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Rheumatol Int (2003) 23: 27–36 DOI

10.1007/s00296-002-0234-7

ARTIGO ORIGINAL

Olaf Adam Æ Corinna Beringer Æ Thomas Kless

Christa Lemmen Æ Alexander Adam Æ Michael Wiseman
Patrick Adam Æ Reinhard Klimmek Æ Wolfgang Forth

Efeitos anti-inflamatórios de uma dieta com baixo teor de ácido araquidônico e óleo
de peixe em pacientes com artrite reumatóide

Recebido: 10 de abril de 2002 / Aceito: 19 de julho de 2002 / Publicado on-line: 6 de setembro de 2002
Springer Verlag 2002

Antecedentes Pacientes com artrite reumatóide (AR) melhoram
com uma dieta vegetariana ou suplementação com óleo de peixe.
Investigamos os efeitos de ambas as medidas dietéticas, isoladas
e em combinação, na inflamação, composição de ácidos graxos de
lipídios eritrocitários, eicosanóides e biossíntese de citocinas em
pacientes com AR.
Métodos Sessenta e oito pacientes com AR definitiva foram
pareados em dois grupos de 34 indivíduos cada. Um grupo foi
observado por 8 meses em uma dieta ocidental normal (WD) e o
outro em uma dieta anti-inflamatória (AID) fornecendo uma ingestão
de ácido araquidônico inferior a 90 mg/dia. Os pacientes de ambos
os grupos foram alocados para receber placebo ou cápsulas de
óleo de peixe (30 mg/kg de peso corporal) por 3 meses em um
estudo cruzado duplo-cego com um período de washout de 2
meses entre os tratamentos. O exame clínico e os achados
laboratoriais de rotina foram avaliados mensalmente, e os ácidos
graxos eritrocitários, eicosanoides e citocinas foram avaliados antes
e após cada período experimental de 3 meses. Resultados Sessenta
pacientes completaram o estudo. Em pacientes com AIDS, mas
não em pacientes com WD, o número de articulações sensíveis e
inchadas diminuiu 14% durante o tratamento com placebo. Em
pacientes com AIDS, em comparação com pacientes com WD, o
óleo de peixe levou a uma redução significativa no número de
articulações dolorosas (28% vs 11%) e inchadas (34% vs 22%) (P
<0,01).
Comparado aos níveis basais, maior enriquecimento de ácido
eicosapentaenóico em lipídios eritrocitários (244% vs.
O. Adam (&) Æ A. Adam
Medical Clinic centro da cidade da LMU,
Ziemssenstrasse 1, 80336 Munique, Alemanha E-
mail: olaf.adam@lrz.uni-muenchen.de
C. Beringer Æ T. Kless Æ C. Lemmen
Unidade de Reumatismo da LMU, Pettenkoferstrasse 8a,
80336 Munique, Alemanha
M. Wiseman
Leibniz Computer Center of the Academy of Sciences, Barerstrasse
22, 81336 Munique, Alemanha
P. Adam Æ R. Klimmek Æ W. Forth
Walther-Straub-Instituto de Farmacologia e Toxicologia da Universidade,
Nussbaumstrasse 26, 80336 Munique, Alemanha
217%) e menor formação de leucotrieno B4 (34% vs 8%, P>0,01),
11-desidrotromboxano B2 (15% vs 10%, P<0,05) e metabólitos de
prostaglandina (21% vs 16%, P <0,003) foram encontrados em
pacientes com AIDS, especialmente quando o óleo de peixe foi
administrado durante os meses 6-8 do experimento. Conclusão
Uma dieta pobre em ácido araquidônico melhora os sinais clínicos
de inflamação em pacientes com AR e aumenta o efeito benéfico
da suplementação de óleo de peixe.
Palavras-chave Ácido araquidônico Æ Eicosanóides Æ Óleo de peixe Æ
Ácidos graxos N-3 Æ Artrite reumatóide Æ Dieta vegetariana
Introdução
A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune caracterizada
por surtos de artrite envolvendo pequenas e grandes articulações
e mediada por uma produção exagerada de eicosanóides e
citocinas [1]. O ácido araquidônico (AA) presente nos fosfolipídios
celulares é o precursor dos eicosanóides pró-inflamatórios, e a
suplementação com ácido araquidônico resulta na formação
estimulada de prostaglandinas (PG) [2, 3]. As dietas ocidentais
(WD) são ricas em AA, que deriva exclusivamente de nutrientes de
origem animal [4, 5, 6]. Os ácidos graxos N-3 do óleo de peixe
inibem a formação de citocinas e eicosanóides, competindo com
os ácidos graxos n-6 pela incorporação nos fosfolipídios celulares
e pelos sítios de ligação da ciclo-oxigenase e da lipoxigenase [7, 8,
9, 10]. A mudança nutricional pode reduzir os custos do tratamento,
que são estimados em 14 bilhões de euros por ano [11], pois os
pacientes com AR melhoram com uma dieta vegetariana [12, 13],
e vários estudos encontraram melhora modesta, mas consistente
nos sintomas clínicos e achados laboratoriais em pacientes com
AR que recebem óleo de peixe [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21].
Investigamos os efeitos dessas medidas dietéticas e da combinação
da ingestão reduzida de AA e suplementação com óleo de peixe na
incorporação de ácido eicosapentaenóico (EPA) em lipídios
eritrocitários, na biossíntese de eicosanóides e citocinas e na
