Marina Ferrari – MD4

SISTEMA ENDOCRINOLÓGICO
PROBLEMA 6
HERÓI OU VILÃO?

EMBRIOLOGIA DA -Durante a 5ª semana do

ADRENAL
-O córtex e a medula das glândulas
suprarrenais (adrenais) possuem origens
diferentes
-O córtex se desenvolve a partir do
mesoderma e a medula se diferencia a partir
de células da crista neural
desenvolvimento, as células mesoteliais entre a
raiz do mesentério e a gônada em
desenvolvimento começam a proliferar e
penetram o mesênquima subjacente
-As células que formam a medula são
derivadas do gânglio simpático adjacente, que é
derivado das células da crista neural
-Inicialmente, as células da crista neural
formam uma massa no lado medial do córtex
fetal. Conforme estão envolvidas, estas células
se diferenciam em células secretoras da medula
da supra-renal
-Mais tarde, células mesenquimais
surgem do mesotélio e envolvem o córtex
fetal. Estas células dão origem ao córtex
permanente e são as que produzem esteroide
e no 2º trimestre começam a secretar
desidroepiandrosterona (DHEA), que é
convertida em estrógeno pela placenta
-Evidências sugerem que a produção de
hormônios pelo córtex fetal é importante para
a conservação da placenta e da gestação. Logo
após o nascimento, este regressa rapidamente,
enquanto as células restantes se diferenciam
em 3 camadas definitivas: zona glomerulosa,
zona fasciculada e zona reticular
-O córtex secreta basicamente cortisol,
aldosterona e andrógenos
-Recentemente, estudos imuno-
histoquímicos revelaram uma “zona de
transição” localizada entre o córtex permanente
e o fetal. Há sugestões de que a zona
fasciculada é derivada desta 3ª camada
-A zona glomerulosa e a fasciculada
estão presentes ao nascimento, mas a reticular
não é reconhecida até o final do 3º ano
-Em relação ao peso corporal, as
glândulas suprarrenais do feto humano são de
10 a 20x maiores que as do adulto, e são
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grandes em comparação aos rins. Resultam do
extenso tamanho do córtex fetal, que produz
percursores esteroides usados pela placenta
para a síntese de estrogênio
-Enquanto o córtex fetal está sendo
formado, as células da crista neural invadem sua
região medial, onde ficam arranjadas em
cordões e grupos para formar a medula da
glândula
-Os sinais que regulam a migração
dessas células e sua especificação para a
medula adrenal emanam da aorta dorsal e
incluem BMPs. Quando diferenciadas, adquirem
uma coloração amarelo-amarronzada quando
coradas com sais de cromo e são chamadas,
portanto de células cromafins
Correlação Clínica
-Hiperplasia Adrenal Congênita: um
crescimento anormal das células do córtex
da suprarrenal resulta em excessiva
produção de androgênio durante o período
fetal. No sexo feminino, geralmente causa
masculinização da genitália externa e
aumento do clitóris. No sexo masculino tem
genitália externa normal e podem não ser
diagnosticados durante a 1ª infância. Mais
tarde, em ambos os sexos, o excesso de
androgênio leva ao crescimento rápido e
maturação esquelética acelerada
-Síndrome adrenogenital: associada à
hiperplasia adrenal congênita (HAC),
manifesta-se de várias formas, que podem
ser correlacionadas com deficiências
enzimáticas na biossíntese do cortisol
*A HAC é um conjunto de distúrbios
autossômicos recessivos que resultam na
virilização de fetos femininos. É causada por
mutação no gene citocromo P450c21-
esteróide hidroxilase-21, que causa
deficiências de enzimas do córtex
*A produção reduzida de hormônios
resulta em hiperplasia da adrenal e
superprodução de androgênios pelas
glândulas suprarrenais hiperplásicas
-Essas células representam neurônios
simpáticos pós-ganglionares modificados que
são inervados por fibras simpáticas e, quando
estimuladas, produzem epinefrina (adrenalina) e
norepinefrina (noradrenalina), que são liberadas
diretamente na corrente sanguínea
-Durante a vida embrionária, as células
cromafins estão amplamente espalhadas por
todo o embrião, mas, no adulto, o único grupo
que persiste se encontra na medula suprarrenal
-A medula da suprarrenal permanece
relativamente pequena até após o nascimento.
As glândulas suprarrenais se tornam menores à
medida que o córtex fetal regride durante o 1º
ano. Perdem cerca de 1/3 do seu peso durante
as primeiras 2 ou 3 semanas após o
nascimento, e não o recuperam até o final do
2º ano
ANATOMIA DA ADRENAL
-As glândulas suprarrenais, apresentam
coloração amarela e formato piramidal, sendo
firmemente fixas ao pólo de cada rim por uma
densa cápsula fibrosa
-São retroperitoneais e altamente
vascularizadas
-Estão localizadas no interior da fáscia
renal, envolvidas por TC e gordura perirrenal,
separadas dos rins por uma pequena
quantidade de tecido fibroso
Glândula Suprarrenal Direita
-A glândula direita piramidal é mais apical
(situada sobre o polo superior) em relação ao
rim esquerdo, situa-se anterolateralmente ao
pilar direito do diafragma e faz contato com a
veia cava inferior anteromedialmente e o fígado
anterolateralmente
Glândula Suprarrenal Esquerda
-A glândula esquerda em formato de
crescente é medial à metade superior do rim
esquerdo e tem relação com o baço, o
estômado, o pâncreas e o pilar esquerdo do
diafragma
Irrigação e Drenagem Venosa
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Artérias
-Apresentam um extenso suprimento
vascular em relação ao seu tamanho. Cada
glândula é suprida pelas artérias suprarrenais
superior, média e inferior
-Eles ramificam-se sobre a cápsula antes
de entrar na glândula para formar um plexo
subcapsular, do qual capilares fenestrados
passam ao redor de aglomerados de células da
zona glomerulosa do córtex e entre as colunas
de células da zona fasciculada até um profundo
plexo na zona reticulada
-Vênulas derivadas deste plexo seguem
entre as células cromafins da medula até as
veias medulares, que penetram por entre
feixes de fibras musculares lisas
-Algumas artérias grandes desviam-se
desta rota indireta e seguem diretamente para
a medula
Artérias Suprarrenais Superiores
-Originam-se a partir da artéria frênica
inferior, um ramo da aorta abdominal, e são
pequenas, podendo estar ausentes
Artérias Suprarrenais Médias
-Originam-se da face lateral da aorta
abdominal em nível da artéria mesentérica
superior
-Ascendem levemente e seguem sobre
os pilares do diafragma até as glândulas
suprarrenais, onde se anastomosam com os
ramos suprarrenais das artérias frênicas inferior
e renal
-A direita passa por trás da veia cava
inferior e próximo ao gânglio celíaco direito, e é
frequentemente múltipla
-A esquerda passa próximo ao gânglio
celíaco esquerdo, à artéria esplênica e à
margem superior do pâncreas
Artérias Suprarrenais Inferiores
-Originam-se a partir das artérias renais,
usualmente da artéria renal principal, mas
ocasionalmente de seus ramos para o polo
superior do rim
Veias
-As veias medulares emergem do hilo
para formar uma veia suprarrenal, que é
normalmente única
-A veia direita é muito curta, seguindo
direta e horizontalmente para a face posterior
da veia cava inferior
-Uma veia acessória está ocasionalmente
presente e segue do hilo superomedialmente
para se unir à veia cava inferior, acima da veia
suprarrenal direita
-A veia suprarrenal esquerda desce
medialmente, anterior e lateralmente ao gânglio
celíaco esquerdo. Passa posteriormente ao
corpo do pâncreas e drena para a veia renal
esquerda
Resumo
-Cada suprarrenal é suprida com sangue
pelas artérias suprarrenais superiors, média e
inferior e drenada pelas veias suprarrenais
-No lado esquerdo, a veia suprarrenal
drena na veia renal esquerda, ao passo que, do
lado direito, a veia suprarrenal direita drena
diretamente na veia cava inferior
-Esses vasos ramificam-se antes de
entrar na cápsula, produzindo numerosas
artérias pequenas que penetram nela e dão
origem a 3 padrões principais de distribuição do
sangue:
*Capilares capsulares, que suprem a
cápsula
*Capilares sinusoidais corticais
fenestrados, que suprem o córtex e, em
seguida, drenam nos capilares sinusoides
fenestrados medulares
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*Arteríolas medulares, que
atravessam o córtex, seguindo o seu percurso
dentro das trabéculas e transportando sangue
arterial para os sinusoides capilares medulares
-Então, a medula apresenta um duplo
suprimento sanguíneo: o sangue arterial
proveniente das arteríolas medulares e o
sangue venoso proveniente dos capilares
sinusoides corticais que já supriram o córtex
-As vênulas que se originam dos
sinusoides corticais e medulares drenam nas
pequenas veias coletores adrenomedulares que
se unem para formar a grande veia
drenomedular central, que, em seguida, drena
diretamente como veia suprarrenal na veia cava
inferior do lado direito e na veia renal esquerda
do lado esquerdo
-A suprarrenal tem um suprimento
nervoso autônomo maior do que qualquer
outro órgão
-A cada lado, o plexo suprarrenal
encontra-se entre a face medial da glândula e
os gânglios celíacos e aórtico-renal
-Ele contém principalmente fibras
simpáticas pré-ganglionares, que se originam
nos segmentos espinais torácicos inferiores e
chegam até o plexo através de ramos
derivados do gânglio e do plexo celíacos, e
através do nervo espâncnico maior
-Estas fibras fazem sinapses,
frequentemente em invaginações profundas,
sobre grandes células cromafins da medula, as
quais podem ser consideradas homólogas a
neurônios simpáticos pós-ganglionares
-Uma preponderância de axônios
amielínicos é descrita
-Tanto o córtex como a medula
também contêm axônios acetilcolinesterase
Drenagem Linfática (AChE) positivos que atingem a glândula a partir
-Pequenos canais linfáticos, tanto do do plexo celíaco: alguns fazem sinapses com
córtex como da medula da glândula, drenam na células ganglionares nas zonas fasciculada e
direção do hilo, de onde vasos linfáticos de reticulada
calibre maior emergem para drenar para os
grupos laterais de linfonodos para-aórticos
Inervação
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-Suas células secretam
mineralocorticoides, compostos que funcionam
na regulação da homeostase do sódio e do
potássio e no equilíbrio hídrico
-A principal secreção, a aldosterona, age
sobre os TCDs do néfron no rim, na mucosa
gástrica e nas glândulas salivares e sudoríparas
para estimular a reabsorção de sódio nesses
locais, bem como estimular a excreção de
potássio pelos rins
-A zona glomerular está sob controle
por retroalimentação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona
*As células justaglomerulares liberam
renina em resposta a diminuição na pressão
arterial e ao nível sanguíneo baixo de sódio
HISTOLOGIA DA ADRENAL *A renina circulante catalisa a
Córtex conversão do angiotensinogênio circulante em
Zona Glomerulosa angiotensina I, que, por sua vez, é convertida
pela enzima conversora de angiotensina (ECA)
no pulmão em angiotensina II
*A angiotensina II em seguida
estimula as células da zona glomerular a
secretar aldosterona
*À medida que a pressão arterial, a
-Suas células estão dispostas em concentração de sódio e o volume sanguíneo
agrupamentos ovoides estreitamente aumentam em resposta à aldosterona, a
acondicionados e em colunas encurvadas, que liberação de renina pelas células
se continuam com os cordões celulares da justaglomerulares é inibida
zona fasciculada -Resumindo: A zona glomerulosa contém
-São relativamente pequenas e um retículo endoplasmático liso em quantidade
colunares ou piramidais. Seus núcleos esféricos abundante e constitui a única fonte do
aparecem densamente compactados e exibem mineralocorticoide aldosterona
coloração densa Zona Fasciculada
-Nos humanos, algumas regiões do
córtex carecem de zona glomerulosa
reconhecível
-Cada agrupamento de células é
circundado por uma rede rica de capilares
sinusoidais fenestrados
-As células apresentam grande -As células são grandes e poliédricas.
