RESUMO

Classificação das Epilepsias da Liga

Internacional Contra a Epilepsia (ILAE) foi
atualizada para refletir nosso ganho na
compreensão das epilepsias e seus
mecanismos subjacentes seguindo os
grandes avanços científicos que ocorreram
desde a última classificação ratificada em
1989. Como uma ferramenta crítica para o
médico praticante, a classificação das
epilepsias deve ser relevante e dinâmica a
mudanças no pensamento, mas robusto e
traduzível para todas as áreas do globo. Seu
objetivo principal é o diagnóstico de
pacientes, mas ela também é crítica para as
pesquisas em epilepsia, para o
desenvolvimento de terapias antiepilépticas
e comunicação ao redor do mundo. A nova
classificação origina-se de um projeto de
documento submetido a comentários
públicos em 2013, que foi revisado para
incorporar extenso feedback da
comunidade internacional de epilepsia ao
longo de várias rodadas de consulta.
Apresenta três níveis, começando pelo tipo
de crise, onde assume que o paciente está
tendo crises epilépticas conforme definido
pela nova Classificação de Crises da ILAE
2017. Após o diagnóstico do tipo de crise, o
próximo passo é o diagnóstico do tipo de
epilepsia, incluindo epilepsia focal,
epilepsia generalizada, epilepsia combinada
generalizada e focal, e um grupo de
epilepsia desconhecida. O terceiro nível é o
da síndrome epiléptica, onde o diagnóstico
de uma síndrome pode ser feito. A nova

1
classificação incorpora a etiologia ao longo desenvolvimento. O termo benigno é
de cada estágio, enfatizando a necessidade substituído pelos termos autolimitado e
de considerar a etiologia em cada etapa do farmacorresponsivo, para ser usado quando
diagnóstico, pois muitas vezes traz apropriado. Espera-se que esta nova
implicações significativas no tratamento. A classificação ajudará a melhorar os cuidados
etiologia está agrupada em seis subgrupos, e as pesquisas em epilepsia no século XXI.
selecionados por seus potenciais
PALAVRAS-CHAVE: Classification, Epilepsy
consequências terapêuticas. Uma nova
syndromes, Terminology, Etiology.
terminologia é introduzida, como a
encefalopatia epiléptica e do

1 Departamento de Medicina, Universidade de Melbourne, Austin Health, Melbourne, Victoria, Austrália; 2Departamento de Pediatria,

Royal Children's Hospital, Universidade de Melbourne, Melbourne, Victoria, Austrália; 3Florey Institute, Melbourne, Victoria,
Austrália; 4 Departamento de Neuropsiquiatria Infantil, Centro de Epilepsia, Hospital C. Poma, Mantova, Itália; 5Departamento de
Pediatria, British Columbia's Children's Hospital, University of British Columbia, Vancouver, Colúmbia Britânica, Canadá;
6
Departamento de Neurologia, Escola de Medicina da NYU, Nova York, Nova York, EUA; 7Departamento de Neurologia, Universidade
Federal de São Paulo; Hospital Universitário, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil; 8 Hospital Universitário INSERM U 964,
Estrasburgo, França; 9ID EE, Lyon, França; 10Centro Indiano de Epilepsia, Nova Deli, Índia; 11Departamentos de Neurocirurgia,
Psiquiatria e Medicina Biocomportamental, Escola de Medicina David Geffen, UCLA, Los Angeles, Califórnia, EUA; 12Saul R. Korey
Departamento de Neurologia, Dominick P. Purpura Departamento de Neurociência e Departamento de Pediatria, Albert Einstein
College of Medicine e Montefiore Medical Center, Bronx, Nova York, EUA.; 13Divisão de Neurologia, Hospital Infantil de Los Angeles,
Los Angeles, Califórnia, EUA; 14C. Instituto Nacional de Neurologia Mondino e Unidade de Farmacologia Clínica, Universidade de
Pavia, Pavia, Itália; 15Departamento de Neurociência Clínica, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suécia; 16Departamentos de
Neurociências Clínicas e Ciências de Saúde Comunitária, Universidade de Calgary, Calgary, Alberta, Canadá; 17Departamento de
Pediatria, Primeiro Hospital da Universidade de Pequim, Pequim, China; 18Grupo de Pesquisa em Neurociências Pediátricas, Fraser of
Allander Neurosciences Unit, Royal Hospital for Children, Glasgow, Reino Unido; e 19 Escola de Medicina, Universidade de Glasgow,
Glasgow, Reino Unido

Endereço de correspondência para Ingrid E. Scheffer, Epilepsy Research Centre, 245 Burgundy St, Heidelberg, Vic. 3084, Austrália.

E-mail: scheffer@unimelb.edu.au

Wiley Periódicos, Inc.

© 2017 Liga Internacional Contra a Epilepsia

Pontos chave
• A ILAE apresenta uma estrutura revisada para a Classificação das
Epilepsias, concebido para trabalhar com a classificação dos tipos de cries
• Níveis de diagnóstico: tipo de crise, tipo de epilepsia (focal, generalizado,
combinado generalizado e focal, desconhecido) e síndrome epiléptica
• Um diagnóstico etiológico deve ser considerado a partir de quando o
paciente se apresenta pela primeira vez e a cada passo ao longo da via
diagnóstica; a epilepsia de um paciente pode ser classificada em mais de
uma categoria etiológica
• O termo “benigno” é substituído pelos termos autolimitado e
farmacorresponsivo para ser usado onde apropriado
• O termo “encefalopatia do desenvolvimento e epiléptica” pode ser
aplicado no todo ou em parte onde apropriado

Esforços contínuos para refinar a classificação das epilepsias foram feitas pela Liga Internacional
Contra Epilepsia (ILAE) quase desde a sua criação em 1909 e ganhou impulso especial no início
dos anos 1960, quando novos conceitos de classificação foram propostos por Henri Gastaut.1–3

2
Debate intenso e aquisição de novos conhecimentos nas próximas duas décadas levaram ao
marco de 1985 da ILAE “Classificação das Epilepsias e Síndromes Epilépticas,”4 que logo foi
seguido por uma versão revisada ratificada pela Assembleia Geral da ILAE em 1989.5 A
Classificação de 1989 tem sido altamente influente em todo o mundo e teve um grande impacto
no cuidado dos portadores de epilepsia e na pesquisa. O trabalho aqui apresentado constrói os
esforços de muitos ao longo de mais de um século; nós reconhecemos suas contribuições
seminais no desenvolvimento da classificação das epilepsias.

