ALCALIDES

alcalide = alcali = semelhante a uma base 1805: morfina (pio) - farmacutico Serturner 1817 a 1821: emetina (ipeca), estriquinina (noz vomica) e quinina (quina) farmacuticos Pelletier e Caventou

1870: elucidao estrutural da conina (cicuta)

alcalide
substncia nitrogenada de origem natural

geralmente heterocclica
mais ou menos bsica

reaes de precipitaes com certos reagentes (reagentes gerais dos alcalides)

dose baixa: propriedades farmacolgicas marcantes

derivados nitrogenados, geralmente heterocclicos

anlogos rgidos das aminas biognicas/peptdeos

se ligam aos receptores e atuam sobre o sistema nervoso

carter mais ou menos bsico = aminas tercirias

produzir sais em meio cido

R1

N R3

R2

H X OH

H R1 N

R2

R3

pH > 7

pH < 7

extrao - purificao -propriedades gerais alcalides

Alcalides so encontrados:

vegetais ( regies quentes)

alcalides nos rgos da mesma planta = vias metablicas

(Liliaceae,

Amarilidaceae,

Papaveraceae,

Rutaceae,

Leguminosas,

Solanaceae, Apocinaceae, Loganiaceae, Rubiaceae)

microrganismos (fungos e actinomicetos) insetos (formigas e joaninhas)

miripodes (lacraia) vertebrados (particularmente pele batrquios - fonte de alcalides super txicos - tm poucos predadores - defesa passiva) mamferos (traos de alcalides em nvel cerebral)

alcalides

molculas livres sais orgnicos (citratos, tartaratos e benzoatos) combinaes insolveis com os taninos

estrutura variada/mono ou policclicos com nitrognio muitas vezes intracclico/classificao dos alcalides - natureza do ciclo

NCH3 Tropano

N Quinolizidina Isoquinolena

NH Indol

N Quinolena

Solubilidade - funo do pH

no ionizado grupamentos R1, R2, R3 grandes heterocclicos, molecula apolar solvel solventes apolares e insolvel gua

dissociado - forma ons solveis em gua insolveis solventes apolares

Se tratamos o nitrognio bsico de um alcalide com um cido, ele produz um sal de alcalide ALCALIDE COM NITROGNIO BSICO + CIDO SAL DE ALCALIDE

Se depois tornarmos a pass-lo em meio bsico, ele facilmente forma um alcalide base
SAL DE ALCALIDE + BASE ALCALIDE BASE Temos diferentes solubilidades de alcalides em funo do pH,

o que no o caso da maioria das outras substncias naturais

Solubilidade dos alcalides

pH alcalino pH cido Solvel em gua e nos lcoois (MeOH, EtOH) Insolvel nos solventes orgnicos apolares (Ionizado)

Insolvel em gua
Solvel nos solventes orgnicos apolares e nos lcoois (MeOH, EtOH) (No ionizado)

Propriedades Fsico-Qumicas

massas moleculares extremamente variveis 150 (cicuta) a 2000 - maioria entre 300 e 1000

alcalides pequena massa molecular no oxigenados no estado de base - lquidos volteis arrastados vapor de gua

alcalides bases - peso molecular elevado - slidos cristalizados

alcalides tm carter bsico - basicidade varia de um grupo a

outro e depende da posio do nitrognio na molcula

sabor amargo

solubilidade - permitir fazer as purificaes

lcoois (metanol ou etanol) - carter polar e apolar dissoluo dos alcalides na forma de base ou sal

salificao -

torna as molculas hidrossolveis e muitas

vezes as estabiliza - sais mais estveis que bases conjugadas

alcalides comercializados sob a forma de sais - solubilidade facilita a administrao

Reagentes precipitantes

cidos - daro sais insolveis com os alcalides

CIDO PCRICO

(Trinitrofenol)

PICRATO DE ALCALIDES

permite precipitar o alcalide da soluo aquosa)

(Geralmente insolvel em gua

reagentes gerais dos alcalides

alcalides sob forma de sais reaes de precipitao com um certo nmero de reagentes

que reagrupam produtos que podero combinar-se aos alcalides combinaes insolveis que podem ser sais (o mais comum) ou sistemas complexos

Reagente de Valser Meyer (Hg I4 K2)

Tetra iodomercurato de potssio

Precipitados insolveis amarelo claro + utilizado

Reagente de Dragendorff (Bi I4 K)

Iodeto de bismuto de potssio

precipitao e colorao
reagente - amarelo claro e precipitado vermelho revelao CCD - fundo amarelo claro e alcalides alaranjado vivo

Reagente de Iodoplatinato de potssio Reagente de Bouchardat (KI3)

iodeto de potssio

coloraes dos alcalides revelar CCD

solues aquosas de taninos

sais de metais pesados

Extrao

Extrair o alcalide, no estado de base em meio alcalino, por um solvente orgnico apolar