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sinais clínicos e laboratoriais de inflamação em pacientes
com RA.
Materiais e métodos
Pacientes e desenho do estudo
Sessenta e oito pacientes com AR, conforme definido pelo American College of
Os critérios de reumatologia (ACR) [22] entraram no estudo após dar
consentimento informado. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética
Comitê da Faculdade de Medicina da Universidade de Munique. O grau necessário de
atividade da doença na inscrição foi confirmado por
achados de seis ou mais articulações sensíveis, três ou mais articulações inchadas,
e um dos dois critérios a seguir: um eritrócito de Westergren
taxa de sedimentação de pelo menos 28 mm/h ou proteína C reativa sérica
(PCR) <0,6 mg/dl, ou rigidez matinal de pelo menos 30 minutos
duração [23]. Pacientes recebendo anti-inflamatórios não esteroidais
medicamentos (AINE) ou corticosteroides (<10 mg/d) ou ambos eram elegíveis
se a dosagem estiver estável por pelo menos 4 semanas antes do dia 1 do
estudo e permaneceu abaixo desse limite durante todo o estudo. Pacientes
sobre os medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs)
em uma dosagem constante por pelo menos 8 semanas antes e durante todo
o estudo. Indivíduos com doenças gastrointestinais ou metabólicas, abuso de álcool
ou alergias conhecidas foram excluídos [24]. Os pacientes foram
retirado do estudo a qualquer momento após a inscrição para o
seguintes motivos: solicitação do paciente, infecção grave,
controle dos sintomas da artrite (>50% de aumento no número de
articulações inchadas ou sensíveis) necessitando de injeção intra-articular de
corticosteróides, um aumento na dosagem sistêmica de DMARD ou corticosteróides,
reinstituição da terapia com DMARD, ou se o paciente
o cumprimento do protocolo do estudo era duvidoso.
Com base nos dados disponíveis [18, 25], um tamanho de amostra de 21 pacientes
por grupo de tratamento foi calculado para ser necessário, usando o
definição de melhora dada pelo ACR (poder de 80%, alfa=0,05, beta=0,20, bicaudal).
Os pacientes foram pareados com dois
grupos comparáveis para alocação ao regime alimentar. Coincidindo
critérios foram idade, sexo, duração e gravidade da AR (Tabela 1), e
prontidão para aderir a uma dieta lactovegetariana modificada. As matérias
de cada grupo foram randomizados para alocação para placebo ou verum
dado em um desenho cruzado por 3 meses cada, com um período de 2 meses
período de washout entre os tratamentos (Fig. 1). Placebo (1 g de milho
oil) e verum (1 g de óleo de menhaden) cápsulas (Charleston Laboratory, Charleston,
SC, USA) (Biomedical Test Materials Program), foram gentilmente cedidas pelo
National Institutes of Health,
Bethesda, Md., EUA. As cápsulas verdadeiras continham 245,3 mg de EPA
(ácido docosapentaenóico [DPA] e ácido docosahexaenóico [DHA])
por grama de óleo de peixe (Tabela 2) e, para estabilização, 1,0 mg/g cada
a- e c-tocoferol e 0,02% de butil-hidroquinona terciária. Os pacientes receberam uma
cápsula por 10 kg de peso corporal, o que
forneceram 30 mg de ácidos graxos n-3 totais de óleo de peixe por kg de peso corporal.
Dieta
Pacientes em dieta anti-inflamatória (AID), uma dieta lactovegetariana modificada,
consumiram apenas gorduras e óleos derivados de plantas, sem ovo
gema e laticínios com baixo teor de gordura. Para reduzir a ingestão de AA para
<90 mg por dia, a ingestão de carne foi limitada a um máximo de dois
porções de 120 g por semana (Tabela 3). Antes de entrar no estudo, o
sujeitos foram submetidos a extensa entrevista dietética. Pacientes do WD
foram incentivados a manter seus hábitos alimentares habituais,
que eram característicos dos países industrializados [8, 26]. Elas
consumia regularmente carne e produtos à base de carne com mais de duas vezes
por semana. Cada paciente recebeu aconselhamento dietético mensalmente,
com base em um protocolo dietético de 3 dias representativos completado
antes de cada visita. O protocolo alimentar mensal foi avaliado para
a ingestão de energia, macronutrientes e poliinsaturados relevantes
ácidos graxos, usando bases de dados de alimentos disponíveis e alimentos em casa
análise do teor de nutrientes [27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36,
37, 38, 39, 40].
Avaliação clínica
Os seguintes critérios foram avaliados na linha de base e a cada mês
durante o período de estudo de 8 meses: o médico e o paciente
avaliações globais da atividade da doença, a avaliação do paciente de
dor (escala visual analógica de 0 a 10 cm: 0 sem sintomas, 10 grave),
força de preensão de ambas as mãos (valor mais alto de três medidas),