Embora muitos conceitos descritos na classificação da ILAE de 1989 permaneçam válidos até
hoje, tornou-se cada vez mais claro que é necessária uma revisão, devido as descobertas
científicas subsequentes que ao longo das últimas décadas mudaram fundamentalmente nossa
compreensão das epilepsias, bem como a nossa abordagem para o diagnóstico e o tratamento
de indivíduos com epilepsia.

A classificação da epilepsia é a ferramenta clínica chave na avaliação de um indivíduo que está

apresentando crises convulsivas. Isso influencia cada tomada de decisão da consulta clínica, mas
o seu impacto se estende muito além do domínio clínico para a pesquisa em epilepsia clínica,
para a pesquisa básica e para o desenvolvimento de novas terapias. A classificação serve a
muitos propósitos: ela fornece uma estrutura para compreender o tipo de crise convulsiva que
o paciente tem, os outros tipos de crise convulsivas que são mais prováveis de ocorrer naquele
indivíduo, os gatilhos potenciais para suas crises, e muitas vezes o seu prognóstico. A
classificação também informa os riscos de comorbidades, incluindo dificuldades de
aprendizagem, deficiência intelectual, características psiquiátricas, como o transtorno do
espectro autista, e o risco de mortalidade, como morte súbita inesperada em epilepsia
(SUDEP). É notável que a classificação muitas vezes orienta a seleção das drogas
antiepilépticas.

A classificação das epilepsias evoluiu dramaticamente desde a sua criação na década de 1960.6–
9
As muitas interações na classificação refletem os avanços na compreensão dos padrões
fenotípicos e nos mecanismos subjacentes, com base nas principais contribuições das pesquisas
clínicas e básicas em todo o mundo. Esses insights são incorporados às muitas facetas de
cuidados clínicos para os pacientes e levam ao progresso no desenvolvimento de tratamentos
inovadores, sejam eles farmacológicos ou terapias dietéticas, abordagens cirúrgicas ou
desenvolvimento de dispositivos. A classificação sempre será um processo dinâmico, iterativo
aos novos insights obtidos por meio de pesquisas e melhor compreensão deste grupo
heterogêneo de doenças. Sua evolução contínua em um futuro promissor promete levar a mais
avanços no atendimento ao paciente.

A classificação gera um debate apaixonado. Isso é parcialmente verdadeiro porque ela é

construída sobre bases clínicas complexas que sustentam o diagnóstico de epilepsia e em parte
porque é tão crítica à nossa prática diária. A classificação foi baseada na opinião de especialistas,
reunindos epileptologistas e especialistas relacionados do mundo inteiro. Embora não haja
dúvidas de que o ponto final desejado seja uma classificação com base científica, nosso
entendimento não é suficientemente avançado para construir uma classificação em uma base
cientificamente rigorosa.9 Assim, a corrente proposta está baseada em uma combinação dos
mais recentes entendimentos juntamente com a opinião de especialistas de alto nível, incluindo
uma extensa consulta com profissionais especialistas em epilepsia e a comunidade de epilepsia
em geral mundialmente.

3
Quando um paciente apresenta crises convulsivas, o médico trabalha através de várias etapas
críticas para fazer um diagnóstico. Antes de tentar classificar uma crise, o médico deve
determinar se o evento paroxístico é de fato uma crise epiléptica com uma miríade de
diagnósticos diferenciais possíveis. Estes incluem síncope convulsiva, parassonias, distúrbio do
movimento e outros eventos não epilépticos (https:// www.epilepsydiagnosis.org/epilepsy-
imitators.html). Essa etapa diagnóstica deve ser levada em consideração para a tomada de
decisão já estabelecida como ponto de partida para classificar a epilepsia do paciente.

Em termos de classificação da epilepsia, o médico começa pela classificação do tipo de crise. Este
é o assunto do artigo complementar sobre a nova classificação de tipos de crise.10 Então, o tipo
de epilepsia do paciente precisa ser classificado e, em muitos casos, um diagnóstico específico
de síndrome epiléptica pode ser feito. Tão importante quanto, tentativas extenuantes de
identificar a etiologia da epilepsia do paciente deve ser feita em cada etapa da via diagnóstica.
A classificação do tipo de crise e do tipo de epilepsia levam em consideração os resultados de
investigações como eletroencefalografia (EEG) e estudos de neuroimagem em conjunto com
outros estudos explorando a etiologia subjacente da epilepsia. Aqui nós apresentamos a
primeira grande Classificação das Epilepsias desde a última classificação ratificada da ILAE em
1989.

Método

No passado, os documentos de posicionamento da ILAE sobre questões fundamentais tal como

terminologia, definição e classificação de crises e epilepsia exigia ratificação pela Assembleia
Geral por votação dos representantes dos Capítulos da ILAE de todo o mundo.5 Essa abordagem
não é mais ideal, uma vez que não permite o envolvimento adequado do grande eleitorado
expandido de especialistas em epilepsia em todo o mundo e falha em explorar as oportunidades
oferecidas por impressionantes avanços nas ferramentas de comunicação.

Assim, em 2013, a Liga iniciou um novo processo para a finalização e aprovação dos documentos
referentes ao posicionamento, ou seja, documentos que refletem a posição da ILAE sobre temas
que envolvem a adoção de uma linguagem comum ou conjunto de definições (por exemplo,
definição de epilepsia, classificação).11 Esse processo é altamente iterativo e envolve a produção
inicial do documento por um grupo de especialistas selecionados pela Liga, postando o
documento no site da ILAE, solicitando comentários e críticas de todas as partes interessadas, e
nomeando um painel de especialistas para revisar e incorporar os comentários públicos. Este
processo ocorre em paralelo com a revisão por pares conduzido pelo periódico ao qual o
documento é submetido para publicação (http://www.ilae.org/Visitors/Docume nts/Guideline-
PublPolicy-2013Aug.pdf).