Extrair, sob forma de sal, por gua em meio cido Extrair, qualquer que seja a forma, por um solvente orgnico polar, ou seja, um lcool

A escolha do mtodo de extrao depende do rgo e dos outros compostos e no dos alcalides contidos na planta: folhas - ricas em clorofila - extrao em meio cido rgo com substncias hidrossolveis - extrao em meio alcalino

Esquema de extrao dos alcalides totais de uma droga por um solvente orgnico apolar em meio alcalino
Droga pulverizada 1) Tratamento alcalino 2) Solvente apolar (NH4OH, Na2CO3, NaOH ...) (ter, tolueno, acetato de etila ...)

Soluo extrativa orgnica (Alcalides + impurezas) (terpenides, clorofila, lipdios...)

Fase orgnica (impurezas)

cido diludo (H2SO4 1N, HCl 1N) Fase aquosa (Sais de alcalides)

1) Alcalinizao 2) Solvente orgnico apolar Fase aquosa (impurezas) Fase orgnica (Alcalides bases) 1) Lavagem (H2O) 2) Secagem (Na2SO4) 3) Evaporao Alcalides totais

Esquema de extrao dos alcalides totais de uma droga por gua em meio cido
Droga pulverizada cido diludo (H2SO4 2N e HCl 2N)
(sais minerais, cidos orgnicos, acares, peptdeos...)

Soluo extrativa aquosa (Sais de alcalides + impurezas)

Fase aquosa (impurezas)

1) Alcalinizao 2) Solvente orgnico apolar

Fase orgnica (Alcalides bases) 1) Lavagem (H2O) 2) Secagem (Na2SO4) 3) Evaporao Alcalides totais

Esquema de extrao dos alcalides totais de uma droga por um solvente orgnico polar
Droga pulverizada

Etanol, metanol
Soluo extrativa alcolica (Alcalides bases + sais + impurezas) 1) cido diludo 2) Destilao (eliminao do lcool) 3) Filtrao Impurezas Fase aquosa cida (Sais de alcalides + impurezas) Fase aquosa (impurezas) Fase orgnica (Alcalides bases) 1) Lavagem (H2O) 2) Secagem (Na2SO4) 3) Evaporao Alcalides totais 1) Alcalinizao 2) Solvente orgnico apolar

Caracterizao
Reao de precipitao e colorao Cromatografias

CCD utilizao de substncias padres - revelao com reagente de Dragendorff ou iodoplatinato de potssio
Cromatografia gasosa - alcalides volteis caso dos alcalides no oxigenados HPLC determina e dosa os alcalides

Dosagem dos alcalides totais

Gravimetria - consiste em pesar o resduo de alcalides totais Volumetria - dosagem cido base: alcalides bases so dosados por soluo cida titulada - estimao feita por reagente colorido

Espectrofotometria - utilizada para estrutura heteroaromtica

(indol, quinolena, isoquinolena...)
medida intensidade luminosa - espectro emisso/absoro

Colorimetria - possvel com uma reao colorida especfica

Dosagem especfica de um alcalide

Aps separao cromatogrfica:

CCD + densitometria do alcalide HPLC - utilizando substncia padro

Empregos e propriedades farmacolgicas

propriedades farmacolgicas marcantes #

semelhana estrutural
com aminas biognicas e peptdeos (neuromediadores)

sistema nervoso central

sistema nervoso perifrico sistema cardiovascular
alcalides txicos - modelo semi-sntese de compostos menos txicos alcalides anticancergenos alcalides anti-parasitrios

Alcalides Tropnicos

Alcalides Derivados do Tropanol

Alcalides Solanaceae - atividade parassimpatoltica

hiosciamina: ster de tropanol e do cido (-) trpico (levgiro)

atropina: ster do tropanol e do cido () trpico (racmico)

escopolamina (hioscina): ster do escopanol e do cido (-) trpico (levgiro)

atropamina: ster de tropanol e do cido atrpico

meteloidina: ster do 6,7 dihidroxitropanol e do cido tglico

Trs alcalides a memorizar: Hiosciamina, atropina e escopolamina

Alcalides Derivados do Pseudo-Tropanol

steres derivados - propriedade anestsica local

perigosa sobre o SNC srie das cocanas

Erythroxylum coca - Erythroxylaceae

Erythroxylum coca - Erythroxylaceae

Alcalides Derivados do Tropanol

Beladona -

Atropa belladona

Droga: folhas sozinhas ou misturadas de sumidades floridas

0,3 a 0,6% alcalides totais

hiosciamina/atropina: 90% destes alcalides escopolamina: 5 a 10%

adubos nitrogenados o metabolismo dos aminocidos e teor em alcalides

Datura

Datura stramonium

0,2 a 0,5% alcalides totais escopolamina: 1/3 hiosciamina/atropina: 2/3

Jusquiana

Hyoscyamus niger

0,05 a 0,15% alcalides totais escopolamina - alcalide de maior quantidade

Atividade

parassimpatoltica

antagonistas

competitivos

da

acetilcolina (mediador do sistema parassimptico) - bloqueio sobre praticamente todos os rgos recebendo inervao parassimptica
brnquios: dilatao e ao anti - secretora brnquica

