamento de Nutrologia da
Sociedade de Pediatria de São Paulo. Membro Participante do Departamento de Nutro-
logia da Sociedade Brasileira de Pediatria.
Tulio Konstantyner
Médico graduado pela Faculdade de Ciências Médicas de Santos e Pediatra com

Residência Médica no Hospital Infantil Darcy Vargas. Mestre e Doutor em Ciências Aplica-
das à Pediatria pela Universidade Federal de São Paulo. Pós-Doutorado em Epidemiolo-
gia e Saúde Pública pela London School of Hygiene & Tropical Medicine e em Medicina
pela Universidade Federal de São Paulo. Nutrólogo com título de especialista pela Socie-
dade Brasileira de Pediatra - área de atuação). Atualmente é Prof. Adjunto I e Vice Chefe
da Disciplina de Nutrologia e é Professor e Orientador do Programa de Pós-Graduação
Stricto Sensu do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo. Além
disso, é Coordenador e Preceptor do ambulatório de Nutrição Clinica da Disciplina de Nu-
trologia e Pediatra da equipe de Neonatologia do Hospital Geral de Itapecerica da Serra.
4
ÍNDICE
1. Nutrientes e desenvolvimento cerebral 6
1.1 Vitamina A 6
1.2 Vitaminas do complexo B 7
1.3 Vitamina C 7
1.4 Zinco 7
1.5 Cobre 7
1.6 Iodo 8
1.7 Consideração final 8
1.8 Referências bibliográficas 9
2. Papel da taurina e colina no desenvolvimento cerebral 13

2.1 Taurina 15
2.2 Colina 17
2.3 Considerações finais 17
3. Os lipídios e o desenvolvimento cerebral 20

3.1 Metabolismo dos ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa 20
3.2 LCPUFAs e o sistema nervoso central 21
3.3 LCPUFAs e o desenvolvimento cerebral 22
4. Ferro e o desenvolvimento cerebral 30

5
1. NUTRIENTES E DESENVOLVIMENTO
CEREBRAL
Nos primeiros 1000 dias de vida, que compreende da concepção do feto até o segun-
do ano de vida, considera-se período fundamental para o desenvolvimento cerebral,
concomitantemente fase suscetível a agravos, que permite vulnerabilidade do cresci-
mento e desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC). Vários fatores genéticos
e ambientais podem influenciar esse desenvolvimento, sendo que o fator nutricional
é essencial para a formação e o crescimento do sistema nervoso fetal. Outros fatores
como privação emocional, estresse, condições socioeconômicas e patológicas também
podem comprometer o adequado desenvolvimento nos primeiros 1000 dias: sistemas
sensoriais (audição e visão), hipocampo (processamento da memória e aprendizado),
mielinização (rapidez de processamento), sistema de neurotransmissores (monoami-
nas), córtex pré-frontal (planejamento, atenção, inibição, múltiplas tarefas) e circuitos
cerebrais (associações ideias)1.
Os macronutrientes (glicose, proteínas e LC-PUFAs) são fundamentais para o desen-

volvimento cerebral. Sabe-se que a desnutrição em fase precoce da vida pode acar-
retar menor escore de coeficiente de inteligência (QI), compromete o aprendizado e
distúrbios de comportamento2. Para a sociedade, esses indivíduos terão dificuldade na
sua atuação como adulto produtivo. Os principais macronutrientes, LC-PUFAs e proteí-
nas, serão discutidos separadamente nos próximos capítulos.
Os micronutrientes também são imprescindíveis para o desenvolvimento do sistema

nervoso central, sendo alguns considerados críticos para o processo de crescimento
desse sistema: ferro, zinco, cobre, iodo e ácido fólico (quadro 1)1,3-5. O ferro tem grande
influência no desenvolvimento do SNC, contribuindo em várias etapas estruturais e
funcionais, havendo a necessidade de descrever a sua importância separadamente em
um capítulo específico. Alguns micronutrientes com atuação no desenvolvimento cere-
bral serão abordados a seguir.
1.1 Vitamina A
A vitamina A, ácido retinoico, a atua nas vias de sinalização, modulando a expressão

gênica6. Assim, são essenciais para o crescimento, a diferenciação celular e a apop-
tose. Contribui na diferenciação do neurônio, na plasticidade sináptica, no aprendiza-
do, memória e sono6. A deficiência de vitamina A pode causar no feto má-formações
oculares (mancha de Bitot, xerolftalmia, úlcera de córnea e cegueira)7,8. Como todo
6
micronutriente, o excesso de ácido retinoico também causa danos ao organismo como

efeito teratogênico e má-formação do SNC, espinha bífida, hidrocefalia)7-9.
1.2 Vitaminas do Complexo B
A vitaminas do complexo B atuam no desenvolvimento cerebral10. A vitamina B6 é um

cofator limitante da síntese de dopamina, ácido gama-aminobutírico (GABA), seroto-
nina e noradrenalina11. Influencia diretamente a transcrição e expressão gênica, além
de controlar a captação de glicose pelo cérebro. O ácido fólico (B9) atua na divisão
celular e síntese de aminas e ácidos nucleicos, sendo prioritário para o crescimento.
Responsável pela gênese da espinha fetal, cérebro e esqueleto12. Necessário para for-
mação de metionina, além de ser cofator de enzimas que transformam os aminoácidos
em neurotransmissores (melatonina, dopamina, adrenalina, noradrenalina, serotonina)
e óxido nítrico13. A deficiência de ácido fólico está associada com defeitos do tubo
neural. A vitamina B12 é essencial para a manutenção da bainha de mielina envolta dos
neurônios e síntese de neurotransmissor. A deficiência de vitamina12 acarreta lesões na
bainha de mielina dos neurônios craniais, espinhais e periféricos14.
1.3 Vitamina C
A vitamina C mantém o balanço REDOX no cérebro e modula os sistemas colinérgicos,

glutaminérgicos e catecolinérgicos. Atua na gênese de mielina, diferenciação e maturação
neuronal, nos casos de deficiência de vitamina C ocorre redução do volume cerebral15.
1.4 Zinco
O zinco é responsável pelo conteúdo proteico, DNA e RNA no cérebro do feto16, além
de atuar como cofator da enzima que regula o teor proteico e formação de ácidos nu-
cleicos17. Na sinapse, a liberação de neurotransmissores por neurônios glutamatérgicos
é dependente da presença de zinco e a deficiência de zinco acarreta redução da massa
cerebral do cerebelo, sistema límbico e córtex cerebral18. Neurônios contém zinco na
forma livre em regiões do cérebro como hipocampo, córtex, amígdala e bulbo olfa-
tivo19. Regula as atividades de receptores pós-sinápticos como N-metil–D-aspartato,
gama- ácido aminobutírico e canal de cálcio20.
1.5 Cobre
O cobre está associado à energia, ao sistema dopaminérgico e à incorporação de ferro

no cérebro20-22. Em estudo experimental, a deficiência de cobre no feto pode acarretar
alterações no cerebelo com comprometimento da função motora, equilíbrio e coorde-
nação a longo prazo23.
7
1.6 Iodo
O iodo é essencial para a produção endógena do hormônio tireoidiano. A deficiên-