No caso da Classificação revisada, uma primeira proposta que precedeu a implementação do

procedimento descrito acima foi publicada pela Comissão de Classificação da ILAE e Terminologia
em 2010.9 A ênfase recaiu sobre o emprego de uma terminologia transparente, onde as palavras
significassem o que eles disseram. A publicação de 2010 desencadeou ampla discussão e
comentários.12–29 Uma nova Comissão sobre a classificação e a terminologia foi posteriormente
nomeada pelo Executivo da ILAE e encarregada de produzir uma classificação revisada através
do procedimento descrito para documentos de posicionamento da ILAE. A Comissão submeteu
o documento inicial em 2013, e o documento foi postado em discussão convidativa on-line
(Informações de suporte para Scheffer et al.30). Envolvimento e debate ávidos da comunidade
ocorreram, com 128 comentários recebidos de 43 países. A resposta foi tão extensa e o feedback
sobre importantes conceitos tão conflitantes que o painel encarregado de revisar os comentários

4
públicos determinou que mais engajamento público era necessário para garantir o maior nível
de acordo. O roteiro seguido pelo painel para solicitar mais envolvimento e responder ao
feedback dos stakeholders está descrita em artigo publicado no Epilepsia Open em 2016, que
novamente convidou o feedback da comunidade global.30 Outros comentários e opiniões foram
então deliberados e considerados na finalização do presente documento de posicionamento que
define a Classificação das Epilepsias em 2017.

CLASSIFICAÇÃO DAS EPILEPSIAS

A nova Classificação das Epilepsias é uma classificação multinível, projetada para atender à
classificação da epilepsia em diferentes ambientes clínicos (Fig. 1). Isso é em reconhecimento da
grande variação de recursos ao redor do mundo, o que significa que diferentes níveis de
classificação serão possíveis, dependendo dos recursos disponíveis para o clínico fazer o
diagnóstico. Sempre que possível, um diagnóstico em todos os três níveis deve ser investigado,
bem como a etiologia da epilepsia do indivíduo.

Tipo de crise
O ponto de partida da estrutura de classificação da Epilepsia é o Tipo de Crise; este esquema
assume que o médico já fez um diagnóstico definitivo de uma crise epiléptica, ele não pretende
ser um algoritmo de diagnóstico para distinguir eventos epiléptico de eventos não-epilépticos.
A classificação do tipo de crise é determinada de acordo com a nova nomenclatura no
documento que acompanha este artigo.10 As crises epilépticas são classificadas em início focal,
início generalizado e início desconhecido.

Em algumas configurações, a classificação de acordo com o tipo de crise pode ser o nível máximo
possível para o diagnóstico, pois pode ter acesso ao EEG, vídeo, e estudos de imagem. Em outros
casos, pode simplesmente haver muito pouca informação disponível capaz de fazer um
diagnóstico de nível superior, como por exemplo, quando um paciente teve apenas uma única
crise.

Tipo de epilepsia
O segundo nível é o do Tipo Epilepsia e assume que o paciente tenha um diagnóstico de epilepsia
com base na definição de 2014.31 O nível Tipo de Epilepsia inclui uma nova categoria de
“Epilepsia Focal e Generalizada Combinada” além das bem estabelecidas, Epilepsia Generalizada
e Epilepsias focais. Também inclui uma categoria Desconhecida. Muitas epilepsias incluirão
vários tipos de crises.

Para o diagnóstico de Epilepsia Generalizada, o paciente normalmente mostraria atividade

generalizada de ponta-onda no EEG. Indivíduos com epilepsias generalizadas podem apresentar
uma variedade de tipos de crise, incluindo ausência, mioclônica, atônica, tônica e tônico-
clônicas. O diagnóstico de epilepsia generalizada é feito em bases clínicas, apoiadas pelo achado
de descargas EEG interictais típicas. Cautela deve ser exercitado para os pacientes com crises
tônico-clônica generalizada e um EEG normal. Neste caso, evidências que apoiem este
diagnóstico precisaria estar presente para fazer um diagnóstico de epilepsia generalizada, como
os abalos mioclônicos ou uma história familiar relevante.

5
As epilepsias focais incluem os distúrbios unifocais e multifocais bem como crises envolvendo
um hemisfério. Uma série de tipos de crises podem ser vistos, incluindo crises focais perceptivas,
crises focais com comprometimento da consciência, crises focais motoras, crises focais não
motoras e crises focais evoluindo para tônico-clônica bilateral. O EEG interictal geralmente
mostra descargas epileptiformes focal, mas o diagnóstico é feito fundamentado na história
clínica, apoiados por achados de EEG.

Existe um novo grupo de epilepsias combinado Generalizado e Focal, pois existem pacientes que
têm tanto crises focais como crises generalizadas. O diagnóstico é feito baseado na clínica,
apoiados por achados de EEG. Os registros ictais são úteis, mas não essencial. O EEG interictal
pode mostrar tanto, descargas epileptiformes ponta-onda generalizada quanto focais, mas a
atividade epileptiforme não é necessária para o diagnóstico. Exemplos comuns em que ocorrem
ambos os tipos de crises são a síndrome de Dravet e a síndrome de Lennox-Gastaut.

O tipo de epilepsia também pode ser o nível final de diagnóstico alcançável onde o médico é
incapaz de fazer um diagnóstico de uma síndrome epiléptica. Os exemplos incluem o seguinte:
uma situação comum de uma criança ou adulto com uma epilepsia do lobo temporal não lesional
que tem Epilepsia Focal sem uma etiologia conhecida; uma criança de 5 anos apresentando
crises tônico-clônica generalizada e uma atividade no EEG de espícula-onda generalizada que
não pode ser classificado em uma síndrome epiléptica conhecida, mas tem um diagnóstico claro
de uma epilepsia generalizada; ou o cenário menos comum de uma jovem mulher de 20 anos
com ambas crises focais com comprometimento da consciência e crises de ausência com
descargas focais e ponta-onda generalizada no registro do EEG e ressonância magnética normal,
que portanto, teria um diagnóstico da forma combinada de epilepsia Generalizada e Epilepsia
Focal.

O termo “Desconhecido” é usado para denotar aqueles casos em que e entendido que o paciente
tem epilepsia, mas o médico é incapaz de determinar se o tipo de epilepsia é focal ou
generalizada porque não há informações suficientes disponíveis. Isso pode ser por uma
variedade de razões. Pode ser que o paciente não tenha cesso ao EEG, ou os estudos de EEG
podem não ter sido informativo, por exemplo, normal. Se o(s) Tipo(s) de Crises são
desconhecidos, então o Tipo de Epilepsia pode ser desconhecido para razões semelhantes,
embora os dois nem sempre sejam concordantes. Por exemplo, o paciente pode ter tido várias

6
crises tônico-clônicas simétricas sem características focais e os registros do EEG são normais.
Nestes casos o início da crise é desconhecido e a pessoa tem um tipo de epilepsia desconhecido.

