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TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DEPRESSÃO ASSOCIADO À

TERAPIA COGNITIVA COMPORTAMENTAL

Silva, Vinicius
Vinirs14@hotmail.com
Centro de Pós Graduação Oswaldo Cruz

Resumo: O transtorno depressivo maior (TDM) é do interesse da Saúde Pública global, pois
a cada ano que passa o número de pessoas com tal patologia cresce consideravelmente, e vem
causando diversas outras patologias podendo levar o indivíduo ao suicídio. A causa ainda é
pouco conhecida, e também não há uma cura definitiva, apenas tratamento para diminuição
dos sintomas, que inclui diversas farmacoterapias e psicoterapias, como a terapia cognitiva
comportamental (TCC). O tratamento da TDM vem sendo discutindo há décadas, e cada ano
que passa diversos estudos vêm demonstrando eficácias de novos tratamentos, seja por
fármacos, seja por terapias, ou combinações de ambas. Com a eficácia comprovada do
tratamento farmacológico e da TCC, se abriu questões sobre a junção de tais tratamentos, se
realmente seria benéfico ou não. Assim, diversos estudos são feitos sobre a comparação de tais
terapias sozinhas e associadas e se realmente quando juntas são mais eficazes.
Palavras-chave: Depressão maior; Tratamento; antidepressivos; Terapia Cognitivo
Comportamental; Covid-19

Abstract: Major depressive disorder (MDD) is of interest to global Public Health, as each year
the number of people with such pathology grows considerably, and it has been causing several
other pathologies that can lead the individual to suicide. The cause is still little known, and
there is also no definitive cure, only treatment to reduce symptoms, which includes various
pharmacotherapies and psychotherapies, such as cognitive behavioral therapy (CBT). The
treatment of MDD has been discussed for decades, and each year that passes several studies
have demonstrated the effectiveness of new treatments, whether by drugs, therapies, or
combinations of both. With the proven effectiveness of pharmacological treatment and CBT,
questions arose about the combination of such treatments, whether it would really be beneficial
or not. Thus, several studies are done on the comparison of such therapies alone and associated
and if they are really more effective when together.
Keywords: Major depression; Treatment; antidepressants; Cognitive behavioral therapy;
Covid-19
1 INTRODUÇÃO

O termo depressão, na linguagem corrente, tem sido empregado para designar tanto um
estado afetivo normal (a tristeza), quanto um sintoma, uma síndrome e uma (ou várias)
doença(s) (PORTO, 1999). A depressão é um dos problemas de saúde mental mais comum no
mundo e acompanha a humanidade por toda a sua história. Considerada pela Organização
Mundial da Saúde (OMS) como o "Mal do Século", é um distúrbio afetivo que afeta o
emocional da pessoa, que passa a apresentar tristeza profunda, falta de apetite, de ânimo e perda
de interesse generalizado. No sentido patológico, há presença de tristeza, pessimismo, baixa
autoestima, que aparecem com frequência e podem combinar-se entre si (MINISTERIO DA
SAÚDE, 2013). Para tal doença temos diversos tipos de tratamentos sejam eles
psicofarmacológicos ou psicoterapias, ambos demonstrando sua eficácia. Hoje em dia os ambos
os tratamentos caminham juntos, sendo feito diversos estudos para verificar o quão melhor é o
tratamento quando associados comparados a monoterapia (CARNEIRO,2016). Muito se diz
sobre o tratamento farmacológico e suas reações adversas, e por isso mesmo que a cada dia que
passa os tratamentos psicoterapêuticos vem sendo mais procurados, vemos pessoas saindo de
um tratamento de anos com fármacos e melhorando consideravelmente com psicoterapias,
sendo que a maioria das vezes eles são associados, até podendo chegar a um momento que o
paciente e psiquiatra não veem mais a necessidade de uso de fármacos (BECK, 2014).