cia de iodo na fase gestacional pode acarretar comprometimento cognitivo grave e
neurológico irreversível, denominado Cretinismo24. A associação entre a deficiência
de iodo e as alterações no desenvolvimento cerebral no feto e no lactente está bem
estabelecida nos documentos científicos25-27. Quantidades inadequadas do hormônio
tireoidiano no feto comprometem a diferenciação, a maturação, a mielinização e a
migração celular no desenvolvimento cerebral. Descrito em estudos experimentais e
humanos, a região do hipocampo cerebral possui grande número de receptores de
hormônio tireoidiano, assim a deficiência desse hormônio por estado nutricional in-
adequado de iodo colabora para o comprometimento de memória, que repercute na
cognição e aprendizado da criança28. Revisão sistemática e meta-análise estimam o
efeito da suplementação de iodo no desenvolvimento cognitivo de crianças com 5
anos, inferindo que a deficiência de iodo contribui para redução de 7,4 pontos do co-
eficiente intelectual da criança29. Estudo com gestantes com deficiência leve de iodo
no primeiro trimestre foi associado a comprometimento cognitivo das crianças aos 8
anos30. Outro estudo demonstrou gestantes com estado nutricional de iodo inadequa-
da (concentração urinária inferior a 100mcg/L), as crianças apresentavam comprometi-
mento da área de linguagem (escala de Bailey III) aos 18 meses, sem comprometimen-
to motor ou cognitivo. O uso de suplementos com iodo na gestação não foi associado
a benefícios31. Entretanto, estudo recente não encontrou associação entre o estado
nutricional de iodo na gestante (concentração urinária) e escores de cognição como
os testes de Bayley III, mesmo utilizando essa variável como contínua e categórica32.
Estudo duplo-cego, randomizado e controlado envolvendo lactentes em aleitamento
materno e uso de fórmulas infantis em regiões com programas de suplementação de
iodo no sal demonstrou que não há necessidade de suplementação de iodo tanto para
a mãe como para o lactente. A avaliação do estado nutricional do iodo foi realizada
por meio da concentração urinária de iodo e as mães foram randomizadas em três
grupos: suplementadas com iodo 300mcg/dia, 150 mcg/dia e placebo33. Avaliando-se
lactentes menores de 12 meses recebendo fórmula infantil e/ou alimentação pronta
para essa faixa etária, obteve-se correlação positiva (r=0,40, p<0,001) entre a ingestão
e o estado nutricional de iodo (concentração urinária). A mediana de conteúdo de iodo
na fórmula e alimentos infantis foi 89 mcg. Os lactentes que estavam no menor quartil
apresentavam valores de concentração urinária de iodo < 100mcg/L34. Se existe uma
preocupação na literatura com a deficiência, uma revisão recente alerta para o risco de
excesso de iodo durante a gestação e infância35.
1.7 Consideração final
Assim, os profissionais de saúde conjuntamente com políticas públicas adequadas são

responsáveis por garantir orientação nutricional adequada na fase anterior à concep-
ção, na gestação, na lactação e nos dois primeiros anos de vida.
8
Quadro 1: Nutrientes fundamentais para o desenvolvimento cerebral.
Fonte: Committee on Nutrition AAP, 2018.
1.8 Referências bibliográficas
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sessment, and effects on thyroid function. Ann. N.Y. Acad. Sci.2019; xxx :1–25.
12
2. PAPEL DA TAURINA E COLINA NO

DESENVOLVIMENTO CEREBRAL
Daniela França Gomes
As deficiências nutricionais durante a gestação, a lactação, a fase de lactente e a infân-

cia podem afetar a cognição, comportamento e produtividade durante a fase escolar e
vida adulta1. Os períodos mais críticos do desenvolvimento cerebral humano ocorrem
durante o terceiro trimestre de gestação e primeiros 2 anos de vida pós-natal2.
O desenvolvimento cerebral inicia-se na terceira semana de desenvolvimento embrionário

a partir da placa neural e o córtex cerebral fetal desenvolve-se em três estágios: proliferação
celular, migração neuronal e organização cortical3. Durante esse desenvolvimento, os
neurônios passam por diferentes passos: neurogênese, migração neuronal, diferencia-
ção e maturação4. O efeito da deficiência ou excesso de qualquer nutriente no desen-
volvimento cerebral é dependente de dose, período do desenvolvimento e tempo5,6.
Além da necessidade energética, os principais nutrientes envolvidos no crescimento

e desenvolvimento cerebral são proteínas, lipídios, colina, ferro, zinco, cobre, selênio,
vitamina A e ácido fólico (Figura 1).
A desnutrição energético-proteica causa comprometimento global no cérebro, princi-

palmente no córtex cerebral e hipocampo5. O hipocampo é responsável pelo apren-
dizado e capacidade de memória, a mielina facilita a velocidade de processamento e
o cerebelo atua na capacidade de equilíbrio, cognição e integração motora6. A bainha
de mielina que acelera a condução do impulso nervoso é uma estrutura composta por
lipídeos (70-75% do peso seco) e proteínas (25-30% do peso seco)7,8. A deficiência pro-
teica pode levar a redução da síntese proteica com hipomielinização, menor número
de neurônios, redução da produção de neurotransmissores e alterações estruturais do
córtex e hipocampo5.
Entre a 24ª e 42ª semana do período gestacional, ocorre a fase vulnerável aos insultos
acarretando comprometimento especialmente de formação de sinapses e mielina. A
morfogênese e a sinaptogênese do hipocampo, do córtex visual e auditivo ocorrem no
final da gestação e período neonatal5.
13
Figura 1: Nutrientes essenciais para o desenvolvimento cerebral nas fases fetal tardia
e neonatal.
SNC – sistema nervoso central

** Monoaminas -Substâncias bioquímicas derivadas de aminoácidos por meio do processos de descarboxi-
lação: catecolaminas (dopamina, norepinefrina, epinefrina) originadas da tirosina; a serotonina derivada da
triptamina e a histamina que vem da histidina.
*** LcPUFAs - Triglicérides Poli-insaturados de cadeia longa
Fonte: Adaptado de Prado EL, Dewey KG (2014).
Na vida intrauterina, o fornecimento de aminoácidos é garantido pela placenta e sofre

influência da alimentação materna. Nos casos de interrupção precoce da gestação acar-
retando recém-nascidos de extremo baixo peso, ou seja, menor de 1000g, deve-se for-
necer nutrientes e proteínas suficientes para mimetizar o crescimento e desenvolvimento
uterino. Há evidencias que o fornecimento de altas quantidades de proteína, 3 a 3,5g/
Kg/dia, nos primeiros dias de vida é seguro e eficaz para resultar em síntese proteica2.
Estudo realizado com RNPT com média de peso ao nascimento de 787 ± 133g e idade
gestacional de 25,9 ±1,6 semanas; apresentava como objetivo associar a oferta protei-
14
ca precoce ao índice de desenvolvimento mental e ao índice de desenvolvimento psi-

comotor aos 18 meses, utilizando a escala de desenvolvimento infantil de Bayley. Essa
escala avalia cinco domínios do desenvolvimento: cognitivo, motor, linguístico, sócio
emocional e comportamento adaptativo. Consiste em fácil aplicação, com duração
média de 30 minutos, envolvendo atividades e brinquedos que facilitam a interação
bebê-examinador9. Os RN receberam em média de 1,8g/kg de proteína na primeira
semana de vida e 3,3 a 3,5 g/kg/dia a partir das terceira e quarta semanas. Inicialmente,
a via de administração foi somente pela nutrição parenteral e após acrescentou-se a
enteral conjuntamente ao uso da parenteral. O resultado encontrado foi que para cada
1g/kg de aumento de proteína nas primeiras semanas de vida ocorreu aumento de 8,2
pontos do índice de desenvolvimento cerebral com 18 meses de vida2.
O estudo de seguimento realizado na Guatemala suplementou gestantes ou lactantes

e crianças até 2 anos de idade com 2 tipos de suplementos orais (SO) com mesma
quantidade de micronutrientes: o primeiro grupo recebeu SO com 91 Kcal e 6,4 g pro-
teína por 100 mL e o outro grupo foi ofertado SO sem proteína com 33 Kcal por 100
mL. Encontrou-se maior valor de escore cognitivo aos 4 e 5 anos de idade; melhores
escores em testes de matemática, conhecimento e leitura aos 11 a 18 anos de idade e
nas mulheres maior coeficiente de inteligência (QI) entre 22 e 29 anos de idade, após
ajuste de condição socioeconômica e educacional10.
A quantidade de proteína parece desempenhar importante fator, porém a qualidade dos