Síndrome epiléptica
O terceiro nível é um diagnóstico da Síndrome Epiléptica. Uma síndrome epiléptica refere-se a
um conjunto de características que incorporam tipos de crise(s), EEG e achados de imagem que
tendem a ocorrem juntos. Ela frequentemente tem características idade-dependente, como
idade de início e remissão (quando aplicável), fatores desencadeantes das crises, variação diurna
e, às vezes, prognóstico.4,5 Pode também têm comorbidades distintas, como deficiência
intelectual e distúrbios psiquiátricos, juntamente com achados específicos no EEG e estudos de
imagem. Ela também pode ter implicações etiológicas, implicações prognósticas e terapêuticas.
É importante observar que uma síndrome epiléptica não tem uma correlação um-para-um com
um diagnóstico etiológico e serve a diferentes finalidades, como orientar o tratamento. Existem
síndromes muitos bem reconhecidas, como a epilepsia de ausência da infância, a síndrome de
West e a síndrome de Dravet, embora deva nota-se que nunca houve uma classificação formal
de síndromes pela ILAE.9 O método educacional recentemente desenvolvido do site da ILAE,
epilepsydiagnosis.org, oferece um excelente recurso para entender os parâmetros para
diagnóstico, rever vídeos de tipos de crises e as características do EEG de muitas síndromes
estabelecidas, e foi concebido como uma ferramenta de ensino.

Epilepsias Generalizadas Idiopáticas

Dentro das Epilepsias Generalizadas está o bem reconhecido subgrupo comum da Epilepsias
Generalizadas Idiopáticas (IGEs). As IGEs abrangem quatro síndromes epilépticas: Epilepsia de
ausência na infância, Epilepsia de ausência juvenil, Epilepsia mioclônica juvenil e crises tônico-
clônicas generalizadas isoladas (anteriormente conhecida como Crises Tônico-Clônicas
Generalizadas ao Despertar, mas foi modificado em reconhecimento de que as crises podem
ocorrer em qualquer hora do dia). A intenção de retirar o termo “idiopático” da nomenclatura
da Classificação das Epilepsias foi sugerido, pois sua definição era “nenhuma etiologia diferente
de uma possível predisposição hereditária.”4 O termo grego “idios” refere-se a si mesmo, próprio,
pessoal, e, portanto, pretende refletir a etiologia genética sem explicitamente está dizendo isso.
Idiopática pode, portanto, ser considerada como um termo impreciso dado o nosso crescente
conhecimento e descoberta dos genes envolvidos em muitas epilepsias, incluindo aqueles com
herança monogênico (com variantes patogênicas herdadas ou mutações “de novo”) ou com
padrão de herança complexa (poligênicos com ou sem fatores ambientais). Além disso, a palavra
“genético” às vezes pode ser erroneamente interpretado como sinônimo de “herdado”.

É, portanto, mais significativo referir-se a este grupo de síndromes como Epilepsias

Generalizadas Genéticas (EGGs), onde o médico percebe que existem evidências suficientes para
essa classificação. Tal evidência é extraída de estudos clínicos meticulosos sobre a herança
dessas síndromes em gêmeos e estudos familiar e não significa que mutações genéticas
específicas tenham sido identificadas. De fato, atualmente raramente nós encontramos caso em
que a(s) mutação(ões) genética(s) causando a epilepsia de um paciente foi determinada, talvez
com exceção das encefalopatias epilépticas e do desenvolvimento de início infantil, onde muitos
pacientes demonstraram ter uma variante patogênica “de novo”.32

Houve, no entanto, um desejo considerável de manter o termo IGE. A Força-Tarefa decidiu,

portanto, que o termo IGE será aceitável especificamente para o grupo de quatro síndromes
epilépticas: Epilepsia Ausência da Infância, Epilepsia ausência juvenil, Epilepsia mioclônica

7
juvenil, e crises tônico-clônicas generalizadas isoladas. Em casos Individuais, o termo Epilepsia
Generalizada Genética pode ser usado onde o clínico se sente confortável em invocar uma
etiologia genética.

Epilepsias focais autolimitadas

Existem várias epilepsias focais autolimitadas, tipicamente começando na infância. O mais
comum é a epilepsia focal autolimitada com pontas centro-temporais, anteriormente chamada
de “Epilepsia benigna” com pontas centro-temporais”. Outras epilepsias incluídas neste amplo
grupo estão as epilepsias occipitais autolimitadas da infância, com a forma de início precoce
descrita por Panayiotopoulos e a forma tardia de Gastaut.33 Outras epilepsias autolimitadas
como a epilepsia do lobo frontal autolimitado,34 temporal35 e a epilepsia do lobo parietal36 foram
descritas com algumas iniciando na adolescência e até na vida adulta.

Etiologia
A partir do momento em que o paciente apresenta uma primeira crise epiléptica, o médico deve
ter como objetivo determinar a etiologia da epilepsia do paciente. Uma variedade de grupos
etiológicos tem sido reconhecida, com destaque para aqueles que têm implicações para o
tratamento. Muitas vezes, a primeira investigação realizada envolve os estudos de
neuroimagem, idealmente ressonância magnética onde disponível. Isso permite que o médico
decida se existe uma etiologia estrutural para a epilepsia do paciente. Os cinco grupos etiológicos
adicionais são genéticos, infecciosos, metabólicos, e imune, bem como um grupo desconhecido
(Fig. 1). A epilepsia do paciente pode ser classificada em mais de uma categoria etiológica; as
etiologias não são hierárquicas, e a importância dada ao grupo etiológico do paciente pode
depender da circunstância. Por exemplo, um paciente com esclerose tuberosa tem etiologia
estrutural e genética; a etiologia estrutural é crítica para a cirurgia de epilepsia, porém a etiologia
genética é fundamental para o aconselhamento genético e consideração de novas terapias,
como os inibidores da rapamicina (mTOR) a de mamíferos alvo.

