Machine Translated by Google

Cartas de Neuroendocrinologia ISSN 0172–780X

Copyright © 1999 Cartas de Neuroendocrinologia

O papel dos metais na autoimunidade e a ligação com

a neuroendocrinologia

Jenny Stejskal1 e Vera DM Stejskal2

1. Universidade de Saúde de Linköping, Suécia
2. Departamento de Química Clínica, Hospital Danderyd e Instituto Karolinska, Estocolmo,
Suécia

Correspondência para: Vera Stejskal, Ph.D., Professora Associada de Imunologia,

Departamento de Química Clínica, Hospital Danderyd,
182 88 Danderyd, Suécia
TELEFONE: +46 8 7552315; FAX: +46 8 7550464
E-mail: vera.melisa@swipnet.se

Submetido: 28 de outubro de 1999

Aceitaram: 2 de novembro de 1999

Palavras-chave: metais; mercúrio; autoimunidade; esclerose múltipla (EM); artrite

reumatóide (AR); esclerose lateral amiotrófica (ELA); síndrome de fadiga
crónica (SFC); Imunolinfócito de Memória
Ensaio de Estimulação (MELISA®); estimulação de linfócitos;
genética; radicais livres; alergia

Cartas de Neuroendocrinologia 1999; 20:351–364 pii: NEL200699R02 Copyright © Neuroendocrinology Letters 1999

Abstrato A literatura atual disponível indica um risco de autoimunidade induzida por metais
no homem. A patologia do metal pode ser devida a mecanismos tóxicos ou
alérgicos, onde ambos podem desempenhar um papel. Os principais factores
decisivos para as doenças induzidas pelos metais são a exposição e a genética
que determinam a capacidade desintoxicante individual e a sensibilidade aos
metais. Este artigo revisa os possíveis mecanismos que podem desempenhar
um papel na autoimunidade induzida por metais, com ênfase na esclerose
múltipla (EM), artrite reumatóide (AR) e esclerose lateral amiotrófica (ELA).
Também discutimos o papel das alterações induzidas pela inflamação no eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) como uma possível explicação para a fadiga,
depressão e outros sintomas psicossomáticos observados nessas doenças. O
aumento do conhecimento sobre a sensibilidade individual com base na
variabilidade genotípica e fenotípica juntamente com o uso de biomarcadores
para o diagnóstico dessa suscetibilidade individual parece ser a chave na
elucidação dos mecanismos de funcionamento. Como a sensibilização induzida
por metais pode ser induzida pela exposição crônica a baixas doses, a abordagem
toxicológica convencional que compara concentrações de metais em autópsias
cerebrais, biópsias de órgãos e fluidos corporais em pacientes e controles pode
não fornecer respostas sobre a conexão metal-patologia. Para abordar esta
questão, estudos longitudinais de pacientes sensíveis a metais são preferíveis
aos tradicionais estudos de caso-controle.
Machine Translated by Google
Jenny Stejskal e Vera DM Stejskal

Abreviações
Possíveis fatores na patogênese da autoimunidade
SE esclerose lateral amiotrófica
Ana anticorpos antinucleares
Anticorpos antinucleolares ANoA Os fatores ambientais que estão implicados no desenvolvimento
APC células apresentadoras de antígenos de doenças autoimunes incluem bactérias, vírus e xenobióticos,
DFC síndrome da fadiga crônica como produtos químicos, medicamentos e metais. Muitos casos
SNC sistema nervoso central de autoimunidade começam após uma infecção. No entanto,
LCR líquido cefalorraquidiano
parece que, apesar dos persistentes esforços de investigação,
Ácido DMSA dimercaptosuccínico
nenhuma evidência conclusiva ligou certos microrganismos ou
Caneta D D-penicilamina
Esclerose lateral amitrófica familiar FALS vírus à patogénese de doenças autoimunes. Esse assunto está,
Proteína ácida fibrilar glial GFAP no entanto, fora do escopo deste artigo, que se concentrará no
Glutamato GLU conhecimento atual sobre o possível papel etiológico dos metais
Antígeno leucocitário humano HLA
na patogênese das doenças autoimunes.
HPA hipotálamo-hipófise-adrenal

Imunoglobulina Ig
IL-1 interleucina 1

Antígeno-1 associado à função de linfócitos LFA-1 Vários fatores têm sido estudados em relação à indução de
Anticorpos monoclonais m-Ab autoimunidade. Certos tipos de complexo principal de
Proteína básica de mielina MBP histocompatibilidade (MHC) estão associados a um risco
Sensibilidade química múltipla MCS
aumentado de autoimunidade em modelos animais. No homem,
Complexo principal de histocompatibilidade do MHC
a ligação do antigénio linfocitário humano (HLA) à susceptibilidade
Ensaio de imunoestimulação de linfócitos de memória MELISA®
Doença do neurônio motor MND tem apenas um valor preditivo relativo, indicando assim que
Esclerose múltipla outros factores também contribuem para o desenvolvimento de
Metalotioneínas MT autoimunidade.
NK assassino natural
Óbvia é a representação excessiva de pacientes do sexo feminino
OH- radical hidroxila
PLC fosfolipase C
em certas doenças autoimunes (por exemplo, no LES, a proporção
Proteína proteolipídica PLP
de predominância feminina é de 10-20:1, para EM 10:1 [2]),
SNP sistema nervoso periférico indicando que os hormônios sexuais podem desempenhar um
AR artrite reumatóide papel na patogênese . Também é comum que doenças autoimunes
Espécies reativas de oxigênio ROS surjam em mulheres em idade fértil, quando os níveis de
Sulfidrila SH
estrogênio e progesterona atingem o pico. A observação de que
LES lúpus eritematoso sistêmico
SOD superóxido dismutase gêmeos monozigotos nem sempre desenvolvem a mesma doença
Fator de necrose tumoral TNF (por exemplo, a taxa de concordância de diabetes autoimune é
de cerca de 30% [2]) indica ainda que existem outros fatores
envolvidos na patogênese da doença autoimune.

Em um estudo [3], os resultados da tipagem HLA de pacientes

Introdução
sensíveis a metais mostraram frequências mais altas de
determinados antígenos HLA, entre outros HLA DR 4 e HLA B27.
As nossas exigências de um elevado padrão de vida criam
Em outro estudo [4], o antígeno HLA DR 4 estava significativamente
um ambiente cada vez mais artificial. Estamos sujeitos ao acúmulo
aumentado em pacientes sensíveis ao paládio.
de poluição proveniente da indústria, escapamentos, campos
magnéticos (de computadores, telefones celulares, lâmpadas),
implantes (como parafusos ósseos, seios de silicone, obturações
dentárias), alimentos (conservantes, corantes alimentares) e Os efeitos dos metais nos sistemas biológicos: toxicidade
problemas psicológicos. estresse. Paralelamente, a frequência de e alergia
muitas doenças modernas está a aumentar de forma constante.
A literatura disponível demonstra claramente a autoimunidade
Essas doenças incluem alergias, sensibilidade química múltipla
induzida por metais em sistemas animais [5].
(MCS) [1], síndrome de fadiga crônica (SFC), sensibilidade a
Relatos que relacionam a exposição a metais com o
campos eletromagnéticos, depressões e o vasto grupo de
desenvolvimento de autoimunidade no homem incluem estudos
doenças autoimunes.
facilita.
epidemiológicos, exposição ocupacional a metais e uma alta
prevalência de efeitos colaterais após tratamento com quelantes
de metais e ouro coloidal.
Os metais na natureza ocorrem ligados a grupos de enxofre
em minérios metálicos no solo. Quando extraído para a indústria