aminoácidos também deve ser ressaltada. A literatura científica enfatiza a taurina e colina.
2.1 Taurina
A taurina foi considerada relevante em 1975, quando se observou que bebês prema-
turos alimentados por nutrição parenteral total apresentavam concentrações plasmáti-
cas e urinárias de taurina inadequadas, diferentemente de bebês alimentados com leite
materno11. A deficiência de taurina em recém-nascidos pode resultar em repercussões
como cardiomiopatias, degeneração da retina e risco de outras má-formações12.
O ácido aminosulfúrico - taurina é uma das moléculas mais abundantes no corpo, inclu-
indo no sistema nervoso central (SNC) e apresenta reduzida transferência para outros
tecidos em locais com maior concentração4,13. Consiste em aminoácido com funções
biológicas vitais como neuromodulação, estabilização das membranas celulares, anti-
oxidação, com capacidade de estabilização de membranas proteicas e modulação da
inflamação4,14. Esse aminoácido deve ser adquirido pela alimentação ou sintetizado
no fígado e no SNC, a partir da metionina e cisteína, por meio da ação das enzimas
cisteína dioxigenase e cisteína descarboxilase (Figura 1). Além disso, também é o ago-
nista endógeno da glicina e do ácido aminobutírico (GABA).
No cérebro imaturo, a concentração de taurina é três vezes maior que no cérebro madu-
ro. A deficiência de taurina no prematuro leva ao desenvolvimento deficiente do córtex
15
visual e cerebelo por provável mecanismo deletério de processo oxidativo. Os me-

canismos ainda não são completamente estabelecidos, porém há comprometimento
da estabilidade e organização das membranas celulares, associado ao seu possível me-
canismo citoprotetor e proliferativo evidenciado por meio de estudos em animais4,13.
Figura 1: Nutrientes essenciais para o desenvolvimento cerebral nas fases fetal tardia
e neonatal.
Fonte: Adaptado de Lourenço e Camilo (2002).
Testes de desenvolvimento cerebral realizados aos 18 meses (Baley) e escores aritméti-

cos (Wisc-R) aos 7 anos de idade associaram-se a maior desenvolvimento cerebral em
crianças com elevadas concentrações séricas de taurina12. Esses estudos justificam a
16
suplementação de taurina nas soluções de aminoácidos utilizadas em nutrição paren-

teral e nas fórmulas infantis desenvolvidas para prematuros.
2.2 Colina
A colina é uma amina quaternária, que apresenta funções essenciais para o organismo
como a síntese de mensageiros intracelulares, síntese de proteínas, doadora de grupos
metílicos e desempenha papel na síntese de ácidos nucleicos. A colina é outro nutri-
ente que participa de processos críticos do desenvolvimento cerebral como síntese de
neurotransmissores (acetilcolina), síntese de mielina (fosfatidilcolina), modificação da
cromatina, precursora de componentes de síntese de membranas celulares (esfigno-
mielina e lecitina)15,16. Sabe-se da necessidade da colina para o fechamento adequado
do tubo neural na gestação, pois mulheres com baixa ingestão dietética de colina po-
dem ter quatro vezes mais risco de ter recém-nascido com defeito do tubo neural16.
Durante a gestação, a colina passa para o feto por transporte ativo pela placenta e a
concentração de colina no líquido amniótico pode chegar a 10 vezes maior que no
sangue materno. No feto e nos recém-nascidos, as concentrações séricas de colina são
6 a 7 vezes mais elevadas do que no adulto. Nos mamíferos, os neurônios podem sin-
tetizar colina, mas há uma associação com a concentração plasmática e a transferência
para o cérebro. Além do fechamento do tubo neural, sua deficiência ao final da gestação
está associada às mudanças na função do hipocampo, podendo acarretar alteração de
memória na fase adulta16.
Alguns estudos experimentais demostram efeito protetor do desenvolvimento do

cérebro com a suplementação de colina em animais gestantes expostas ao etanol17 e
efeito precoce da deficiência e ferro intrauterina18.
Estudo com suplementação diária de colina em gestantes no início do último trimestre

(480 mg x 930 mg) observou maior capacidade de processamento e memória visual e
espacial nos meses 4, 7, 10 e 13 de idade nos lactentes que a mãe foi suplementada
com 930 mg de colina por dia19.
2.3 Considerações Finais
Assim, a vida intrauterina e o primeiro ano de vida são períodos críticos do desenvolvi-
mento dos sistemas neurais pela alta plasticidade. Cada sistema dependente de um ou
mais nutrientes em diferentes estágios de desenvolvimento para obter ótimo funciona-
mento. Sem ativação neural, o sistema fica em estado de latência e o desenvolvimento
comprometido.
17
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19
3. OS LIPÍDIOS E O DESENVOLVIMENTO
CEREBRAL
Cláudia Bezerra de Almeida

Marise Y. R. Sahade Moretti
Os lipídios, inclusive o colesterol, exercem importante papel no desenvolvimento ce-

rebral. Além de compor grande parte do cérebro, participam da síntese de mielina,
da sinaptogênese e da fluidez da membrana celular. Nas últimas décadas, os estudos
têm se concentrado em torno de um grupo específico de lipídios, os ácidos graxos
poli-insaturados de cadeia longa (LCPUFAs, do inglês long chain polyunsaturated fatty
acids), confirmando o seu papel de destaque no desenvolvimento cerebral1-3. Esses
LCPUFAs são formados a partir dos ácidos graxos essenciais de 18 carbonos, os quais
devem ser ingeridos regularmente, principalmente pelos grupos de risco constituídos
pelos recém-nascidos pré-termo, gestantes e lactantes, envolvidos direta ou indire-
tamente no período de maior desenvolvimento cerebral humano4,5. A deficiência de
LCPUFAs tem sido associada a alterações comportamentais, cognitivas e visuais, além
de comprometimento de crescimento1,6,7, gerando a necessidade de determinar reco-
mendações do consumo desses nutrientes4,8,9.
3.1 Metabolismo dos Ácidos Graxos Poli-insaturados de Cadeia Longa
Os ácidos docosahexaenóico (DHA, 22: 6n-3) e araquidônico (ARA, 20: 4n-6) são LCPU-
FAs, formados no fígado, a partir de ácidos graxos essenciais, o ácido a–linolênico
(LNA, 18: 3n-3) e o ácido linoleico (LA, 18: 2n-6), respectivamente6,10 (Figura 1). O LA
sofre dessaturações (formação de ligação dupla) e alongamentos sucessivos (adição
de 2 carbonos) no retículo endoplasmático para a formação do ARA. O LNA, por sua
vez, após dessaturações e alongamentos no retículo endoplasmático, posteriormente
é oxidado no interior de peroxissomos para a formação do DHA5,8. Além de formar os
LCPUFAs, os ácidos graxos essenciais podem ser armazenados nos tecidos na forma
de triglicerídeos ou fosfolipídeos, assim como podem sofrer b-oxidação total ou par-
cial, o que fornece energia ou substrato para a síntese de ácidos graxos poliinsatura-
dos ou monoinsaturados1.
20
Figura 1: Esquema de dessaturação e alongamento dos ácidos graxos n-3 e n-6. Adap-
tado de Innis, 200310.
O LA e o LNA são sintetizados pelas plantas e não podem ser produzidos nas células
dos mamíferos devido à ausência das enzimas Δ12 e 15, responsáveis pela inserção
da dupla ligação no carbono 6 ou 3 (n-3 ou n-6) dos ácidos graxos, por isso são con-
siderados ácidos graxos essenciais na alimentação, encontrados principalmente em
óleos vegetais, castanhas e sementes 2,10,1. Após serem absorvidos na dieta por meio
da ação sucessiva das enzimas Δ5 dessaturase, elongase e Δ6 dessaturase, formam os
principais LCPUFAs: ARA (n-6), o ácido eicosapentaenoico (EPA, 20: 5n-3) e DHA (22:
6 n-3), respectivamente10. O LA e LNA usam as mesmas enzimas dessaturases para ini-
ciar formação de outros LCPUFAs da família ômega 6 e 3, respectivamente, ocorrendo
competição entre os dois substratos, com preferência pelo LNA2,6. A Δ5 dessaturase e
as enzimas subsequentes dessa via são características específicas de espécies animais,
sendo possível a presença de DHA em peixes e ARA em carnes e ovos2,10. As algas e os
fungos de célula única podem ser fonte de extração do DHA e ARA, respectivamente6.
3.2 LCPUFAs e o Sistema Nervoso Central
DHA e ARA são importantes componentes estruturais do sistema nervoso central

