Licenciatura em Bioqumica

Bioqumica Farmacutica
Professor Ricardo Franco
Grupo 10
Antnio Lopez

2014/2015

O que ?
um anticoagulante,

administrado
principalmente por via
oral;
Derivado da coumarina,
usado para prevenir
ataques cardacos,
tromboses e
tromboembolismos;
uma molcula

pequena, cida e lipoflica.

Figura 1 Representao 3D da
Varfarina

Histria
No inicio do sculo XX, em 1921, um surto hemorrgico

misterioso atingiu o gado nos EUA e Canad.

Um veterinrio, Frank Schofiel, descobriu-se que se tratava de
uma substncia que atuava como potente anticoagulante.
Em 1940 Karl Paul Link, qumico, que

procurava um veneno para ratos, associou

as mortes a uma micotoxina presente no
trevo branco, a coumarina que por si s no
patognica. Porm, quando oxidada a
dicoumarol (4-hidroxicoumarina), actua
como potente anticoagulante.
O Veneno que sintetizou foi a WARFARIN.
WARF (Wisconsin Alumni Research
Foundation) + arin (derivado de coumarina)

Figura 2 Veneno
de ratos

Biossntese

Figura 3 Sntese da Varfarina

Sntese feita por Karl Paul Link na dcada de 40.
A varfarina apresenta estrutura semelhante vitamina

K, condio necessria para o seu mecanismo de aco.

Nota: Se a reaco se for feita em gua (refluxo 4-8h) o

rendimento de 40%. Se feita em metanol (refluxo 20 h), o
rendimento de 93%

 O Produto final da

sntese uma
mistura racmica de
R-Varfarina e SVarfarina. De
realar que o
enantimero SVarfarina 3 a 5
vezes mais potente
que o seu congnere.

Figura 4 Mecanismo de sntese

Mecanismo de Ao
um inibidor
da enzima
Vitamina
K1-2,3
epxido
reductase.
A Varfarina
um
antagonista
da
Vitamina K

Impede
reduo da
Vitamina K
para a sua
forma activa

Inibe a sntese
heptica dos
factores de
coagulao II,
VII, IX e X
Inibe Cascata de
Coagulao.

Mecanismo de Ao

Figura 5 Mecanismo de aco da

Varfarina

Cascata de Coagulao

Figura 6 Cascata de coagulao.

Factores onde Varfarina e seu
anlogo actuam

Farmacocintica (ADME)

Figura 7 Curva de
farmacocintica

Figura 8 - RANGE AND MEAN OF

WARFARIN CONCENTRATION
IN PLASMA AND OF PROTHROMBIN
TIME AFTER A
SINGLE ORAL DOSE OF WARFARIN
(1.5 MG PER KG BODY
WVEIGHT)

Caractersticas
A forma de administrao feita por uma via

Entrica Oral
A biodisponibilidade oral da varfarina de 99 %
Apresenta baixo TI
Tempo de semi-vida de 20 a 60 horas
A durao do efeito depois de uma dose de 57 dias

Figura 9 Medicao com diferentes

concentraes

ADME
Absoro: Estmago -

molcula pequena,

cida e lipoflica
Distribuio: Protenas plasmticas
HSA: Human Sorum Albumin (2 locais de
ligao com Ks diferentes)
Metabolizao: CYPs citocromos P450
1A2; 2C9; 2C19; 3A4; 2C8; 2C18; 1A1
(famlia; subfamlia; isoforma)
Excreo: Principalmente Urina - frmaco
lipoflico, hidroxilado e oxidado no fgado.

Efeitos secundrios
Hematolgicos: hemoptise, hematomas,

epistaxe, sangramento nas gengivas,

hematria
Cardiovasculares: hipotenso, sncope,
vasculite
SNC: tonturas, fadiga, dor de cabea,
letargia
Hepticos: nvel elevado enzimas
hepticas, hepatite, ictercia
Variadas: hipersensibilidade, osteoporose,
dor no peito, febre, purple toe syndrome
teratognico !

Monitorizao
A Varfarina monitorada em termos farmacodinmicos pelos

seus efeitos e no pela sua concentrao.

O tratamento oral com varfarina necessita de procedimento
standarderizados para o controlo e seguimento.
Grande

variabilidade individual no que diz respeito resposta

teraputica;
Margem teraputica estreita;
Elevada interao com medicamentos e alimentos.
Usa-se uma escala, o INR (International normalized ratio)

A dose ajustada para andar volta dos 2 3

Figura 10 INR baseado no tempo da protrombina

Metabolismo

*
*protena
transportadora

Figura 11 CYPs

Metabolismo
SVarfarina : CYP2C9
RVarfarina: CYP3A4, CYP1A1, CYP1A2,

CYP2C8, CYP2C18 e CYP2C19

RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O +
NADP+

Fase I: enzimas CYP Citocromo P450

oxirreductase e citocromo b5 microssmico

oxidao, reduo, hidrlise
Fase II: conjugao (glucuronidao,
sulfatao)

Figura 12 - CYP
1A2

Figura 14 - CYP 2C19

Figura 13 - CYP
2C9

Figura 15 - CYP 3A4

Figura 16 - CYP 2C8

Figura 17 - CYP 1A1

Figura 18 - CYP 2C18 (mous

Induo/Inibio
Elevada
interaco
com
medicamento
s e alimentos
P450
Inibidores:
Acumulao de
Varfarina;