352
Machine Translated by Google
O papel dos metais na autoimunidade e a ligação com a neuroendocrinologia
No uso experimental, eles são purificados e, portanto, perdem
sua estabilidade química. Alguns metais de transição como
ferro, cobalto, zinco, selênio, molibdênio, magnésio, cromo,
manganês e cobre são essenciais para a vida. Outros, como
titânio, cromo, ferro, níquel, cobre, paládio, prata, platina, ouro
e mercúrio são amplamente utilizados na indústria e em diversos
implantes. Com exceção do cromo, ferro e cobre, esses metais
não têm função estabelecida no homem.
Nos organismos vivos, os metais exercem seus efeitos de
diferentes maneiras. Eles se ligam avidamente a grupos sulfidrila
(SH), mas também a grupos -OH, NH2 e Cl em proteínas,
enzimas, coenzimas e membranas celulares.
A ligação do metal interfere nos processos celulares, alterando
a carga da membrana, a permeabilidade e a antigenicidade das
estruturas autólogas. Os metais na forma iônica alcançam as
membranas celulares ligadas às proteínas circulantes do
sangue, particularmente o componente solúvel em água das
lipoproteínas. Aqui, a afinidade é mais forte para moléculas
contendo SH, como metionina, cisteína e glutationa. É esta
característica que permite que os metais iônicos sejam trocados
livremente entre a lipoproteína e as macromoléculas dos ligantes
das membranas celulares, incluindo os glóbulos vermelhos.
A hemoglobina dos glóbulos vermelhos é particularmente rica
em grupos SH, o que explica ainda mais como os metais iônicos
atingem as várias membranas celulares através do sangue.
Como os metais na forma iônica são lipofílicos, eles atravessam
facilmente a barreira hematoencefálica. Por exemplo, o vapor
de mercúrio oxida prontamente no cérebro e no tecido nervoso
para a sua forma iônica, onde o mercúrio iônico se liga aos
grupos SH das membranas celulares, proteínas e enzimas
cerebrais [6].
Os efeitos tóxicos dos metais são mediados pela formação
de radicais livres, perturbação da membrana celular ou inibição
enzimática, entre outros. Ao se ligarem às membranas celulares,
os metais alteram a carga da membrana, o que pode resultar
em alteração da permeabilidade da membrana, calcificação e
morte celular. Os metais também se ligam às mitocôndrias,
prejudicando assim a respiração celular [7]. Dependendo da
desintoxicação geneticamente determinada -
sistemas catiônicos, um indivíduo pode tolerar mais ou menos
exposição a metais tóxicos antes de apresentar efeitos adversos.
Os efeitos imunológicos dos metais são inespecíficos, como
imunomodulação, ou específicos do antígeno, como alergia e
autoimunidade. Os metais podem atuar como imunossupressores
(citostaticamente) ou como imunoadjuvantes (ativação
inespecífica do sistema imunológico). Um exemplo de
imunomodulação é a capacidade dos metais de modificar a
produção de citocinas in vitro e in vivo. O desequilíbrio
resultante entre a ativação de Th1 e Th2 pode resultar em
imunodesregulações, levando a alterações mediadas por
células.
Cartas de Neuroendocrinologia ISSN 0172–780X Copyright © 1999 Cartas de Neuroendocrinologia 353
imunidade e/ou imunidade humoral aberrante que pode culminar
em doença autoimune. Heo et al.
descobriram que o chumbo e o mercúrio aumentavam a
produção de IL-4 por um clone Th2 (e inibiam a proliferação
Th1) in vitro e in vivo. Isto sugere que esses metais podem
induzir uma resposta autoimune ao desregular o equilíbrio
entre Th1 e Th2, o que poderia aumentar a produção de
anticorpos contra autoantígenos [8]. Outro exemplo é o
aumento da intensidade e duração das respostas de IgE
específicas do antígeno pelos sais de ouro [9], mercúrio, platina
e alumínio [10, 11].
Os metais também podem induzir alergia em indivíduos
geneticamente suscetíveis. A maioria é do tipo 4
(hipersensibilidade do tipo retardado, como dermatite de
contato), mas algumas vezes também são observadas reações
do tipo imediato [12-14]. Pode-se antecipar que as reações
celulares desencadeadas por metais podem operar em outras
partes do corpo onde os metais são depositados.
Tradicionalmente, a alergia a metais tem sido diagnosticada
por testes de contato. Este método tem, contudo, vários
inconvenientes; a interpretação objetiva é difícil
Além disso, a aplicação do alérgeno na pele pode agravar uma
alergia existente e, finalmente, acarreta o risco de sensibilização
de novo . Recentemente, Penz et al. compararam a eficiência
diagnóstica da expressão de marcadores de ativação CD69,
liberação de citocinas e teste de estimulação de linfócitos (LST)
na alergia ao níquel. Dos testes, o LST teve a maior eficiência
diagnóstica (87%) para o diagnóstico de sensibilização ao níquel
[15]. O LST tem sido usado em diagnósticos imunológicos para
hipersensibilidade do tipo retardado há décadas [2]. O Ensaio
de Imunoestimulação de Linfócitos de Memória (MELISA®) foi
considerado particularmente útil para o diagnóstico de alergia a
metais in vitro [16–19].
Vários mecanismos são propostos para explicar como os
metais atuam no sistema imunológico e induzem a
autoimunidade. Os metais ligam-se ao SH e a outros grupos,
modificando assim as autoproteínas que, através das células
T, podem ativar as células B e tornar o alvo da autoproteína
alterado para os autoanticorpos. Devido a reações cruzadas, as
células T também podem reagir à proteína nativa. Também é
proposta a ligação do metal diretamente ao MHC II sem
processamento prévio pelas células apresentadoras de antígeno
ou mesmo diretamente ao receptor de células T. Outra
possibilidade é descrita em um estudo sobre esclerodermia,
onde os autoantígenos possuem sítios de ligação a metais, que
após a ligação gerarão radicais livres. Os radicais livres
fragmentarão os autoantígenos, expondo assim epítopos
crípticos que podem então desencadear a autoimunidade [20].
Neste caso, o metal não faz parte do epi-
força.
Machine Translated by Google
Jenny Stejskal e Vera DM Stejskal
Em sua excelente revisão sobre autoimunidade induzida
por metais, Bigazzi [21] fornece evidências adicionais de que os
metais podem causar expressão aberrante do MHC II em células-
alvo, inibir células supressoras T, causar alterações na rede
idiotipo-anti-idiotipo e induzir proteínas de choque térmico. Estes
e outros fatores podem desempenhar um papel na autoimunidade
induzida por metais.
Autoanticorpos
Os autoanticorpos ocorrem em doenças autoimunes
sistêmicas e específicas de órgãos. Como às vezes os
autoanticorpos ocorrem antes do início da doença, eles podem
ser usados como marcadores preditivos. Alguns são marcadores
específicos da doença e são utilizados para estabelecer um
diagnóstico, registar a progressão e prever o resultado da
doença. Sabe-se que tanto as drogas quanto os metais pesados
induzem autoanticorpos [22]. Monestier et al. descobriram que
o tratamento com D-penicilamina (D-pen) ou quinidina, dois
medicamentos indutores de lúpus em humanos, resultou na
produção de autoanticorpos contra antígenos da cromatina em
camundongos geneticamente suscetíveis [23]. Os autores
descobriram que as cadeias Vh de vários anticorpos monoclonais
(mAb) induzidos por D-pen ou quinidina são mais semelhantes
às do mAb antinucleolar obtido de camundongos injetados com
mercúrio. Os autores referem-se a um estudo que mostra que
os idiotipos de reacção cruzada são partilhados por
autoanticorpos induzidos por metais pesados, D-pen e em
reacções enxerto-versus-hospedeiro.
O potencial dos metais pesados para induzir autoanticorpos
foi investigado em modelos animais. Descrito originalmente por
Druet [24], desde então foi confirmado por outros grupos.
Enestrom et al. mostraram que tanto o mercúrio quanto a prata
induziram anticorpos antinucleolares (ANoA), direcionados
contra a fibrilarina, em camundongos geneticamente suscetíveis
[25, 26]. Enquanto o mercúrio também induziu a deposição
sistêmica de complexo imune e a ativação policlonal de B- e
células T, a prata não. Pollard e colegas, que demonstraram os
mesmos resultados em relação ao mercúrio, ANoA e fibrilamina,
propõem que o mercúrio se liga aos tióis no grupo cisteína da
fibrilamina, alterando assim a sua antigenicidade e
subsequentemente evocando a produção de autoanticorpos
[27]. Em pacientes com esclerodermia sistêmica, ANoA em
cerca de metade dos pacientes reagiu com fibrilamina.
Após a exposição ao mercúrio, certas cepas de ratos produziram
altos níveis de anticorpos contra a laminina [21].
Num artigo recente [28], El-Fawal e colaboradores estudaram
o estado imunitário de trabalhadores expostos a metais e de
animais experimentais. Anticorpos para proteínas do
citoesqueleto neuronal, neurofi lamentos e proteína básica da
mielina (MBP) estavam frequentemente presentes nos soros de na articulação reumática [33].
trabalhadores do sexo masculino expostos ao chumbo e ao mercúrio. Pedersen et al. discutir a ligação entre a exposição a metais
Os títulos correlacionaram-se com as concentrações sanguíneas e urinárias.
354
centrações desses metais. Resultados semelhantes foram
obtidos em sistemas animais. Em ratos expostos a metais, a
histopatologia mostrou alterações no sistema nervoso central
(SNC) e no sistema nervoso periférico (SNP), bem como
astrogliose. Os autores concluem que os autoanticorpos podem
ser usados para monitorar a neurotoxicidade de produtos
químicos ambientais e que os mecanismos imunológicos podem
estar envolvidos na progressão da neurodegeneração.
Artrite reumatoide
A inflamação articular na artrite reumatóide (AR) é
caracterizada pela invasão de células T no espaço sinovial e
proliferação de macrófagos e fibroblastos ativados na íntima
sinovial.
Além disso, em muitos casos, podem ser detectadas células
plasmáticas produtoras de factor reumatóide. As células T CD4+
localizadas apresentam fortes sinais de ativação e desencadeiam
macrófagos e células produtoras de imunoglobulina (Ig) na
articulação. Esses macrófagos produzem enzimas proteolíticas
e citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e TNF, que contribuem
para a destruição da cartilagem e dos ossos. O antígeno ativador
de células T atualmente não é identificado. A AR está ligada ao
HLA-DR4, indicando que os antígenos apresentados neste tipo
de HLA podem ser importantes na patogênese da doença [29].
Em muitos locais da sinóvia, os achados histopatológicos
assemelham-se aos de uma reação clássica de hipersensibilidade
do tipo retardado [30]. A maioria das células T sinoviais são do
tipo memória e expressam antígenos de ativação como HLA-DR
e receptores de transferrina em sua superfície. Macrófagos e
células dendríticas grandes e fortemente positivos para HLA-DR
formam contato próximo com as células T. Em comparação com
as células normais do revestimento sinovial, as células
dendríticas sinoviais reumatóides são extremamente eficientes
na ativação alogênica de células T [30]. Além disso, a maioria
dos dados em humanos são consistentes com a hipótese de
que a AR não é causada por anticorpos contra o colágeno tipo
2, mas que a resposta inflamatória é amplificada pela produção
desses anticorpos [30].
A articulação reumática também mostra um aumento da
atividade de macrófagos e leucócitos que produzem formas
reativas de oxigênio, as chamadas espécies reativas de
oxigênio (ROS) ou radicais livres [31]. Sabe-se que os metais
de transição catalisam a formação de radicais livres (por
exemplo, a reação de Fenton) [32]. É demonstrado que as ROS
degradam os componentes da cartilagem e ativam a colagenase
dos leucócitos [33]. Além disso, os radicais livres medeiam a
peroxidação lipídica e oxidam a Ig, que também é encontrada
pesados em pigmentos de tintas e
Machine Translated by Google
O papel dos metais na autoimunidade e a ligação com a neuroendocrinologia
o desenvolvimento de AR [34]. A relação causal entre metais
e o desenvolvimento de AR é revisada por Kusaka [35].
Notavelmente, o tratamento da AR inclui a administração de
sais de ouro, penicilamina, antioxidantes e medicamentos à
base de sulfa. A frequência dos efeitos colaterais induzidos
pelo tratamento com ouro e penicilamina é alta e os sintomas
nos pacientes afetados assemelham-se aos do tratamento
crônico com metal.
exposição.
O ouro coloidal é um tratamento de rotina da AR. Os
efeitos das drogas de ouro incluem a inibição da proliferação
de linfócitos induzida por monócitos [36]. Além disso, o ouro
se acumula nos lisossomos dos macrófagos e estabiliza as
membranas lisossomais, levando à redução da produção de
radicais livres [37]. Sabe-se que o ouro terapêutico às vezes
pode exacerbar a doença e que a fosfolipase C (PLC) e o
ácido araquidônico estão aumentados em pacientes com
AR. O ouro interage com o selênio in vivo, diminuindo a
quantidade desse oligoelemento essencial [38, 39]. Goldberg
et al. descobriram que, em contraste com outros metais, o
ouro em baixas concentrações estimula a síntese de colágeno
leucocitário, enquanto concentrações mais altas diminuem a
síntese de colágeno [38]. O ouro também induz a produção
de metalotioneínas [40].
O fato de a alergia ao ouro ser hoje frequente [41] deve
ser levado em consideração no tratamento de pacientes com
AR com preparações de ouro, conforme demonstrado por um
estudo [42]. Neste estudo, uma dose teste intramuscular de
tiomalato de sódio e ouro induziu um surto de locais de teste
epicutâneo e intradérmico previamente positivos, com quadro
histológico e imuno-histoquímico compatível com dermatite
alérgica de contato. Vários estudos relataram o início da
alergia ao ouro, conforme determinado pelo teste de contato
positivo após tratamento com ouro coloidal na AR [42–44].
Dos medicamentos que causam reações cutâneas, os sais
de ouro utilizados no tratamento da AR são os mais
frequentes [42].
Outro medicamento utilizado no tratamento da AR é a D-