(SNC)3,10. Na retina, o DHA é o principal ácido graxo poli-insaturado presente em mem-
branas lipídicas dos segmentos externos dos bastonetes e dos cones (30 a 35%). Essas
membranas são responsáveis pela rápida transmissão de luz, sendo compostas em 90-
95% por fosfolipídios, principalmente fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilco-
lina, cujos grupos acil são derivados dos LCPUFAs2,10.
21
No cérebro, 10% do seu peso e 50% do seu peso seco consiste em lipídio. Dos lipídios,
quase metade da quantidade dos lipídeos são fosfolipídeos, principal constituinte da
membrana de dupla camada lipídica dos neurônios2,10. Os fosfolípides podem ser classi-
ficados em cinco tipos: fosfatidiletanolamina (cefalina), fosfatidilcolina (lecitina), esfingo-
mielina, fosfatidilinositol e fosfatidilserina (cefalina)12,13. Na substância cinzenta, os fosfoli-
pídios contêm alto teor de DHA em forma de fosfatidiletanolamina e de fosfatidilserina,
e, também, altas quantidades de ARA no fosfatidilinositol10. As gorduras complexas têm
ação na transmissão de sinais e reconhecimento de células. Os gangliosídeos são encon-
trados em grande concentração no córtex cerebral. O colesterol pode ser encontrado
no glóbulo de gordura como esterificado ou livre, sendo considerado substrato essencial
para membrana celular, sistema nervoso (incorporado à mielina), ácidos biliares, lipopro-
teínas, vitamina D, hormônios e oxiesteróis (transcrição de genes)12,13.
A deposição de LCPUFAs no cérebro e na retina ocorre principalmente durante o último

trimestre da gravidez e na fase pós-natal de vida8,10,14. O feto apresenta limitações para a
síntese dos LCPUFAs, principalmente DHA e ARA, a partir dos seus respectivos precur-
sores LA e LNA até pelo menos 48 semanas de idade gestacional ou mais. Assim, o feto
depende do estoque materno e da oferta dietética de DHA e ARA para ser disponibili-
zado por via placentária. A placenta favorece a transferência do DHA e do ARA dentre os
outros LCPUFAs (ácido linolênico, ácido linoleico, ácido palmítico, ácido oleico) por meio
das proteínas ligantes para transporte de ácidos graxos. Após o nascimento, o leite ma-
terno apresenta teor de DHA e de ARA, dependentes da dieta e do estoque materno1, 6.
Comparando-se o período do terceiro trimestre da gestação até o segundo ano de vida,
ocorre aumento do acúmulo no tecido cerebral de DHA e ARA em torno de 30 vezes,
destacando-se a importância desses LCPUFAs no desenvolvimento cerebral7.
O período fetal tardio e neonatal precoce, em que ocorre maior acúmulo de LCPUFAs,
coincide com o período de maior complexidade para o desenvolvimento cerebral, quan-
do ocorre o crescimento e a diferenciação dos neurônios corticais, assim como o estabe-
lecimento das conexões sinápticas; desenvolvimento dos córtex visual e auditivo, junta-
mente com áreas associadas à recepção de linguagem e à função cognitiva. O processo
de mielinização também se inicia nesse período, facilitando o aumento da velocidade da
comunicação interneuronal e cerebral15.
O DHA estaria associado com a cognição, visão e comportamento, devido ao aumento

da fluidez de membranas celulares e à modulação da fisiologia dos neurotransmissores
monoaminas, afetando as vias de sinalização da dopamina e da serotonina1,6,7. O ARA é
responsável pela formação da bainha de mielina, fundamental ao desenvolvimento e ao
crescimento, além de atuar na sinalização celular e como precursor dos eicosanoides e
leucotrienos, também têm papel na transmissão sináptica6,10.
3.3 LCPUFAs e o Desenvolvimento Cerebral
Outros vários nutrientes participam do desenvolvimento cerebral humano pré e pós-na-
22
tal, além dos lipídios. Os LCPUFAs são fundamentais na formação de sinapses, mieliniza-
ção e estrutura da membrana neuronal15.
Conforme explicado acima, o DHA e o ARA são formados a partir dos ácidos graxos
essenciais (AGE), linoleico e a-linolênico, respectivamente, por elongação e dessatura-
ção. Eles são os ácidos poli-insaturados de maior concentração no plasma fetal6. O DHA
exerce importante papel nos desenvolvimentos cognitivo e visual e na função imune dos
recém-nascidos. Estima-se que o acúmulo de DHA pelo feto no período intrauterino
seja de 10 g, a uma taxa média de aproximadamente 45 mg/kg/dia, com a maior parte
disso ocorrendo no último trimestre de gestação, quando essa taxa é de 75 mg/kg/dia16.
Esse acúmulo acontece pela passagem preferencial de DHA pela placenta em detri-
mento de outros ácidos graxos, como o ácido linoleico e o a–linolênico. Em um estudo
recente, realizado com mulheres americanas que consumiam dieta rica em gordura satu-
rada, colesterol, proteína, açúcar e sal - conhecida como Western diet, os pesquisadores
verificaram que a taxa fetal de acúmulo de DHA ao nascer estava entre 42 e 67 mg/kg/
dia no último trimestre gestacional11, abaixo daquela taxa descrita por Lapillonne16. Em
2009, Sanders publicou uma revisão sobre o estado de DHA em vegetarianos e verificou
que as proporções de DHA no plasma, células sanguíneas, leite materno e tecidos são
substancialmente menores em veganos e vegetarianos em comparação com os onívoros17.
Desta forma, a recomendação da suplementação de DHA para gestantes vem sendo
cada mais discutida e realizada ao redor do mundo. Assim como o DHA, o ARA atravessa
a placenta com passagem preferencial e se acumula no feto com taxas crescentes até o
final da gestação.
No lactente, o desenvolvimento do SNC dependerá da reserva intrauterina recebida no úl-

timo trimestre da gestação, da ingestão dietética destes ácidos graxos longos, além da in-
fluência dos polimorfismos presentes nos genes responsáveis pelas enzimas dessaturases1.
Após o nascimento, o cérebro humano continua a se desenvolver, tornando-se cada vez