2 DEPRESSÃO MAIOR

A depressão vem sendo uma das principais causas de problemas de saúde e incapacidade
em todo o mundo, afetando desde crianças até idosos, e isso pode ser visto de forma cada vez
mais comum em nossas vidas. De acordo com as últimas estimativas da Organização Mundial
da Saúde (OMS), mais de 300 milhões de pessoas vivem com depressão, número meramente
estipulado, tendo em vista que muitas vezes pessoas não procuram tratamento e tentam camuflar
sintomas. Deve-se levar em conta que tal número foi amplamente aumentado durante e após a
pandemia de covid-19, onde os índices de doenças psicológicas, principalmente ansiedade e
depressão subiram de forma massiva. A depressão é uma questão de saúde pública, pois produz
impacto negativo na vida do paciente e de sua família, comprometendo o funcionamento do
indivíduo nos aspectos pessoal, social e laboral (MATOS; OLIVEIRA, 2013).
Existem vários conceitos de depressão, mas todos são similares, como por exemplo:
OMS (2017) onde nos mostra a depressão como um transtorno mental comum, caracterizado
por tristeza persistente e uma perda de interesse por atividades que as pessoas normalmente
gostam, acompanhadas por uma incapacidade de realizar atividades diárias por 14 dias ou mais;
E o do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM V, 2013) que nos diz
que este transtorno é como algo mais intenso, como alguém com humor deprimido, perda do
interesse e prazer em quase todas as atividades por pelo menos duas semanas, além de
apresentar ao menos quatro dos seguintes sintomas: alterações no peso/apetite, insônia ou
hipersonia, agitação ou retardo psicomotor, fadiga, sentimento de culpa ou de inutilidade,
disfunção executiva e ideação suicida, e na maioria das vezes em crianças e adolescentes a
tristeza é transformada em alta irritabilidade. Além disso, também é dito que há uma divisão,
onde há o transtorno depressivo maior (depressão) e distimia (depressão de menos intensidade),
onde o que irá mudar um para o outro são a intensidade e duração dos sintomas.
Depressivo maior: Maior intensidade nos sintomas, podendo ser por tempo longo ou curto.
Distimia: Sintomas mais brandos, porém crônicos, duram mais de 2 anos.
Podemos dizer que a depressão é ocasionada de forma ainda inexplicável, apenas
sabemos que há diversas hipóteses ditas por diversos pesquisados, mas não algo concreto e que
nos diga de forma final qual a sua origem. Teodoro (2010) e Beck (2011) nos mostram que
vários estudos são feitos há décadas para que seja explicada a causa da depressão, pois ainda
não se sabe ao certo se são de esferas exógenas ou endógenas. Ao longo de estudos, médicos e
psicólogos começaram a abrir a questão de que as duas podem ser as causadoras, podendo
coexistir as duas esferas, ou em alguns casos uma tenha maior prevalência do que a outra, como
em danos cerebrais ou morte de parentes. Isso fez com que na década de 90 houvesse consenso
os tratamentos com associação farmacológica e psicológica.
A depressão sempre vem associada a diversos tipos de sintomas, podendo ser eles, leves,
moderados e severos (DSM V, 2013). Diversos conceitos sobre tais sintomas são descritos na
literatura, alguns citando mais sintomas do que outros, mas o que devemos nos atentar é como
um problema psicológico pode afetar todo o corpo, trazendo consigo sintomas além do
psíquico, fisiológicos. No DSM-V (2013) diz que os sintomas de depressão são contínuos,
trazendo consigo grandes problemas psicológicos e fisiológicos como, por exemplo: Perda ou
ganho significativo de peso, acentuada diminuição do interesse ou prazer em todas ou quase
todas as atividades na maior parte do dia, quase todos os dias, agitação ou retardo psicomotor,
problemas com o sono, tristeza profunda, etc.

2.1 Abordagem terapêutica


Atualmente o mercado dispõe de diversos tratamentos antidepressivos com eficácia para
o transtorno depressivo maior, tendo como principal foco o aumento no número de
neurotransmissores, podendo ser tratamentos psicológicos e/ou farmacológicas (SOUZA, 1999;
DOBSON, 2016; CARNEIRO, 2016). Nos fármacos, apesar das diferenças estruturais das
classes e do mecanismo de ação, estudos mostraram que os antidepressivos apresentam, de
maneira geral, a mesma melhora dos sintomas quando utilizados, eficácia que gira em torno de
60-70% (RANG et al., 2016; MORENO, et al., 1999). A escolha do antidepressivo deverá ser
baseada em vários fatores tais como: o tipo de sintomatologia, a idade, o uso destas com outras
terapias e a história clínica e terapeuta do paciente, ou seja, deve-se fazer uma análise
individualizada, pois cada um pode possuir reações adversas diferentes e em níveis desiguais
(SOUZA, 1999; MORENO et al., 1999; CORDÁS, MORENO, 2008). Dentre as estratégias
terapêuticas não farmacológicas atuais utilizadas no alívio da depressão encontram-se a terapia
eletroconvulsiva (TEC), terapia cognitiva comportamental (TCC), entre outras. Já as classes de
fármacos utilizados são os tricíclicos, IMAO e os mais atuais como os inibidores seletivos da
recaptação de 5-HT (ISRS), os inibidores duais de 5-HT e NE (IRSN), e os antidepressivos
Atípicos. (ROMEIRO, 2003; BECK, 2014)