penicilamina (D-pen). A frequência total de efeitos colaterais
é alta [45–47] e chega a 30-60%, dos quais as reações de
hipersensibilidade aguda constituem 2-10%. Os efeitos
colaterais graves incluem toxicidade e fenômenos autoimunes.
Os efeitos tóxicos incluem trombocitopenia e leucocitopenia
(5-15%), distúrbios gastrointestinais (10-30%), alterações ou
perda do paladar (5-30%), perda de cabelo (1-2%), proteinúria
(5-20%) [35] e pigmentação da pele [48]. Os efeitos colaterais
autoimunes ocorrem em cerca de 1% dos pacientes tratados
e incluem pênfigo, LES (lúpus eritematoso sistêmico),
polimiosite [46], glomerulopatias membranosas e miastenia.
Como o D-pen é um tiol (contendo um grupo SH), ele tem
sido usado há muito tempo como agente quelante para várias
formas de toxicidade metálica. Os metais também são usados
rotineiramente para a detecção de D-pen e
Cartas de Neuroendocrinologia ISSN 0172–780X Copyright © 1999 Cartas de Neuroendocrinologia 355
tióis proteicos [49]. O mecanismo de ação da penicilamina foi
estudado por vários grupos [45, 50].
Curiosamente, em um estudo [47], os achados histológicos
da glomerulonefrite induzida por mercúrio são virtualmente
indistinguíveis do quadro induzido pela D-pen. Isto implica
que o último caso talvez não seja causado pela D-pen em si,
mas sim pelo metal mobilizado. Halliwell [51] mostrou que o
agente quelante Desferal previne a formação de radicais
hidroxila, dependentes de ferro, envolvidos na destruição da
articulação inflamada. O mesmo autor discute o papel dos
radicais livres na AR [51, 52]. A oxidação da D-pen é catalisada
por metais de transição, ou seja, o metal é simultaneamente
reduzido [53].
Articulações inchadas e doloridas, entre outros sintomas
sistêmicos, são relatados por algumas mulheres com
implantes mamários de cone de silicone. O suposto material
ofensivo, o silicone, é um polímero sintético contendo uma
estrutura de silício-ícone-oxigênio [54]. Os autores afirmam
que as características poliméricas e hidrofóbicas do silicone
e a presença de cargas eletrostáticas e grupos laterais
orgânicos tornam o silicone um imunógeno potencialmente
ideal. Como o silício (Si) é um constituinte essencial dos
proteoglicanos, ele pode reagir de forma cruzada com os
tecidos conjuntivos. Num estudo que incluiu 46 pacientes e
45 controles, 35% das mulheres com problemas de saúde
atribuídos a implantes mamários de silicone tinham anticorpos
anti-colágeno (para colágeno tipo I e II), enquanto apenas
8,8% do grupo de controle tinham [55] .
Esclerose múltipla
Na esclerose múltipla (EM), um ataque autoimune de
células T na bainha de mielina do SNC resulta em placas
desmielinizadas. A substância branca periventricular, a
medula oblonga e os nervos ópticos são mais comumente
afetados, mas qualquer parte do SNC pode estar envolvida.
As placas geralmente circundam as vênulas.
Nas placas ativas, muitas vezes pode-se observar uma ruptura
da barreira hematoencefálica e algum edema. As células
inflamatórias, incluindo células T ativadas, células plasmáticas
e macrófagos, são proeminentes e acumulam-se em torno
dos vasos localizados centralmente e na periferia, onde ocorre
a perda de mielina. As alterações microscópicas incluem
perda de mielina; no entanto, os axônios são relativamente poupados.
A desmielinização causa os sintomas comuns da EM,
como distúrbios de visão, coordenação, fala, força, sensação
e controle da bexiga, entre outros. Geneticamente, a EM está
ligada ao HLA-DR2 [2]. A concordância relativamente baixa
de gêmeos monozigóticos para desenvolver a doença
(25-30%) [56] sugere que a proteína básica da mielina (MBP)-
O repertório específico de células T pode ter formato diferente,
mesmo em gêmeos monozigóticos [57], e também que outros
fatores podem operar na patogênese da doença.
Machine Translated by Google
Jenny Stejskal e Vera DM Stejskal
facilidade. Robinson et al. discutem uma conexão entre MS e
genes codificados ou intimamente ligados ao complexo gênico
da cadeia beta do TCR (receptor de células T) [58].
Vários estudos epidemiológicos associam a exposição
ambiental a metais ao subsequente desenvolvimento de EM.
Ingalls et al descrevem o surto e agrupamento de EM e outras
doenças desmielinizantes, bem como miastenia gravis após
poluição do meio ambiente com grandes concentrações de
resíduos de metais pesados em esgotos e águas fluviais em
uma área [59, 60]. Irvine et al. descobrem que áreas com solos
com baixo teor de cobre, ferro e vanádio, mas com alto teor de
chumbo, níquel e zinco, e com águas potáveis com baixo teor
de selênio e sulfato podem predispor à EM [61].
Os metais podem causar desmielinização? Schwyzer et al.
discutir como a exposição a substâncias tóxicas de baixo peso
molecular causa modificação de proteínas ou glicoproteínas na
bainha de mielina [62]. Isto induz a formação de autoanticorpos
e a fagocitose da mielina danificada levará à formação de
placas. Simultaneamente, linfócitos específicos da MBP estão
presentes no sangue de pacientes com EM [63]. Em ratos, a
exposição ao metilmercúrio gerará anticorpos para proteínas
neurotípicas e gliotípicas, como MBP e GFAP (proteína glial
fibrilar ácida) [64]. Os metais são usados para a coloração do
cérebro e do tecido nervoso na histopatologia [65]. Após uma
ruptura da barreira hematoencefálica (por exemplo, após lesão),
os metais podem entrar no SNC, ligar-se à proteína
proteolipídica (PLP) ou MBP na mielina e provocar uma
resposta autoimune. A ruptura da barreira hematoencefálica
não é a única forma pela qual os metais podem entrar no SNC.
Chang [66] injetou mercúrio marcado radioativamente em
roedores e posteriormente demonstrou a deposição de
radioatividade na bainha de mielina do cérebro. Curiosamente,
vários estudos mostram que não há diferença entre a
quantidade de deposição de metais pesados em autópsias de
indivíduos com EM em comparação com controlos [67–69].
Além disso, os investigadores não encontraram diferença entre
o número de obturações de amálgama entre pacientes com EM
e controles [70, 71], nem entre os níveis de mercúrio e chumbo
no sangue e na urina [71].
Siblerud et al. [72] comparam medições laboratoriais de
pacientes com EM com obturações metálicas dentárias com
pacientes com EM com obturações metálicas removidas. Os
pacientes com EM expostos a metais tinham níveis
significativamente mais baixos de glóbulos vermelhos,
hemoglobina, hematócrito, tiroxina, células T totais e células outro estudo [82] demonstram que o mercúrio se liga aos
supressoras CD8+ do que os pacientes com EM não expostos.
O grupo exposto à EM apresentou nitrogênio ureico no sangue
e teor de mercúrio no cabelo significativamente mais elevados
do que o grupo não exposto. O grupo MS exposto a metais tambémautoimunes
significativamente mais (33,7%) exacerbações durante os
últimos 12 meses em comparação com o grupo não exposto.
Outro aspecto do papel dos metais pesados na
356
O desenvolvimento da EM é a interação entre o zinco e outros
cátions divalentes. Foi demonstrado que o zinco estabiliza a
associação da MBP com as membranas de mielina do cérebro,
promovendo a sua ligação (Zn) à proteína proteolipídica [73].
Outro estudo confirma esta descoberta e também investiga a
potência de outros cátions divalentes em interferir na ligação
do zinco ao MBP [74]. Os íons mais eficazes para interferir na
ligação do zinco foram cádmio, mercúrio e cobre. No entanto,
a agregação do MBP não foi inibida pelo cobre.
Esclerose Lateral Amiotrófica
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença sistêmica
dos neurônios motores que afeta os tratos corticoespinhal e
corticobulbar, os neurônios motores do corno ventral e os
núcleos dos nervos cranianos motores (75). A maioria dos
casos de ELA é esporádica, com predominância masculina,
começa na meia-idade e dura de 2 a 6 anos. Aproximadamente
10% dos casos são familiares e estes foram associados a uma
mutação pontual no gene que codifica a superóxido dismutase
de Cu/Zn (SOD) [75]. Em uma revisão recente, Multhaup [76]
sugere que a evidência mais convincente até agora para uma
ligação entre distúrbios neurológicos e formação de radicais
de oxigênio é a forte associação entre ELA Familiar (FALS) e
mutações no gene da superóxido dismutase de Cu/Zn. .
Foi observado que algumas linhagens de FALS autossômicas
dominantes apresentam mutações pontuais missense no gene
localizado no cromossomo 21, que codifica a superóxido
dismutase 1 cito-sólica de Cu / Zn (SOD1). Camundongos
transgênicos para SOD1 mutado desenvolvem sintomas e
patologia semelhantes aos da ELA humana (77). Este estudo
indica que a toxicidade do mutante SOD1 é mediada por
danos às mitocôndrias em neurônios motores, e isso pode
desencadear o declínio funcional dos neurônios motores e o
aparecimento de ELA em camundongos. Em ratos, a
administração da coenzima antioxidante Q10 aumenta a
concentração mitocondrial cerebral e exerce efeitos
neuroprotetores [78]. O papel dos radicais livres e das mutações
mitocondriais na patologia da ELA foi recentemente revisado
por Cassarino e Bennett (79).
Uma característica da ELA é a desregulação do aminoácido
excitatório glutamato (GLU) no espaço extracelular no SNC e
no plasma [80]. Foi demonstrado que o mercúrio inibe a
captação de glutamato nos astrócitos [81]. Os resultados de
grupos SH na membrana dos astrócitos e perturba o transporte
de GLU.
Evidências recentes apoiam o papel dos mecanismos
teve signifi -na patogênese da ELA. Uma revisão descobriu
que a infiltração de células inflamatórias no SNC de vítimas de
ELA pode ser mais comum do que se suspeitava anteriormente
[83], especialmente referindo-se aos achados
Machine Translated by Google
O papel dos metais na autoimunidade e a ligação com a neuroendocrinologia
de CD4+ e CD8+ ao redor dos tratos corticospinais
degenerados. Em outro estudo, Kerkhoff et al.
não encontraram diferença entre o número de células T no
sistema nervoso periférico (SNP) entre pacientes com MND e
controles [84]. No entanto, foi encontrada expressão aumentada
de MHC II em células de Schwann desnervadas e macrófagos
em nervos com degeneração axonal. O grupo também
demonstrou que o infiltrado celular inflamatório não era
secundário à degeneração axonal. Por fim, esta revisão refere-
se a estudos que demonstram IgG em neurônios motores na
medula espinhal e no córtex motor de pacientes com ELA, em
comparação com controles que não apresentaram presença de
IgG. Macrófagos ativados foram encontrados na medula espinhal
de casos de ELA [84] e em um estudo [85], 75% dos pacientes
com ELA tinham anticorpos para canais de cálcio em comparação
com controles. Os títulos de anticorpos correlacionaram-se
com a progressão da doença.
Na ELA, entre outros distúrbios do sistema nervoso, os
autoanticorpos contra proteínas neurais são evidentes em algum
estágio da doença. Em um estudo [86], camundongos expostos
ao chumbo desenvolveram posteriormente autoanticorpos
contra proteínas neurais, incluindo MBP e GFAP. Até onde
sabemos, não há nenhum estudo publicado abordando a
questão da hipersensibilidade a metais na ELA. Em nosso
laboratório, 12 dos 13 pacientes com ELA testados apresentaram
respostas positivas de linfócitos a metais in vitro [87].
A observação de que em dois estudos diferentes de 120 e
90 pares de gêmeos monozigotos, apenas 2 pares,
respectivamente, nenhum deles foi concordante para o
desenvolvimento de ELA aponta para o papel de um fator
ambiental na patogênese da ELA [88]. É bem conhecido que as
neurotoxinas, incluindo metais pesados, induzem a morte
seletiva de certos grupos de células nervosas [89]. Os metais
pesados têm sido associados ao desenvolvimento da ELA
através da exposição ambiental [59, 90–93] e ocupacional [94–
97]. Um estudo de caso [96] descreve o desenvolvimento de
uma síndrome semelhante à ELA após exposição ocupacional
ao mercúrio. A síndrome foi resolvida quando a exposição foi
encerrada.
Num outro estudo de 77 casos de ELA e 80 controlos [91], a
exposição a metais pesados foi associada a um elevado risco
relativo para o desenvolvimento de ELA.
No entanto, outros estudos não mostraram qualquer correlação
entre a exposição ocupacional a metais pesados e o
desenvolvimento de ELA [98, 99]. Schwarz et al. [100] descreve
o desenvolvimento de ELA em uma jovem enfermeira exposta
acidentalmente ao mercúrio de um termômetro colocado na
palma da mão. As concentrações de mercúrio no sangue e na
urina estavam dentro da faixa normal. Os autores concluem que
quantidades relativamente pequenas de mercúrio podem causar
ELA sem outros sinais de intoxicação por mercúrio. Num estudo
de caso, a remoção de obturações metálicas levou à completa
Cartas de Neuroendocrinologia ISSN 0172–780X Copyright © 1999 Cartas de Neuroendocrinologia 357
remissão da ELA [101].
Os metais podem entrar no SNC através dos órgãos
circunventriculares e, devido às suas propriedades lipofílicas,
atravessar a barreira hematoencefálica. Uma barreira
hematoencefálica rompida aumenta essa passagem. Trauma
esquelético e participação em esportes são fatores de risco
relatados na ELA [102]. O vapor de mercúrio é continuamente
liberado das obturações de amálgama e atravessa facilmente
a barreira hematoencefálica. Dentro do cérebro é oxidado em
formas inorgânicas. Embora a meia-vida do vapor de mercúrio
no sangue seja muito curta, a meia-vida do mercúrio armazenado
no cérebro pode ser superior a 20 anos. O mercúrio foi
encontrado em células nervosas na análise de autópsia 16 anos
após a exposição ao mercúrio [103].
Pamphlett e colaboradores determinaram o destino do
mercúrio inorgânico injetado intraperitonealmente em
camundongos (104). Os ratos foram injetados com cloreto de
mercúrio (0,05-2 microgramas/g de peso corporal) e estudados