mais complexo. A partir desse momento, os recém-nascidos passam a depender dire-
tamente da dieta ofertada, por meio do leite materno ou fórmula infantil, para receber
quantidades adequadas de LCPUFAs. No caso do aleitamento materno, a dieta materna
deve conter DHA e ARA em quantidades suficientes para proporcionar concentrações
adequadas desses ácidos graxos ao lactente. Os glóbulos de gorduras são formados
pelas células alveolares mamárias, possuindo dentro (core) lipídeos não polares (mono-
glicerídeos, diglicerídeos e ácidos graxos não esterificados) produzidos no retículo en-
doplasmático utilizando os ácidos graxos maternos circulantes. Em volta do core, en-
contra-se a camada única de fosfolípides e colesterol. Quando os glóbulos de gordura
são excretados pela célula mamária epitelial, sendo enviados para o espaço alveolar,
outras camadas de fosfolípides podem envolver o core, conjuntamente com proteínas e
glicoproteínas12,13. Essa última camada é denominada membrana do glóbulo de gordura
(milk fat globule membrane – MFGM), que é uma membrana anfipática, o que significa
que tem propriedades hidrofílica (aquosa) e lipofílica (lipídes). Assim, consegue transpor-
tar vários tipos de proteinas e gorduras para o lactente, que são substâncias bioativas
23
como: fosfaditilcolina, esfingomielina, colesterol, cerebrosídeos, gangliosídeos, proteína

glicosilada, polipeptídeos, filamentos, mucinas, lactaderinas e butirofilinas18.
Esses lipídeos tem a função de garantir a oferta de DHA, EPA e ARA no core de triglicéri-
des, como fosfolipídeos da membrana do glóbulo de gordura do leite humano, assim
como oferecer esfingomielina (mielinização do cérebro e componente da membrana
neuronal) e gangliosídeos (neurogênese, sinaptogênese, mielinização)18.
Os mediadores do EPA (resolvinas) e DHA (protetinas e maresinas) contribuem no siste-

ma imune, atuando na defesa do organismo no efeito patológico do processo infla-
matório18. Os receptores acoplados à proteina G – GPRs (GPR40 e GPR1200) na membra-
na celular podem se ligar aos ácidos graxos longos e ativar a sinalização de transdução19 .
Outro papel do DHA e ARA é ser precursor de substancias moduladoras do sistema ner-
voso central e entérico - endocanabinóides – docosaexaenoetanolamida e anandamida,
respectivamente. Os endocanabinoides derivados do DHA influenciam o desenvolvimen-
to do hipocampo e os do ARA atuam na memória espacial após o estresse20. O DHA e o
ARA e seus metabólitos atuam no receptor nuclear ativando o peridoxisoma proliferador
gama - PPARY, que corresponde a um grupo de proteínas receptoras nucleares, regu-
ladoras da expressão dos genes por meio de fatores de transcrição. Esses metabólitos
podem influenciar funções fisiológicas de órgãos e tecidos, que poderão afetar, a longo
prazo, funções cerebrais e de comportamento20.
As concentrações de DHA no leite humano variam bastante, e estudos realizados em

bancos de leite ao redor do mundo constataram diferenças em amostras de doadoras21.
Vários fatores contribuem para a variação da concentração de DHA no leite humano:
nutrição materna, estoque materno, idade gestacional ao nascimento, fase da lactação e
genética. Assim como acontece no período gestacional, em que a dieta materna pobre
em DHA diminui a sua passagem pela placenta para o feto, essa menor ingestão reflete
em menores concentrações de DHA no leite materno após o nascimento. Em relação à
idade gestacional, o leite humano produzido por mães de prematuros contém maiores
concentrações iniciais de DHA do que as que gestaram até o termo4. Essas concentra-
ções também são mais altas nos primeiros meses após o nascimento, e diminuem com o
passar dos meses. O polimorfismo materno das desnaturasses (FAD1 e FAD2) influencia
a síntese de ARA, EPA e DHA, que pode acarretar em produção do leite materno com
menor teor de DHA, mesmo com o aumento da ingestão de ácidos graxos essenciais da
família ômega 3.
A recomendação que vem sendo adotada é a suplementação de DHA para gestantes

e lactantes. Estudos recentes mostraram nos Estados Unidos que a ingestão de DHA
por mulheres – grávidas ou não – estava bem abaixo do recomendado9. Apesar de não
haver um consenso quanto à ingestão adequada de DHA nessa população, especialistas
concordam em suplementar as gestantes e lactantes com 100 a 200 mg/dia de DHA21.
24
No Brasil, a mesma recomendação foi publicada pela Associação Brasileira de Nutrolo-

gia (ABRAN)23. A importância do estado de DHA na gestante não é contestado, sendo
demonstrado em estudos vários benefícios para o feto, porém se indaga o efeito dessa
suplementação na melhora do desenvolvimento cerebral do feto e, posteriormente, da criança24-26.
Os lactentes alimentados com fórmulas infantis sem esses ácidos graxos têm concentra-
ções plasmáticas e eritrocíticas mais baixas do que os lactentes alimentados com leite
humano5. Teoricamente, o recém-nascido a termo tem capacidade de elongar os ácidos
graxos essenciais e produzir os LCPUFAS fundamentais para o desenvolvimento como
DHA e ARA. Entretanto, uso de fórmulas infantis com DHA sem ARA poderia levar a
um menor crescimento do lactente e a uma menor velocidade de condução de nervos
periféricos. Esses resultados não foram observados quando a fórmula infantil continha
de DHA e ARA6. As fontes de DHA e ARA utilizadas para a suplementação são: óleo de
peixe e algas/ fitoplâncton marinho, para DHA; e ovo e fungos unicelulares, para ARA.
No Brasil, todas as fórmulas infantis de partida e de seguimento obedecem ao CODEX27,

que obriga quantidade mínima de ácidos graxos essenciais (ômega 6 e 3) - LA e LNA. O
CODEX define a adição de DHA e ARA como optativa nas fórmulas infantis de partida
e de seguimento, garantindo que a quantidade de ARA seja igual ou superior à quan-
tidade de DHA27. Apesar de vários estudos na literatura evidenciarem o aumento da
quantidade de DHA e ARA plasmáticos semelhante ao leite materno, quando o lactente
ingere fórmulas infantis que contém DHA e ARA, os resultados de melhora cognitiva e
melhor desenvolvimento cerebral são divergentes, devido à dificuldade de métodos e
populações heterogênicas28,29. A maioria das fórmulas infantis que apresentam nutrientes
optativos contém DHA e ARA. A European Food Safety Authority (EFSA) determinou que
todas as fórmulas infantis devem conter 20 a 50 mg de DHA por 100Kcal, o que representa
0,5 a 1% da quantidade de ácidos graxos30. Nenhuma alegação foi determinada para ARA.
Na recomendação da EFSA 2013, a recomendação de LCPUFA para lactentes de 0 a 6
meses era 100 mg de DHA e 140 mg de ARA, mantendo-se essa recomendação de DHA
para 6 a 24 meses31. A Sociedade Francesa de Pediatria também publicou um docu-
mento a respeito da recomendação de ingestão de gorduras nos primeiros três anos32.
Os recém-nascidos prematuros apresentam maior risco de deficiência de DHA e ARA

por diversos motivos: menor tempo de acúmulo intrauterino, especialmente o que
ocorre no terceiro trimestre; capacidade limitada de conversão de ácidos graxos essen-
ciais precursores, o ácido linoleico e o a-linolênico em DHA e ARA, respectivamente. A
oferta inadequada pela dieta após o nascimento acarreta prejuízo no desenvolvimento
cerebral, sendo obrigatória sua a adição de DHA e ARA nas fórmulas infantis de pre-
maturos, segundo o CODEX27. Sendo assim, quanto mais prematuro, maior a chance
de inadequação de DHA e ARA para o desenvolvimento cerebral do recém-nascido.
Em 2001, O’Connor et al. compararam o uso de fórmula infantil de prematuro suplemen-

tada e não suplementada com DHA+ARA, sendo que a primeira poderia ter duas fontes
diferentes. Analisaram crescimento, acuidade visual, o nível de desenvolvimento global,
25
processamento de informação e linguagem dos prematuros. Os resultados sugerem bene-