2.1.1 Antidepressivos Tricíclicos

Os antidepressivos desta classe são chamados assim por terem três anéis em sua
estrutura química, e possuem diversos pontos de atuação dentro do sistema nervoso central
(SNC). (RANG et al., 2016; STAHL, 2014). Os antidepressivos tricíclicos (ATC) foram
sintetizados, aproximadamente, na mesma época em que foi demonstrado que outras moléculas
de três anéis atuavam como tranquilizantes efetivos na esquizofrenia (década de 50), mas estes
agentes quando testados para o mesmo tratamento, não obtiveram o mesmo êxito, fazendo com
que os pesquisadores percebessem que causariam maiores efeitos como antidepressivos, pois
houve alterações no humor do paciente. Observou-se nos testes que os ATC tinham a
capacidade de bloquear a recaptação dos neurotransmissores serotonina (SERT OU 5HT) e
noradrenalina (NAT), sendo uns mais seletivos para bloqueio de SERT (ex. clomipramina), e
outros para o NAT (ex.desipramina, maprotilina, etc), mas basicamente a grande maioria
bloqueava em certo grau a recaptação de ambos (STAHL, 2014 & SOUZA, 2013). Estudos
foram demostrando que os ATC além de bloquearem a recaptação de neurotransmissores,
também são antagonistas de receptores histaminicos H1, α1-adrenérgicos, colinérgicos
muscarínicos, e também bloqueiam os canais de sódio sensíveis à voltagem causando assim
diversos efeitos negativos, dificultando muito sua continuidade no tratamento (STAHL, 2014).

2.1.2 Inibidores da MAO (IMAO)

Descobertos de forma acidental, os IMAO tendem a ser pouco utilizados na prática


clínica, devido à disponibilidade de muitas outras opções mais recentes e também devido à forte
interação com a tiramina, uma monoamina encontrada em diversos alimentos consumidos de
forma rotineira pela maioria das pessoas. (MORENO,1999; STAHL, 2014; SOUZA, 2013)
A enzima MAO é uma enzima mitocondrial, tem função de degradação de aminas para
que não haja um acúmulo das mesmas e assim mantenha o equilíbrio intra e extracelular, pode
ser encontrada tanto nos tecidos neurais, quanto nos não neurais como hepático e intestinal
(RANG et al, 2016). Esta enzima é dividida em dois subtipos MAO-A e MAO-B, o que as
difere são suas preferências na metabolização e os locais onde elas se encontram, levando-se
em conta que a MAO-A está em maior abundância no corpo humano. (STAHL, 2014; GOLAN
et al., 2014)
A forma A tem preferência em metabolizar as monoaminas ligadas mais estreitamente
à depressão (serotonina e noradrenalina), enquanto a forma B metaboliza, em especial,
oligoaminas, como a feniletilamina. Tanto a MAO-A quanto a MAO-B metabolizam a
dopamina e a tiramina, porém a MAO-A é a principal forma dessa enzima fora do cérebro, com
exceção das plaquetas e dos linfócitos, que contêm MAO-B. Para ter efeito antidepressivo, o
fármaco necessita inibir essencialmente a MAO-A, tendo em vista que é ela que tem mais poder
de degradação de monoaminas ligadas à depressão, e quando bloqueada, os níveis das mesmas
aumenta de forma considerável. A MAO-B quando bloqueada não possui efeito antidepressivo,
pois não tem afinidade para degradação da 5HT e NAT, com estudos nos foi mostrado que o
este bloqueio seletivo, aumenta a DA e ajuda no tratamento da doença de Parkinson (STAHL,
2014).