quantidade de REL, múltiplos complexos de Estão dispostas em longos cordões retilíneos,
golgi, mitocôndrias grandes, ribossomos livres e com espessura de 1 ou 2 células, entremeados
algum RER. São observadas gotículas lipídicas por capilares sinusoidais
esparsas
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-Apresentam um núcleo esférico de
coloração clara. É comum observar células
binucleadas nessa zona
-Apresentam REL altamente
desenvolvido e mitocôndrias com cristas
tubulares; também possuem complexo de Golgi
bem desenvolvido e numerosos perfis de RER,
que podem conferir ligeira basofilia a algumas
partes do citoplasma
-Embora pareça vacuolado nos cortes
histológicos, devido à extração do lipídio
durante a desidratação, o citoplasma costuma
ser acidofílico e contém numerosas gotículas
lipídicas. Devido a essas gotículas lipídicas tem-
se a denominação de espongiócitos
-Estas contêm gorduras neutras, ácidos
graxos, colesterol e fosfolipídios que são
precursores dos hormônios esteroides
secretados por essas células
-Possuem 2 enzimas importantes, a 17α-
hidroxilase e a 17,20-liase, para produzir
glicocorticoides e pequenas quantidades de
gonadocorticoides (androgênios suprarrenais)
-Os glicocorticoides regulam a produz os glicocorticoides, cortisol e
gliconeogênese (síntese de glicose) e a
glicogênese (polimerização do glicogênio)
-Um dos glicocorticoides secretados pela
zona fasciculada, o cortisol age sobre muitas
células e tecidos diferentes para aumentar a
disponibilidade metabólica da glicose e dos
ácidos graxos, ambos os quais são fontes
imediatas de energia
-Com essa ampla função, podem ter
efeitos diferentes e até mesmo opostos em
diferentes tecidos:
*No fígado, estimulam a conversão
dos aminoácidos em glicose, a polimerização da
glicose em glicogênio e promovem a captação
dos aminoácidos e dos ácidos graxos
*No tecido adiposo, estimulam a
degradação dos lipídios em glicerol e ácidos
graxos livres
*Em outros tecidos, eles reduzem a
velocidade do uso de glicose e promovem a
oxidação dos ácidos graxos
-Nas células como fibroblastos, eles
inibem a síntese proteica e até mesmo
promovem o catabolismo proteico para
fornecer aminoácidos para a conversão em
glicose no fígado
-Também deprimem as respostas
imunes e inflamatórias e, como resultado dessas
últimas, inibem a cicatrização das feridas
*A hidrocortisona, uma forma
sintética do cortisol, é usada no tratamento de
alergias e inflamação. Ela deprime a resposta
inflamatória por suprimir a produção de
interleucina 1 (IL-1) e IL-2 pelos linfócitos e
macrófagos
*Os glicocorticoides também
estimulam a destruição dos linfócitos nos
linfonodos e inibem a mitose pelos linfoblastos
transformados
-As células também secretam pequenas
quantidades de gonadocorticoides,
principalmente androgênio
-Resumindo: A zona fasciculada possui
quantidades abundantes de gotículas lipídicas e
corticosterona, bem como os androgênios,
DHEA e sulfato de DHEA (DHEAS) em menor
quantidade
Zona Reticulada
-Suas células são menores que as da
zona fasciculada, e seus núcleos exibem
coloração mais intensa
-Estão dispostas em cordões
anastomosados, separados por capilares
fenestrados. Apresentam número pequeno de
gotículas lipídicas
-São observadas células tanto claras
quanto escuras. As escuras apresentam
quantidades abundantes de grandes grânulos de
pigmento de lipofuscina, e são observados
núcleos intensamente corados
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-As células são pequenas, pois
apresentam menos citoplasma, então os
núcleos aparecem mais densamente
organizados. Possuem REL bem desenvolvido e
numerosas mitocôndrias alongadas, porém,
apresentam pouco RER
-A principal secreção das células desta
zona consiste em gonadocorticoides
(androgênios suprarrenais), principalmente
desidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de
desidroepiandrosterona (DHEAS)
androstenediona
-Também secretam alguns
glicocorticoides, mas em quantidades menores
que as células da zona fasciculada. Sendo o
principal o cortisol
-Assim como a zona fasciculada, é
regulada por controle por retroalimentação do
sistema CRH-ACTH e se atrofia após
hipofisectomia. O ACTH exógeno mantém a
estrutura e a função da zona reticular após
hipofisectomia
-Resumindo: A zona reticular
desenvolve-se na vida pós-natal e já pode ser
identificada com cerca de três anos; produz
glicocorticoides e androgênios
Medula
-É composta de um parênquima com
grandes células epitelioides, de coloração pálida,
e denominadas células cromafins (células
medulares), TC, numerosos capilares
sanguíneos sinusoidais e nervos
Células Cromafins
-São neurônios modificados. Numerosas
fibras nervosas simpáticas pré-sinápticas
mielinizadas passam diretamente até as células
cromafins da medula
-São consideradas o equivalente de
neurônios pós-sinápticos. Porém, carecem de
prolongamentos axônicos
-Assemelham-se a células endócrinas
típicas, devido a seus produtos secretores
entrarem na corrente sanguínea pelos capilares
fenestrados
-Estão organizadas em agrupamentos
ovoides e em cordões interconectantes curtos.
Os capilares estão dispostos em íntima relação
com o parênquima
-Caracterizam-se por numerosas
vesículas secretoras, com perfis de RER e um
complexo de Golgi bem desenvolvido
-Seu material secretor pode ser corado
histoquimicamente para demonstrar que as
catecolaminas, a epinefrina e a norepinefrina
secretadas são produzidas por diferentes tipos
de células
-Uma população de células contém
apenas grandes vesículas com uma região
central densa, essas secretam norepinefrina; a
outra população contém vesículas, que são
menores, mais homogêneas e menos densas,
as quais secretam epinefrina
Células Ganglionares
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-Seus axônios estendem-se
perifericamente até o parênquima do córtex da
suprarrenal para modular sua atividade
secretora e inervar os vasos sanguíneos, e
também se estendem fora da glândula até os
nervos esplâncnicos que inervam os órgãos
abdominais
EIXO HIPOTÁLAMO-
HIPÓFISE-ADRENAL
-A ativação do eixo HHA inicia-se
através dos impulsos nervosos originários do
estresse que são transmitidos para o
hipotálamo.
-O hipotálamo, por sua vez, secreta o
CRH (hormônio liberador de corticotrofina), o
qual é liberado na eminência mediana e de lá
passa pelo sistema porta hipotálamo-hipofisário,
chegando até a adenohipófise
-Neste local, o CRH induz a síntese e o
processamento da POMC (pré-
opiomelanocortina, precursor do ACTH)
*A POMC é processada em vários
peptídeos, como corticotrofina, a beta-
lipotrofina e a beta-endorfina
-Então acontece a secreção do ACTH
(Hormônio adrenocorticotrófico) pela adeno-
hipófise, que flui pela corrente sanguínea até o
córtex da adrenal
-Na adrenal, o ACTH liga-se ao receptor
de melanocortina 2 na glândula da suprarrenal e
estimula a síntese do colesterol dos hormônios
glicocorticoides como o cortisol (na zona
fasciculada do córtex)
-Em situações normais, há o feedback
negativo: o cortisol exercerá um efeito inibitório
no ACTH e no CRH, retroalimentação por alça
longa
-Glicocorticoides circulantes podem agir
diretamente sobre a hipófise, porém, mais
comumente, eles exercem seu controle por
retroalimentação nos neurônios no núcleo
arqueado do hipotálamo, causando a liberação
de CRH na circulação porta hipotalâmico-
hipofisária
-Evidência também sugere que os
glicocorticoides circulantes e os efeitos
fisiológicos que eles produzem estimulam os
centros cerebrais superiores, que, por sua vez,
fazem com que os neurônios hipotalâmicos
liberem CRH.