fícios da suplementação de fórmulas a partir do início da alimentação enteral até 12 me-
ses de idade corrigida, independentemente das duas fontes utilizadas8. Analisando-se
apenas a acuidade visual dos prematuros, o uso de fórmulas com DHA - com diferentes
composições, fontes e relações entre AGE e LCPUFAs - apresenta efeito positivo aos 2 e
4 meses de idade corrigida, porém, após essa idade, os resultados passam a ser equiva-
lentes entre os grupos suplementados e os não suplementados33. Em outro estudo, re-
alizado por Collins et al., em que prematuros nascidos com menos de 33 semanas foram
suplementados com diferentes doses orais de DHA – 40 mg/kg/dia, 80 mg/kg/dia e 120
mg/kg/dia – verificou-se que a maior dose prevenia a queda de DHA que tipicamente
ocorre nos prematuros dessa idade34.
Tendo em vista que recém-nascidos prematuros deveriam estar recebendo DHA através
da passagem transplacentária, com quantidade crescente até o final da gestação e que
o leite humano produzido por essas mães também possui maiores quantidades de DHA,
acredita-se que as fórmulas infantis específicas para prematuros devam conter suple-
mentação de LCPUFAs, pois esses nutrientes desempenham papéis fundamentais no
desenvolvimento cerebral no início da vida. Estudos com recém-nascidos pré-termos in-
dicam que a suplementação de fórmulas específicas para prematuros com DHA ou com
DHA+ARA podem trazer benefícios para o desenvolvimento cognitivo e visual. Koletzko
et al. recomendam a suplementação de fórmula de prematuros com DHA e ARA com
18-60 mg/kg/dia (0,3-1% dos ácidos graxos) e 18-45 mg/kg/dia, respectivamente, sendo
que o ARA deve ser suplementado junto com o DHA1. Na Tabela 1, resumem-se as re-
comendações de lipídios na dieta enteral exclusiva de prematuros de muito baixo peso.
Tabela 1: Recomendações atuais de ingestão de lipídios na dieta enteral exclusiva de

lactentes prematuros de muito baixo peso - European Society for Pediatric Gastroen-
terology, Hepatology and Nutrition, 2010 - ESPGHAN.
Fonte: Adaptado de Koletzko et al.1
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29
4. FERRO E DESENVOLVIMENTO
CEREBRAL
Tulio Konstantyner
Durante a vida fetal e pós-natal precoce, o desenvolvimento cerebral é particularmente

vulnerável a agravos pelo rápido desencadeamento de processos neurológicos pro-
gressivos, incluindo formação de sinapses e mielina, que é um material dielétrico que
forma a bainha que envolve o axônio1.
Neste curto espaço de tempo ocorrem diversas etapas de proliferação celular com o
surgimento de estruturas diferenciadas, levando a espessamentos, constrições, prolon-
gamentos e flexuras anatômicas. Áreas, como o cérebro, apresentam funções especí-
ficas e complexas caracterizando a peculiaridade do sistema nervoso, que se desen-
volve para receber milhões de “bits” de informação e emitir respostas rápidas2-3.
O cérebro humano passa por mudanças estruturais e funcionais notáveis entre 24 e 44

semanas após a concepção, progredindo no início do terceiro trimestre de uma estrutura
bilobada suave com poucos sulcos para uma altamente complexa, até atingir estrutura
morfológica semelhante a do cérebro adulto, que será composto por mais de 100 bilhões
de neurônios. Esse aumento da complexidade reflete principalmente o crescimento neu-
ronal cortical, a diferenciação neurológica e as redes de conexões sinápticas3-4.
Especificamente, os córtices auditivo e visual começam a se desenvolver rapidamente,

assim como as áreas subjacentes à linguagem e à função cognitiva superior1. A mieliniza-
ção e a formação de sinapses dependente da experiência, que também ocorrem antes do
nascimento, fornecem uma base neuronal para o feto aprender. Ainda nesse período,
o hipocampo, que é a central para o reconhecimento do processamento da memória,
estabelece a maioria de suas conexões a partir do córtex entorrinal e começa a enviar
projeções via estruturas nucleares talâmicas para o córtex frontal em desenvolvimento5.
Córtex entorrinal é a área citoarquiteturalmente bem definida do córtex cerebral mul-
tilaminado, imediatamente caudal ao córtex olfatório do uncus.
Essa fase deve seguir sem impedimentos de qualquer natureza para a adequada for-
mação dessas estruturas e ocorrência desses processos. Assim, é essencial a garantia
de condições fisiológicas para o desenvolvimento cerebral, pois tais estruturas e pro-
cessos (e as funções que eles exercem) são potencialmente vulneráveis a distúrbios
nutricionais na vida fetal e pós-natal precoce6.
Dessa forma, nutrientes e fatores de crescimento regulam este desenvolvimento, tor-
30
nando-os fundamentais para o crescimento e maturação de células neuronais. Apesar

de o cérebro jovem ter maior capacidade de reparação após a reposição de nutrientes
em estados de deficiência, sua vulnerabilidade a falta desses nutrientes provavelmente
superam sua plasticidade, o que explica o porquê deficiências precoces resultam em
disfunção cerebral não apenas enquanto o nutriente está deficiente, mas também após
essa reposição6.
O efeito da deficiência nutricional no desenvolvimento cerebral é uma função da ne-

cessidade do uso do nutriente pelas vias metabólicas específicas e componentes estru-
turais do cérebro que varia conforme a fase de desenvolvimento. Assim, os efeitos são
distribuídos regionalmente dentro do cérebro com base em qual momento e em quais
áreas estão se desenvolvendo rapidamente7. Durante a vida fetal até a neonatal tardia,
regiões como o hipocampo, o corpo estriado e os córtices visual e auditivo estão em
rápido desenvolvimento. Esse fenômeno é caracterizado pelo desenvolvimento da for-
ma dos neurônios e da formação das sinapses, que tornam essas regiões funcionais1,8.
O hipocampo é uma das primeiras áreas a mostrar conectividade e funcionalidade
cortico-cortical. Além disso, outros processos no cérebro dependentes de nutrientes,
como a mielinização, estão acelerados durante a vida fetal e neonatal precoce6.
Nutrientes são necessários não apenas para a estruturação dos neurônios, mas tam-
bém para a das células da glia. Dessa forma, deficiências nutricionais precoces em
qualquer área cerebral têm um efeito maior sobre a proliferação celular, afetando o
número de células geradas9-10. Por outro lado, deficiências nutricionais posteriores
afetam a diferenciação celular, que inclui o tamanho, a complexidade e, no caso dos
neurônios, a formação de sinapses e a arborização dendrítica. Esse desfecho foi evi-
denciado com a análise de microarranjos do genoma de várias áreas cerebrais no rato
em desenvolvimento, que mostra um ponto de ruptura importante no final da primeira
semana de vida, quando o cérebro do rato é equivalente a um cérebro fetal humano
de gestação tardia10.
Adicionalmente, nutrientes podem afetar não só a neuroanatomia, mas também a neu-

roquímica e a neurofisiologia. As alterações neuroquímicas incluem comprometimento
da síntese de neurotransmissores, síntese de receptores e mecanismos de recaptação
de neurotransmissores. Por sua vez, as alterações neurofisiológicas refletem prejuízos
no metabolismo e propagação do sinal6,11-12.
As mudanças nessas três áreas, potencialmente, resultam em prejuízos do desempenho

neuronal a partir do momento em que o estado nutricional sofre alteração. Inicial-
mente, há um período em que a reposição nutricional pode evitar tais consequências,
mas mudanças e injúrias nutricionais em longo prazo comprometem a forma e a função
das células nervosas com modificações anatômicas, neuroquímicas e neurofisiológicas
irreversíveis durante a trajetória do desenvolvimento cerebral6.
Em linhas gerais, todos os nutrientes são importantes para o desenvolvimento cerebral,
31
mas alguns parecem ter um efeito particularmente grande no desenvolvimento de cir-