2.1.3 Antidepressivos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)


Os ISRS são o resultado de pesquisas para encontrar medicamentos tão eficazes quanto
os ADTs, mas com poucos problemas de tolerabilidade e segurança. Os ISRS inibem de forma
potente e seletiva a recaptação de serotonina, resultando em potencialização da
neurotransmissão serotonérgica. Esta classe desde sua descoberta e comprovação clínica, se
tornou a principal classe a ser utilizada contra o tratamento da depressão (GOLAN et al., 2014;
CORDÁS, MORENO, 2008). Existem seis fármacos principais neste grupo que compartilham
a propriedade comum de inibição da recaptação de serotonina, bloqueando seu transportador
(SERT) são eles: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citalopram, Escitalopram.
Cada um desses seis fármacos apresenta propriedades farmacológicas próprias, que
possibilitam sua diferenciação uns dos outros. Cada ISRS exerce ações farmacológicas
secundárias além do bloqueio do SERT, e não há dois ISRS que tenham características
farmacológicas secundárias idênticas, por conta disso que há estudo para que seja comprovado
que esses perfis de ligação secundários podem explicar as diferenças na eficácia e na
tolerabilidade em cada paciente (STAHL, 2014; GOLAN et al., 2014).

2.1.4 Antidepressivos Inibidores da recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSN)

Os inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN) combinam a inibição


substancial do SERT produzida pelos ISRS com vários graus de inibição do transportador de
noradrenalina. Tal classe farmacológica está em constante comparação com a dos ISRS, pois
apresentam um mecanismo de ação similar. Estudos são feitos e é mostrado que cada um possui
sua eficácia comprovada, uns fármacos com mais benefícios que outros, mas ambas as classes
sendo eficazes para o tratamento da depressão maior. Uma área na qual os IRSN apresentam
eficácia bem definida e estabelecida consiste no tratamento de diversas síndromes dolorosas,
seja relacionada a depressão, diabetes, fibromialgia entre outras doenças. Estão dentro desta
classe os fármacos: venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e milnaciprano.(STALH 2014)
Em geral os efeitos adversos desses fármacos são principalmente devido ao aumento da
ativação de receptores adrenérgicos e incluem cefaleia, insônia, disfunção sexual, boca seca,
tontura, sudorese e perda de apetite. Uma maior sudorese aparece no milnaciprano, levando em
conta sua diferente forma de ação (RANG et al., 2016 e STAHL 2014).

2.1.5 Atípicos
Vários fármacos que interagem com múltiplos alvos e estão indicados para o tratamento
da depressão são algumas vezes referidos como “antidepressivos atípicos”. Esses agentes
incluem como principais bupropiona, mirtazapina (GOLAN et al., 2014).
A mirtazapina bloqueia não somente os receptores α-adrenérgicos, como também outros
receptores, incluindo os receptores 5-HT2C. Também se supõe que há diminuição da
neurotransmissão nas sinapses 5-HT2, enquanto aumenta a neurotransmissão da NE, que
contribuem para sua ação antidepressiva. Além disso, a mirtazapina é um potente sedativo e
tem capacidade para estimulação do apetite, tornando-a um antidepressivo particularmente útil
para paciente que também apresentam insônia e perda de peso, coisa que frequentemente
acontece com a população idosa. Através do bloqueio simultâneo dos receptores 5HT2A e 5-
HT3, ocorrerá uma redução dos efeitos adversos mediados por esses receptores, como:
disfunção sexual e náuseas (RANG et al., 2016; FREITAS, 2019; STAHL, 2014 E GOLAN et
al., 2014). Porém ao mesmo tempo em que há uma diminuição de certos sintomas, estudos
mostram que houve muitos relatos de desenvolvimento de mania após o uso da mesma
(FREITAS, 2019). Já o mecanismo de ação da bupropiona permanece incerto e ainda há debates
entre alguns especialistas, a hipótese mais aceita é de que o mecanismo de ação da bupropiona
se dá por meio da recaptação de noradrenalina e de dopamina, e mesmo não sendo em grande
quantidade, há relevância farmacológica. Em doses mais elevadas pode induzir convulsões, e
também é usada para tratamento de dependência de nicotina. A bupropiona é o antidepressivo
com menos efeitos adversos sexuais. Acredita-se também que, em comparação com outros
antidepressivos, esse fármaco induza menos reversão para a mania (GOLAN et al., 2014;
CORDÁS, MORENO, 2008; STAHL, 2014; FIGUEIREDO, 2017; RANG et al., 2016).