Tabela 1 Critérios de pareamento e características basais de 60 pacientes com artrite reumatóide, pelos grupos de tratamento ''dieta ocidental''
(WD) e ''dieta anti-inflamatória'' (AID). Drogas antirreumáticas modificadoras da doença DMARD

Critérios de correspondência WD (n=30) AID (n=30) Total (n=60)

média±DP média±DP média±DP

Anos de idade) 56,8±13,3 58,0±12,5 57,4±12,8

Sexo (m/f) 2/28 9,6±6,8 2/28 9,5±8,6 4/56
Duração de 9,5±7,7
doença (anos)
Características base
Peso corporal (kg) 62,4±10,0 65,3±10,6 63,9±10,3
Altura do corpo (cm) 164±6 20/10 162±7 15/15 163±6
DMARD (sim/não) 16/14 15/15 35/25
Corticosteróides (sim/não) 31/29
proteína C-reativa
(normal <0,5 mg/dl)
<1 mg/dl 1– 4 2 6
3 >3 21 20 41
Pontuação 5 8 13
de inchaço ou
articulações macias
Nível 1 (n pacientes) 4 7
Nível 2 (n pacientes) 3 20 41
Nível 3 (n pacientes) 21 6 6 12

uma

A pontuação foi gerada de articulações sensíveis e inchadas (0 sem dor, 1 leve, 2 moderada, 3 dor/inchaço intenso) para descrever a atividade da doença. Cada
articulação inchada (contagem ACR 66) e/ou dolorosa (contagem ACR 68) foi citada de acordo com esta escala, e as pontuações de todas as articulações afetadas foram
tomado como uma medida da atividade da doença. A classificação foi realizada para fins estatísticos em três grupos: 1 <120 (baixa atividade de
artrite), 2 121-240 (atividade moderada), 3 > 240 (atividade alta)
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e rigidez matinal estimada pelo paciente. Antes das visitas,

os pacientes preencheram questionários de avaliação de saúde [41]. o
Contagem de 66 articulações do ACR para inchaço (excluindo articulações do quadril) e o ACR
contagem de 68 articulações para sensibilidade (incluindo articulações do quadril) foram calculadas,
conforme descrito na Tabela 1 [23]. Durante todo o estudo, os pacientes foram
acompanhado pelo mesmo médico, que foi autorizado a reduzir
AINEs (intervalo de 50 mg) ou corticosteroides (intervalo de 5 mg), se necessário.
Amostras de sangue em jejum foram coletadas em cada visita de um cubital
veia para análise laboratorial de rotina (Tabela 4). No início e
final de cada período de observação de 3 meses, o sangue foi coletado em
tubos revestidos com lítio-heparina para análise de eicosanóides e citocinas
e para análise de ácidos graxos de lipídios de eritrócitos. Para citocina
análise, as células sanguíneas mononucleares foram preparadas dentro de 2 h
sangue recém-tirado. No dia anterior a esses pontos de tempo, os pacientes
coletada urina de 24 horas para determinação de eicosanóides, e 10 ml
e alíquotas de 100 ml da urina de 24 horas foram congeladas a -80 C por
determinação de PGE2, 11-desidrotromboxano B2 (11-desidro TXB2) e ácido
tetranorprostanedióico (TNPDA) [42].

Métodos de laboratório

Fig. 1 Desenho e protocolo do estudo. Os pacientes elegíveis foram combinados Células sanguíneas

para alocação ao regime alimentar e randomizado para alocação

para verum (óleo de menhaden) ou placebo (óleo de milho). Após 2 meses Células mononucleares de sangue periférico (PBMC) foram isoladas de
período de washout, os pacientes passaram para o outro tratamento 20 ml de sangue venoso heparinizado (15 UI heparina/ml de sangue) conforme
previamente descritos [43] e estimulados com 1 lg/ml de lipopolissacarídeo
(Salmonella minnesota) por 20 h. A suspensão
foi armazenado em N2 até a determinação da interleucina-1b (IL-1b) e
Tabela 2 Composição das cápsulas de óleo de menhaden (verum) e óleo de milho
fator de necrose tumoral a (TNF-a). Para isolar granulócitos, células
(placebo). Os ácidos graxos compreendem apenas aqueles de origem metabólica.
pellets obtidos após a preparação de PBMC a partir de 10 ml de sangue
importância ou característica para os óleos suplementados. LA linoleico
foram transferidos com 5 ml de meio RPMI e 2 ml de dextrano
ácido, ácido DHGLA dihomogama-linolênico, ácido araquidônico AA,
solução (4,5% dextrano em 0,9% NaCl) em vidro com alto teor de silicone
EPA ácido eicosapentaenóico, DPA ácido docosapentaenóico, DHA
ácido docosahexaenóico recipientes e mantidos a 4°C por 40 min. Os granulócitos do
sobrenadante (107 células/ml) foram incubados imediatamente com o
Ácido graxo Óleo de Menhaden mg/g Óleo de milho mg/g mesmo volume de Ca-ionóforo A 23187 (20 lM em óxido de dimetilsulf) a 37°C
durante 10 min. Após a centrifugação, o sobrenadante
14:0 71,2 0,3 contendo os leucotrienos foi armazenado em N2 até a determinação de
16:0 155,6 103,2 LTB4. Os eritrócitos sedimentados foram mantidos a -70 C para a
16:1n-7 85,5 1,0 Análise da composição de ácidos graxos.
18:0 26,4 18,0
18:1n-9 75,9 236,3
11,4 526,2 Citocinas
18:2n-6, LA
18:3n-3 9,3 8,8
1,9 0,0 Interleucina-1b e TNF-a foram determinados em amostras de soro com
20:3n-6, DHGLA
6,7 0,0 Ensaios de imunoabsorção enzimática de fase sólida (ELISA) de
20:4n-6, AA 20:5n-3 ,
128,1 0,0 Quantikine (British Biotechnology) usando a técnica de sanduíche.
EPA 22:5n-3, DPA
21,4 0,0 As sensibilidades foram de 0,3 pg/ml para IL-1b e 5 pg/ml para TNF-a.
22:6n-3, DHA
95,8 0,0
–
Outros ácidos graxos n-6 8,4 Eicosanóides
–
Outros ácidos graxos n-3 53,3
28,4 526,6 3
Ácidos graxos n-6 totais O LTB4 foi determinado usando um radioimunoensaio H competitivo (RIA, Du Pont/
Ácidos graxos n-3 totais 308,3 8,8 NEN). Separação de anticorpos ligados de
- o analito não ligado foi obtido por adsorção ao carvão.