OBS: hormônio tróficos são todos
aqueles que induzem a síntese/liberação de
outro hormônio. Por exemplo, o ACTH, TSH e
outros da adeno-hipófise
HORMÔNIOS DO CÓRTEX
SUPRARRENAL
-O córtex suprarrenal consiste em 3
zonas:
*Glomerulosa: mineralocorticoide
aldosterona
*Fasciculada: glicocorticoides cortisol
e corticosterona, bem como os androgênios,
DHEA e sulfato de DHEA
*Reticular: glicocorticoides e
androgênios
Química e Biossíntese
-Os hormônios esteroides compartilham
uma etapa inicial na esteroidogênese, que
consiste na conversão do colesterol em
pregnenolona
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-O colesterol utilizado para a síntese dos
esteroides pode originar-se da membrana
plasmática ou do reservatório citoplasmático
esteroidogênico de ésteres de colesterol
-O colesterol livre é produzido pela ação
da enzima colesteril-éster-hidrolase
-O colesterol é transportado da
membrana mitocondrial externa para a
membrana mitocondrial interna, sendo esse
processo seguido de sua conversão em
pregnenolona pela enzima P450scc
-Essa etapa é considerada como a etapa
limitadora de velocidade na síntese dos
hormônios esteroides e necessita da proteína
reguladora aguda de esteroides (StAR), que é
de importância crítica na mediação do
transporte de colesterol para a membrana
mitocondrial interna e no sistema enzimático de
clivagem da cadeia lateral do colesterol, a qual é
realiza pela enzima colesterol desmolase
Regulação da Síntese
-A produção hormonal pode ser
regulada de formas aguda e crônica
-A regulação aguda resulta na rápida
produção de esteroides em resposta a uma
necessidade imediata e ocorre em poucos
minutos após o estímulo
*A biossíntese dos glicocorticoides
para combater as situações estressantes e a
rápida síntese da aldosterona para regular
rapidamente a pressão arterial são exemplos
dessa regulação
-A regulação crônica, como a que
ocorre durante a inanição prolongada e a
doença crônica, requer a síntese das enzimas
envolvidas na esteroidogênese para aumentar a
capacidade de síntese das células
Mineralocorticoides (Síntese)
-A síntese e a liberação de aldosterona
na zona glomerulosa são reguladas
predominantemente pela angiotensina II e pelo
K+ extracelular, bem como pelo ACTH
-A aldosterona faz parte do sistema
renina-angiotensina-aldosterona, responsável
pela preservação da homeostasia circulatória
-O principal estímulo fisiológico para a
liberação de aldosterona consiste em uma
redução do volume sanguíneo intravascular
efetivo. Esse declínio leva à redução da pressão
de perfusão renal, que é percebida pelo
aparelho justaglomerular (barorreceptor),
deflagrando a liberação de renina
-A renina catalisa a conversão do
angiotensinogênio em angiotensina I, a qual é
convertida em angiotensina II pela ECA, que
está expressa nas células endoteliais
-O aumento da angiotensina II circulante
produz vasoconstrição arteriolar direita, estimula
as células adrenocorticais da zona glomerulosa a
sintetizar e liberar aldosterona e também
estimula a liberação de arginina vasopressina
-O potássio também é um estímulo
Androgênios Suprarrenais (Síntese)
-A 3ª classe de hormônios esteroides
produzidos pela zona reticular é dos
androgênios suprarrenais como a DHEA e o
DHEAS
-A DHEA é o hormônio circulante mais
abundante no corpo, facilmente conjugado a
seu éster sulfato DHEAS. Sua produção é
controlada pelo ACTH
Glicocorticoides
Síntese
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-A zona fasciculada produz o hormônio
cortisol. É um tecido ativamente
esteroidogênico composto de cordões retos de
células grandes
-Essas células têm um citoplasma
“espumoso” porque são cheias de gotículas de
lipídios que representam ésteres de colesterol
armazenados
-As células da zona fasciculada e da zona
reticular da suprarrenal sintetizam e secretam
os glicocorticoides cortisol ou cortisona
1.A pregnenolona, presente nas
mitocôndrias, é convertida em progesterona ou
17α-OH-pregnenolona
*A conversão é mediada pela 3β-
hidroxiesteroide-desidrogenase
Progesterona
a. A progesterona é convertida em 11-
desoxicorticosterona pela 21-hidroxilase
b. A 11-desoxicorticosterona é
convertida em corticosterona pela 11β-hidroxilase
17α–OH-pregnenolona
a. A conversão da pregnenolona em
17α–OH-pregnenolona é mediada pela 17α-
hidroxilase
b. A 17α–OH-pregnenolona é
convertida em 17α–OH-progesterona pela 3β-
hidroxiesteroide-desidrogenase
c. A 17α–OH-progesterona é
convertida em 11-desoxicortisol, que a seguir, é
convertido em cortisol pela 11β-hidroxilase
-Tanto a 17α–OH-pregnenolona quanto
a 17α–OH-progesterona podem ser convertidas
nos androgênios DHEA e androstenediona,
respectivamente. A DHEA é convertida em
androstenediona pela 3β-hidroxiesteroide-
desidrogenase
Liberação
-É pulsátil e estimulada diretamente pelo
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) liberado
na adeno-hipófise na forma de um precursor, a
pró-opiomelanocortina (POMC)
1. O ACTH estimula a liberação de
cortisol por meio da sua ligação a um receptor
de melanocortina 2 da membrana plasmática
acoplado à proteína Gαs nas células
adrenocorticais, resultando em ativação da
adenilato-ciclase, aumento do monofosfato de
adenosina cíclico e ativação da proteína-quinase
A
2. A PKA fosforila a enzima colesteril-
éster-hidrolase, aumentando a atividade
enzimática, com aumento na disponibilidade de
colesterol para a síntese hormonal
*Além disso, o ACTH ativa e
aumenta a síntese da StAR, a enzima envolvida
no transporte do colesterol para a membrana
mitocondrial interna. Então, estimula as 2 etapas
iniciais e limitadoras de velocidade na síntese
dos hormônios esteroides
-A liberação de ACTH pela adeno-
hipófise é regulada pelo peptídeo hipotalâmico,
o hormônio de liberação de corticotrofina (CRH)
3. A POMC é processada após tradução
em vários peptídeos, incluindo a corticotrofina, a
β-lipotrofina, e a β-endorfina
-A liberação de ACTH é pulsátil, com
cerca de 7 a 15 episódios por dia. A estimulação
da liberação de cortisol ocorre 15 minutos após
o surto de ACTH
-Além da liberação ser pulsátil, segue
um ritmo circadiano, sensível a fatores
ambientais e internos, como luz, sono, estresse
e doença
-Sua liberação é maior durante as 1ªs
horas de vigília, e os níveis declinam com o
decorrer do dia. Em função da liberação pulsátil,
os níveis circulantes do hormônio variam
durante o dia
-O cortisol inibe a biossíntese e a
secreção do CRH e do ACTH, em um exemplo
clássico de regulação dos hormônios por
retroalimentação negativa
-Circuito conhecido como eixo
hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal
Feedback Negativo
-Feedback Negativo de Alça Longa:
quando o cortisol apresenta efeitos de
feedback negativo direto sobre o hipotálamo e
hipófise, reduzindo respectivamente a formação
de CRH e ACTH, isto é, quando a
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concentração de cortisol fica muito elevada, os
processos de feedback automaticamente
reduzem o ACTH para o nível normal de
controle
-Feedback Negativo de Alça Curta:
quando os níveis de ACTH estão muito
elevados o próprio ACTH exerce efeito
inibitório sobre o hipotálamo, reduzindo o
estímulo à secreção de CRH
-Feedback Negativo de Alça Ultracurta:
quando o próprio hipotálamo exerce efeito
inibitório sobre si mesmo, quando os níveis de
CRH ficam excessivamente altos
Metabolismo
-Devido à natureza lipofílica, as moléculas
de cortisol livre são, em grande parte, insolúveis
em água. Então, são encontradas nos líquidos
biológicos em uma forma conjugada ou ligado
às proteínas
-Sua maior parte é ligada à α2-globulina
de ligação dos glicocorticoides (transcortina ou
globulina de ligação do cortisol - CBG), um
carreador específico do cortisol, cujos níveis
normais são, em média, de 3 a 4mg/dL
-Cerca de 20 a 50% do cortisol ligado
estão ligados inespecificamente à albumina
plasmática. Uma pequena quantidade (<10%) do
circula na forma não ligada (fração livre),
representando a fração biologicamente ativa
-Esse alto grau de ligação às proteínas
plasmáticas reduz a velocidade de eliminação
do cortisol do plasma; portanto, o cortisol
apresenta meia-vida relativamente longa, de 60
a 90 minutos
-O principal papel das proteínas de
ligação plasmáticas consiste em atuar como
tampão ou reservatório dos hormônios ativos.
Os esteroides ligados às proteínas são liberados
no plasma na forma tão livre tão logo haja
redução nas concentrações de hormônio livre
-Também protegem o hormônio do
metabolismo periférico (enzimas hepáticas) e
aumentam a meia-vida da forma biologicamente
ativa
-O fígado e o rim são os 2 principais
locais de inativação e de eliminação hormonal.
Diversas vias estão envolvidas nesse processo,
incluindo redução, oxidação, hidroxilação e
conjugação, formando os derivados de sulfato e
glicorunídeo dos hormônios esteroides
-Esses processos ocorrem no fígado
por reações de biotransformação de fase I e
de fase II, resultando na produção de um
composto mais hidrossolúvel, para excreção
mais fácil
-A inativação do cortisol em cortisona e
em tetra-hidrocortisol e tetra-hidrocortisona é
seguida de conjugação e excreção renal. Esses
metabólitos são designados como 17-
hidroxicorticosteroides, e sua determinação em
coletas de urina de 24 horas é utilizada para
avaliar o estado de produção dos esteroides
-O metabolismo tecidual local contribui
para a modulação dos efeitos fisiológicos dos
glicocorticoides pelas isoformas da enzima 11β-
hidroxiesteroide-desidrogenase
-O corticosteroide 11β-hidroxiesteroide-
desidrogenase tipo I é uma redutase
dependente de fosfato de nicotinamida adenina
de nucleotídeo de baixa afinidade, que converte
a cortisona de volta a sua forma ativa, o cortisol.
Essa enzima é expressa no fígado, no tecido
adiposo, no pulmão, no músculo esquelético, no
músculo liso vascular, nas gônadas e no SNC
 Marina Ferrari – MD4
-A conversão do cortisol em cortisona é
mediada pela enzima 11β-hidroxiesteroide-
desidrogenase tipo II, a qual é expressa
principalmente nos túbulos contorcidos distais e
nos ductos coletores do rim, onde contribui
para a especificidade dos efeitos dos hormônios
mineralocorticoides
-O aumento da expressão e da atividade
da 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo I
amplifica a ação dos glicocorticoides dentro da
célula, enquanto o aumento da atividade da 11β-
hidroxiesteroide-desidrogenase tipo II diminui sua
ação
Efeitos Celulares
-Os efeitos fisiológicos podem ser
divididos em genômicos e não genômicos
-Os efeitos fisiológicos dos
glicocorticoides e mineralocorticoides são
mediados por sua ligação a receptores
intracelulares, que atuam como fatores de
transcrição ativados por ligantes para regular a
expressão gênica
-A ligação a seus receptores específicos
determina uma mudança na conformação do
receptor, resultando em sua capacidade de
atuar como fator de transcrição dependente de
ligante
-O complexo esteroide-receptor liga-se
a elementos responsivos ao hormônio na
cromatina e, portanto, regula a transcrição
gênica, resultando na síntese ou na repressão
de proteínas, que, em última análise, são
responsáveis pelos efeitos fisiológicas hormonais
-Os hormônios esteroides também
podem exercer seus efeitos fisiológicos por
ações não genômicas. Estes exigem a presença
contínua do hormônio e ocorrem de modo
mais rápido, visto que não necessitam da
síntese de proteínas
Efeitos do Cortisol
-O cortisol tem uma ampla faixa de ação
e é, frequentemente, caracterizado como
“hormônio do estresse”
-Em geral, mantém os níveis de glicose
sanguínea, as funções do SNC e as funções
cardiovasculares durante o jejum, e aumenta os
níveis de glicose no sangue durante episódios
de estresse às expensas de proteína muscular
Metabolismo de Carboidratos
-O principal efeito sobre o metabolismo
dos carboidratos diz respeito ao estímulo da
gliconeogênese pelo fígado, cuja atividade pode
aumentar frequentemente por até 10x sob
forte estímulo de glicocorticoides. Um dos
efeitos da maior gliconeogênese é o aumento
das reservas de glicogênio pelas células
hepáticas, permitindo assim que outros
hormônios glicolíticos (adrenalina e glucagon)
mobilizem glicose em momentos de
necessidade, como nos períodos entre-
refeições
-O estímulo à gliconeogênese resulta
principalmente de 2 efeitos do cortisol:
1. Aumenta a quantidade de enzimas
necessárias para a conversão de aminoácidos
em glicose pelos hepatócitos. Esse efeito é
resultado da sua ação sobre a ativação da
transcrição de DNA em RNAm em células
hepáticas, cuja tradução nos ribossomos e RER
gera o conjunto de enzimas necessárias para a
gliconeogênese
2. Provoca a mobilização de
aminoácidos a partir de tecidos extra-hepáticos,
principalmente dos músculos, para o fígado.