2.1.6 Tratamento Cognitivo Comportamental

Além dos tratamentos farmacológicos, vários tipos de psicoterapias vêm entrando no


cenário terapêutico, e uma das mais abordadas e que vem ganhando grande força a desde o final
do século passado é a TCC (BECK, 2014). O modelo cognitivo-comportamental proposto por
Aaron T. Beck e colaboradores é uma prática bem fundamentada, com um vasto número de
evidências para sua aplicação como adjuntiva ao tratamento dos transtornos depressivos
(WILES et al., 2014; BECK, 2014).
Terapia Cognitiva Comportamental é um sistema de psicoterapia, proposto e
desenvolvido pelo Dr. Aaron Beck e seus colaboradores nas décadas de 60 e 70, que junta
diversas técnicas e estratégias cognitivas para que seus pacientes consigam um auto controle
psicológico. A TCC está baseada no modelo cognitivo, o qual parte da hipótese de que as
emoções, os comportamentos e a fisiologia de uma pessoa são totalmente influenciados pelas
percepções que ela tem dos eventos, ou seja, não é a situação em si que determina o que a pessoa
sente, mas como ela a interpreta (BECK, 2014). Sendo assim, TCC como tratamento para a
depressão vem sendo bastante procurada nos dias atuais e os dados científicos demonstram
resultados positivos. A TCC instrui os indivíduos depressivos a aprender a educar o humor
depressivo e assim ter mais controle sobre suas emoções. Também se leva em conta de que
pacientes deprimidos têm uma visão distorcida a respeito de si e do mundo, assim, tal
intervenção foca na modificação desses pensamentos visando aliviar suas reações emocionais
e desenvolver estratégias de enfrentamento (CIZIL; BELUCO, 2019).
O protocolo de intervenção busca: educar o paciente e sua mente sobre o modelo
cognitivo e sua aplicação, evidenciar a interferência dos pensamentos nas ações e emoções do
paciente, desenvolver habilidades sociais, ensinar técnicas para controle de pensamentos
negativistas; aplicar tarefas comportamentais e treino de habilidades sociais, facilitando o
enfrentamento e tomada de decisões (CARNEIRO, 2016, APUD BECK et al., 1982). Com isso
a TCC é capaz de fornecer técnicas que auxiliam o paciente a ser seu próprio terapeuta e assim
conseguir ter um auto controle, eliminando pensamentos inadequados e/ou inúteis (BECK,
2014). A reputação da TCC como um tratamento altamente eficaz está crescendo, diversos
estudos revelam que a TCC é tão eficaz e as vezes mais do que a medicação para os tratamentos
da ansiedade e da depressão (WILSON; BRANCH, 2011). A TCC tem tido o benefício
adicional notado em muitos estudos em transtornos depressivos pois provoca resposta mais
duradoura em comparação com o tratamento farmacológico e pode proporcionar um efeito
substancialmente protetor quanto às recorrências. (HOLLON, 2005).