Tabela 3 Energia média e

AID (intervalo) WD (intervalo) Valor P*
ingestão de nutrientes e peso corporal
de pacientes em dieta anti-inflamatória
Energia (kcal/dia) 1634±249 (1148–2118) 1872±278 (1429–2386) <0,01
(AID) ou dieta ocidental
Energia (kJ/dia) 6836±1043 (4803–8862) 7832±1163 (5979–9983)
(WD) durante a observação
Proteína (g/dia) 66,5±11,9 (47–91) 75,6±15,7 (45–112) 61,0±13,4 (40–90) <0,05
período (média±DP)
Gordura (g/dia) 82,2±14,8 (53–109) 188,5±36,8 (124–267)
309) 12,7±
177,2±46,6
4,7 7,9±2,2
(113– <0,001
Carboidratos (g/dia) 49,0±12,6 (27–89) 171,7±42,2 (104–251)
66,2±62,0
36,6±33,3
(0–225)(0–155) Ns
Ácido linoleico (g/dia) <0,001
Ácido araquidônico (mg/dia) <0,001
Ácido eicosapentaenóico Ns
(mg/dia)
Colesterol (mg/dia) 121,4±57,6 (42–323) 285,2±87,6 (115–524) <0,001
Vitamina E (mg/dia) 14,1+6,9 1375+232 – 7,5+2,5 1314+272 0,9±1,7 <0,001
*Diferença estatisticamente significativa 0,1±2,9 Ns
Cálcio (mg/dia)
entre AID e WD Ns
Alteração no peso corporal (kg)
grupos, teste de Mann-Whitney
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Tabela 4 Parâmetros laboratoriais

Mês WD AJUDA Significado
(média±DP) de pacientes com AR
WD vs AID
na dieta ocidental (WD) e
dieta anti-inflamatória (AID) A 124±11
Hemoglobina (g/l) 0
antes (mês 0) e depois 3 24.9±8.5 124±12
3 meses de suplementação de 0 24.7±7.3 8127±2116 P=0,05*
óleo de peixe Contagem de glóbulos brancos (1/mm3)
3 62.8±31.1 7956±2558*
Contagem de plaquetas (103 /mm3) 0 69.9±44.0 311±76
3 4.06±0.32 311±79
Proteína C reativa (mg/dL) 0 4.05±0.30 1,6±1,5 P<0,05*
3 0.67±0.04 1,5±1,6
ESR (mm/h) 0 0.69±0.04 23,9±16,6
3 1.17±0.20 24,4±22,7
Imunoglobulina G (mg/dL) 0 1.18±0.21 1184±365* P<0,05*
3 33.3±3.2 1226±374
Imunoglobulina M (mg/dL) 0 3 0 3 0 3 0 3 33.5±3.9 143±49 P=0,006*
3.36±0.82 145±53
Complemento C3 (mg/dL) 3.57±0.80 113±32 P=0,01*
1.22±0.32 112±31
Complemento C4 (mg/dL) 1.26±0.37 25,4±8,6
24,3±6,8
Ferro sérico (lg/dL) 65,3±28,1
59,6±29,3
Albumina sérica (g/dL) 4,06±0,36
4,09±0,45
a2-Globulina (g/dL) 0,64±0,04
0,66±0,05
c-Globulina (g/dL) 1,27±0,22
1,20±0,19
Tempo(s) de trombina 33,5±3,7
34,9±3,2
LDL-colesterol (nmol/L) 3,41±0,85
3,59±3,88
HDL-colesterol (nmol/L) 1,28±0,39
030303030303 1,39±0,40

O tromboxano (TX)A2 foi determinado em termos de sua estabilidade
metabólito, 11-desidro-TXB2. As amostras de plasma (1 ml cada) foram
extraído por extração em fase sólida usando colunas de octadecil (C18)
[44]. As amostras secas foram dissolvidas em tampão de teste e testadas por
um radioimunoensaio comercial (Du Pont/NEN).
Os PGs foram extraídos das amostras de urina de 24 horas por
extração [44] e medida com um radioimunoensaio específico de 125I
para PGE2 (Du Pont/NEN). Separação do anticorpo-antígeno
complexos de antígeno livre foi obtido por precipitação com
polietileno glicol. Os principais metabólitos urinários dos PGs D, E,
e F (PGM) foram ensaiados após transformação em TNPDA. este
composto compreende 80-90% dos metabólitos urinários de PGs e
iso-PGs com 16 átomos de carbono, fornecendo assim uma medida de PG
biossíntese e peroxidação lipídica [42].
placebo ou WD e AID foram avaliados por análise multivariada de
variância (MANOVA). O teste de significância foi realizado por
Teste F de Roy-Bargman-Stepdown, que estima a diferença
entre os valores inicial e final, compensando a diferença
no valor inicial da variável. Se apropriado, o teste de Friedman
e o teste t de Student também foram utilizados para estimar a significância.
Diferenças na ingestão de nutrientes e energia foram avaliadas com o
teste não paramétrico de Mann-Whitney. Passos importantes foram
P<0,05, P<0,01 e P<0,001. Os resultados são expressos como média
valores ± desvio padrão (DP) se não for indicado de outra forma.
Resultados