entre 5 dias e 18 meses após a injeção. Cinco dias após a
injeção, grânulos de mercúrio foram detectados em neurônios
motores da medula espinhal e do tronco cerebral.
O mercúrio ainda estava presente nos neurônios motores 6 a
11 meses após a injeção. Os autores concluem que, uma vez
que baixas doses de mercúrio inorgânico são captadas e retidas
seletivamente pelos neurônios motores, o mercúrio é um bom
candidato para causa de doença esporádica dos neurônios
motores. Em relação ao mercúrio metálico, apenas 12 horas de
exposição a 25 microgramas de mercúrio/m3
resultou na deposição de grânulos de mercúrio nos neurônios
motores espinhais, onde permaneceu por 30 semanas após a
exposição [105].
Estudos em animais mostram claramente que a maioria dos
cátions divalentes (como cádmio, mercúrio e chumbo) se ligam
às proteínas plasmáticas (por exemplo, albumina, transferrina)
[106] e são absorvidos por endocitose não específica (fase
fluida) e retrogradamente. transportado ao longo do axônio até
o soma do neurônio (107). O mesmo autor descreve que os
metais entram através de canais iônicos, por exemplo, o chumbo
através de canais de cálcio e o mercúrio através de canais de
sódio e cálcio. Desta forma, certas toxinas podem ultrapassar a
barreira hematoencefálica e acumular-se nos neurônios.
Após injeções de ferro, cádmio e mercúrio nas línguas de
camundongos, esses metais foram detectados nos núcleos do
hipoglosso [107]. Injeções de ferro e mercúrio na área de
vibrissas de camundongos resultaram na deposição desses
metais nos núcleos faciais. Após aplicação de partículas de
ouro na mucosa nasal, o ouro foi localizado dentro do axoplasma,
nas mitocôndrias do nervo olfatório. As partículas de ouro
atingiram o bulbo olfatório 30-60 minutos após a inoculação. O
mesmo foi mostrado para a prata. Nestas experiências, não foi
demonstrada qualquer evidência morfológica de degeneração
das células nervosas, nem os animais apresentaram quaisquer
sinais de disfunção neurológica. Olfativo
Machine Translated by Google
Jenny Stejskal e Vera DM Stejskal
a disfunção é demonstrada em trabalhadores expostos ao
cádmio [107]. Resta saber se a genética dos animais
experimentais ou outro factor é responsável pelas diferenças
nos resultados.
A análise de oligoelementos de pacientes com ELA mostra
resultados variáveis. Um estudo encontrou níveis
significativamente mais elevados de selênio e níveis
significativamente mais baixos de manganês nos glóbulos
vermelhos de pacientes com ELA, em comparação com
mais neurológicos
controles e com um grupo composto por pacientes com outros distúrbios tóxicos ser sequestrado
Outro estudo encontrou níveis significativamente mais baixos de
mercúrio e selênio no plasma e nos glóbulos vermelhos, em
comparação com os controles [109]. Um terceiro estudo
encontrou níveis mais elevados de mercúrio e níveis mais
baixos de selênio no cabelo de pacientes com ELA em
comparação com os controles [110]. Análises de substância
calcificada no córtex frontal de casos de ELA mostraram níveis
significativamente mais elevados de alumínio e cálcio do que
em indivíduos controle [111, 112]. Sabe-se que o mercúrio
modifica o transporte de Ca [113] e a calcificação induzida por
metal foi demonstrada nas áreas degeneradas do tecido do
SNC na ELA [114]. Uma das possíveis explicações para o
acúmulo de metais traço no cérebro pode ser a deficiência nos
sistemas de desintoxicação [115]. Um dos sistemas enzimáticos
importantes a este respeito é a sulfoxidação. Geralmente,
pacientes com doenças neurodegenerativas como doença de
Parkinson, ELA e doença de Alzheimer apresentam sulfoxidação
deficiente. A etapa limitante da taxa é a conversão da cisteína
em sulfato devido à baixa atividade da cisteína dioxigenase. A
baixa disponibilidade de sulfato também pode reduzir a
capacidade de um indivíduo de desintoxicar metais.
As metalotioneínas são discutidas no contexto da ELA. As
metalotioneínas (MT) são um grupo de proteínas de ligação a
metais de baixo peso molecular (116). No polipeptídeo de
cadeia única, 20 dos 61 aminoácidos são cisteínas. Em
humanos, a MT exibe um polimorfismo complexo, com pelo
menos 12 genes MT mapeados no cromossomo 12. Foi atribuído
à MT um papel importante no metabolismo e na homeostase
dos metais, incluindo o funcionamento na desintoxicação,
armazenamento de metais pesados, regulação do cobre celular.
e metabolismo do zinco, eliminação de radicais livres,
inflamação e proliferação celular [116]. Nos vertebrados, as
concentrações mais altas de MT foram encontradas no fígado,
rins, intestinos, pulmões e testículos (117). No SNC humano, a
imunorreatividade para MT é limitada principalmente aos
astrócitos. O córtex cerebral e os gânglios da base coram mais
fortemente para MT do que outras áreas do cérebro (117).
Áreas do cérebro contendo altas concentrações de Zn, como
retina, glândula pineal e quadril, sintetizam isoformas únicas
de MT continuamente [118]. Uma função proposta da MT no
SNC é fornecer aos neurônios íons essenciais como o Zn
358
e Cu e protegê-los contra os tóxicos. A síntese de MT é
induzida por cobre, cádmio, mercúrio, ouro [40] e também por
glicocorticóides, interferons, IL-1, endotoxinas, etanol [119] e
estresse. Somente a administração intracerebral de metais
aumenta os níveis de MT no cérebro, enquanto a administração
sistêmica não [120, 121]. Sanders et al. observe que as
afinidades relativas dos metais para MT com base em estudos
in vitro (ou seja, Hg2+ >Ag1+ >Cu1+ >Cd2+ >Zn2+ ) fornecem
um mecanismo indireto para indução de MT via deslocamento
de zinco e concomitantemente permitem que esses metais
[108]. enquanto o zinco menos tóxico é
liberado [122]. Foi demonstrado que a concentração de Zn está
alterada em um extenso número de distúrbios do SNC, incluindo
alcoolismo, demência do tipo Alzheimer, ELA, síndrome de
Down, epilepsia, síndrome de Guillaine-Barré, encefalopatia
hepática, esclerose múltipla, doença de Parkinson. doença,
doença de Pick, retinite pigmentosa, distrofia retiniana,
esquizofrenia e síndrome de Wernicke-Korsakoff. Como vários
desses distúrbios estão associados ao estresse oxidativo e
como a MT é capaz de prevenir a formação de radicais livres,
acredita-se que a indução da MT induzida por citocinas fornece
uma proteção duradoura para evitar danos oxidativos [118].
O plexo coróide protege o líquido cefalorraquidiano e o SNC
contra metais tóxicos. Após a administração de compostos de
chumbo, mercúrio e arsênico, esses íons metálicos acumularam-
se no plexo coróide lateral em concentrações 70, 95 e 40 vezes
maiores que as encontradas no LCR [123].
Um mecanismo proposto é que o conteúdo de cisteínas de
ligação a metais é quatro vezes maior no plexo coróide do que
no córtex cerebral (123).
O metil-mercúrio foi encontrado em astrócitos [124] e, além
disso, os metais pesados podem induzir a toxicidade do SNC,
prejudicando o DNA mitocondrial astrocítico [125]. Nos casos
de ELA, o aumento da expressão de MT é encontrado nos
astrócitos protoplasmáticos da substância cinzenta da medula
espinhal (126, 127), e níveis significativamente aumentados de
MT são encontrados no fígado e rim de ELA (126) em
comparação com os controles.
Aspectos da psiconeuroimunologia nas doenças
autoimunes
É geralmente reconhecido que a fadiga grave é uma das
características das doenças autoimunes, bem como das
doenças alérgicas. Além disso, os outros sintomas
frequentemente apresentados são os sintomas neuropsiquiátricos.
Esses sintomas também são encontrados em outras doenças,
como SFC, fibromialgia ou MCS.
Os pacientes com SFC apresentam frequentemente uma
regulação negativa central do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
(HPA), resultando em hipocortisolismo ligeiro [128]. Magnético
Machine Translated by Google
O papel dos metais na autoimunidade e a ligação com a neuroendocrinologia
a ressonância magnética (MRI) demonstrou áreas de alto sinal
na substância branca com mais frequência do que em indivíduos
de controle saudáveis [129-131]. Uma hipótese é que essas
lesões representem locais de inflamação e/ou desmielinização.
Anormalidades cerebrais semelhantes também podem ser
observadas na tomografia computadorizada por emissão de
fóton único (SPECT) (132, 133).
Muitos estudos fornecem evidências de ativação imunológica
crônica na SFC e doenças relacionadas. Os achados mais
proeminentes são um número aumentado de células T citotóxicas
CD8+ que apresentam marcadores de ativação [134]. Outra
descoberta é uma diminuição da função das células natural killer
(NK) [135–137]. Um grupo investigou a associação entre
anormalidades afetivas e neuroendócrinas em pacientes com
EM [138] e descobriu que os distúrbios estavam relacionados à
atividade inflamatória nesses pacientes. A possibilidade de
inflamação crônica induzida por metais, desencadeada pela
exposição ocupacional e dentária a metais, foi recentemente
investigada por Sterzl et al. [18]. Neste estudo, pacientes com
fadiga e com ou sem tireoidite autoimune exibiram respostas
linfocitárias in vitro significativamente maiores ao mercúrio
inorgânico e ao níquel em comparação com controles saudáveis.
Como mostrado anteriormente, o mercúrio foi encontrado na
glândula tireóide [139]. Pacientes com psoríase e eczema
atópico melhoraram após a redução da exposição ao metal por
dieta pobre em íons metálicos ou pela substituição dentária de
metal em pacientes sensíveis ao metal [140, 141]. Em outro
estudo japonês [142], o teste de estimulação de linfócitos é
usado para identificar os metais causadores. Esses estudos
confirmam os dados dos cientistas suecos sobre os efeitos
benéficos da remoção de materiais dentários incompatíveis em
pacientes sensíveis a metais com sintomas semelhantes aos
da SFC [19, 87]. Em pacientes suecos e checos, foi observada
uma diminuição concordante da reatividade dos linfócitos aos
metais dentários após a substituição de restaurações metálicas.
Os metais são apenas um dos agentes ambientais que
podem induzir hipersensibilidade do tipo retardado mediada por
células T e, assim, desencadear os múltiplos sintomas
observados nos distúrbios acima mencionados.
Outros compostos de baixo peso molecular que podem operar
de forma semelhante são produtos farmacêuticos ou químicos,
como formaldeído e isotiazolinonas [143, 144]. Os efeitos das
toxinas ambientais na desregulação do eixo HPA foram
estudados em sistemas animais [145] e no homem [146]. Os
metais podem perturbar o eixo endócrino ligando-se a locais
cruciais no eixo HPA. Acúmulo significativo de mercúrio na
glândula pituitária é relatado por Weiner et al. [147] e Maas et
al. [148]. O acúmulo de mercúrio em neurônios neurossecretores
do hipotálamo de roedores é descrito por Villegas et al. [149].
Cartas de Neuroendocrinologia ISSN 0172–780X Copyright © 1999 Cartas de Neuroendocrinologia 359
Discussão
À luz do conhecimento atual, parece plausível que os metais
estejam direta ou indiretamente envolvidos na indução ou
promoção da autoimunidade. Pelo menos quatro mecanismos
diferentes poderiam estar envolvidos na indução ou promoção
da patologia induzida por metais: formação de radicais livres,
efeitos tóxicos locais, calcificação e inflamação.
A literatura atual disponível indica um risco potencial para a
indução de autoimunidade por metais no homem. Com base em
estudos em animais, este risco parece ser regulado por factores
genéticos, entre outros. Por exemplo, certas cepas de
camundongos desenvolvem anticorpos ANA contra metais,
enquanto outras não. No homem, a suscetibilidade aos efeitos
dos xenobióticos pode ser devida aos sistemas de desintoxicação
geneticamente determinados, incluindo os fenótipos acetilador,
sulfoxidante, receptor de hidrocarbonetos aromáticos, P450 e
MT [21]. Certas estruturas do MHC podem apresentar antígenos
para células T auxiliares de forma mais eficiente do que outras
e, assim, facilitar o desenvolvimento de autoimunidade [56].
Assim, a capacidade de desintoxicar xenobióticos juntamente
com a suscetibilidade individual ao metal são provavelmente
os fatores mais importantes no resultado da exposição ao metal.
Embora os sistemas animais possam ser importantes para o
esclarecimento de vários mecanismos autoimunes, eles
reproduzem apenas parcialmente a doença clínica no homem.
No homem, as doenças autoimunes orgânicas e sistêmicas
persistem durante anos, enquanto nos sistemas animais
experimentais a autoimunidade é um fenômeno transitório.
Para explicar esta discrepância, as diferenças na bioquímica
entre o homem e os animais experimentais devem ser levadas
em conta. Os animais utilizados em estudos experimentais
produzem a sua própria vitamina C [6], que pode neutralizar os
efeitos patológicos dos metais. Os animais produzem, em
condições de não estresse, entre 5 e 40 gramas de vitamina C
por dia. Sob estresse, a produção de vitamina C aumenta
proporcionalmente. A falta da enzima crítica L-gulonolac-ton
oxidase (GLO), que catalisa o último passo na síntese do ácido
L-ascórbico a partir da D-glicose, impede várias espécies,
incluindo porquinhos-da-índia, macacos, símios e o homem ,
para sintetizar a vitamina. Este pode ser um factor que torna o
homem mais vulnerável não só aos efeitos dos metais, mas
também a outras substâncias geradoras de radicais livres.
Possivelmente, animais que não sintetizam vitamina C e,
portanto, com uma bioquímica mais semelhante à do homem
neste aspecto possam ser mais adequados para o estudo da
autoimunidade.
Em um estudo recente, Saxe et al. [69] mediram a
concentração de mercúrio nos cérebros de pacientes com
Alzheimer e esclerose múltipla e compararam-nos com os dados
dos controles. Os autores concluíram que desde que houve
Machine Translated by Google
Jenny Stejskal e Vera DM Stejskal