Como resultado, mais aminoácidos são
disponibilizados no plasma para entrar no
processo de gliconeogênese pelos hepatócitos
e, portanto, promover a formação de glicose
-Também provoca redução moderada
da utilização de glicose pela maioria das células
do organismo, através da redução na oxidação
de NADH (nicotinamida-adenina dinucleotídeo)
para formação de NAD+. Como é necessária a
oxidação de NADH em NAD+ para permitir as
etapas da glicólise (oxidação da glicose), o
processo é retardado pela ação do cortisol,
sendo esse o mecanismo mais aceito para a
redução da utilização de glicose pelo organismo
-Tanto o aumento da gliconeogênese
quanto a redução moderada da velocidade de
utilização da glicose celular provocam um
aumento da concentração sanguínea de glicose
 Marina Ferrari – MD4
(hiperglicemia), o que estimula a secreção de
insulina pelo pâncreas; porém, mesmo em
níveis elevados, essa insulina não é capaz de
estimular adequadamente os tecidos a captar
mais glicose do sangue, pois o cortisol promove
resistência insulínica
-Esse efeito de resistência insulínica
diminui a sensibilidade de muitos tecidos,
especialmente do músculo esquelético e tecido
adiposo, aos efeitos estimulantes da insulina sob
a captação e utilização da glicose sanguínea
mediada por GLUT-4. Sugere-se que o efeito
do cortisol sobre o metabolismo das gorduras,
em aumentar a mobilização de ácidos graxos
no sangue a partir dos depósitos de
triglicerídeos nos adipócitos, poderiam
prejudicar a ação da insulina nos tecidos
-Dessa maneira, por ter um “efeito
diabetogênico adrenal’’ semelhante ao induzido
pelo excesso de GH, o excesso da secreção
de glicocorticoides causa um distúrbio
semelhante no metabolismo dos carboidratos
presente em pacientes com excesso de
somatotrofina
Metabolismo de Proteínas
-Os efeitos dos glicocorticoides sobre o
metabolismo das proteínas são evidentes nos
seguintes aspectos:
1. Redução das proteínas celulares em
tecidos extra-hepáticos (efeito proteolítico);
2. Aumento das concentrações
plasmáticas e hepáticas de proteínas;
3. Aumento na concentração
plasmática de aminoácidos;
4. Redução no transporte de
aminoácidos para os tecidos extra-hepáticos;
5. Aumento no transporte de
aminoácidos para o fígado
Redução das Proteínas Celulares
-Um dos principais efeitos sobre o mapa
metabólico do organismo é a redução dos
depósitos de proteínas em praticamente todos
os tecidos, com exceção do fígado
-Isso é causado pela redução da síntese
proteica atrelada ao aumento do seu
catabolismo nas células; esse efeito é nítido pela
ação dos glicocorticoides em diminuir a
formação de RNAm e a subsequente tradução
deste em proteínas celulares, principalmente
nos músculos e nos tecidos linfoides
-Assim, o efeito de redução das
proteínas celulares resulta apenas parcialmente
da diminuição do transporte de aminoácidos
para os tecidos extra-hepáticos. Como as fibras
musculares e o tecido linfoide são os mais
afetados por essa ação, os músculos ficam
muito fracos e as funções imunológicas
bastante reduzidas na presença excessiva de
glicocorticoides
Aumento das Concentrações
Plasmáticas e Hepáticas de Proteínas
-Ao mesmo tempo em que as proteínas
são reduzidas em praticamente todos os
tecidos extra-hepáticos, sua concentração no
fígado aumenta. Além disso, as proteínas
plasmáticas também se elevam; esses efeitos
resultam do estímulo ao transporte de
aminoácidos para os hepatócitos e redução
para os demais tecidos, aumentando a síntese
de enzimas hepáticas necessárias para a
síntese proteica
Redução no Transporte de
Proteínas para as Células Extra-
Hepáticas
-Esse efeito induzido pelo cortisol diminui
as concentrações intracelulares de proteínas e,
consequentemente, a síntese proteica nos
tecidos extra-hepáticos. Entretanto, o
catabolismo proteico continua a aumentar a
degradação de proteínas em aminoácidos,
liberando-os para a circulação sanguínea;
atrelado ao aumento da síntese e liberação
proteica pelo fígado, eleva a concentração
plasmática de aminoácidos. Portanto, os
glicocorticoides mobilizam aminoácidos nos
tecidos não-hepáticos e, dessa forma, reduzem
as reservas intracelulares de proteínas
Aumento das Proteínas Hepáticas
-A elevação na concentração plasmática
de aminoácidos e seu transporte aumentado
para as hepatócitos, são os responsáveis pela
maior utilização celular de aminoácidos pelo
 Marina Ferrari – MD4
fígado, causando: maior desaminação de
aminoácidos; aumento da síntese proteica;
maior formação de proteínas plasmáticas
(principalmente a albumina); e aumento da
conversão de aminoácidos em glicose
(gliconeogênese)
-Assim, percebe-se que as alterações no
metabolismo dos carboidratos e das proteínas,
induzidas pela ação de glicocorticoides, estão
intimamente atreladas. O aumento da
gliconeogênese pelo fígado é dependente da
elevação das quantidades de enzimas
conversoras de glicose e, atrelado a isso, é
também dependente da maior utilização de
aminoácidos e aumento na síntese proteica
pelo fígado
-Esses 2 fatores, que promovem
elevação da glicemia sérica e, portanto,
provocam alterações no mapa metabólico dos
carboidratos, são diretamente atrelados às
alterações no metabolismo proteico induzido
pelo cortisol, pois a maior fonte de substratos
para a gliconeogênese provêm dos
aminoácidos extra-hepáticos mobilizados para o
fígado
Metabolismo de Lipídios
-Por fim, os glicocorticoides também
modificam o metabolismo dos lipídios,
principalmente através da mobilização de ácidos
graxos para a corrente sanguínea. Da mesma
maneira com que o cortisol promove a
mobilização de aminoácidos dos músculos, esse
hormônio também mobiliza ácidos graxos
depositados nas células do tecido adiposo sob a
forma de triglicerídeos
-Esse efeito eleva a concentração de
ácidos graxos livres no plasma, o que também
aumenta sua utilização como substrato
energético (ação essa somada ao efeito de
“diabetes adrenal’’ induzido pelo cortisol, que
diminui a oxidação de glicose pela maioria dos
tecidos do organismo), além de exercer efeito
direto sobre o aumento da β-oxidação nas
células em geral
-Como diminuem a utilização de glicose
pelos tecidos, o que inclui as células adiposas do
tecido subcutâneo, ocorre aumento da
liberação de AGL pelos adipócitos. Esse efeito
se dá principalmente pela menor utilização de
glicose pelo tecido adiposo, o que diminui a
formação de α-glicerofosfato derivado da
glicose; molécula que é essencial para a
deposição e manutenção de gorduras na forma
de triglicerídeos
-Em sua ausência, os adipócitos
começam a liberar AGL e glicerol pela quebra
dos triglicerídeos. O maior uso de ácidos graxos
para a geração de energia é um fator
importante para a conservação, em longo
prazo, da glicose e do glicogênio corporais
Ação no Estresse Físico
-Praticamente, qualquer tipo de estresse
físico ou neurogênico provoca aumento
imediato e acentuado da secreção de ACTH
pela hipófise anterior seguido, minutos depois,
por grande aumento na secreção de cortisol
-Em diversas situações de estresse
(trauma, infecção, temperaturas extremas,
cirurgias, restrição de movimentos, doenças
debilitantes, injeção de agentes necrosantes
sob a pele, etc.), os níveis de glicocorticoides
aumentam em até 20 vezes, sendo essa ação
necessária para a rápida mobilização de
aminoácidos e gorduras, a partir de suas
reservas celulares, tornando-os disponíveis para
a geração de energia e para a síntese de
novos compostos (glicose), necessários aos
diferentes tecidos do organismo
-De fato, demonstrou-se que os tecidos
lesados por algum trauma são depletados de
suas reservas proteicas, e a mobilização de
aminoácidos torna possível que esses tecidos
os utilizem para a síntese de novas proteínas
essenciais. Além disso, os aminoácidos também
são utilizados para sintetizar outras substâncias
intracelulares essenciais, tais como purinas,
pirimidinas e fosfato de creatina, necessários à
manutenção da vida celular e à produção de
novas células
-Isso se confirma pelo fato de que o
cortisol, para a mobilização de aminoácidos, não
utiliza as proteínas funcionais básicas das células,
 Marina Ferrari – MD4
tais como as proteínas musculares contráteis e
as proteínas dos neurônios, até que todas as
demais proteínas secundárias já tenham sido
liberadas
Ação no Sistema Imunológico
-O processo inflamatório tem 5 estágios
principais:
(1) a liberação de substâncias
químicas que ativam o processo inflamatório,
liberadas pelas células de tecidos lesados, tais
como a histamina, bradicinina, enzimas
proteolíticas, prostaglandinas e leucotrienos;
(2) aumento do fluxo sanguíneo na
área inflamada, denominado eritema;
(3) extravasamento de grandes
quantidades de plasma para as áreas lesadas,
inundando-a de líquidos devido ao aumento da
permeabilidade capilar;
(4) infiltração de leucócitos na região
inflamada; e, por fim, após dias o semanas
(5) o crescimento de tecido fibroso
que frequentemente contribui para o processo
regenerativo
-Quando uma grande quantidade de
cortisol é secretada ou injetada no organismo,
ocorrem 2 grandes efeitos anti-inflamatórios
básicos: o bloqueio dos estágios iniciais do
processo inflamatório, antes mesmo do início da
inflamação; e, se a inflamação já se iniciou, a
rápida resolução do processo com aumento da
regeneração tecidual. Em detalhes, apresenta
os seguintes efeitos na prevenção da
inflamação:
1. Estabiliza as membranas dos
lisossomos, tornando-as muito mais difíceis de
se romper. Assim, a maior parte das enzimas
proteolíticas liberadas pelas células lesada que
provocam e agravam o processo inflamatório,
agora tem suas quantidades muito reduzidas
2. Reduz a permeabilidade dos
capilares, provavelmente como efeito
secundário da diminuição na liberação de
enzimas proteolíticas. Isso impede a perda de
plasma para os tecidos. A permeabilidade capilar
também é reduzida pela ação dos
glicocorticoides em diminuir os níveis de NO e a
liberação de histamina, principais substâncias
vasodilatadoras do processo inflamatório
3. Reduz a migração de leucócitos
para a área inflamada e a fagocitose das células
lesadas, sendo resultados direto do fato de que
os glicocorticoides reduzem a formação de
prostaglandinas e leucotrienos que aumentariam
a vasodilatação, a permeabilidade dos capilares
e, consequentemente, a mobilidade dos
leucócitos. Além disso, há supressão das
principais interleucinas pró-inflamatórias
responsáveis pelo recrutamento das células de
defesa, tais como o IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IFN-γ e
TNF-α
4. Suprime o sistema imune,
reduzindo acentuadamente a reprodução de
linfócitos T. Assim, menores quantidades de
células T e anticorpos penetram na área
inflamada e reduzem as reações teciduais que
promovem o processo inflamatório. Esse efeito
se dá por redução da liberação de IL-2, a
principal citocina que prolifera os linfócitos T;
assim, não ocorre clonagem das células T e sua
diferenciação em subtipos pró-inflamatórios (Th1
e Th17) não acontece. O efeito dos
glicocorticoides sobre a reprodução dos
linfócitos T é tido como o grande e principal
efeito imunossupressor; por outro lado,
aumenta a síntese de hemácias, tornando o
sangue mais viscoso
5. Atenua a febre, principalmente por
reduzir a liberação de IL-1 a partir dos
leucócitos, que é uma das principais substâncias
estimuladoras do sistema termorregulador
hipotalâmico. A diminuição e estabilização da
temperatura, por sua vez, reduz o grau de
dilatação dos capilares, tornando mais difícil a
mobilização de leucócitos para a área inflamada
e atenuando o edema e eritema
6. Aumenta a expressão, síntese e
secreção da proteína Anexina-1, um
polipeptídeo anti-inflamatório que inibe a enzima
fosfolipase A2, suprimindo a produção de
leucotrienos e prostaglandinas. Além disso,
também diminuem a expressão da enzima
 Marina Ferrari – MD4
COX-2, responsável pela síntese de
prostaglandinas
7. Diminui a expressão das proteínas
componentes do sistema complemento,
reduzindo assim a sua ação em eliminar corpos
estranhos opsonizados
-Todos os efeitos ocasionados pelo
cortisol são descritos como efeitos anti-
inflamatórios; sua principal função anti-
inflamatória é a de bloquear a formação de
ácido araquidônico, principal precursor de
prostaglandinas e leucotrienos, por inibir a
função da enzima fosfolipase A2
-Porém, a ação no bloqueio da
reprodução e sinalização de linfócitos T (a
partir da inibição de IL-2) é descrita como
imunossupressora, pois vai além da
resolutividade inflamatória, atingindo diretamente
a função e a quantidade dos linfócitos T. Assim,
apresenta efeito praticamente global na
redução de todos os aspectos do processo
inflamatório, e mesmo depois do
estabelecimento completo desta, a formação de colágeno. Na presença de
administração de cortisol bloqueia a inflamação
em horas ou dias
-Além de suprimir o sistema imunológico
e causar a reversão do processo inflamatório,
também dá impulso para a resolutividade do
processo inflamatório, através da aceleração da
regeneração do tecido lesado que
desencadeou as subsequentes etapas da
inflamação
-Esse efeito resulta, principalmente, da
mobilização de aminoácidos e de seu uso para
reparar os tecidos lesados, além do estímulo à
gliconeogênese no fígado que disponibiliza
maiores quantidades de glicose aos sistemas
metabólicos essenciais; ao lado dessas duas
ações, o efeito anti-inflamatório do cortisol em
diminuir a quantidade de substâncias pró-
inflamatórias auxilia na regeneração tecidual
Ações Cardiovasculares
-Tem ações permissivas para as
catecolaminas e, assim, contribui para o débito
cardíaco e a pressão sanguínea
-Estimula a síntese de eritropoietina e,
assim, aumenta a produção de células
vermelhas. Ocorre anemia quando há falta de
cortisol e policitemia quando os níveis são
excessivos
Ação sobre os Ossos
-Aumentam a reabsorção óssea, têm
ações múltiplas que alteram o metabolismo
ósseo
-Diminuem a absorção intestinal de Ca2+
e a reabsorção renal de Ca2+. Ambos os
mecanismos servem para diminuir a [Ca2+]
sérica. Como a [Ca2+] sérica cai, a secreção do
PTH aumenta e este imobiliza o Ca2+ dos ossos
por estimular a reabsorção óssea
-Adicionalmente, inibem, diretamente, as
funções de formação óssea osteoblástica.
Apesar de serem úteis para tratar inflamações
associadas com artrites, o uso excessivo
resultará em perda óssea (osteoporose)
Ações sobre o Tecido Conjuntivo
-Inibe a proliferação fibroblástica e a
quantidades excessivas de cortisol, a pele afina
e é mais facilmente danificada. O suporte
conjuntivo dos capilares é prejudica, danos
capilares aumentam e equimoses são mais
frequentes
Ação nos Rins
-Inibe a secreção e ação do ADH e,
desta forma, é um antagonista do ADH. Na
ausência do cortisol, a ação do ADH é
potencializada, o que torna difícil aumentar a
liberação de água livre em resposta a uma
sobrecarga de água, aumentando a
probabilidade de intoxicação hídrica
Mineralocorticoides
-Aldosterona (muito potente,
responsável por cerca de 90% do total da
atividade mineralocorticoide)
-Desoxicorticosterona (1/30 da potência
da aldosterona, e secretada em quantidade
muito pequena)
-Corticosterona (fraca atividade
mineralocorticoide)
Síntese
 Marina Ferrari – MD4
-As células da zona glomerulosa
sintetizam e secretam preferencialmente o
mineralocorticoide aldosterona.
-Elas não possuem atividade de 17a-
hidroxilase. Logo, a pregnenolona só pode ser
convertida em progesterona.
-A zona glomerulosa possui atividade da
aldosterona-sintase, que converte a 11-
desoxicorticosterona em 18-
hidroxicorticosterona, e a 18-
hidroxicorticosterona em aldosterona, o principal
mineralocorticoide sintetizado pelas glândulas
suprarrenais.
Liberação
-A síntese e a liberação de aldosterona
na zona glomerulosa da suprarrenal são
predominantemente reguladas pela angiotensina
II (principal estimulador) e pelo K+ extracelular,
bem como, em menor grau, pelo ACTH.
Potássio
-A aldosterona aumenta a excreção de
+
K na urina, nas fezes, no suor e na saliva,
impedindo o desenvolvimento de
hiperpotassemia durante períodos de elevada
ingestão de K+ ou após a liberação do músculo
esquelético durante exercício vigoroso
-Por sua vez, as elevações nas
concentrações do K+ circulante estimulam a
liberação de aldosterona pelo córtex
suprarrenal
Angiotensina 2
-A aldosterona faz parte do sistema
renina-angiotensina-aldosterona, responsável
pela preservação da homeostasia circulatória
em resposta a uma perda de sal e de água
(EX: em caso de sudorese intensa e
prolongada, vômitos ou diarreia).
-A angiotensina II e o K+ estimulam a
liberação de aldosterona pelo aumento nas
concentrações intracelulares de Ca+2
-A sinalização mediada pelo receptor de
angiotensina II -> aumenta os níveis
intracelulares de Ca2+
-Concentrações elevadas de K+ ->
despolarizam a célula -> influxo de Ca2+
através dos canais de Ca2+ dos tipos L e T
regulados por voltagem
-Os componentes do SRAA respondem
de modo rápido a reduções no volume
intravascular e na perfusão renal da seguinte
maneira:
↓Pressão arterial causa ↓ da pressão
de perfusão renal, o que é detectado pelos
mecanorreceptores nas arteríolas aferentes
renais
-Entre estas e os TCDs, estão as células
justaglomerulares, que possuem a renina que é
liberada na corrente sanguínea e vai para o
fígado, onde converte o angiotensinogênio
(encontrado no fígado) em angiotensina 1;
-A angiotensina 1 cai na corrente
sanguínea, de modo a ir para os pulmões, onde
é encontrada a Enzima Conversora de
Angiotensina (ECA), que converte a
angiotensina 1 em angiotensina II –um potente
vasoconstritor;
-A angiotensina II:
*Promove a vasoconstrição da
arteríola aferente, evitando que mais sangue
seja filtrado, ou seja, que se perca maior
volume sanguíneo;
*Atua na adrenal estimulando a
síntese de aldosterona pelas células
adrenocorticais da zona glomerulosa cuja
estimula a reabsorção do Na+, o que aumentará
o volume de sangue;
-Por fim, a ↓do volume sanguíneo é
percebida pelo hipotálamo, o qual estimula a
neurohipófise a produzir o ADH (vasopressina),
esta que atua nos túbulos coletores,
aumentando a reabsorção de H2O e, portanto,
aumentando a PA.
-Essa liberação também é regulada pela
concentração de cloreto de sódio (NaCl) na
mácula densa, pelas concentrações plasmáticas
dos eletrólitos, pelos níveis de angiotensina II e
pelo tônus simpático
Metabolismo
 Marina Ferrari – MD4
-A quantidade total de aldosterona
liberada é acentuadamente menor que a dos
glicocorticoides
-Pode ocorrer um aumento de 2 a 6x
na secreção em consequência da depleção de
Na ou da redução do volume sanguíneo
circulante efetivo, como ocorre na ascite
-Meia-vida: é curta (cerca de 15 a 20
minutos), devido a ligação da aldosterona às
proteínas plasmáticas ser mínima.