Ácidos graxos
Ésteres metílicos de ácidos graxos de lipídios eritrocitários foram preparados como
descrito anteriormente [42]. Os ácidos graxos foram identificados usando um
Cromatógrafo a gás Hewlett-Packard 5890 série II equipado com um
detector de ionização de chama (FID) em uma coluna capilar de sílica fundida
(fase estacionária FFAP 30 m·0,53 mm, espessura do filme 1,0 lm),
com hélio (25 ml/min) como gás de arraste, e a temperatura foi
programado de 60 C a 240 C. Amostras questionáveis foram reavaliadas em
cromatografia gasosa/espectroscopia de massa (GC/MS)
sistema com um detector seletivo de massa Hewlett-Packard 5971A.
A análise das amostras foi computada pela Hewlett-Packard
G1030A-MS-ChemStation (série DOS).
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas com o programa computacional SPSS,
versão 7.5. Diferenças nos parâmetros entre verum e
Sessenta e dois dos 68 indivíduos originais completaram o 8-
mês de estudo. Os resultados de dois pacientes foram omitidos
porque, após 3 meses de óleo de peixe, não há aumento de EPA
nos lipídios eritrocitários foi detectada e aderência ao
protocolo era duvidoso. Em três dos seis pacientes não
completando o estudo, os efeitos colaterais do DMARD foram
observado e a droga foi retirada. Um paciente em
placebo e um em verum queixou-se de
desconforto e parou de tomar as cápsulas, e um
paciente adicional do grupo AID foi excluído, pois
adesão à dieta foi considerada duvidosa
base do protocolo alimentar.
A ingestão de gordura foi de 41% da ingestão total de energia no WD
grupo e 35% no grupo AID. A ingestão de gordura animal foi
21 g/dia a menos no grupo AID do que no grupo WD e
foi o principal responsável pela ligeira diferença
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ingestão energética de 238 kcal por dia (Tabela 3). Dietético idades de AA em lipídios de eritrócitos (Fig. 2 A). O mesmo
A ingestão de EPA foi baixa em ambos os grupos, pois apenas o peixe magro foi foi encontrada correlação para o ácido linoleico em ambos os grupos
comido. No grupo WD, a ingestão de peixes foi maior e sua (P<0,01) (não mostrado). Os valores percentuais de linoleico
dieta continha em média 66,2 mg/dia de EPA, ácido e AA foram estatisticamente significativamente negativos
comparado a 36,6 mg/dia no grupo AID. Linoleico correlacionados em lipídios eritrocitários de pacientes com AIDS
ingestão de ácido foi até 60% maior no grupo AID e (P <0,01) (Fig. 2B).
a ingestão de AA cerca de 30% do que no grupo WD O EPA aumentou durante a suplementação com peixes
(Tabela 3). petróleo em 217% no grupo WD e em 244% no AID
Indicadores laboratoriais de inflamação na entrada do estudo grupo, em linha com um aumento maior de DPA (31%
não apontou diferenças entre os pacientes com AID e DT (Tabela 4). vs 35%), enquanto o DHA aumentou 25% em ambos os grupos
Com exceção das imunoglobulinas
G e M e complemento C3, sem significância estatística
diferenças foram encontradas. Complemento C3 aumentado em
Pacientes com WD com tratamento com óleo de peixe, e no mês 3 não
foi encontrada diferença entre os dois grupos. Primeiramente
visita, PCR foi maior em WD do que em pacientes com AID
(2,2±2,5 mg/dl vs 1,6±1,5 mg/dl). Tratamento com óleo de peixe
PCR reduzida em pacientes com AIDS, mas não em pacientes com DW.
Ambos os pacientes AID e WD em metotrexato (n = 28)
mostrou uma diminuição estatisticamente significativa na PCR
(2,03±1,8 mg/dl no mês 0 vs 1,69±1,5 mg/dl em
mês 3, P<0,05) com tratamento com óleo de peixe, que não foi
observado em outros pacientes com ou sem outros
DMARDs (1,9+1,7 mg/dl vs 2,2+1,9 mg/dl).
O teor de ácidos graxos dos lipídios eritrocitários (Tabela 5)
dos nossos pacientes com AR não foram diferentes daqueles relatados
para voluntários saudáveis na Alemanha [45] e
Canadá [46]. Pacientes na dieta AID consumiram menos
carne, e encontramos um resultado estatisticamente significativo, positivo
correlação entre a ingestão de AA e a porcentagem

Tabela 5 Ácidos graxos em lipídios eritrocitários de pacientes em dieta anti-

inflamatória (AID) e dieta ocidental (WD) (% do total de gordura
ácidos) antes (0) e após (mês 3) suplementação de óleo de peixe. Por
abreviaturas, consulte a Tabela 2

Ácidos graxosa Meses em dieta AID WD

C16:0 0 23,78 ± 2,00 23,56±2,14

3 23,90 ± 1,72 23,18±2,07
C18: 0 0 17,69 ± 1,63 18,40±2,30
3 17,73 ± 1,20 7,85±1,40
C18:1n-9 0 15,84 ± 1,61 15,43±1,29
3 15,95 ± 1,09 15,40±1,37
C18:2n-6 0 13,07 ± 1,98 11,89±1,37*
LA 3 12,53 ± 1,87 10,61±1,44***
C20:3n-6 0 1,64 ± 0,28 1,82±0,38
DHGLA 3 1,35 ± 0,23 1,43±0,29
C20: 4n-6 0 13,80 ± 1,87 14,68±1,73*
AA 3 1,64 ± 0,28 13,17±1,33*
C20:5n-3 0 1,35 ± 0,23 0,98±0,38
EPA 3 13.80 ° 0,99 3,11±0,72
C22:5n-3 0 4,23±0,86 2,06±0,68
DPA 3 6,45±1,82 2,70±0,85**
C22:6n-3 0 25,05±7,48 3,64±1,05
DHA 3 4,55±1,22
(EPA/AA) · 100 0 3 6,68±3,31
23,61±6,45*

uma
Fig. 2 A Correlação da ingestão individual de ácido araquidônico e
Não são fornecidos 22 ácidos graxos adicionais com porcentagens de menos porcentagens de ácido araquidônico em lipídios eritrocitários de 60 pacientes
mais de 2% do total de ácidos graxos com artrite reumatóide. Determinações antes do mês 6 em
*P<0,05 pacientes em dieta anti-inflamatória (AID, D) e dieta ocidental (WD, ).
**P<0,01 B Correlação entre a porcentagem de ácido linoleico e araquidônico em
***P<0,001, diferença significativa entre AID e WD (teste F de MA NOVA e Roy- lipídios eritrocitários de pacientes com artrite reumatoide em uso de AID
Bargman Stepdown) (n=30); determinações antes do cruzamento no mês 6 na dieta
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32