2.2 ASSOCIAÇÃO TCC E TERAPIA MEDICAMENTOSA

A Terapia Cognitiva Comportamental (TCC) e a farmacoterapia, incluindo


antidepressivos para transtornos depressivos, são tratamentos eficazes e amplamente
divulgados, que são frequentemente considerados a primeira linha de terapia para essas
condições comuns (THASE, 2014). Após décadas de pesquisa, agora parece razoavelmente
claro que a TCC e a farmacoterapia têm um benefício parcialmente aditivo para pacientes com
desordens depressivas. É proposto que esse efeito seja amplamente explicado pela melhoria nos
resultados para pacientes que são menos responsivos a uma ou ambas as monoterapias. O que
acaba interferindo muito nesta análise é que a maioria dos estudos envolvendo tratamentos
combinados conduzidos foram heterogêneos quanto às medicações avaliadas, grande maioria
não tinha comparativos com grupo controle com placebo, e quase sempre eram feitos com
grupos não tão grandes para fornecer resultados realmente explícitos; assim, torna-se difícil
tirar conclusões adequadas em relação aos benefícios adicionais dos tratamentos combinados
(THASE, 2014; CUIJPERS et al, 2013; POWELL et al., 2008). Embora tenham alguns
contratempos, há diversos estudos sobre a união dos tratamentos que mostram resultados
positivos e negativos.
Brent et al. (2008), que realizou um estudo publicado na JAMA (Journal of the
American Medical Association) feito nos anos de 2000 à 2006, com cerca de 334 adolescentes
entre 12 e 18 anos, divididos em 4 grupos, sendo eles todos diagnosticados com depressão maior
e com resistência a farmacoterapia empregada (ISRS, principal terapia para jovens e
adolescentes com TDM). Avaliados em 12 e 16 semanas, os resultados mostraram que os
grupos que fizeram a mudança da classe farmacológica em conjunto à TCC obtiveram uma
melhora de 54,8%, já os outros grupos obtiveram melhora de 40,5%.
Hollon et al. (2005) após uma revisão qualitativa de artigos entre os anos de 1980 e
2004 sobre comparativos sobre a combinação de TCC e medicação antidepressiva versus TCC
e / ou farmacoterapia isoladamente, chegaram a conclusão que a TCC e a farmacoterapia
tiveram desempenho semelhante no tratamento agudo da depressão, e apesar de alguns estudos
mostrarem a combinação dos tratamentos sendo algo benéfico, a maioria dos estudos não
obtiveram vantagem estatisticamente significativa para o uso desses tratamentos em conjunto,
porém é dito que pode ser uma alternativa para a TDM.
Lam et.al (2013) que fizeram um estudo comparativo de TCC, TCC associada ao
escitalopram, e tratamento somente com escitalopram, também concluíram que as diferenças
sintomáticas não são tão significativas quando comparados. Estatisticamente quando isolados
os tratamentos são muito semelhantes, sendo a TCC levemente superior em alguns aspectos,
como na ajuda na parte profissional do paciente e diminuição de recaída. Já quando associado
isso se repete, calcula-se uma diferença de 10 a 20 % de melhora no quadro dos pacientes,
quando comparado aos tratamentos isolados. Para Dobson (2016), após um paciente
diagnosticado com TDM ter passado pela TCC e farmacoterapia sem sucesso em ambas, a
combinação seria uma alternativa, tendo em vista que estudos mostram que apesar de não tão
significativa, ainda assim há uma melhora no tratamento de pacientes com este transtorno.
Cuijpers et al. (2020) após outra meta análise feita com centenas de estudos entre os anos 1966
à 2018, sobre comparativos entre terapias sozinhas e combinadas, verificou que a maioria dos
fármacos utilizados eram da classe dos ISRS, e que de fato há uma melhora na TDM quando
há combinação do tratamento farmacológico e TCC. Porém, também citam problemas nos
estudos e que isto torna os resultados pouco duvidosos. Foi verificado que apesar de muitos
estudos analisados, poucos ultrapassaram os 12 meses de tratamento, e que poucos usam
psicoterapias durante todo o processo. Já a farmacoterapia foi continuada durante todo o período
de acompanhamento em alguns estudos, e em outros houve uma diminuição em algum
momento do acompanhamento. Além disso, pouquíssimos estudos compararam os efeitos do
tratamento combinado com o placebo, isto nos tira valores importantes que nos permitiria
estimar melhor os efeitos reais do tratamento combinado.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Diante das exposições, foi demonstrado que apesar de diversas pesquisas sobre o tema,
separadamente ou com meta análise, foi comprovado que a junção dos tratamentos não é tão
eficaz quanto se pensava e sugeria. Com estudos foi demonstrado que a porcentagem de
melhora em comparação a terapias isoladas não ultrapassava os 20 %, número que para muitos
estudiosos não é considerado significativo, pois os estudos muitas vezes são feitos com poucos
pacientes, o que para muitos não é o suficiente para dar resultados significativos e “reais”.
Mesmo estes valores sendo razoavelmente baixos, nos levam a uma alternativa quando
monoterapias não são eficientes para TDM. Com tudo isso, os estudos sobre as terapias
combinadas nos levaram a resultados que mostram que para indicação de tal terapia, teria que
haver muita necessidade disso, tendo em vista o custo, e uma melhora considerada
relativamente baixa.

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