Etiologia estrutural
O conceito por trás de uma etiologia estrutural é que uma anormalidade tem um risco
substancialmente aumentado de estar associados à epilepsia baseada em um desenho de estudo
apropriado.9 Uma etiologia estrutural refere-se a anormalidades visíveis nos estudos de
neuroimagem estrutural onde a avaliação eletro-clínica juntamente com os achados de imagem
levam a uma razoável inferência de que a anormalidade na imagem é a causa provável das crises
do paciente. As etiologias estruturais podem ser adquiridas como acidente vascular cerebral,
trauma e infecção, ou genética, como muitas malformações do desenvolvimento cortical. Apesar
de existir uma base genética para tais malformações, o correlato estrutural correlato sustenta a
epilepsia da pessoa. A identificação de uma lesão estrutural sutil requer estudos de ressonância
magnética apropriada usando protocolos específicos para epilepsia.37

Existem associações bem reconhecidas dentro das epilepsias com etiologia estrutural. Estes
incluem os achados relativamente frequentes de crises do lobo temporal mesial com a esclerose
do hipocampo. Outras associações importantes incluem as crises gelásticas com hamartoma
hipotalâmico, síndrome de Rasmussen, e hemiconvulsão-hemiplegia-epilepsia. O
reconhecimento dessas associações é importante para garantir que os exames de imagem do
paciente devem ser cuidadosamente examinados na busca de uma anormalidade estrutura

8
específica. Isso, por sua vez, destaca a necessidade de consideração para cirurgia de epilepsia
caso o paciente falhe a terapia médica.

A base subjacente para uma anormalidade estrutural pode ser genética ou adquirida, ou ambas.
Por exemplo, polimicrogiria pode ser secundária a mutações em genes como GPR56, ou
adquirida, secundária à infecção intrauterina por citomegalovírus.38 As causas estruturais
adquiridas incluem encefalopatia hipóxia-isquêmica, trauma, infecção e acidente vascular
cerebral. Onde uma etiologia estrutural tem uma base genética bem definida, como o complexo
esclerose tuberosa, que é causado por mutações nos genes TSC1 e TSC2 que codificam
hamartina e tuberina, respectivamente, ambos os termos etiológicos, estruturais e genéticos
podem ser usados.

Etiologia genética
O conceito de uma epilepsia genética é que ela resulta diretamente de uma mutação genética
conhecida ou presumida na qual as crises convulsivas são um sintoma central do distúrbio. As
epilepsias nas quais uma etiologia genética foi implicada são bastante diversas e, na maioria dos
casos, os genes subjacentes ainda não estão conhecidos.

Primeiro, a inferência de uma etiologia genética pode ser baseada exclusivamente em uma
história familiar de um distúrbio autossômico dominante. Por exemplo, na síndrome da Epilepsia
Neonatal Familiar Benigna, a maioria das famílias tem mutações de um dos genes do canal de
potássio, KCNQ2 ou KCNQ3.39 Por outro lado, na síndrome da Epilepsia do Lobo Frontal
Autossômico Dominante Noturna, a mutação subjacente é conhecida em apenas uma pequena
proporção de indivíduos neste momento.40

Em segundo lugar, uma etiologia genética pode ser sugerida através de pesquisas em populações
com a mesma síndrome, como na Epilepsia de Ausência na Infância ou Epilepsia Mioclônica
Juvenil. A evidência de uma base genética vem de estudos elegantes como os estudos de gêmeos
de Lennox na década de 1950 e de estudos de agregação familiar.41,42

Em terceiro lugar, uma base molecular pode ter sido identificada e pode implicar um único gene
ou variante do número de cópias de grande efeitol. Há um número crescente de pacientes com
anormalidades genéticas conhecidas causando ambas as epilepsias graves e leves. A genética
molecular levou à identificação de a mutação causadora em muitos genes de epilepsia, com mais
frequência surgindo de mutações “de novo”, em 30-50% dos lactentes com severas
encefalopatias epilépticas e do desenvolvimento.32

O exemplo mais conhecido é a síndrome de Dravet, na qual > 80% dos pacientes têm uma
variante patogênica de SCN1A. Isso é notável que uma etiologia monogênica pode causar um
espectro de epilepsias de leves a graves, como as mutações no gene SCN1A, que estão
associados à síndrome de Dravet e a epilepsia genética com Convulsões Febris Plus (GEFS+), e
pode ter implicações para tratamento.43,44 Entendendo o espectro fenotípico associado a
mutações de um gene específico é uma informação crítica, uma vez que a descoberta de uma
mutação em um gene não pode, por si só, ser capaz de predizer o prognóstico. A interpretação
de seu significado deve ser considerada no contexto da apresentação eletro-clínica. Assim, até o
momento, a maioria dos genes apresenta heterogeneidade fenotípica e a maioria das síndromes
revela heterogeneidade genética.

Nos casos da epilepsia seguir um padrão de herança complexa, o que implica que múltiplos genes
com/sem uma contribuição ambiental, variantes de suscetibilidade podem ser identificadas

9
contribuírem para à causalidade, mas são insuficientes por si só para causar a epilepsia.45,46
Nesse cenário, pode não haver história familiar de crises convulsivas porque outros membros da
família não têm variantes genéticas de epilepsia suficientes para serem afetadas.

É importante notar que genética não é igual a herdado. Um número crescente de mutações “de
novo” está sendo identificado em epilepsias graves e leves.47-52 Isso significa que o paciente tem
uma nova mutação que surgiu nele ou nela e, portanto, é improvável que tenha uma história
familiar de crises convulsivas e não herdou a mutação genética. No entanto, este paciente agora
pode ter uma forma herdável de epilepsia. Por exemplo, se o indivíduo tem uma mutação “de
novo” dominante, sua prole terá um risco de 50% de herdar a mutação. Isso não
necessariamente significam que seus filhos terão epilepsia, pois sua expressão dependerá da
penetrância da mutação.

Indo mais fundo, os pacientes podem ser mosaicos para uma mutação. Isso significa que eles
têm duas populações de células, com uma população tendo a mutação e a outra tendo o alelo
do tipo selvagem (normal). O mosaicismo pode afetar a gravidade de sua epilepsia, com menores
taxas de mosaicismo, resultando em gravidade mais leve da epilepsia, conforme mostrado nos
estudos SCN1A.53

Uma etiologia genética não exclui uma contribuição ambiental. É bem aceito que fatores
ambientais contribuam para os distúrbios convulsivos; por exemplo, muitos indivíduos com
epilepsia são mais propensos a terem crises durante a privação do sono, estresse e doença. Uma
etiologia genética refere-se a uma variante patogênica (mutação) de efeito significativo em
causar a epilepsia do indivíduo.