cuitos cerebrais durante o último trimestre e período neonatal precoce. A importância
deles foi estabelecida com a realização de estudos de deficiências nutricionais, que
geraram o conhecimento de seu papel nas vias bioquímicas específicas, que estão por
trás do crescimento e função neuronal e da glia13-15.
Entre os nutrientes essenciais para o desenvolvimento cerebral, destaca-se o ferro, que

está envolvido em uma série de vias metabólicas e mecanismos de síntese essenciais
para a manutenção da vida e das funções de algumas células do organismo. Assim
como os demais nutrientes, este mineral deve estar disponível para uso corporal em
níveis adequados, pois tanto o excesso quanto a deficiência potencialmente induzem
o desenvolvimento cerebral anormal13-15.
Fisiologicamente, o transporte de ferro através da placenta começa no primeiro tri-

mestre da gestação, mas ele é agregado mais intensamente pelo feto durante o último
trimestre, quando a transferência deste mineral é de 1,6 a 2 mg/kg/dia, sendo que a
quantidade total de ferro ao nascimento é cerca de 75 mg/kg de peso corporal. Por
isso, sua deficiência é comum em recém-nascidos prematuros e/ou com retardo de
crescimento intrauterino8-9.
O ferro participa do sistema enzimático que regula o crescimento cerebral (ribonu-

cleotídeo-redutase), a mielinização (delta-9-desaturase), a síntese de receptor D2 da
dopamina (tirosina-hidroxilase) e a produção de energia (citocromo). Dessa forma, ele
é necessário para a ocorrência de processos neuronais básicos, como mielinização,
produção de neurotransmissores e metabolismo energético11,16.
A deficiência de ferro é um grande problema de saúde pública que afeta milhões de

pessoas em todo o mundo. O ferro é um nutriente essencial não apenas para o cres-
cimento normal, a manutenção da saúde e a sobrevivência das crianças, mas também
para o adequado desenvolvimento mental, motor e cognitivo17-18.
Apesar de o conhecimento científico poder ser localizado em diversas bibliotecas, uma

busca recente de pesquisas em recém-nascidos e lactentes, que foi realizada na base de
dados eletrônica da National Center For Biotechnology Information Advances Science and
Health - National Library of Medicine - National Institutes of Health – PubMed, usando os
descritores de saúde (Medical Subject Headings - MesH) “Anemia, Iron-Deficiency” e
“ Nervous System” resultou em apenas 34 artigos que estudaram de alguma forma o
efeito do estado de ferro no sistema nervoso19.
No período fetal e neonatal, o efeito da deficiência de ferro no desenvolvimento do

cérebro foi avaliado principalmente em modelos animais, que evidenciaram que varia-
ções no tempo e gravidade da deficiência resultam em efeitos bioquímicos, estruturais
e comportamentais. De forma geral, a falta de ferro pode prejudicar a mielinização,
a síntese de neurotransmissores monoamínicos e o metabolismo energético hipo-
32
campal. As avaliações desses efeitos incluem testes de velocidade de processamento

(mielinização), alterações no motor e afeto (monoaminas) e memória de reconheci-
mento (hipocampo)6,20. O Quadro 1 apresenta consequências da deficiência de ferro
evidenciadas na literatura científica que ocorrem nessa fase.
Quadro 1: Consequências da deficiência de ferro no período fetal e neonatal.
Recém-nascidos humanos podem ter alterações no estado de ferro como resultado de

anemia por deficiência de ferro materna grave, insuficiência placentária, hipertensão
materna, diabetes mellitus gestacional, aumento da eritropoiese, clampeamento pre-
coce do cordão umbilical ou falta de acúmulo fetal de ferro devido à prematuridade29-33.
Estudos clínicos tem evidenciado impacto negativo da deficiência de ferro no com-

portamento fetal e neonatal, incluindo prejuízos na maturidade motora, resposta au-
tonômica, memória / aprendizado e humor20. Os resultados de pesquisas que estuda-
ram o estado do ferro perinatal e na infância apontam para consequências neurológicas
dessa deficiência em curto, médio e longo prazo (Quadro 2).
33
Quadro 2: Resultados de pesquisas que estudaram a associação entre o estado de

ferro e consequências neurológicas.
Os estudos que identificaram essas associações ou a ausência delas utilizaram diferen-

tes formas para responder as suas questões de pesquisa e alguns deles apresentaram
importantes limitações metodológicas. Por isso, os resultados listados neste texto de-
vem ser interpretados com cuidado.
Embora, estudos experimentais e revisões sistemáticas apontem para ralação causa-

efeito entre a deficiência de ferro e as alterações de comportamento e neurodesen-
volvimento infantil, essa associação pode compor uma rede de fatores determinantes
desse desfecho. Em estudos populacionais, essa associação pode sofrer influência do
34
baixo nível socioeconômico e, consequentemente, seu potencial de afetar de forma

independente o desenvolvimento da criança.
Apesar de não haver evidências suficientes que permitam concluir de forma definitiva
que a suplementação de ferro leva a efeitos benéficos ao desenvolvimento cerebral46,
a grande maioria dos estudos sugere que a deficiência de ferro em fases precoces da
vida, principalmente no período de rápido crescimento e desenvolvimento, pode afetar
de maneira irreversível as funções cognitiva, motora, auditiva, visual47.
Cabe destacar que se por um lado a deficiência de ferro pode levar a repercussões
clínicas importantes em recém-nascidos ou alterações no desenvolvimento do lactente,
por outro sua suplementação excessiva em prematuros potencialmente desencadeia a
formação de radicais livres de ferro predispondo à ocorrência de doenças oxidativas,
como a displasia broncopulmonar, enterocolite necrozante, retinopatia da prematuri-
dade e hemorragia periventricular48-50.
Nesse contexto, a ameaça de retardo irreversível no desenvolvimento neuropsicomo-

tor resultante da deficiência de ferro mesmo que temporária enfatiza a importância da
prevenção desde a vida intrauterina para garantir o desenvolvimento cerebral adequado.
A suplementação de ferro durante a gestação, a prevenção da prematuridade e o con-
trole do diabetes e da hipertensão arterial contribuem para o fornecimento adequado
desse mineral durante a gestação e para a manutenção das suas reservas ao nascer51.
Paralelamente, o clampeamento tardio do cordão umbilical, realizado entre 60 e 180
segundos após o nascimento para todos os recém-nascidos que não necessitam de
manobras de reanimação, tem se constituído cada vez mais em estratégia efetiva para
prevenir a deficiência de ferro no recém-nascido e no lactente52-54.
Após o nascimento, as estratégias de prevenção da deficiência de ferro incluem (1) evi-

tar a espoliação sanguínea (coleta desnecessária de sangue para exames laboratoriais),
(2) amamentação exclusiva até os seis meses de vida (3) amamentação por pelo menos
dois anos de idade (4) introdução adequada de alimentação complementar com ali-
mentos fontes de ferro (5) controle de infecções bacterianas e parasitárias (6) uso de
alimentos fortificados e (7) suplementação medicamentosa de ferro55-57.
Por fim, a deficiência de ferro desde o período pré-natal resulta em vários desfechos
adversos no desenvolvimento neurológico. Tal comprometimento resulta em reper-
cussões importantes e deletérias de longo prazo na aquisição de habilidades motoras,
cognitivas e de linguagem das crianças. Além disso, pode levar a distúrbios comporta-
mentais, como ansiedade e distúrbios psiquiátricos no futuro58.
Esse possível impacto negativo permanece mesmo após o tratamento precoce por
décadas, especialmente em crianças pouco estimuladas ou de baixo nível socio-
econômico. Desta forma, estratégias de prevenção dessa carência mineral parecem
fundamentais para a formação e fisiologia do sistema nervoso e, consequentemente,
35
para garantir o aporte de ferro necessário para o desenvolvimento neuropsicomotor

adequado59-62.
Uma vez que as vias fisiopatológicas responsáveis por esses desfechos são complexas
e incluem mielinização disfuncional, alterações neurotransmissoras e nas vias endócri-
nas, pesquisas futuras devem utilizar abordagem multifatorial para avaliar minuciosa-
mente o intervalo entre o estabelecimento da deficiência de ferro e essas alterações
em várias populações, a fim de estabelecer diretrizes específicas para o rastreamento
e a suplementação adequada de ferro58.
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54. World Health Organization. Guideline: Delayed Umbilical Cord Clamping for Im-
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55. World Health Organization. Iron Deficiency Anaemia. Assessment, Prevention, and
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56. Sociedade Brasileira de Pediatria. Departamentos de Nutrologia e Hematologia-