Se não houve diferença na deposição de mercúrio nos cérebros Na verdade, estudos futuros devem ser estudos longitudinais de
dos pacientes versus controles, o mercúrio não pode ser um fator pacientes sensíveis a metais, em vez de estudos tradicionais de
no desenvolvimento dessas doenças. Achados semelhantes foram caso-controle.

publicados por Fung et al. [67] e Clau-sen [68]. Se mecanismos

alérgicos e não toxicológicos operarem na doença de Alzheimer Agradecimentos
e na doença de EM, a interpretação destes estudos pode ser
questionada. Os autores desejam agradecer à ASTRA-ZENECA pela
Em contraste com os efeitos tóxicos dos metais, a concentração ajuda financeira.
do metal num indivíduo sensibilizado é de menor importância.
Concentrações mínimas de um alérgeno podem induzir reações
sistêmicas em indivíduos sensibilizados. Em tal situação, reações Atualmente os seguintes laboratórios realizam
inflamatórias induzidas por metais no cérebro ou em outro lugar MELISA®:

poderiam ser desencadeadas apesar de baixas concentrações

detectadas em fluidos corporais ou localmente. O papel da ! Medilab, Estocolmo, Suécia: www.medilab.se
inflamação mediada imunologicamente nas doenças acima ! Labor Schiwara, Bremen, Alemanha:
mencionadas está bem estabelecido. Esta é a razão pela qual os www.medilab-schiwara.de
estudos de Saxe e Fung não podem ser utilizados como evidência ! Laboratório Ategis, Rue des Chevaux 67, 1640 Rhode-St
da ausência de patologia induzida por metais na EM e na doença Genese, Bélgica.
de Alzheimer. O teste também pode ser obtido através do Institut
fur Umweltkrankheiten im Kurpark 1D-34308, Bad Emstal,
Considerando a complexidade do sistema imunitário e a sua Alemanha: www.ifu.org
interacção com os sistemas nervoso e endócrino [66], é óbvio que
uma combinação de mecanismos é responsável pela indução da Copyright © Fundação Melisa Medica www.melisa.org
auto-imunidade. Um dos fatores mais decisivos parece ser a
sensibilidade individual baseada na constituição genética. Outros
fatores incluem nutrição ou podem ser psicológicos, como
estresse. Os agentes infecciosos podem através da
imunomodulação comprometer o sistema imunológico e assim
tornar o indivíduo mais sensível aos efeitos dos agentes
ambientais. Os efeitos sinérgicos destes fatores podem
desempenhar um papel na precipitação de doenças autoimunes.

Conclusões

Esta revisão pode ser resumida em alguns pontos cruciais. Os

dados indicam que os metais têm potencial para induzir ou
promover o desenvolvimento de autoimunidade no homem. A
inflamação crônica induzida por metais pode desregular o eixo
HPA e contribuir para a fadiga e outros sintomas inespecíficos que
caracterizam doenças autoimunes.