Fig. 3 Diminuição de AA e
aumento de EPA, DPA e DHA
(% do valor inicial) em lipídios
eritrocitários de pacientes com
artrite reumatoide em dieta anti-
inflamatória (AID, n=30) ou
dieta ocidental (WD, n=30 )
calculado a partir de dados
antes (mês 0) e após (mês 3) a
suplementação com óleo de
peixe. + Diferença significativa
entre o mês 0 e o mês 3 (P<0,001,
MANOVA e teste F de Roy-
Bargman Stepdown), * diferença
significativa entre AID e WD
(P<0,05)

(Fig. 3). Concomitantemente, o ácido linoleico e o AA diminuíram, e a
relação EPA:AA aumentou significativamente para 344% do valor
inicial em pacientes com DW e para 388% (P<0,05) em pacientes
com AID (Fig. 3).
Efeitos sobre os sintomas clínicos
Durante o tratamento com placebo, os pacientes em AID
experimentaram uma redução no número de articulações sensíveis
ou inchadas, e as avaliações globais de incapacidade dos pacientes
e médicos indicaram melhora. Nenhum dos parâmetros, exceto a
avaliação da dor dos pacientes (P <0,05), atingiu significância
estatística, embora os valores tenham continuado a diminuir nos
pacientes com AID durante o período de observação, enquanto
nenhuma melhora foi observada nos pacientes com DW (Fig. 4 ).
A administração de óleo de peixe reduziu a atividade da doença
em ambos os grupos. A melhoria geral dos parâmetros articulares foi
em média de 14% com AID, 17% com óleo de peixe em WD e 31%
com óleo de peixe e AID. Em pacientes com AIDS em uso de óleo de
peixe, durante os meses 5-8, a melhora foi de 37% (P <0,001) para
articulações sensíveis e inchadas. As avaliações globais dos pacientes
() 31%) e dos médicos () 40%) da atividade da doença e as avaliações
da dor dos pacientes () 40%) melhoraram significativamente mais no
grupo AID (Fig. 4), enquanto nenhum efeito sobre força de preensão
foi encontrada.
De acordo com os critérios do ACR, aos 3 meses com óleo de
peixe, 38% dos pacientes com AID tiveram pelo menos 20% de
melhora em relação aos valores basais do período correspondente (P
<0,01), enquanto apenas 24% dos pacientes em WD preencheram
esses critérios.
A suplementação de óleo de peixe reduziu 11-dehidro-TXB2 e PGM
mais em pacientes com AIDS do que em pacientes com WD (Fig. 5).
Nos pacientes com AID, o tratamento com óleo de peixe por 3 meses
resultou em uma diminuição significativa do LTB4 (P=0,009) em
relação ao valor inicial (Fig. 5), enquanto no grupo WD houve diferença
significativa apenas quando o óleo de peixe foi dado durante os meses
6-8 do período de observação. No momento da entrada no estudo,
TNF-a (P = 0,023) e IL-1b (P = 0,025) foram significativamente maiores
em pacientes com DW do que em AID. Quando o óleo de peixe foi
administrado a partir dos meses 6-8, o TNF-a diminuiu em pacientes
com DW e AID (P = 0,004), enquanto esse efeito não foi observado
em pacientes em verum entre os meses 1 e 3 (Fig. 5).
Anti-inflamatórios não esteroides e consumo de
corticosteroides
A redução do consumo de corticosteroides e/ou AINEs não foi o
objetivo principal do estudo. No entanto, o médico supervisor decidiu
diminuir a dose de AINE de uma média de 60,3 mg/dia (mês 0) para
uma média de 52,2 mg/dia (mês 3) durante o tratamento com óleo de
peixe no grupo AID. Em pacientes em uso de óleo de peixe durante
os meses 6-8, uma redução significativa (P = 0,007) da medicação
AINE foi aconselhada pelo médico (Fig. 6 A). As doses de
corticosteróides foram reduzidas durante o tratamento com óleo de
peixe nos grupos AID e WD; a redução foi significativa após 3 meses
de tratamento com óleo de peixe (P=0,027 para pacientes com DW,
P=0,022 para pacientes com AID).
A redução na dosagem de corticosteróides foi maior em pacientes em
uso de verum durante os meses 6-8 (P = 0,021) (Fig. 6B).

Eicosanóides e citocinas Discussão

Durante o tratamento com placebo, um aumento de 11-desidro TXB2 Nossos resultados demonstram um aumento do efeito benéfico do
e PGM urinário foi observado no grupo WD, enquanto os PGs óleo de peixe em uma dieta com baixo teor de AA em pacientes com AR.
diminuíram em pacientes com AID (dados não mostrados). A melhoria de 14% com AID e 17% de melhoria
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33

Fig. 4 Índices clínicos de

inflamação em pacientes com
artrite reumatoide em dieta ocidental
(WD, n=30) ou dieta anti-inflamatória
(AID, n=30) durante a suplementação
com placebo (óleo de milho) ou verum
(óleo de menhaden) por 3 meses
cada. + Diferença significativa entre
os meses 0 e 3 (P<0,001, MANOVA
e Teste F de Roy-Bargman Stepdown),
*diferença significativa entre AID e
WD (P<0,05)