Hemoterapia. Consenso sobre anemia ferropriva: Mais que uma doença, uma urgência
médica! 2018. Disponível em: http://www.sbp.com.br/imprensa/detalhe/nid/consen-
so-sobre-anemia-ferropriva-mais-que-uma-doenca-uma-urgencia-medica/. Acessado
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57. World Health Organization. Nutritional anaemias: tools for effective prevention and
control. Geneva: World Health Organization; 2017. p83.
58. Bakoyiannis I, Gkioka E, Daskalopoulou A, Korou LM, Perrea D, Pergialiotis V. An
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59. Jáuregui-Lobera I. Iron deficiency and cognitive functions. Neuropsychiatr Dis Treat.
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60. Shafir T, Angulo-Barroso R, Jing Y, Angelilli ML, Jacobson SW, Lozoff B. Iron defi-
ciency and infant motor development. Early Hum Dev. 2008;84(7):479-85.
61. Lozoff B. Early Iron Deficiency Has Brain and Behavior Effects Consistent with Dopa-
minergic Dysfunction. J Nutr. 2011;141(4):740S-6S.
62. Algarín C, Peirano P, Garrido M, Pizarro F, Lozoff B. Iron deficiency anemia in in-
fancy: long-lasting effects on auditory and visual system functioning. Pediatr Res. 2003
Feb;53(2):217-23.
41
Esta publicação foi possível graças ao apoio da Força-Tarefa de

Nutrição da Criança, cujas empresas associadas são Abbott, Da-
none, DSM, Nestlé, Piracanjuba e Reckitt Benckiser, e esta subor-
dinada ao Comitê de Nutrição e este ao Conselho Científico e de
Administração do ILSI Brasil.
Segundo o estatuto do ILSI Brasil, no mínimo 50% de seu Con-

selho Científico e de Administração deve ser composto por repre-
sentantes de universidades, institutos e órgãos públicos, sendo os
demais membros representantes de empresas associadas.
Para mais informações, entre em contato com o ILSI Brasil

pelo telefone (11) 3035-5585 ou pelo e-mail: ilsibr@ilsi.org.br
As afirmações e opiniões expressas nesta publicação são de responsabilidade

dos autores, não refletindo, necessariamente, as do ILSI Brasil.
42

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© 2019 ILSI Brasil International Life Sciences Institute do Brasil

Médica pela Universidade Federal Fluminense. Especialista em Pediatria pelo Hospital

Daniela França Gomes

Médica especialista em Nutrologia Pediátrica pelo Programa de Residência Médica da

Marise Yago Rodrigues Sahade Moretti

Médica Pediatra pela Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

Fernanda Luisa Ceragioli Oliveira

Médico graduado pela Faculdade de Ciências Médicas de Santos e Pediatra com

2. Papel da taurina e colina no desenvolvimento cerebral 13

3. Os lipídios e o desenvolvimento cerebral 20

4. Ferro e o desenvolvimento cerebral 30

Fernanda Luisa Ceragioli Oliveira

Os macronutrientes (glicose, proteínas e LC-PUFAs) são fundamentais para o desen-

Os micronutrientes também são imprescindíveis para o desenvolvimento do sistema

A vitamina A, ácido retinoico, a atua nas vias de sinalização, modulando a expressão

micronutriente, o excesso de ácido retinoico também causa danos ao organismo como

1.2 Vitaminas do Complexo B

A vitaminas do complexo B atuam no desenvolvimento cerebral10. A vitamina B6 é um

A vitamina C mantém o balanço REDOX no cérebro e modula os sistemas colinérgicos,

O cobre está associado à energia, ao sistema dopaminérgico e à incorporação de ferro

O iodo é essencial para a produção endógena do hormônio tireoidiano. A deficiên-

1.7 Consideração final

Assim, os profissionais de saúde conjuntamente com políticas públicas adequadas são

Quadro 1: Nutrientes fundamentais para o desenvolvimento cerebral.

Fonte: Committee on Nutrition AAP, 2018.

1.8 Referências bibliográficas

1. Schwarzenberg SJ, Georgieff MK. COMMITTEE ON NUTRITION. Advocacy for Im-

2. Grantham-McGregor S. A review of studies of the effect of severe malnutrition on

4. González HF, Visentin S. Micronutrients and neurodevelopment: An update Arch Ar-

6. Tafti M, Ghyselinck NB. Functional implication of the vitamin A signaling pathway in

7. Blomhoff R, Blomhoff HK. Overview of retinoid metabolism and function. J Neurobiol

8. Semba RD. Impact of vitamin A on immunity and infection in developing countries.

12. Eichholzer M, Tönz O, Zimmermannn R. Folic acid: a public-health challenge. Lancet

17. Frederickson C, Danscher G. Zinc-containing neurons in hippocampus and related

mice. Exp Biol Med (Maywood) 2004;229:756–64.

25. Melse-Boonstra A, Jaiswal N. Iodine deficiency in pregnancy,infancy and child-

33. Nazeri P , Tahmasebinejad Z , Mehrabi Y , Hedayati M , Mirmiran P , Azizi F. Lactating

34. Fallah R , Du L , Braverman LE , He X , Segura-Harrison M , Yeh MW , Pearce EN ,

2. PAPEL DA TAURINA E COLINA NO

Daniela França Gomes

As deficiências nutricionais durante a gestação, a lactação, a fase de lactente e a infân-

O desenvolvimento cerebral inicia-se na terceira semana de desenvolvimento embrionário

Além da necessidade energética, os principais nutrientes envolvidos no crescimento

A desnutrição energético-proteica causa comprometimento global no cérebro, princi-

SNC – sistema nervoso central

Fonte: Adaptado de Prado EL, Dewey KG (2014).

Na vida intrauterina, o fornecimento de aminoácidos é garantido pela placenta e sofre

ca precoce ao índice de desenvolvimento mental e ao índice de desenvolvimento psi-

O estudo de seguimento realizado na Guatemala suplementou gestantes ou lactantes

A quantidade de proteína parece desempenhar importante fator, porém a qualidade dos

visual e cerebelo por provável mecanismo deletério de processo oxidativo. Os me-

Fonte: Adaptado de Lourenço e Camilo (2002).

Testes de desenvolvimento cerebral realizados aos 18 meses (Baley) e escores aritméti-

suplementação de taurina nas soluções de aminoácidos utilizadas em nutrição paren-

Alguns estudos experimentais demostram efeito protetor do desenvolvimento do

Estudo com suplementação diária de colina em gestantes no início do último trimestre

2.3 Considerações Finais

2.4 Referências Bibliográficas

4. Kilb W, Fukudaz A. Taurine as an Essential Neuromodulator during Perinatal Cortical

8. Simons M, Trajkovic K. Neuron-glia communication in the control of oligodendrocyte

13. Pasantes-Morales H, Hernández-Benítez R. Taurine and brain development: trophic

Cláudia Bezerra de Almeida

Os lipídios, inclusive o colesterol, exercem importante papel no desenvolvimento ce-