olho: midrase (dilatao da pupila) e aumento da presso intraocular trato digestivo: peristaltismo gstrico e intestinal

atividade das vias excretoras da urina

excrees: diminuio secrees (salivares, gstricas, biliares) - efeito desejado

ou efeito secundrio (boca seca)

corao: aumento do ritmo cardaco vasos: efeito vasoconstrictor fraco, com tendncia hipertenso moderada

Emprego
Antiespasmdico no tratamento da tosse (xarope) coqueluche Antiespasmdico + laxativo - evitar clicas dolorosas Antisecreo gstrica e antiespasmdica - tratamento de distrbios digestivos Clicas hepticas e nefrlgicas Neurosedativo e antlgico Em anestesiologia - utilizada durante anestesia geral - evitar o reflexo vagal (reflexo que provoca parada cardaca) - salivao e secrees brnquicas Em colrio - dilatar a pupila - exames oftalmolgicos - fundo de olho

Contraindicaes

Glaucoma agudo Adenoma prosttico ( atividade das vias excretoras da urina) Gravidez

Reaes adversas

Secura da boca Distrbios de acomodao Taquicardia

Alcalides Indlicos

Alcalides Indlicos
Indol
N H

Precursor biogentico o TRIPTOFANO

descarboxilao

TRIPTAMINA

N H

NH2
1

Alcalides indoloisoprnicos derivados do cido lisrgico

Alcalides do esporo
cido D-lisrgico = triptamina + unidade isoprnica/ seguida de metilao do N inicialmente triptamnico
alcalides do esporo = amidificao do COOH por bases ou aminas de tipos variveis

H
9 10

COOH
7

12 11 13 14 15

N CH3
5 4 3 2

Presena de uma funo cida em 8 Estereoqumica particular configurao acima do plano indispensvel atividade

16

H
Presena de uma dupla ligao 9 10 indispensvel expresso de certas atividades farmacolgicas Estereoqumica em 5:

HN
1

cido D - lisrgico

compostos 5 no existem no estado natural

So compostos que resultam da amidificao do cido lisrgico

Amidas simples ex.: Ergometrina

O H C

Aminas peptdicas ex.: Ergopeptina

O H C R1 OH O N H R2 H N O

(ergobasina, ergonovina)

H N

H C CH2OH CH3

H N

N CH3 Alfa-aminopropanol H HN cido D - Lisrgico

O N CH3 H HN cido D - Lisrgico

Cadeia tripeptdica

Esporo do Centeio fungo Claviceps purpurea (Clavicipitaceae) parasita ovrio do centeio

forma vegetativa (Sphacelia): rgos de reproduo assexuada
forma resistente (esclercio): rgos de reproduo sexuada

Droga: (esporo do centeio) esclercio (invade cariopse espiga do centeio - talo endurecido)

Fonte:
espores so obtidos por infestao voluntria dos campos de centeio

Parentes Estruturais com as Aminas Biognicas

OH H N H OH HN Serotonina H N OH OH Dopamina H OH Noradrenalina H N H H

HO

os derivados lisrgicos se fixam sobre os receptores das aminas biognicas e exercem um efeito antagonista ou agonista sobre este

receptores - adrenrgicos

Alcalides que se fixam sobre os

agonistas: Vascular: vasoconstrio tero: ao ocitcica

antagonistas: Efeito vasodilatador sobre as artrias

Neste grupo: Ergotamina

Ergometrina

Neste grupo: Diidroergotamina Diidrotoxina Nicergolina

receptores serotoninrgicos

Alcalides que se fixam sobre os

agonistas:

Ergotamina
Ao vasoconstritora

Estimulao dos receptores:

-adrenrgicos e serotoninrgicos
dupla ao explica efeito no tratamento de crises de enxaqueca

antagonistas: Metisergida ao anti-serotoninrgica bloqueio da liberao excessiva de serotonina

A liberao excessiva de serotonina conduz a vasoconstrio, seguida de vasodilatao reflexa

Causando a crise de enxaqueca

Utilizao no tratamento de fundo de enxaquecas

receptores dopaminrgicos
unicamente agonistas:

Alcalides que se fixam sobre os

inibio da secreo da prolactina efeito antiparkinsoniano

Ergocriptina

Empregos Ergometrina e homlogos

Ergometrina - hemorragias do parto, ps-parto e por atonia uterina

Metilergometrina (METHERGIN) - hemorragias ps-parto, hemorragias

aps cesariana, curetagem ou aborto

Metisergida - tratamento de fundo da enxaqueca

Ergotamina e derivados
Ergotamina (tartarato) enxaqueca (ENXAK)

Diidroergotamina (DIHYDERGOT SPRAY NASAL) - crises de enxaqueca e

dores de cabea de origem vascular, hipotenso ortosttica, insuficincia venosa perifrica

Ergotoxina e derivados
Diidroergotoxina = Codergocrina - mistura de 4 alcalides que tem
sensivelmente a mesma atividade - distrbios cerebrais e circulatrios perifricos, traumatismos cranianos, avc, hipertenso arterial

Bromocriptina - bromo 2 ergocriptina - bloqueia a secreo da

prolactina - inibio da lactao ps-parto, hiperprolactinemia nos distrbios do ciclo menstrual ou a esterilidade para homem

(ginecomastia e impotncia) e mulher, tumores hipofisrios, doena de Parkinson

Outros derivados lisrgicos

Nicergolina - distrbios cerebrais

e circulatrios perifricos, acidente vascular

Lisurida e Pergolida ginecolgicos, endocrinolgicos, neurolgicos

O C N

CH2 CH2 N CH3 H

CH3 CH3

HN

LSD Sandoz - 1937

Alcalides indolomonoterpnicos

TRIPTAMINA

N H

NH2
1

1 = N indlico 2 = N da cadeia lateral da triptamina

triptamina + parte no triptamnica aliftica

classes alcalides indlicos

os alcalides indoloisoprnicos os alcalides indolomonoterpnicos

Vinca minor Apocinaceae

Vinca minor Apocinaceae

Droga: folhas partes areas planta inteira

Composio qumica: alcalides totais - 0,3 a 1%: vincamina (0,05 a 0,1%)

Propriedades farmacolgicas:

alcalides totais: simpatolticos e antihipertensores vincamina: oxigenador cerebral/vasoregulador cerebral

Empregos:

insuficincia cerebral (nos idosos em particular) traumatismo craniano distrbios do ouvido

Catharanthus roseus/Vinca rosea

Apocinaceae

Catharanthus roseus Apocinaceae

Droga: partes areas razes Composio qumica:

N H MeOOC Serpentina N
+

H O

raubasina serpentina

NaBH4 Borohidreto de sdio

NH

N H H H O Raubasina

MeOOC

Propriedades farmacolgicas da

raubasina:

vasodilatador perifrico = bloqueio dos receptores -adrenrgicos arteriolares

Empregos: vasodilatador perifrico e cerebral nos:

distrbios comportamentais, intelectuais e fsicos distrbios vasculares cerebrais

Apocinaceae

R.tetraphylla

Rauwolfia serpentina

R.vomitoria

Rauwolfia serpentina, R.vomitoria, R.tetraphylla Apocinaceae

Droga: razes Composio qumica:

Grupo Yohimbano

B NH

N D H
20 16 19 18

E
17

 Alcalides no substitudos em C18

Yohimbino

 Alcalides substitudos em C18

reserpina e seus estereoismeros

NH

N H H H OMe O O C OMe OMe cido trimetoxibenzico

MeOOC OMe Reserpato de metila

reserpina

 Grupo Heteroyohimbano

raubasina (= ajmalina) serpentina sarpagina

Propriedades farmacolgicas da reserpina:

neurolptico
anti-hipertensor (efeitos centrais e perifricos)

Empregos da reserpina:

anti-hipertensivo

Pausinystalia yohimbe Rubiaceae

Pausinystalia yohimbe Rubiaceae

Droga: casca do caule Composio qumica: alcalides indlicos 2 a 4%

Yohimbino e seus estereoismeros

Propriedades farmacolgicas do yohimbino:

yohimbino um simpatoltico

dose fraca: hipertensor dose forte: hipotensor vasodilatador afrodisaco

Empregos:

impotncia masculina hipotenso

Strychnos nux-vomica Loganiaceae

Strychnos nux-vomica Loganiaceae

Droga: semente (noz vmica) Composio qumica: estricnina e brucina (2-3%) Propriedades farmacolgicas H da

OH estricnina : H

H R R N O N H H H

excitante medular e bulboso

MeOOC

convulsivante

Beta-D-Glucose

TOXICIDADE ELEVADA
Empregos:

Logansido

O Estricnina (R = H) Brucina (R = OMe)

dose fraca: antiastnico, tnico e reconstituinte

Alcalides Quinolicos

Cinchona pubescens

Cinchona officinalis