A maioria dos estudos até agora são elaborados a partir de

uma abordagem toxicológica, incluindo estudos epidemiológicos
e medições de concentrações de metais em tecidos e fluidos
corporais. Embora esses estudos estabeleçam a exposição, eles
não mostram diferenças significativas na carga metálica entre
pacientes e grupos de controle. O aumento do conhecimento
sobre a sensibilidade individual com base na variabilidade
genotípica e fenotípica juntamente com o uso de biomarcadores
para o diagnóstico desta sensibilidade individual parece ser a
chave na elucidação dos mecanismos de funcionamento. No caso
de patologia metálica em autoimunidade

360
Machine Translated by Google
O papel dos metais na autoimunidade e a ligação com a neuroendocrinologia
REFERÊNCIAS
1 Radetsky P. Alérgico ao século XX. EUA: Little, Brown and Company; 1997.
2 Janeway C, Travers P. Imunobiologia: O sistema imunológico na saúde e na
doença. Oxford, Reino Unido: Garland Publ Inc; 1996.
3 Prochazkova J, Ivaskova E, Bartova J, Sterzl I, Stejskal VDM.
Achados imunogenéticos em pacientes com tolerância alterada a metais
pesados. Eur J Hum Genet 1998; 6:175.
4 Saito K. Análise de um fator genético de alergia a metais - polimorfismo do
gene HLA-DR, -DQ. Kokubyo Gakkai Zasshi 1996; 63:53–69.
5 Goldman M, Druet P, Gleichmann E. Células TH2 em autoimunidade sistêmica:
insights de doenças alogênicas e autoimunidade induzida quimicamente.
Immunol Hoje 1991; 12:223–7.
6 Queen H. Toxicidade crônica por mercúrio. Colorado Springs, Colorado: Queen
and Company Health Communications; 1988.
7 Weinberg JM, Harding PG, Humes HD. Bioenergética mitocondrial durante o
início da lesão renal induzida por cloreto mercúrico. J Biol Chem 1982; 257:68–
74.
8 Heo Y, Parsons PJ, Lawrence DA. O chumbo modifica diferencialmente a
produção de citocinas in vitro e in vivo. Toxicol Appl Pharmacol 1996; 138:149–
57.
9 Nakagawa T, Hasegawa M, Kudo K, Okudaira H, Miyamoto T, Horiu-chi Y.
Efeito dos sais de ouro na resposta imune IgE em camundongos.
Ann Alergia 1978; 40:272–5.
10 Murdoch RD, Pepys J. Aumento da produção de anticorpos por mercúrio e sais
de haleto metálico do grupo da platina. Cinética da síntese de IgE total e
específica para ovalbumina. Int Arch Allergy Appl Immunol 1986; 80:405–11.
11 Vassilev TL. O fosfato de alumínio, mas não o fosfato de cálcio, estimula a
resposta específica de IgE em porquinhos-da-índia ao toxóide tetânico.
Alergia 1978; 33:155–9.
12 Biagini RE, Bernstein IL, Gallagher JS, Moorman WJ, Brooks S, Gann PH. A
diversidade de respostas imunes reagínicas aos sais metálicos de platina e
paládio. J Allergy Clin Immunol 1985; 76:794–802.
13 Bergman A, Svedberg U, Nilsson E. Urticária de contato com reações anafiláticas
causadas pela exposição ocupacional ao sal de irídio.
Dermatite de Contato 1995; 35:14–7.
14 Möller DR, Brooks SM, Bernstein DI, Cassedy K, Enrione M, Bern-stein IL.
Reação anafilactóide tardia em trabalhador exposto ao cromo. J Allergy Clin
Immunol 1986; 77:451–6.
15 Penz MG, Mayer WR, Bieger WP. Análise in vitro da reatividade de linfócitos ao
níquel (II) em pacientes com dermatite de contato com níquel.
Jornal Europeu de Medicina Laboratorial 1999; 7:1–8.
16 Stejskal V. MELISA – uma ferramenta in vitro para o estudo da alergia a metais.
Toxicologia In Vitro 1994; 8:991–1000.
17 Stejskal V, Forsbeck M, Cederbrant K. Linfócitos específicos de mercúrio: uma
indicação de alergia ao mercúrio no homem. J Clin Immunol 1996; 16:31–40.
18 Sterzl I, Prochazkova J, Hrda P, Bartova J, Matucha P, Stejskal VDM. Alergia ao
mercúrio e ao níquel: fatores de risco para fadiga e autoimunidade.
Neuroendocrinol Lett 1999; 20:221–228.
19 Stejskal VDM, Danersund A, Lindvall A, Hudecek R, Norman V, Yacob A et al.
Linfócitos metal-específicos: biomarcadores de sensibilidade no homem.
Neuroendocrinol Lett 1999; 20:289–298.
20 Casciola-Rosen L, Wigley F, Rosen A. Os autoantígenos da esclerodermia são
fragmentados exclusivamente por reações de oxidação catalisadas por metais:
implicações para a patogênese. J Exp Med 1997; 185:71–9.
21 Bigazzi P. Autoimunidade induzida por metais. In: Chang L, editor.
Toxicologia dos metais. EUA: Lewis Publishers, CRC Press Inc.; 1996. pág.
835–52.
22 Fritzler MJ. Autoanticorpos: impressões digitais diagnósticas e etiológicas
Cartas de Neuroendocrinologia ISSN 0172–780X Copyright © 1999 Cartas de Neuroendocrinologia
perplexidades. Clin Invest Med 1997; 20:50–66.
23 Monestier M, Novick KE, Losman MJ. Anticorpos antinucleares induzidos por D-
penicilamina e quinidina em camundongos A.SW (H-2s): semelhanças com
autoanticorpos em autoimunidade espontânea e induzida por metais pesados.
Eur J Immunol 1997; 24:723–30.
24 Druet E, Sapin C, Gunther E, Feingold N, Druet P. Anticorpos de membrana
basal anti-glomerular induzidos por cloreto mercúrico no rato: controle genético.
Eur J Immunol 1977; 7:348–51.
25 Hultman P, Eneström S, Turley SJ. Indução seletiva de autoanticorpos anti-
fibrilarina por nitrato de prata em camundongos. Clin Exp Immu-nol 1994;
96:285–91.
26 Hultman P, Johansson U, Turley SJ. Efeitos imunológicos adversos e
autoimunidade induzidos por amálgama e liga dentária em camundongos.
FASEB J 1994; 8:1183–90.
27 Pollard KM, Lee DK, Casiano CA. O mercúrio xenobiótico indutor de
autoimunidade interage com o autoantígeno fibrilarina e modifica sua estrutura
molecular e propriedades antigênicas. J Immunol 1997; 158:3521–8.
28 El-Fawal HA, Waterman SJ, De Feo A, Shamy MY. Neuroimunotoxicologia:
Avaliação humoral da neurotoxicidade e mecanismos autoimunes. Perspectiva
de Saúde Ambiental 1999; 107:767–75.
29 Klareskog L, Tarkowski A. Doenças reumáticas. In: Hallberg L, Holm G, Lindholm
N, Werkö L, editores. Medicina Interna. Suécia: Almquist&Wiksell Medicin/Liber;
1997. pp.
30 FiresteinGS. Artrite reumatoide. In: Kelley G, Harris L, Ruddy P, Sledge J,
editores. Manual de Reumatologia. EUA: WB Saunders Company; 1997. pág.
851–88.
31 Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B. Radicais livres de oxigênio e humanos
doenças. JR Soc Saúde 1991; 111:172–7.
32 Olanow CW, Arendash GW. Metais e radicais livres na geração de
neurodegeneração. Curr Opin Neurol 1994; 7:548–58.
33 Parnham M, Blake D. Antioxidantes como anti-reumáticos. Agentes
Suplemento de Ações 1993; 44:189–95.
34 Pedersen LM, Permin H. Doença reumática, pigmentos de metais pesados e os
Grandes Mestres. Lanceta 1988; 1:1267–9.
35 Kusaka Y. Doenças ocupacionais causadas pela exposição a metais
sensibilizantes. Sangyo Igaku 1993; 35:75–87.
36 Graham G. Química medicinal do ouro. Suplemento de Ações de Agentes 1993;
44:209–17.
37 Munthe E, Aaseth J, Jellum E. Oligoelementos e artrite reumatóide - ações
patogênicas e terapêuticas. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986; 59:365–73.
38 Dillard CJ, Tappel AL. Alguns dos principais efeitos in vivo do ouro estão
relacionados com microambientes de diminuição do selênio? Hipóteses Médicas
1986; 20:407–20.
39 Whanger PD. Selênio no tratamento de intoxicação por metais pesados e
carcinogênese química. J Trace Elem Eletrólitos Saúde Dis 1992; 6:209–21.
40 Wollheim FA. Mecanismos de resistência ao ouro. Suplemento de Ações de
Agentes 1988; 24:178–83.
41 Björkner B. Alta frequência de alergia de contato ao tio-sulfato de sódio e ouro.
Uma indicação de alergia ao ouro? Dermatite de Contato 1994; 30:144–51.
42 Möller H, Larsson A, Björkner B. Surto em locais de alergia de contato em um
paciente reumático tratado com ouro. Acta Derm Venereol (Stockh) 1996;
76:55–8.
43 Wicks IP, Wong D, McCullagh RB. Alergia de contato ao ouro após administração
sistêmica de ouro para artrite reumatóide. Ann Rheum Dis 1988; 47:421–2.
44 Rapson W. Contato da pele com ouro e ligas de ouro. Dermatite de Contato
1997; 13:56–65.
45 Grasedyck K. D-penicilamina – efeitos colaterais, patogênese e diminuição dos
riscos. Z Reumatol 1988; 47:17–9.
46 Halla JT, Fallahi S, Koopman WJ. Miosite induzida por penicilamina.
361
Machine Translated by Google
Jenny Stejskal e Vera DM Stejskal
Observações e características únicas em dois pacientes e revisão da
literatura. Sou J Med 1984; 77:719–22.
47 Belghiti D, Patey O, Berry JP. Nefrose lipóide de origem tóxica. 2
casos. Presse Med 1986; 15:1953–5.
48 Millard PR, Chaplin AJ, Venning VA. Criasia: microscopia eletrônica de
transmissão, espectrometria de massa com microssonda a laser e luz
epipolarizada como complementos ao diagnóstico. Histopatologia 1988;
13:281–8.
49 Joyce DA, Wade DN. Ensaio para conjugado D-penicilamina-proteína em
plasma humano utilizando redução química seguida de cromatografia líquida
de alta eficiência com detecção eletroquímica de ouro/mercúrio. J
Chromatogr 1988; 430:319–27.
50 Joyce DA. Variabilidade na resposta à D-penicilamina. Suplemento de Ações
de Agentes 1993; 44:203–7.
51 Halliwell B, Gutteridge JM, Blake D. Íons metálicos e reações radicais de
oxigênio em doenças articulares inflamatórias humanas. Philos Trans R Soc
Lond B Biol Sci 1985; 311:659–71.
52 Halliwell B, Gutteridge JM. Toxicidade do oxigênio, radicais de oxigênio,
metais de transição e doenças. Biochem J 1984; 219:1–14.
53 Joyce D. Variabilidade em resposta à D-penicilamina: insights
farmacocinéticos. Suplemento de Ações de Agentes 1993; 44:203–7.
54 Yoshida SH, Chang CC, Teuber SS. Silício e silicone: implicações teóricas e
clínicas dos implantes mamários. Regul Toxicol Pharmacol 1993; 17:3–18.
55 Teuber SS, Rowley MJ, Yoshida SH. Autoanticorpos anticolágeno são
encontrados em mulheres com implantes mamários de silicone. J Autoimune
1993; 6:367–77.
56 French-Constant C. Patogênese da esclerose múltipla. Lanceta 1994; 343:271–
8.
57 Martin R, Voskuhl R, Flerlage M, McFarlin DE, McFarland HF. Respostas de
células T específicas da proteína básica da mielina em gêmeos idênticos
discordantes ou concordantes para esclerose múltipla. Ann Neurol 1993;
34:524–35.
58 Robinson MA, Kindt TJ. Ligação entre genes receptores de células T e
suscetibilidade à esclerose múltipla: uma questão complexa. Reg Immunol
1992; 4:274–83.
59 Ingalls T. Agrupamento de esclerose múltipla em Galion, Ohio, 1982–1985.
Am J Forensic Med Pathol 1989; 10:213–5.
60 Ingalls TH. Agrupamento endêmico de esclerose múltipla no tempo e no lugar,
1934–1984. Am J Forensic Med Pathol 1986; 7:3–8.
61 Irvine DG, Schiefer HB, Hader WJ. Geotoxicologia da esclerose múltipla:
foco do cluster Henribourg, Saskatchewan. II. O solo.
Sci Total Meio Ambiente 1988; 77:175–88.
62 Schwyzer RU, Henzi H. Esclerose múltipla: placas causadas pela
desmielinização em 2 etapas? Hipóteses Médicas 1983; 12:129–42.
63 Caspário EA. Sensibilização de linfócitos às proteínas básicas do cérebro na
esclerose múltipla e outras doenças neurológicas. J Neurol Neurosurg
Psiquiatria 1974; 37:701–3. 64 el-Fawal HA,
Gong Z, Little AR. A exposição ao metilmercúrio resulta em autoanticorpos
séricos contra proteínas neurotípicas e gliotípicas.
Neurotoxicologia 1996; 17:267–76.
65 Gajdusek DC. Hipótese: Interferência no transporte axonal de neurofilamentos
como mecanismo patogenético comum em certas doenças do sistema
nervoso central. N Engl J Med 1985; 312:714–9.
66 Wilder RL. Interações neuroendócrino-sistema imunológico e autoimunidade.
Annu Rev Immunol 1995; 13:307–38.
67 Fung YK, Meade AG, Rack EP. Mercúrio cerebral em doenças
neurodegenerativas. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35:49–54.
68 Clausen J. Mercury e esclerose múltipla. Acta Neurol Scand 1993;
87:461–4.