-Metabolização: no fígado, no derivado
tetra-hidroglicuronídeo
-Excreção: excretada na urina.
-Uma fração da aldosterona é
metabolizada a 18-glicuronídeo de aldosterona,
que pode ser hidrolisado em aldosterona livre
em condições de pH baixo; trata-se, portanto,
de um “conjugado acidolábil”. Cerca de 5% da
aldosterona são excretados na forma de
acidolábil; uma pequena fração da aldosterona
aparece intacta na urina (1%), e até 40% são
excretados na forma de tetraglicuronídeo.
Efeitos Biológicos
-A principal função fisiológica da
aldosterona consiste em estimular a excreção
renal de K+ e a reabsorção de Na+, daí a
designação de “mineralocorticoide”
-Os receptores de aldosterona são
expressos no TCD e o ducto coletor.
-Dentro do ducto, as células principais
expressam um número significativamente maior
de receptores de mineralocorticoides do que as
células intercaladas.
-A ativação das proteínas preexistentes
e a estimulação de novas proteínas induzidas
pela aldosterona medeiam um aumento no
transporte transepitelial de Na.
-Os efeitos específicos da aldosterona
consistem em aumentar a síntese dos canais
de Na+ na membrana apical, aumentar a síntese
e a atividade da Na+/K+- ATPase na membrana
basolateral (que arrasta o Na+ citosólico para o
interstício em troca do transporte de K+ para
dentro da célula) e aumentar a expressão da
H+-ATPase na membrana apical e do trocador
Cl–/HCO3 na membrana basolateral das células
intercaladas.
-As células intercaladas expressam a
anidrase carbônica e contribuem para a
acidificação da urina e a alcalinização do plasma.
-Por conseguinte, a aldosterona aumenta
a entrada de Na na membrana apical das células
do néfron distal através do ENaC sensível à
amilorida. A Na+/K+-ATPase, localizada na
membrana basolateral das células, mantém a
concentração intracelular de Na ao deslocar o
Na reabsorvido para os compartimentos
extracelular e sanguíneo, criando um gradiente
eletroquímico que facilita a transferência do K+
intracelular das células tubulares para a urina.
-O aumento da reabsorção de Na+ leva
a um aumento da reabsorção de água. Quando
a maior parte do Na+ filtrado é reabsorvida no
TCP, apenas uma pequena fração do Na
alcança o TCD (o local de regulação da
aldosterona). Nesse caso, não ocorre qualquer
reabsorção efetiva de Na+, mesmo na
presença de níveis elevados de aldosterona. Em
consequência, a excreção de K é mínima. Com
efeito, apenas 2% do Na filtrado são regulados
pela aldosterona.
-A aldosterona regula a PA de longo
prazo
-Os tecidos sensíveis à aldosterona
incluem as partes distais do néfron, o epitélio de
superfície do colo distal e os ductos das
glândulas salivares e sudoríparas. Mais
recentemente, foram identificadas outras células
que expressam receptores de
mineralocorticoides, como os ceratinócitos
epidérmicos, os neurônios do SNC, os miócitos
cardíacos e as células endoteliais e células
musculares lisas da vasculatura.
-Logo, outros efeitos da aldosterona
incluem aumento da reabsorção de Na nas
glândulas salivares e sudoríparas, excreção
aumentada de K+ do colo e efeito inotrópico
positivo sobre o coração.
-A aldosterona também pode ser
produzida em locais extrassuprarrenais, como
nas células endoteliais e nas células musculares
 Marina Ferrari – MD4
lisas vasculares do coração e dos vasos
sanguíneos
-Aldosterona pode contribuir para o
reparo dos tecidos após infarto do miocárdio,
bem como para a promoção da hipertrofia e
fibrose cardíacas. No cérebro, a afeta a
regulação neural da PA, o apetite de sal, a
regulação do volume e o efluxo simpático
Androgênios
-Desidroepiandrosterona (DHEA)
Síntese
-As etapas iniciais na biossíntese da
DHEA a partir do colesterol assemelham-se às
dos hormônios glicocorticoides e 2. Descarboxilação da L-dopa em
mineralocorticoides.
-A pregnenolona sofre 17a-hidroxilação
pela P450c17 microssômica e conversão em
DHEA.
-A 17a-pregnenolona -> também pode
ser convertida em 17a-OH-progesterona -> é
convertida em androstenediona na zona
fasciculada.
HORMÔNIOS DA MEDULA
SUPRARRENAL
-A medula pode ser considerada um
gânglio do SNS, que, em resposta à
estimulação dos neurônios simpáticos pré-
ganglionares, à liberação de acetilcolina e a sua
ligação a um receptor colinérgico nas células
cromafins, estimula a produção e a liberação de
catecolaminas
-Forma a parte central da glândula
suprarrenal. É extremamente vascularizada e
consiste em grandes células cromafins dispostas
em uma rede
-É formada por 2 tipos celulares
denominados feocromócitos, que são células
produtoras de adrenalina e produtoras de
noradrenalina. Essas sintetizam e secretam as
catecolaminas adrenalina, noradrenalina e, em
menor graus, dopamina
Catecolaminas
Química e Biossíntese
-As catecolaminas são hormônios
derivados de um aminoácido, sendo sintetizados
a partir do aminoácido tirosina. Esta é
transportada ativamente nas células, onde sofre
4 reações enzimáticas citosólicas para sua
conversão em adrenalina, que são:
1. Hidroxilação da tirosina em 3,4-di-
hidroxifenilalanina (L-dopa) pela enzima tirosina-
hidroxilase, a qual é encontrada no citosol das
células produtoras de catecolaminas e
representa o principal ponto de controle na
síntese delas. A sua atividade é inibida pela
noradrenalina, proporcionando um controle da
síntese das catecolaminas por retroalimentação
dopamina pela enzima dopa-descarboxilase, em
uma reação que necessita de fosfato de
piridoxal como cofator. Esse produto final é
acondicionado em vesículas secretoras
3. Hidroxilação da dopamina em
noradrenalina pela dopamina-β-hidroxilase, uma
enzima ligada à membrana encontrada nas
vesículas sinápticas, que utiliza a vitamina C
como cofator. Essa reação ocorre no interior
das vesículas secretoras
4. Metilação da noradrenalina em
adrenalina pela feniletanolamina-N-
metiltransferase, cuja atividade é modulada pela
produção adjacente de esteroides suprarrenais,
ressaltando a importância
-A conversão da noradrenalina em
adrenalina ocorre no citoplasma e, portanto,
requer a saída da noradrenalina dos grânulos
secretores por um mecanismo de transporte
passivo
 Marina Ferrari – MD4
-A adrenalina produzida no citoplasma -As catecolaminas circulantes podem
deve penetrar novamente nas vesículas sofrer receptação por locais extraneurais,
secretoras por transporte ativo impulsionado degradação nas células-alvo pela catecolamina-
pelo ATP. Os transportadores envolvidos são os O-metltransferase (COMT) ou pela
de monoamina vesiculares, expressos monoaminoxidase (MAO) ou filtração direta na
exclusivamente nas células neuroendócrinas urina
5. No citoplasma a adrenalina é -A MAO catalisa a 1ª etapa de
convertida em metanefrina e a noradrenalina desaminação oxidativa das catecolaminas. A
em normetanefrina, ambos pela enzima COMT catalisa a conversão da adrenalina e da
catecolamina-O-metiltransferase (COMT). Em noradrenalina em metanefrina e normetanefrina
seguida, esses metabólitos saem da célula, -A ação conjunta da MAO, da COMT e
tornando-se metanefrinas livres da aldeído-desidrogenase sobre a noradrenalina
-A síntese das catecolaminas pode ser e a adrenalina, particularmente no fígado,
regulada por alterações na atividade da tirosina- produz o metabólito ácido vanililmandélico
hidroxilase por meio da liberação da inibição do (VMA), principal produto final do metabolismo
produto final (aguda) ou por um aumento na da noradrenalina e da adrenalina
síntese enzimática (crônico) -A dopamina metabolizada por essa via
Liberação produz ácido homovanílico (HVA). O VMA e o
-A liberação das catecolaminas HVA são hidrossolúveis e são excretados na
representa uma resposta direta à estimulação urina em altos níveis
nervosa simpática da medula suprarrenal Efeitos Celulares
-A acetilcolina liberada das terminações α-adrenérgicos β-adrenérgicos
nervosas simpáticas pré-ganglionares liga-se a Vasoconstrição Vasodilatação
receptores colinérgicos nicotínicos (canais Dilatação da íris Cardioaceleração
iônicos regulados por ligantes) na membrana Relaxamento intestinal Aumento da força do
plasmática das células cromafins, levando ao miocárdio
rápido influxo de Na+ e à despolarização da Contração dos Relaxamento das
membrana celular esfíncteres intestinais paredes intestinal e
-A despolarização leva à ativação dos vesical
canais de Ca2+ regulados por voltagem, Contração pilomotora Relaxamento do útero
Contração do esfíncter Broncodilatação
produzindo um influxo de Ca2+
vesical
-As vesículas que contêm catecolaminas
Broncoconstrição Calorigênese
pré-formadas ficam atracadas sob a membrana
Contração do músculo Glicogenólise
sináptica e se tornam estreitamente associadas liso uterino
aos canais de Ca2+ regulados por voltagem Contratilidade cardíaca Lipólise
-O influxo de Ca2+ desencadeia o Produção hepática de Aumento da liberação
processo de exocitose dos grânulos secretores, glicose de renina
que liberam as catecolaminas no espaço Diminuição da Aumento da liberação
intersticial de onde são transportadas na liberação de insulina de glucagon
circulação até os órgãos-alvo -Os efeitos fisiológicos das catecolaminas
Transporte e Metabolismo são mediados por sua ligação a receptores
-A meia-vida das catecolaminas adrenérgicos de membrana acoplados à
circulantes é curta (<2 minutos) proteína G, distribuídos por todo o corpo
-A maior parte (>50%) das liberadas -Como não atravessam facilmente a
circula ligada à albumina com baixa afinidade barreira hematoencefálica, as catecolaminas
liberadas pela medula suprarrenal exercem
 Marina Ferrari – MD4
efeitos quase exclusivamente nos tecidos
periféricos, e não no cérebro
-Exercem efeitos diferenciais,
dependendo do subtipo de proteína G ao qual
o receptor está associado e do mecanismo de
transdução de sinais ligado a essa proteína G
específica
-Os receptores adrenérgicos são
classificados em predominantemente
estimuladores (α) ou inibitórios (β)
Receptores α-adrenérgicos
-Exibem maior afinidade pela adrenalina
do que pela noradrenalina ou pelo isoproterenol,
um agonista sintético
-São subdivididos em receptores α1 e α2
-Os receptores α1-adrenérgicos são
ainda subdivididos em α1A, α1B e α1D