Fig. 5 Eicosanóides (amostras de

plasma ou urina) e citocinas (células
sanguíneas estimuladas)
determinados em pacientes com
artrite reumatóide em dieta ocidental
(WD, n=30) ou dieta anti-inflamatória
(AID, n=30) antes e ao final de 3
meses de tratamento com óleo de
menhaden.
Os dados são dados como a
porcentagem do valor inicial do grupo
correspondente. + Diferença
estatisticamente significativa para
placebo, * diferença estatisticamente
significativa para WD (P <0,01)
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34
Fig. 6 Consumo de AINEs (valores médios) de 60 pacientes com artrite
reumatóide em dieta ocidental (WD, n=30) ou dieta anti-inflamatória (AID,
n=30) durante o tratamento com placebo ou óleo de peixe por 3 meses.
B Consumo de corticóide de 60 pacientes com artrite reumatóide. Para
obter detalhes, consulte a Fig. 6A
com óleo de peixe e WD aumentou para 31% com óleo de peixe e
AID.
Vários estudos demonstram uma melhora nos sinais clínicos de
inflamação em pacientes com AR em dietas vegetarianas [12, 13].
Uma meta-análise de estudos clínicos confirmou um benefício
modesto, mas consistente em relação ao número de articulações
sensíveis e à rigidez matinal em
pacientes com AR durante a suplementação com ácidos graxos n-3
[53]. Em estudos anteriores, as doses efetivas foram entre 2,6 g e 6
g por dia, enquanto doses mais altas não proporcionaram nenhum
benefício adicional [17]. A razão EPA:AA nos lipídios celulares
determina o grau de inibição competitiva dos eicosanóides [4, 5, 6]
e, presumivelmente, o efeito terapêutico.
No presente estudo, um aumento significativo na relação EPA:AA foi
encontrado nos lipídios eritrocitários após a suplementação de EPA
(Fig. 3) em pacientes com AID e WD.
Houve um aumento significativamente maior na proporção com AID,
que continha marcadamente menos AA e mais ácido linoleico do
que WD (Tabela 3). A diferença pode ser explicada pela absorção
mais eficiente de EPA quando administrado com baixo teor de AA
na dieta [5].
Estudos anteriores mostraram que, em países industrializados, a
porcentagem de AA nos fosfolipídios plasmáticos é em média 16%
do total de ácidos graxos, em comparação com apenas 2% em
populações com consumo de peixe tradicionalmente alto, por
exemplo, esquimós da Groenlândia [3, 47]. A prevalência de AR
nestas populações é consideravelmente menor do que em habitantes
de países industrializados [48].
O AA presente nos estoques lipídicos deriva de fontes exógenas
(nutrientes de origem animal) e endógenas (anabolismo do ácido
linoleico) [49]. Após a absorção pelo intestino, o AA é incorporado
aos triglicerídeos e fosfolipídios das lipoproteínas plasmáticas apenas
na posição sn-2 ou sn-3, onde não é acessível às lipases. Mais de
80% do AA ingerido é transportado para as células periféricas para
a produção de eicosanóides. Uma correlação significativa entre a
ingestão de AA e a porcentagem desse ácido graxo poliinsaturado
foi encontrada nos lipídios eritrocitários de nossos pacientes com AR
(Fig. 2A). A formação endógena de AA envolve o alongamento da
cadeia do ácido linoleico e duas etapas de dessaturação, exigindo a
atividade das enzimas d-5 e d-6 dessaturase. A atividade dessas
enzimas é diminuída por todos os ácidos graxos poliinsaturados [50],
incluindo o ácido linoleico [51, 52]. Em nosso estudo, a correlação
negativa significativa entre ácido linoleico e porcentagem de AA nos
lipídios eritrocitários (P=0,8) (Fig. 1B) também aponta para uma
inibição das enzimas dessaturantes.
O ácido araquidônico é o precursor de vários eicosanóides pró-
inflamatórios e considerado o principal determinante da formação de
eicosanóides [2, 3]. Em nossos pacientes com AID, a formação de
TX e a excreção urinária de TNPDA foram menores do que em
pacientes com DW. Também encontramos uma correlação positiva
e significativa entre ingestão de AA e atividade da doença (P<0,001)
e entre formação de TX e sinais clínicos de inflamação articular
(P<0,01) (dados não publicados). A excreção renal de PGE2 foi
baixa e não diminuiu com AID em nossos pacientes. Sabe-se que os
AINEs deprimem a formação renal de PGE2 , e isso pode ter
obscurecido as ações potenciais das dietas do estudo sobre esse
eicosanóide. A formação de LTB4 é aumentada pelo processo
inflamatório e adicionalmente aumentada pela ingestão de inibidores
da ciclo-oxigenase [54]. Estudos anteriores de óleo de peixe em
pacientes com AR mostraram uma diminuição no LTB4 como a
característica mais proeminente da inibição da lipoxigenase [18], um
achado confirmado pela menor produção de LTB4 com a
suplementação de óleo de peixe neste estudo.
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35