Etiologia infecciosa
A etiologia mais comum em todo o mundo é onde a epilepsia ocorre como resultado de uma
infecção.54 O conceito de etiologia infecciosa é aquele em que a epilepsia resulta diretamente
de uma infecção conhecida em que as crises são um sintoma central do distúrbio. Uma etiologia
infecciosa refere-se a um paciente com epilepsia, em vez de crises ocorrendo no cenário de uma
infecção aguda, como meningite ou encefalite. Exemplos comuns em regiões específicas do
mundo incluem neurocisticercose, tuberculose, HIV, malária cerebral, panencefalite
esclerosante subaguda, toxoplasmose cerebral e infecções congênitas, como vírus Zika e
citomegalovírus. Essas infecções às vezes têm um correlato estrutural. Uma etiologia infecciosa
carrega implicações para tratamento específico. Uma etiologia infecciosa também pode se referir
ao desenvolvimento de epilepsia pós-infecciosa, como a encefalite levando a crises convulsivas
após a crise aguda de infecção.

Etiologia metabólica
Uma variedade de distúrbios metabólicos estão associados à epilepsia. Esta área está em
expansão e uma maior compreensão do espectro fenotípico emergindo. O conceito de epilepsia
metabólica é aquele em que ela resulta diretamente de uma doença conhecida ou de um
presumido distúrbio metabólico no qual as crises são o principal sintoma do transtorno. As
causas metabólicas referem-se a um quadro bem delineado de defeito metabólico com
manifestações ou alterações em todo o corpo, como porfiria, uremia, aminoacidopatias ou crises
convulsivas dependentes de piridoxina. Em muitos casos, os distúrbios metabólicos terão um
defeito genético. É provável que a maioria das epilepsias metabólicas têm base genética, mas
algumas podem ser adquiridas, como na deficiência de folato. A identificação dos metabólicos

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específicos causadores da epilepsia é extremamente importante devido as implicações para
terapias específicas e prevenção potencial de deficiência intelectual.

Etiologia imunológica
O conceito de uma epilepsia imune é que ela resulta diretamente de um distúrbio imunológico
no qual as convulsões são um sintoma central do transtorno. Uma variedade de epilepsias
imunes foi recentemente reconhecida com apresentações características em adultos e
crianças.54 Uma etiologia imune pode ser conceituada como onde há evidência de uma
inflamação do sistema nervoso central autoimune-mediada. O diagnóstico das encefalites
autoimunes está aumentando rapidamente, particularmente após o maior acesso aos testes de
anticorpos. Exemplos incluem a encefalite anti-receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) e a
encefalite anti-LGI1.55 Com o surgimento dessas entidades, esse subgrupo etiológico merece
uma categoria específica, especialmente devido as implicações do tratamento com
imunoterapias direcionadas.

Etiologia desconhecida
Desconhecido significa que a causa da epilepsia ainda não foi conhecido. Restam muitos
pacientes com epilepsia para os quais a causa não é conhecida. Nesta categoria não é possível
fazer um diagnóstico específico além da semiologia eletro-clínica básica como na epilepsia do
lobo frontal. A extensão para o qual uma causa pode ser encontrada depende da extensão da
avaliação disponível para o paciente. Isso difere em diferentes contextos de cuidados de saúde
e países e esperamos que melhore ao longo do tempo em países com poucos recursos.

Comorbidades
Existe uma consciência crescente de que muitas das epilepsias estão associadas a comorbidades
como distúrbio de aprendizagem, psicológico e distúrbios comportamentais (Fig. 1, figura oval
vertical à esquerda). Elas variam em tipo e gravidade, desde os distúrbios de aprendizagem sutil
até à deficiência intelectual, às características psiquiátricas como o transtorno do espectro do
autismo e depressão, até preocupações psicossociais. Nas epilepsias mais graves, uma complexa
gama de comorbidades pode ser observada, incluindo os déficits motores como na paralisia
cerebral ou deterioração na marcha, distúrbio do movimento, escoliose, sono e distúrbios
gastrointestinais. Assim como a etiologia, é importante que a presença de comorbidades devam
ser consideradas para todos os pacientes com epilepsia em cada etapa da classificação,
possibilitando a identificação precoce, diagnóstico e manejo adequado.

Novas Terminologias e Definições

Encefalopatias epilépticas e do desenvolvimento
O termo “encefalopatia epiléptica” foi redefinido no contexto da definição de Berg et al.9
relatado como que a própria atividade epiléptica contribui para a severa deficiência cognitiva e
comportamental acima além do que se poderia ser esperado da patologia de base isoladamente
(por exemplo, malformação cortical). O comprometimento global e seletivo pode piorar com o
tempo. Esses comprometimentos podem ser vistos ao longo de um espectro de gravidade e em
todas as epilepsias e pode ocorrer em qualquer idade.

O conceito de encefalopatia epiléptica pode ser aplicável a epilepsias em todas as idades e deve
ser utilizado mais amplamente do que apenas para as epilepsias graves com início na infância e

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adolescência. Muitas síndromes epilépticas associadas com encefalopatia têm etiologia
genética, como a síndrome de West, onde há marcada heterogeneidade genética e a
Encefalopatia epiléptica com ponta-onda contínua durante o sono (CSWS), onde os primeiros
genes começaram a surgir.32 Da mesma forma, tais síndromes podem ter uma causa adquirida,
como a encefalopatia hipóxico-isquêmica ou acidente vascular cerebral, ou pode estar associado
a uma malformação de desenvolvimento cortical que também pode ter uma etiologia genética
ou adquirida.