-Tratam-se de receptores acoplados à
proteína G que ativam a fosfolipase C,
resultando em ativação da proteína-quinase C e
aumento do Ca2+ intracelular (pelo 1,4,5-
trifosfato de inositol), e a fosfolipase A2
-O aumento da fosforilação da quinase
da cadeia leve da miosina, mediada por
aumento do Ca2+ calmodulina intracelular
mediado por quinase, produz contração dos
músculos lisos vascular, brônquico e uterino
-Os receptores α1-adrenérgicos
desempenham importante papel na regulação
de diversos processos fisiológicos, incluindo a
contratilidade do miocárdio, o efeito
cronotrópico e o metabolismo hepático da
glicose
-Os receptores α2-adrenérgicos também
são subdivididos em 3 grupos α2A, α2B e α2C e
apresentam vários sistemas de 2ºs
mensageiros. Podem diminui a atividade da
adenilato-ciclase, ativar os canais de K+, inibir os
canais de Ca2+ e ativar a fosfolipase Cβ ou a A2
*Inicialmente foram caracterizados
como pré-sinápticos, atuando em uma alça de
retroalimentação negativa para regular a
liberação de noradrenalina. Porém, também
estão envolvidos em funções pós-sinápticas e
mantêm a homeostasia da pressão arterial
Receptores β-adrenérgicos
-Subclassificados em β1, β2 e β3. Exibem
maior afinidade pelo isoproterenol do que pela
adrenalina ou noradrenalina
-Os 3 subtipos estão associados às
proteínas Gαs e sua estimulação leva a um
aumento do monofosfato de adenosina cíclico
-O receptor β1-adrenérgico tem papel
na regulação da contração e do relaxamento
dos miócitos cardíacos por meio de fosforilação
dos canais de Ca2+ do tipo L no sarcolema,
canais de Ca2+ sensíveis à rianodina no retículo
sarcoplasmático, troponina I e fosfolambana. O
efeito fisiológico global é o aumento da
contratilidade cardíaca
-O receptor β2-adrenérgico medeia
várias respostas, como vasodilatação,
relaxamento do músculo liso brônquico e
lipólise, em vários tecidos
Efeitos Fisiológicos
-São fundamentais na resposta de
estresse a uma agressão física ou psicológica,
como perda grave de sangue, diminuição do
nível de glicemia, lesão traumática, intervenção
traumática, intervenção cirúrgica ou experiência
desagradável
-Manutenção do Estado de Alerta:
dilatação da pupila, piloereção, sudorese,
dilatação brônquica, taquicardia, inibição da
musculatura lisa do trato gastrintestinal e
contração dos esfíncteres intestinal e vesical
-Ações Metabólicas: resultam aumento
da glicose, lipidemia, consumo de O2 e
aumento da temperatura corporal
-Aumenta a produção de glicose,
estimulando a glicogenólise nos músculos (para
consumo próprio) e a gliconeogênese no
fígado (principalmente para aumentar a glicemia
sérica), inibindo a secreção de insulina e
estimulando a secreção de glucagon (que
estimula a glicogenólise no fígado)
-No tecido adiposo, a adrenalina estimula
a lipólise, convertendo triglicerídeos em ácidos
graxos livres e glicerol. Portanto, os efeitos
metabólicos da adrenalina resultam em aumento
da glicose, lipidemia, consumo de oxigênio e
aumento da temperatura corporal
 Marina Ferrari – MD4
-Ações Cardiovasculares: são
determinadas pela ativação de diferentes
receptores:
*α2 (vasos sanguíneos): principal local
de atuação da epinefrina, causando
vasodilatação
*α1: principal local de atuação da
norepinefrina, causando vasoconstrição
*β1 (coração): noradrenalina atua por
meio de efeitos cronotrópicos e inotrópicos,
responsáveis regulação cardiovascular, incluindo
a manutenção da pressão arterial
Regulação dos Receptores
Adrenérgicos
-A liberação das catecolaminas e seus
efeitos são de curta duração em condições
fisiológicas normais. Todavia, a estimulação
crônica leva a elevações sustentadas das
catecolaminas circulantes, e a consequente
estimulação dos receptores adrenérgicos pode
levar a alterações na responsividade dos tecidos
-Alterações semelhantes na
responsividade podem ser induzidas pela
produção endógena de agonistas ou pela
administração exógena de agonistas
farmacológicos
*Ex: dessensibilização promovida por
agonistas beta na asma e a taquifilaxia
estimulada por agonistas alfa em pacientes em
uso de descongestionantes nasais
simpaticomiméticos. A exposição persistente a
um agonista também pode resultar em perda
efetiva de receptores, devido à degradação ou
à dessensibilização dos receptores
-Mecanismos de dessensibilização:
depois de alguns minutos de exposição a um
agonista b2-adrenérgico, o receptor é
fosforilado. Essa fosforilação interfere no
acoplamento do receptor com a proteína G ->
Após exposição mais prolongada, esses
receptores são internalizados abaixo da
superfície celular. -> exposição crônica pode-se
verificar uma redução do número de
receptores na membrana plasmática, devido à
síntese diminuída do receptor (downregulation).
-Os receptores adrenérgicos também
podem sofrer upregulation, devido a um
aumento na transcrição do gene do receptor. 2
hormônios produzem esse efeito: os
glicocorticoides e o hormônio da tireoide.
-OBS: A upregulation dos receptores
pelo hormônio da tireoide é crítica nos
pacientes hipertireóideos, visto que os efeitos
combinados desse hormônio e das
catecolaminas podem exacerbar as
manifestações cardiovasculares da doença
CONCEITOS
Estresse
-Demanda uma compreensão dos
mecanismos fisiológicos que geram uma
resposta integrada de enfrentamento a
situações adversas
-É a resposta não específica do corpo a
qualquer demanda, seja ela causada por, ou
resultando, em condições favoráveis ou não
favoráveis
-A essas reações, Hans chamou de
SAG, que possuem 3 fases distintas:
-Alarme ou alerta: onde há a ruptura do
equilíbrio interno do organismo e a sua
mobilização para enfrentar o agente estressor.
Esta resposta rápida é mediada principalmente
pela ativação do sistema nervoso autônomo
simpático (SNAs) que promove a liberação de
neurotransmissores em diversos órgãos-alvo e
também estimula a medula das glândulas
adrenais a liberarem os hormônios
catecolaminérgicos, adrenalina e noradrenalina,
reforçando ainda mais a ativação neural;
-Resistência: as respostas fisiológicas e
comportamentais, a fim de restabelecer a
homeostase são mantidas, e agora mediadas
principalmente pelo cortisol, hormônio esteroide
sintetizado e liberado pelo córtex das glândulas
adrenais, em resposta a ativação do eixo
hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Nesta fase a
eficiência das respostas chega ao seu ponto
máximo e o indivíduo apresenta seu melhor
desempenho físico e cognitivo, e assim
 Marina Ferrari – MD4
apresenta ampla condição de neutralizar o
agente estressor;
-Exaustão: caso o indivíduo falhe em
neutralizar o agente estressor e este se
prolongue, o organismo continua respondendo
de forma crônica, e as alterações fisiológicas e
comportamentais, inicialmente adaptativas,
levam a uma sobrecarga energética e exaustão
dos sistemas
Estágio Alarme (Estresse Agudo)
-Entendido como uma ameaça imediata,
a curto prazo, comumente conhecida como
resposta à luta ou fuga. A “ameaça” pode ser
qualquer situação considerada como perigosa e,
após evento (que dura de minutos a horas), há
uma resposta de relaxamento
-Em geral, como consequências
fisiológicas imediatas devido a alterações
hormonais na resposta ao estresse, ocorre
aumento do ritmo cardíaco e frequência
respiratória, ativação da resposta imune,
mobilização de energia, aumento do fluxo
sanguíneo cerebral e da utilização da glicose,
perda de apetite, do interesse sexual e maior
retenção de água e vasoconstrição (para o
caso de perda de fluidos)
-Ocorrem em períodos que vão de
segundos a poucos minutos
Estágio de Exaustão (Estresse Crônico)
-Caracteriza-se pela persistência da
resposta ao estresse (cronicidade), que leva à
imunodepressão
-A imunodepressão ocorre devido ao
potencial imunossupressor dos glicocorticoides,
estes que inibem a ação dos glóbulos brancos
Homeostase
-É a tendência a resistir a mudanças a
fim de manter um ambiente interno estável,
relativamente constante
-Normalmente envolve ciclos de
retroalimentação negativa que neutralizam
mudanças de várias propriedades de seus
valores-alvo, conhecidos como pontos de ajuste
Manutenção da Homeostase
-Geralmente envolve ciclos de
retroalimentação negativa, os quais agem em
oposição ao estímulo ou ao sinal de entrada
que o dispara
Exemplos
-Homeostase é garantida por
determinados processos fisiológicos, que
ocorrem nos organismos de maneira
coordenada
-Os mecanismos que controlam
temperatura corporal, pH, volume dos líquidos
corporais, pressão arterial, batimentos cardíacos
e concentração de elementos no sangue são
as principais ferramentas alostáticas utilizadas no
controle do equilíbrio fisiológico
-Em geral, esses mecanismos funcionam
por meio de um feedback negativo, que atua
na redução de um determinado estímulo,
garantindo o equilíbrio adequado para o corpo.
-O controle da temperatura é um
exemplo de feedback negativo. Em atividade
física, a temperatura do corpo tende a subir. No
entanto, essa alteração é captada pelo sistema
nervoso, que desencadeia a liberação do suor,
responsável por esfriar nosso corpo à medida
que evapora
Alostase
-Já o conceito de “alostase” foi
concebido por Peter Sterling e Joseph Eyer e
caracteriza os mecanismos e ferramentas que
garantem o estabelecimento e a manutenção
da homeostase
-Foi definido como: “o ajuste orgânico
aos eventos previsíveis e imprevisíveis”
-Uma resposta fisiológica sempre ocorre
em reação a um estímulo que gera ruptura da
homeostase. Sendo assim, uma ação sobre o
indivíduo, seja ela de origem psicológica ou
física, terá como resposta o desvio da
homeostase e uma consequente reação
alostática para retomar o equilíbrio
Carga Alostática
-A quantidade de energia metabólica
necessária para que determinado mecanismo
fisiológico mantenha a homeostase é chamada
de carga alostática
-A descompensação da homeostase
devido à sobrecarga alostática em alguma
 Marina Ferrari – MD4
ferramenta de defesa do organismo pode
causar diversos danos à saúde
-Em outras palavras, quando o corpo
gasta mais energia do que deveria para
reverter o estímulo que rompeu seu equilíbrio,
ocorre uma sobrecarga alostática, o que
aumenta o risco de doenças.