69 Saxe SR, Wekstein MW, Kryscio RJ, Henry RG, Cornett CR, Snowdon DA, et
al. Doença de Alzheimer, amálgama dentária e mercúrio. J Ala Dent Assoc
1999; 130:191–9.
70 Bangsi D, Ghadirian P, Ducic S, Morriset R, Ciccocioppo S, McMul-
362
Len E et al. Amálgama dentário e esclerose múltipla: um estudo caso-
controle em Montreal, Canadá. Int J Epidemiol 1998; 27:667–71.
71 McGrother CW, Dugmore C, Phillips MJ, Raymond NT, Garrick P, Baird WO.
Esclerose múltipla, cárie dentária e obturações: um estudo caso-controle.
Ir. Dent J 1999; 187:261–4.
72 Siblerud RL, Kienholz E. Evidência de que o mercúrio de obturações de prata
pode ser um fator etiológico na esclerose múltipla. Sci Total Meio Ambiente
1994; 142:191–205.
73 Earl C, Chantry A, Mohammad N. Os íons de zinco estabilizam a associação
da proteína básica com as membranas de mielina do cérebro. J. Neurochem
1988; 51:718–24.
74 Riccio P, Giovannelli S, Bobba A. Especifi cidade de ligação do zinco à
proteína básica da mielina. Neurochem Res 1995; 20:1107–13.
75 Aquilonius SM, Fagius J. Neurologista. Suécia: Livro AB; 1997
76 Multhaup G. Proteína precursora de amilóide, cobre e doença de Alzheimer.
Biomed Pharmacother 1997; 51:105–11.
77 Kong J, Xu Z. A degeneração mitocondrial maciça em neurônios motores
desencadeia o início da esclerose lateral amiotrófica em camundongos que
expressam um SOD1 mutante. J Neurosci 1998; 18:3241–50.
78 Matthews RT, Yang L, Browne S, Baik M, Beal MF. A administração da
coenzima Q10 aumenta as concentrações mitocondriais cerebrais e exerce
efeitos neuroprotetores. Proc Natl Acad Sci EUA 1998; 95:8892–7.
79 Cassarino DS, Bennett JPJ. Uma avaliação do papel das mitocôndrias nas
doenças neurodegenerativas: mutações mitocondriais e patologia oxidativa,
respostas nucleares protetoras e morte celular na neurodegeneração. Res
Cérebro Res Cérebro Rev 1999; 29:1–25.
80 Leigh PN. Mecanismos patológicos na ELA e outras doenças dos neurônios
motores. In: Calne DB, editor. Doenças Neurodegenerativas. EUA: WB
Saunder Co; 1997. pág. 473–88.
81 Brookes N. Evidência in vitro do papel do glutamato na toxicidade do mercúrio
no SNC. Toxicologia 1992; 76:245–56.
82 Albrecht J, Matyja E. Glutamato: um potencial mediador da neurotoxicidade
do mercúrio inorgânico. Metab Cérebro Dis 1996; 11:175–84.
83 Appel SH, Smith RG, Alexianu MF, Engelhardt JI, Stefani E. Autoimunidade
como fator etiológico na esclerose lateral amiotrófica.
Adv Neurol 1995; 68:47–57.
84 Kerkhoff H, Troost D, Louwerse ES. Células inflamatórias no sistema nervoso
periférico na doença do neurônio motor. Acta Neuro-pathol (Berl) 1993;
85:560–5.
85 Smith RG, Hamilton S, Hofmann F, Schneider T, Nastainczyk W, Birnbaumer
L, et al. Anticorpos séricos para canais de cálcio tipo L em pacientes com
esclerose lateral amiotrófica. N Engl J Med 1992; 327:1721–8.
86 Waterman SJ, el-Fawal HA, Snyder CA. O chumbo altera a imunogenicidade
de duas proteínas neurais: um mecanismo potencial para a progressão da
neurotoxicidade induzida pelo chumbo. Perspectiva de Saúde Ambiental
1994; 102:1052–6.
87 Stejskal V. Efeitos imunológicos dos componentes do amálgama: MELISA –
um novo teste para o diagnóstico de alergia ao mercúrio. Anais do Simpósio
Internacional Status Quo e Perspectivas do Amálgama e outros Materiais
Dentários; 29 de abril a 14 de maio de 1994; Otzenhausen, Alemanha.
88 Hawkes C, Graham A. O que causa a doença do neurônio motor?(Carta.)
Lanceta 1990; 337:180.
89 Calne DB. Neurotoxinas e degeneração no sistema nervoso central.
Neurotoxicologia 1991; 12:335–9.
90 Sienko DG, Davis JP, Taylor JA. Esclerose lateral amiotrófica. Um estudo de
caso-controle após detecção de um cluster em uma pequena comunidade
de Wisconsin. Arco Neurol 1990; 47:38–41.
91 Provinciali L, Giovagnoli A. Eventos antecedentes na esclerose lateral
amiotrófica: eles influenciam o início clínico e a progressão?
Neuroepidemiologia 1990; 9:255–62.
92 Mitchell JD. Metais pesados e oligoelementos na esclerose lateral amiotrófica.
Neurol Clin 1987; 5:43–60.
Machine Translated by Google
O papel dos metais na autoimunidade e a ligação com a neuroendocrinologia
93 Roelofs-Iverson RA, Mulder DW, Elveback LR. ELA e metais pesados: um estudo
piloto de caso-controle. Neurologia 1984; 34:393–5.
94 Marrom IA. Mercurialismo crônico – uma causa da síndrome clínica da esclerose
lateral amiotrófica. Arch Neurol Psiquiatria 1954; 72:674–9.
95 Armon C, Kurland LT, Daube JR, O'Brien PC. Correlatos epidemiológicos da
esclerose lateral amiotrófica esporádica. Neurologia 1991; 41:1077–84.
96 Adams CR, Ziegler DK, Lin JT. Intoxicação por mercúrio simulando esclerose lateral
amiotrófica. JAMA 1983; 250:642–3.
97 Vanacore N, Corsi L, Fabrizio E. Relação entre exposição a toxinas ambientais e
doença do neurônio motor: relato de caso.
Com Baixa 1995; 86:522–33.
98 Gresham LS, Molgaard CA, Golbeck AL, Smith R. Esclerose lateral amiotrófica e
exposição ocupacional a metais pesados: um estudo de caso-controle.
Neuroepidemiologia 1986; 5:29–38.
99 Moriwaka F, Tashiro K, Doi R. Uma avaliação clínica do mercurialismo inorgânico
- sua relação patogênica com a esclerose lateral amiotrófica. Rinsho Shinkeigaku
1991; 31:885–7.
100 Schwarz S, Husstedt I, Bertram HP, Kuchelmeister K. Esclerose lateral amiotrófica
após injeção acidental de mercúrio. J Neurol Neurosurg Psiquiatria 1996; 60:698.
101 Redhe O, Pleva J. Recuperação da esclerose leteral amiotrófica e da alergia após
remoção de obturações de amálgama dentária. Revista Internacional de Risco e
Segurança em Medicina 1994; 4:229–36.
102 Lilienfeld DE. Uma visão epidemiológica da esclerose lateral amiotrófica, doença
de Parkinson e demência do tipo Alzheimer. In: Calne DB, editor. Doenças
Neurodegenerativas. EUA: WB Saunder Co.; 1997. pág. 399–425.
103 Hargreaves RJ, Evans JG, Janota I, Magos L, Cavanagh JB. Mercúrio persiste
nas células nervosas 16 anos após envenenamento por mercúrio metálico.
Neuropathol Appl Neurobiol 1988; 14:443–52.
104 Pamphlett R, Waley P. Captação de neurônios motores de mercúrio inorgânico em
baixas doses. J Neurol Sci 1996; 135:63–7.
105 Pamphlett R, Coote P. Entrada de baixas doses de vapor de mercúrio no sistema
nervoso. Neurotoxicologia 1998; 19:39–47.
106 Moos T. Captação dependente da idade e transporte axonal retrógrado de albumina
exógena e transferrina em neurônios motores de ratos. Cérebro Res 1995;
672:14–23.
107 Arvidson B. O mercúrio inorgânico é transportado dos terminais nervosos
musculares para os neurônios motores da coluna vertebral e do tronco cerebral.
Nervo Muscular 1992; 15:1089–94.
108 Nagata H, Miyata S, Nakamura S, Kameyama M, Katsui Y. Concentrações de
metais pesados nas células sanguíneas em pacientes com esclerose lateral
amiotrófica. J Neurol Sci 1985; 67:173–8.
109 Moriwaka F, Satoh H, Ejima A. Conteúdo de mercúrio e selênio na esclerose lateral
amiotrófica em Hokkaido, a ilha mais ao norte do Japão. J Neurol Sci 1993;
118:38–42.
110 Mano Y, Takayanagi T, Abe T. Esclerose lateral amiotrópica e mercúrio – um
relatório preliminar. Rinsho Shinkeigaku 1997; 30:1275–7.
111 Yoshida S, Yase Y, Mizumoto Y. Deposição de alumínio e formação de hidroxiapatita
de Ca no córtex frontal da esclerose lateral amiotrófica. Rinsho Shinkeigaku 1989;
29:421–6.
112 Yoshimasu F, Yasui M, Yase Y, Iwata S, Gajdusek DC, Gibbs CJ, et al. Estudos
sobre esclerose lateral amiotrófica por análise de ativação de nêutrons-2. Estudo
comparativo de resultados analíticos em casos de DP de Guam, ELA japonesa e
doença de Alzheimer. Folia Psychiatr Neurol Jpn 1980; 34:75–82.
113 Rosssi AD, Larsson O, Manzo L, Orrenius S, Vahter M, Berggren PO, et al.
Modificações da sinalização de Ca2+ por mercúrio inorgânico em células PC12.
FASEB J 1993; 7:1507–14.
114 Yase Y. Contribuição ambiental para o processo de esclerose lateral amiotrófica.
In: Serratrice Gea, editora. Distúrbios Neuromusculares
Cartas de Neuroendocrinologia ISSN 0172–780X Copyright © 1999 Neuroendocrinology Letters 363
facilita. Nova York: Raven Press; 1984. pág. 335–9.
115 Williams AC. Suscetibilidade a neurotoxinas. In: Calne DB, editor.
Doenças Neurodegenerativas. EUA: WB Saunder Co.; 1997. pág. 205–24.
116 Blauweegers HG, Sillevis-Smitt PA, de Jong JM, Troost D. Localização de
metalotioneína no sistema nervoso central de mamíferos. Sinais Biol 1994; 3:181–
7.
117 Suzuki K, Nakajima K, Otaki N. Localização do cérebro humano envelhecido com
metalotioneína. Pathol Internacional 1994; 44:20–6.
118 Ebadi M, Iversen PL, Hao R, Cerutis DR, Rojas P, Happe HK, et al.
Expressão e regulação da metalotioneína cerebral. Neurochem Int 1995; 27:1–22.
119 Ebadi M, Pfeiffer RF, Huff A. Estimulação diferencial de metalotioneína hepática e
cerebral. Neurochem Int 1992; 21:555–62.
120 Blauweegers HG, Anwar-Chand M, van den Berg FM, Vianney de Jong JM, Troost
D. Expressão de diferentes ácidos ribonucleicos mensageiros de metalotioneína
no córtex motor, medula espinhal e fígado de pacientes com esclerose lateral
amiotrófica. J Neurol Sci 1996; 142:39–44.
121 Waalkes MP, Klassen CD. Concentração de metalotioneína nos principais órgãos
de ratos após administração de vários metais.
Fundam Appl Toxicol 1985; 5:473–37.
122 Sanders B. O papel das respostas celulares gerais e específicas de metais na
proteção e reparo de danos induzidos por metais: proteínas de estresse e
metalotioneínas. In: Chang L, editor. Toxicologia de Metais. EUA: Lewis
Publishers, CRC Press Inc.; 1996. pág. 835–52.
123 Zheng W, Perry DF, Nelson DL, Aposhian HV. O plexo coróide protege o líquido
cefalorraquidiano contra metais tóxicos. FASEB J 1991; 5:2188–93.
124 Aschner M. Metilmercúrio em astrócitos – que possíveis significados
câncer? Neurotoxicologia 1996; 17:93–106.
125 Walum E, Eriksson G, Peterson A, Holme E, Larsson NG, Eriksson C, et al. Uso de
culturas primárias e linhagens celulares contínuas para estudar funções
reguladoras astrocíticas. Clin Exp Pharmacol Physiol 1995; 22:284–7.
126 Sillevis-Smitt PA, Mulder TP, Verspaget HW. Metalotioneína na esclerose lateral
amiotrófica. Sinais Biol 1994; 3:193–7.
127 Sillevis-Smitt PA, Blauweegers HG, Troost D. A imunorreatividade da metalotioneína
está aumentada na medula espinhal de pacientes com esclerose lateral
amiotrófica. Neurociências Lett 1992; 144:107–10.
128 Demitrack MA, Dale JK, Straus SE, Laue L, Listwak SJ, Kruesi MJP.
Evidência de ativação prejudicada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em
pacientes com síndrome de fadiga crônica. J Clin Endocrinol Metab 1991;
73:1224–34.
129 Buchwald D, Wener MH, Pearlman T, Kith P. Marcadores de inflamação e ativação
imunológica em fadiga crônica e síndrome de fadiga crônica. J Reumatol 1997;
24:372–6.
130 Schwartz RB, Osrada BM, Komaroff AL. Detecção de anomalias intracranianas em
pacientes com síndrome da fadiga crônica: comparação entre imagens de RM e
SPECT. Am J Roentgenol 1998; 162:935–41.
131 Notelson BH, Cohen JM, Brassloff L. Um estudo controlado de ressonância
magnética cerebral em pacientes com síndrome de fadiga crônica. J Neurol Sci
1993; 120:213–7.
132 Ichiso M, Salit IE, Abbey SE. Avaliação da perfusão cerebral regional pelo 99Tcm-
HMPAO SPECT na síndrome da fadiga crônica. Nucl Med Commun 1992; 13:767–
72.
133 Schwarz RB, Komaroff AL, Garada BM. Imagem SPECT do cérebro: comparação
de achados em pacientes com síndrome de fadiga crônica, complexo demencial
AIDA e depressão unipolar maior. Am J Roentgenol 1994; 162:943–51.
Machine Translated by Google
Jenny Stejskal e Vera DM Stejskal