O conceito de encefalopatia epiléptica também pode ser aplicado a distúrbios de um único gene,
como a encefalopatia pelo CDKL5 e a encefalopatia pelo CHD2. No entanto, um único gene pode
causar uma encefalopatia epiléptica em alguns indivíduos e uma epilepsia autolimitada em
outros; exemplos incluem SCN1A, SCN2A, SLC2A1, KCNQ2, KCNA2 e CHD2. Em uma encefalopatia
epiléptica, a atividade epileptiforme abundante interfere no desenvolvimento, resultando em
comprometimento cognitivo e muitas vezes regressão, e algumas vezes está associada a
consequências psiquiátricas e comportamentais. A atividade epileptiforme pode causar
regressão em um indivíduo com desenvolvimento normal ou desenvolvimento preexistente
atraso, que então mostra um platô ou regressão do desenvolvimento. Um componente-chave
do conceito é que a melhoria da atividade epileptiforme pode ter o potencial de melhorar as
consequências neurodesenvolvimentais do transtorno. Isto é uma questão crítica de uma
perspectiva clínica e muitas vezes espelhada nas observações de famílias e médicos.

Muitos desses distúrbios genéticos graves também têm consequências no desenvolvimento

decorrentes diretamente do efeito da mutação genética, além do efeito da frequente atividade
epiléptica no desenvolvimento. Existem várias maneiras em que isso pode se manifestar. Pode
haver atraso no desenvolvimento preexistente, complicado pelo platô ou regressão com o início
das crises convulsivas ou com crises prolongadas. Em outros transtornos, desaceleração do
desenvolvimento pode ocorrer no contexto de um desenvolvimento normal, com a
desaceleração surgindo antes da presença da atividade epiléptica frequente no EEG. Um
exemplo conhecido é o da encefalopatia relativamente comum da síndrome de Dravet, na qual
a lentidão do desenvolvimento ou a regressão ocorre entre 1 e 2 anos de idade, no momento e
que a atividade epileptiforme no EEG ainda não é tão frequente. Isso sugere um componente
relacionado ao desenvolvimento além de um componente epiléptico, com ambos ocorrendo
secundariamente ao gene da subunidade do canal de sódio subjacente (SCN1A) encontrado em
> 80% dos casos. Em um terceiro grupo, a epilepsia pode se estabelecer relativamente muito
precocemente na história de vida da criança, mas as consequências ao desenvolvimento podem
permanecer muito profunda como visto em alguns pacientes com a encefalopatia por KCNQ2 ou
a encefalopatia pelo STXBP1. Essas observações, pertinentes a muitas das encefalopatias
genéticas, sugerem que um alargamento da terminologia, quando apropriado, faz-se necessário
para incluir a palavra “desenvolvimental”, reconhecendo que ambos os aspectos podem estar
desempenhando um papel na apresentação clínica. Esses conceitos são cruciais para entender
o processo da doença tanto para as famílias quanto para os médicos.

Sugere-se, portanto, que o termo “encefalopatia “desenvolvimental” e encefalopatia epiléptica”

sejam usados quando apropriado e pode ser aplicada a indivíduos de qualquer idade. Isso
permite o uso de um ou ambos os descritores: encefalopatia desenvolvimental onde há apenas
comprometimento do desenvolvimento sem atividade epiléptica frequente associada a
regressão ou maior desaceleração do desenvolvimento; e encefalopatia epiléptica onde não há
atraso do desenvolvimento preexistente e não se acredita que a mutação genética cause a
regressão por si só; e encefalopatia do desenvolvimentista e epilética quando ambos os fatores

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desempenham um papel. Muitas vezes pode não será possível separar se o componente
epiléptico ou do desenvolvimento é mais importante em contribuir para a apresentação do
paciente.

Muitos pacientes com esses distúrbios foram classificados anteriormente como tendo
“epilepsias generalizadas sintomáticas”; no entanto, este termo não será mais usado como era
aplicado a um grupo altamente heterogêneo de pacientes. Este termo tem sido aplicado a
pacientes com encefalopatia do desenvolvimento e epilepsia (por exemplo, deficiência
intelectual estática e epilepsia leve), aqueles com encefalopatias epilépticas, aqueles com
encefalopatias do desenvolvimento e epilépticas, bem como alguns pacientes com epilepsia
generalizada ou combinada epilepsia generalizada e focal. A nova classificação permitirá uma
classificação mais precisa da epilepsia desses indivíduos.

Em muitos casos em que uma mutação genética de grande efeito é identificada, os termos
“encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento” pode ser incluída usando o nome da condição
subjacente. Por exemplo, muitas das encefalopatias epilépticas e do desenvolvimento bem-
reconhecidas podem agora ser chamadas pelo nome do gene junto com a palavra encefalopatia,
como por exemplo “encefalopatia STXBP1” ou “encefalopatia KCNQ2.” Isso é particularmente
importante quando se refere a uma doença genética onde os genes estão associados com uma
epilepsia farmacorresponsiva severa e autolimitada, como KCNQ2 ou SCN2A. então o termo
“encefalopatia” pode ser usado para denotar a forma grave da doença associada ao
comprometimento do desenvolvimento.

Autolimitada e farmacorresponsiva
Com o crescente reconhecimento do impacto dessas comorbidades na vida de um indivíduo,
tem havido considerável preocupação de que o termo “benigno” subestime esse ônus,
particularmente nas síndromes epilépticas mais brandas, como epilepsia benigna com pontas
centrotemporais (BECTS) e epilepsia ausência da infância (CAE). Apesar da gestalt de uma
síndrome benigna, BECTS pode estar associada com efeitos cognitivos transitórios ou
duradouros56,57 e a CAE com significativas consequências psicossociais, como aumento do risco
de gravidez precoce.58

Os relatos de Berg et al. 9 sugeriu novos termos para destilar os elementos implícitos no termo
“benigno”. Portanto, “benigno”, como descritor para epilepsia, é substituído tanto por
“autolimitado” quanto por “pharmacoresponsive”, cada um substituindo diferentes
componentes do significado de benigno. “Autolimitado” refere-se a provável resolução
espontânea de uma síndrome. “Farmacorresponsivo” significa que a síndrome epiléptica será
susceptível de ser controlada com terapia antiepiléptica apropriada. É importante reconhecer,
no entanto, que haverá indivíduos com essas síndromes que não serão farmacorresponsivos.
Como observado anteriormente, não existe nenhuma classificação formal de síndromes
epilépticas da ILAE; no entanto, nós esperamos que a palavra “benigna” com o tempo seja
substituída nos nomes de síndromes específicas. Os termos “maligno” e “catastrófico” não mais
serão usados; eles serão removidos do léxico da epilepsia por causa de suas conotações sérias e
devastadoras.