HIPER E tumores não hipofisários é responsável por
HIPOCORTISOLISMO
Hipercortisolismo
-O hipercortisolismo, tipicamente
manifestado como síndrome de Cushing, é
provocado por qualquer condição que produza
elevação dos níveis de glicocorticoides.
-Causa: pode ser resultado de
administração de glicocorticoides exógenos
(iatrogênica) –maioria dos casos- ou excesso de
glicocorticoides endógenos
-As causas endógenas mais comuns são:
*Doenças hipotálamo-hipofisárias
primárias associadas à hipersecreção de ACTH
*A secreção de ACTH ectópico por
neoplasias não hipofisárias
*Neoplasias adrenocorticais primárias
(adenoma ou carcinoma) e, raramente,
hiperplasia cortical primária
-A doença hipotalâmico-hipofisária
primária associada à hipersecreção de ACTH é
responsável por, aproximadamente, 70% dos
casos de síndrome de Cushing endógena
*A prevalência desse distúrbio é mais
elevada entre as mulheres, e ocorre mais
frequentemente durante o início da vida adulta
(na casa dos 20-30 anos)
*Na maioria dos casos, a glândula
hipófise contém um microadenoma produtor de
ACTH que não produz efeitos de massa no
cérebro. Nos pacientes restantes, a adeno-
hipófise contém áreas de hiperplasia das células
corticotróficas sem adenoma. A hiperplasia das
células corticotróficas pode ser primária ou
secundária à liberação excessiva de ACTH por
um tumor hipotalâmico produtor de CRH
*As glândulas suprarrenais nos
pacientes com doença de Cushing se
caracterizam por hiperplasia cortical nodular
bilateral, devido a níveis elevados de ACTH
(síndrome de Cushing “ACTH-dependente ->
A hiperplasia cortical é responsável pelo
hipercortisolismo
-A secreção de ACTH ectópico por
cerca de 10% dos casos de síndrome de
Cushing
*Em muitos casos, o tumor
responsável é um carcinoma pulmonar de
pequenas células, embora outras neoplasias
tenham sido associadas a essa síndrome
*Pode ser causado também por uma
neoplasia neuroendócrina ocasional produz CRH
ectópico -> provoca a secreção de ACTH e
hipercortisolismo -> ocorre hiperplasia cortical
bilateral secundária à elevação do ACTH
-Os adenomas suprarrenais primários,
são responsáveis por cerca de 15-20% dos
casos de síndrome de Cushing endógena
*Também é denominada síndrome
de Cushing independente de ACTH ou
síndrome de Cushing suprarrenal porque as
suprarrenais funcionam autonomamente
*Apresenta níveis elevados de
cortisol com níveis baixos de ACTH
*Na maioria dos casos, a síndrome de
Cushing suprarrenal é provocada por uma
neoplasia adrenocortical unilateral, que pode ser
benigna (adenoma) ou maligna (carcinoma)
Características Clínicas
 Marina Ferrari – MD4
-Os sinais e sintomas representam um
exagero das ações conhecidas dos
glicocorticoides
-Geralmente se desenvolve
gradualmente e pode ser bastante sutil nos
estágios iniciais. Uma exceção a esse início
insidioso é a síndrome de Cushing associada aos
carcinomas de pequenas células do pulmão,
quando o curso rápido da doença subjacente
impossibilita o desenvolvimento de muitos dos
traços característicos
-As manifestações iniciais incluem
hipertensão e ganho ponderal. Com o tempo, a
distribuição centrípeta mais característica do
tecido adiposo se torna aparente, com a
resultante obesidade do tronco, “fácies de lua
cheia” e acúmulo de gordura na porção
posterior do pescoço e costas (“corcova de
búfalo”)
-O hipercortisolismo provoca atrofia
seletiva das fibras musculares de contração
rápida (tipo II), com a resultante redução da
massa muscular e fraqueza muscular proximal
-Os glicocorticoides induzem
gliconeogênese e inibem a captação da glicose
pelas células, com resultantes hiperglicemia,
glicosúria e polidipsia, simulando o diabetes
mellitus
-Os efeitos catabólicos sobre as
proteínas provocam a perda de colágeno e a
reabsorção de osso. Então, a pele se torna fina,
frágil, ferindo-se com facilidade; as estrias
cutâneas são comuns na área abdominal. A
reabsorção óssea resulta no desenvolvimento
de osteoporose, com o consequente aumento
da suscetibilidade às fraturas
-Como os glicocorticoides suprimem a
resposta imune, os pacientes com síndrome de
Cushing também apresentam risco aumentado
para uma variedade de infecções
-Manifestações adicionais incluem
hirsutismo e anomalias menstruais, assim como
uma série de distúrbios mentais, incluindo
alterações de humor, depressão e psicose fraca
-A síndrome de Cushing
extrassuprarrenal provocada pela secreção de
ACTH pela hipófise ou ectópica geralmente
está associada a aumento da pigmentação
cutânea secundária à atividade estimulante dos
melanócitos da molécula precursora do ACTH.
Como acontece a lipólise periférica e a
lipogênese central?
-O hipercortisolismo causa lipogênese
central e lipólise periférica, pois há mais
receptores para glicocorticoides nos adipócitos
da gordura periférica do que na central,
bastante escassa da ação do cortisol. Assim:
*Na gordura periférica: o cortisol
age normalmente causando lipólise e resistência
à utilização de glicose;
*Na central: a ação do cortisol é
ínfima, e o processo de lipogênese ultrapassa o
de lipólise
-O excesso de cortisol, que eleva a
gliconeogênese no fígado, provoca a
transformação da glicose excessiva que não foi
transportada para a corrente sanguínea em
gordura, que então é levada por lipoproteínas
LDL para a gordura central.
-Como a resistência à utilização de
glicose e o efeito de “diabetes adrenal” não se
desenvolve na gordura central, essa pode
utilizar a glicose para armazenar gordura na
forma de triglicerídeos (visto que a enzima α-
glicerofosfato não tem sua atividade reduzida,
aumentando assim a captação e o
armazenamento lipídico nos adipócitos da
gordura central).
Hipocortisolismo
-A deficiência de glicocorticoides é
menos comum do que as doenças causadas
por sua produção excessiva
-Causas: disfunção da suprarrenal
(deficiência primária) ou da falta de estimulação
da produção suprarrenal de glicocorticoides
pelo ACTH (deficiência secundária)
-A administração exógena de análogos
sintéticos dos glicocorticoides no tratamento
crônico de algumas doenças também suprime
o CRH e o ACTH. ->Logo, a súbita interrupção
do tratamento pode manifestar-se na forma de
 Marina Ferrari – MD4
caso agudo de insuficiência suprarrenal, que é
uma emergência médica
*Assim, é importante ter o cuidado
de diminuir gradualmente o tratamento com
até interrompê-lo para possibilitar a restauração
dos ritmos de produção de CRH e de ACTH e
a normalização da síntese endógena de cortisol
-A maioria dos casos de deficiência de
ACTH envolve a deficiência de outros
hormônios hipofisários
-OBS: Como a aldosterona é regulada
em especial pela angiotensina II e pelo K+, os
indivíduos podem não apresentar uma
deficiência simultânea de mineralocorticoides
quando o fator etiológico consiste no
comprometimento da liberação de ACTH
-A deficiência de glicocorticoides devido
a uma hipofunção da suprarrenal é conhecida
como doença de Addison, que pode resultar da
destruição autoimune da suprarrenal ou de
erros inatos na síntese dos esteroides
*É resultante da destruição
progressiva do córtex suprarrenal. Mais de 90%
de todos os casos são atribuíveis a um destes
4 distúrbios: adrenalite autoimune, tuberculose,
síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS)
ou câncer metastático
Manifestações Clínicas
-Em geral, as manifestações da
insuficiência adrenocortical não surgem até que
pelo menos 90% do córtex suprarrenal tenha
sido comprometido
-As manifestações iniciais incluem
fraqueza progressiva e cansaço fácil, que
podem ser descartados como queixas
inespecíficas. Os distúrbios gastrointestinais são
comuns e incluem anorexia, náusea, vômitos,
perda de peso e diarreia
-Os níveis aumentados do hormônio
precursor do ACTH estimulam os melanócitos,
com a resultante hiperpigmentação da pele e
das superfícies mucosas. Face, axilas, mamilos,
aréolas e períneo são locais particularmente
comuns de hiperpigmentação
-Retenção de K e perda de Na, com
consequente hipercalemia, hiponatremia,
depleção volumétrica e hipotensão. Hipoglicemia
pode ocorrer como resultado da deficiência de
glicocorticoides e do comprometimento da
gliconeogênese
-Estresses como infecções, trauma ou
procedimentos cirúrgicos nos pacientes
afetados podem precipitar uma crise
suprarrenal aguda, com vômitos intratáveis, dor
abdominal, hipotensão, coma e colapso vascular.
O óbito se segue rapidamente, a menos que os
corticosteroides sejam imediatamente repostos.
Síndrome x Doença
-Síndrome: conjunto de sintomas que
definem um determinado estado clínico
associado a problemas de saúde, que nem
sempre tem as causas descobertas
-Doença tem causa definida, e
a síndrome revela uma condição quase
sempre sem causas diagnosticada
-A denominação síndrome de Cushing
denota quadro clínico resultante do excesso de
cortisol resultante de qualquer causa, ao passo
que doença de Cushing refere-se à
hiperfunção do córtex adrenal em decorrência
da secreção excessiva de ACTH por adenomas
hipofisário e constitui a forma mais comum da
síndrome
DESMAME DE CORTICOIDE
-É importante retirar de maneira gradual
com intuito de evitar a complicação mais
temida, quando da retirada abrupta da
corticoterapia prolongada ou em altas doses,
que é a ocorrência se supressão do eixo HHA,
a qual leva à Insuficiência Adrenal Secundária
-A supressão pode ser parcial ou total,
como resultado de atrofia das glândulas adrenais
-Como existe variabilidade individual na
susceptibilidade para supressão do eixo HHA
após o uso exógeno de corticoides, não se
pode predizer com segurança quais pacientes
irão desenvolvê-la, até mesmo quando se
levam em conta fatores como dose e duração
da corticoterapia