134 Landay AL, Jessop C, Lenette ET. Síndrome da fadiga crônica: condição
clínica associada à ativação imunológica. Lanceta 1991; 338:707–12.

135 Caliguri M, Murray C, Buchwald D. Definição fenotípica e funcional -

ciência de células natural killer em pacientes com síndrome de fadiga
crônica. J Immunol 1987; 139:3306–13.
136 Morrison LJA, Behan WMH, Behan PO. Alterações no fenótipo das células
natural killer em pacientes com síndrome de fadiga pós-viral. Clin Exp
Immunol 1991; 83:441–6.
137 Barker E, Fujimura SF, Fadern MB. Anormalidades imunológicas associadas
à síndrome da fadiga crônica. Clin Infect Dis 1994; 18:136–41.

138 Fassbender K, Schmidt R, Mossner R, Kischka U, Kuhnen J, Schwartz A, et

al. Transtornos do humor e disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
na esclerose múltipla: associação com inflamação cerebral. Arco Neurol
1998; 55:66–72.
139 Nylander M, Friberg L, Eggleston D, Björkman L. Acúmulo de mercúrio em
tecidos da equipe odontológica e controles em relação à exposição. Sueco
Dent J 1989; 13:235–43.
140 Adachi A, Horikawa T, Takashima T. Eficácia potencial de dietas com baixo
teor de metais e eliminação de metais dentários no tratamento da dermatite
atópica: um estudo clínico aberto. J Dermatol 1997; 24:12–9.
141 Ionescu G. Contaminação por metais pesados no diagnóstico e terapia de
dermatite atópica e psoríase. Biol Med 1996; 2:65–8.
142 Kohdera T, Koh N, Koh R. Teste de estimulação de linfócitos específicos para
antígeno em pacientes com psoríase vulgar. Anais do XVI Congresso
Internacional de Alergologia e Imunologia Clínica; 1997; Cancún, México.

143 Stejskal VDM. Alergia a medicamentos e outros produtos químicos

diagnosticada pela presença de células de memória específicas no sangue
humano. In: Ivanyi P, editora. Reino da Tolerância. Nova York, Londres,
Tóquio: Springer Verlag; 1989. pág. 213–25.
144 Stejskal VDM, Forsbeck M, Nilsson R. Teste de transformação de linfócitos
para diagnóstico de alergia à isotiazolinona no homem. J Invest Dermatol
1990; 94:798–802.
145 Hontela A, Rasmussen JB, Audet C, Chevalier G. Resposta prejudicada ao
estresse do cortisol em peixes de ambientes poluídos por PAHs, PCBs e
mercúrio. Arch Environ Contam Toxicol 1992; 22:278–83.
146 Kozik MB, Gramza G. Alterações histoquímicas nos núcleos hipotalâmicos
neurossecretores como resultado de uma intoxicação por compostos de
mercúrio. Acta Histochem Suppl 1980; 22:367–80.
147 Weiner JA, Nylander M. A relação entre a concentração de mercúrio em
órgãos humanos e diferentes variáveis preditoras. Sci Total Meio Ambiente
1993; 30:101–15.
148 Maas C, Bruck W, Haffner HT, Schweinsberg F. Estudo sobre o signifi -
possibilidade de acumulação de mercúrio no cérebro a partir de obturações
de amálgama dentária através do transporte direto boca-nariz-cérebro.
Zentralbl Hyg Umweltmed 1996; 198:275–91.
149 Villegas J, Martinez R, Andres A, Crespo D. Acumulação de mercúrio em
neurônios neurossecretores de camundongos após exposição prolongada ao
cloreto mercúrico oral. Neurociências Lett 1999; 271:93–6.

364 Cartas de Neuroendocrinologia ISSN 0172–780X Copyright © 1999 Cartas de Neuroendocrinologia