Em um estudo anterior [17], a suplementação com 2,6 g/dia 5. Sanders TAB, Roshanai F (1992) Composição de ácidos graxos de
de ácidos graxos n-3 em indivíduos com AR levou a uma fosfolipídios de plaquetas em veganos comparados com controles
onívoros com a mesma idade e sexo. Aur J Clin Nutr 46:823-831 6.
melhora significativa nas avaliações globais dos pacientes e Phinney SD, Odin RR, Johnson SB, Holman RT (1990) Araquidonato
nas avaliações médicas da dor após 3 meses, enquanto uma reduzido em fosfolipídios séricos e ésteres de colesterol associados a
melhora na preensão força foi observada somente após 6 dietas vegetarianas em humanos. Am J Clin Nutr 51:385–392
meses de tratamento. Esses resultados são confirmados pelo
7. Cleland LG, James MJ, Neumann MA, D'Angelo M, Gibson RA (1992)
nosso estudo. As maiores melhorias nos parâmetros clínicos
Linoleato inibe a incorporação de EPA de suplementos dietéticos de
da artrite e as reduções mais impressionantes na biossíntese óleo de peixe em seres humanos. Am J Clin Nutr 55:395-399
de eicosanóides e citocinas foram encontradas em pacientes
com AIDS que receberam óleo de peixe durante os meses 6-8 8. Grønn M, Gørbitz C, Christensen E, Leverson A, Ose I, Hagve TA,
Christophersen BO (1991) Os ácidos graxos n-6 dietéticos inibem a
do estudo, indicando que a eficácia do óleo de peixe é
incorporação de ácidos graxos n-3 dietéticos em trombócitos e
aumentada com estoques de AA mais baixos. Este efeito fosfolipídios séricos em humanos: a estudo dietético controlado.
dependente do tempo provavelmente resulta do fato de que o Scand J Clin Lab Invest 51:255–263
EPA se acumula apenas lentamente nos fosfolipídios da 9. Whelan J (1996) Efeitos antagônicos do ácido araquidônico dietético e
membrana, devido à maior taxa de oxidação que o EPA ácidos graxos poliinsaturados n-3. J Nutr 126 [Sup pl 4]:1086S–1091S
10. Spearson GT, Grunne N, Lervang HH, Nielsen GL, Thomsen BS,
compartilha com todos os ácidos graxos n-3 [55] do que com Faarvang KL, Dyerberg J, Ernst E (1992) Diminuição dos níveis de
os ácidos graxos n-6. A taxa de sedimentação eritrocitária e a terleucina-1 beta no plasma de pacientes com artrite reumatóide após
PCR não foram influenciadas em pacientes com AIDS ou DW suplementação dietética com ácidos graxos poliinsaturados n-3. Clin
pelo óleo de peixe (Tabela 4), com exceção dos pacientes em Rheum 11:393–395
uso de metotrexato. Nesses pacientes, uma diminuição
11. Callahan LF (1998) O fardo da artrite reumatóide: fatos
estatisticamente significativa da PCR foi observada com o e figuras. J Rheumatol 25 [Suppl 53]:8–11
tratamento com óleo de peixe que pode estar relacionada às propriedades antioxidantes
12. Kjeldsen-Kragh do metotrexato
J, Haugen [56].
M, Borchgrevink CF, Laerum E, Eek M,
Em conclusão, este estudo sugere um sinergismo entre a Mowinkel P, Hovik K, Forre O (1991) Ensaio controlado de jejum e
dieta vegetariana de um ano na artrite reumatóide.
baixa ingestão de AA e a suplementação de óleo de peixe. Lanceta 338:899–902
Encontramos uma melhora significativa em nossos pacientes 13. Skøldstam L, Larsson L, Lindstrøm FD (1979) Efeitos do jejum e dieta
com AR de acordo com os critérios do ACR Core Set of Disease lactovegetariana na artrite reumatóide. Scand J Rheumatol 8:249–255
Activity Measures [25, 57]. Parece que o efeito da AID é
dependente do tempo, tornando-se manifesto após 2 meses de 14. Belch JIF, Ansel D, Madhok R, O'Dowd A, Sturrock RD (1988) Efeitos
da alteração de ácidos graxos essenciais na dieta sobre a necessidade
dieta. A melhora clínica e a inibição da formação de eicosanóides de drogas anti-inflamatórias não esteróides em pacientes com artrite
foram mais pronunciadas em pacientes que receberam EPA por reumatóide: um placebo duplo-cego controlado estudar. Ann Rheum
6 a 8 meses, apontando a razão EPA:AA como sendo decisiva Dis 47:96–104
para a eficácia clínica. 15. Cleland LG, French JK, Betts WH, Murphy GA, Elliot MJ (1991) Efeitos
clínicos e bioquímicos do suplemento dietético de óleo de peixe na
artrite reumatóide. J Rheumatol 15:1471–1475 16. Geusens P, Wouters
Agradecimentos Este trabalho foi financiado pelo Ministério Governamental C, Nijs J, Jiang Y, Dequeker J (1994)
de Pesquisa e Tecnologia da Alemanha (BMBF), fundo no. 01ZU8805/2, Efeito a longo prazo da suplementação de ácidos graxos ômega-3 na
Bonn, o Stifterverband für die Deutsche Wissenschaft, Essen, e o Karl- artrite reumatóide ativa. Um estudo controlado, duplo-cego, de 12
Thiemig-Stiftung, Munique. Agradecemos a assistência técnica de Gaby meses. Artrite Reum 37:824–829
Taxacher, Ingrid Treiner, Brigitte Debuhr, Agnes Weber e Carola 17. Kremer JM, Lawrence DA, Petrillo GF, Litts LL, Mullaly PM, Rynes RI,
Langemeyer. Agradecemos ao Prof. Dr. HW Ziegler-Heitbrock, Instituto Stocker RP, Parhami N, Greenstein NS, Fuchs BR (1995) Efeitos de
Universitário de Imunologia, Munique, pelas valiosas discussões, altas doses de óleo de peixe na artrite reumatóide após a interrupção
assistência na determinação de TNF-a e pela revisão do manuscrito de drogas antiinflamatórias não esteróides. Artrite Reum 38:1107–1114
juntamente com o Dr. M. Zimmermann, ETH, Institute of Food Science,
Zurique, e Dr. G. Rauh, Tufts School of Medicine, Boston. 18. Kremer M (1996) Efeitos da modulação de parâmetros inflamatórios e
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recebendo suplementação dietética de ácidos graxos n-3 e n-6.
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