Espera-se que esta nova Classificação das Epilepsias sirva bem à comunidade de epilepsia,
levando a um melhor diagnóstico, compreensão da etiologia e direcionamento das terapias para
a doença do paciente. É notável que mesmo onde a etiologia esteja claramente definida, o
mecanismo subjacente produzindo crises convulsivas recorrentes ainda requer elucidação. Com

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os avanços significativos na compreensão da neurobiologia das crises convulsivas e síndromes
epilépticas, houve grandes mudanças de paradigma nos conceitos que sustentam a classificação.
Esta classificação é projetada para espelhar a corrente compreensão, de modo que seja relevante
para a prática clínica como uma ferramenta preeminente para a comunicação tanto na clínica
quanto nos domínios de pesquisa.

Divulgação de Conflito de Interesse

Ingrid Scheffer recebeu apoio de e/ou atuou como consultora remunerada pela UCB, Eisai,
Athena Diagnostics, GlaxoSmithKline, Transgenômica e Biocodex. Ela atua nos conselhos
editoriais da Neurology e Distúrbios Epiléticos. Ela recebeu bolsas do Conselho Nacional de
Pesquisa Médica e de Saúde, Conselho de Pesquisa Australiano, Institutos Nacionais de Saúde
(NIH), Conselho de Pesquisa Humana, Cidadãos United for Research in Epilepsy (CURE), o
Departamento de Defesa dos EUA, e a Marcha dos Dimes.

Samuel Berkovic recebeu pagamentos da UCB Pharma, Novartis Pharmaceutical, Sanofi-Aventis

e Jansen Cilag para o conselho consultivo e atividades educacionais, e uma patente para o teste
SCN1A mantido pela Bionomics Inc licenciada para vária empresas diagnósticas.

Giuseppe Capovilla faz parte do conselho editorial da European Jornal de Neurologia Pediátrica.
Mary Connolly recebeu bolsas de pesquisa e/ou honorários de palestrantes da UCB, Novartis,
Biocodex, Eisai e Sage Therapeutics. Todos os honorários são doados para o Fundo de Pesquisa
e Desenvolvimento em Epilepsia. Ela também recebeu bolsa de pesquisa do CIHR (Instituto
Canadense de Pesquisa em Saúde) e da Fundação Alva. Ela é co-presidente da Rede Canadense
de Epilepsia Pediátrica. Jacqueline French: The Epilepsy Study Consortium paga sua universidade
empregador por seu tempo de consultor relacionado a Acorda, Anavex, Brabant Pharma, Bio-
Pharm Solutions, Eisai Medical Research, GlaxoSmithKline, GW Pharma, Impax, Johnson &
Johnson, Marinus, Neusentis, Novartis, Roivant, Pfizer, Sage, Sunovion, SK Life Sciences,
Supernus Farmacêutica, Takeda, UCB, Upsher-Smith, Ultragenyx, Vertex, Zogenix, Zynerba, e o
Conselho Consultivo Científico da Anavex, UCB; bolsas e pesquisas da Acorda, Alexza, LCGH, Eisai
Medical Research, Lundbeck, Pfizer, SK Life Sciences, UCB, Upsher-Smith e Vértice; e subsídios
do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame, Projeto de Terapia da Epilepsia,
Epilepsy Research Foundation, Epilepsia Consórcio de Estudos. Ela faz parte do conselho editorial
da Lancet Neurology, Neurology Today, and Epileptic Disorders, e é um Associado Editora da
Epilepsia, pela qual ela recebe uma taxa. Laura Guilhoto: serve no conselho editorial do Seizure-
European Journal of Epilepsy. Edouard Hirsch recebeu apoio da UCB e/ou atuou como consultor
remunerado da UCB, Eisai e Bial. Satish Jain e Yue-Hua Zhang não tem divulgações. Gary Mathern
é parcialmente apoiado pelo Davies/Crandall Chair for Epilepsy Research na UCLA e é co-editor-
chefe para Epilepsia e Epilepsia Aberta. Ele também faz parte do conselho editorial da Neurology
e o Comitê de gerenciamento de dados da NeuroPace, Inc.

Solomon L. Mosh e MD é o Charles Frost Chair em Neurocirurgia e Neurologia e financiado por

doações do NIH NS43209 e 1U54NS100064-01, CURE Infantile Spasms Initiative, Departamento
dos EUA de Defesa (W81XWH-13-1-0180), a Família Heffer e o Segal Family Foundations e Abbe
Goldstein/Joshua Lurie e Famílias Laurie Marsh/Dan Levitz. Ele atua como Editor Associado de
Neurobiologia of Disease, e está nos conselhos editoriais de Brain and Development, Neurologia
Pediátrica e Pesquisa Fisiológica. Ele recebe da Elsevier uma remuneração anual por seu trabalho
como Editor Associado of Neurobiology of Disease e royalties de dois livros que ele co-editou.

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Ele recebeu uma taxa de consultoria da Eisai e da UCB. Douglas Nordli é financiado pelo NIH (1-
RO1-NS43209) e CURE. Ele é Editor Associado para UpToDate. Emilio Perucca recebeu palestras
ou consultoria honorários e/ou bolsas de pesquisa das seguintes empresas farmacêuticas: Eisai,
Biopharm Solutions, GW Pharma, Mylan, Sanofi, SK Life Ciências, Sun Pharma, Takeda e UCB
Pharma. Torbj€orn Tomson tem recebido bolsas de pesquisa e/ou honorários de palestrantes
para sua instituição de as seguintes empresas farmacêuticas: Eisai, GlaxoSmithKline, Novartis,
Bial e UCB. Ele também recebeu bolsas de pesquisa do CURE, Conselho do Condado de
Estocolmo e UE (DG Sante). Samuel Wiebe tem recebeu honorários de palestrante ou consultoria
e/ou bolsas de pesquisa/educação da UCB, Electrocore e Sunovion. Sameer Zuberi recebeu
apoio à pesquisa e/ou honorários de palestrante/consultoria de Epilepsy Research UK, Dravet
Syndrome UK, UCB Pharma, Yorkhill Children's Charity, GW Pharma, Brabant Pharma e Zogenix.
Ele é o Editor-chefe do European Journal of Pediatric Neurology. Nós confirmamos que lemos a
posição do jornal sobre questões envolvidas em publicação ética e afirmam que este relatório é
consistente com aqueles diretrizes.

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