Hemorragias
violentas

Indutores:
Acelerao da
metabolizao

Contedo proteico da
dieta
Leite de Soja
Mirtilo
leo de Peixe
lcool
Omeprazol

Ausncia de
efeito
teraputico

Acidentes
vasculares
Tromboses

Fontes de Vitamina K
Couve, Coentros, Salsa, Manjerico,

Tomilho, Abacate, Kiwi, Couves de Bruxelas,

Espargos, Pepino, Funcho, Espinafres, entre
outros

Figura 20
Couves de
bruxelas
Figura 19 Couve

Figura 21 Abacate
Figura 22 Kiwi

Tabela 1 Substratos, Inibidores e Indutores que metabolizam a Varfa

Casos clnicos
Histria 1
Mulher de 47 anos tomava fenobarbitona
e varfarina. A dose da ltima foi aumentada,
embora as suas anlises ao sangue
estivessem dentro dos valores normais.
10 dias aps supresso abrupta da
medicao da fenobarbitona, a paciente
sofreu uma hemorragia suave

Casos clnicos
Histria 2
Homem de 67 anos estabilizado com
varfarina, comeou a beber sumo de
arando diariamente devido a um problema
de rins que sofria.
4 dias sofreu um acidente vascular fatal
A autpsia revelou nveis de varfarina no
sangue, 40% maiores que o normal.

Casos clnicos
Histria 3
Uma mulher de 55 anos estabilizada com
varfarina, sofria de azia e auto-medicou-se, a
conselho de um familiar, com um medicamento de
venda livre chamado cimetidina.
Uns dias depois, enquanto estava a trabalhar no
seu jardim, notou que um pequeno corte sangrava
profusamente e ela no o conseguia estancar.
Deslocou-se s Urgncias onde o seu INR foi
quantificado como 3,3, comparado ao usual 2,5.
O mdico substitui-lhe o anticido e passado uns
dias voltou ao normal

Bibliografia
Coleman, M. 2005 Human Drug Metabolism: An Introduction
Hirsh, J. Fuster, V. Ansell, J, and Halperin, J. 2003. American Heart

Association/American College of Cardiology Foundation Guide to

Warfarin Therapy
O'Reilly, R. 1976 Vitamin K and the oral anticoagulant drugs
DeWald, Tracy and Becker, R.The pharmacology of novel oral

anticoagulants
Jiang, X. Williams, K. Liauw, W. Ammit, A. Roufogalis, B. Duke, C. and

Day, R. Effect of St Johns wort and ginseng on the pharmacokinetics

and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects British Journal
of Clinical Pharmacology (consultado em 24/11/2014)
Ferreira, S. A Importncia das Interaces Medicamento-Alimento no
Controlo da Teraputica com Varfarina Dissertao realizada sob a
orientao da Dr Maria Madalena Pereira Universidade Lusfona de
Humanidades e Tecnologias e Faculdade de Cincias e Tecnologias da
Sade

Bibliografia (cont.)

Figura 1 http://en.wikipedia.org/wiki/Warfarin#mediaviewer/File:Warfarin3Dan.gif (consultado em 24/11/2014)

Figura 2 http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/McIntosh/warfarinrat.jpg (consultado em 24/11/2014)
Figura 3 http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/bhonoah/synthesis.html (consultado em 24/11/2014)
Figura 4 http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/bhonoah/synthesis.html (consultado em 24/11/2014)
Figura 5 http://www.insa.pt/sites/INSA/Portugues/PublicacoesRepositorio/Documents/Observa%C3%A7%C3%B5es%203%20Artigo%204.pdf
Figura 6 http://www.hiv-infected.com/wp-content/uploads/2010/05/Figure-1-Schematic-diagram.png (consultado em 24/11/2014)
Figura 7 slides professor Ricardo Franco
Figura 8 http://www.jci.org/articles/view/104839/version/1/pdf/render (consultado em 24/11/2014)
Figura 9 http://www.bristol-labs.co.uk/lib/pictures/products/Warfarin.jpg (consultado em 24/11/2014)
Figura 10 http://www.revespcardiol.org/en/antiplatelet-and-anticoagulant-therapy-for/articulo/90002054/ (consultado em 24/11/2
Figura 11 http://www.pharmgkb.org/views/pathway/PA145011113.png (consultado em 24/11/2014)
Figura 12 http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/43/Protein_CYP1A2_PDB_2hi4.png (consultado em 24/11/2014)
Figura 13 http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/29/CYP2C9_1OG2.png (consultado em 24/11/2014)
Figura 14
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/11/Protein_CYP2C19_PDB_1r9o.png/250px- Protein_CYP2C19_PDB_1r9o.pn

(consultado em 24/11/2014)
Figura 15 http://www.p450.kvl.dk/gallery/CYP3A4.jpg (consultado em 24/11/2014)
Figura 16
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/da/Protein_CYP2C8_PDB_1pq2.png/250px-Protein_CYP2C8_PDB_1pq2.png

(consultado em 24/11/2014)

Figura 17 http://www.pdb.org/pdb/images/4I8V_bio_r_250.jpg?bioNum=4 (consultado em 24/11/2014)

Figura 18 http://www.rcsb.org/pdb/images/2H6P_bio_r_250.jpg?bioNum=1 (consultado em 24/11/2014)
Figura 19 http://www.medicalnewstoday.com/images/articles/270/270435/kale.jpg (consultado em 24/11/2014)
Figura 20 http://i.babyfood101.com/m/i/brussels_sprouts.jpg (consultado em 24/11/2014)
Figura 21 http://www.frutnorte.com.br/wp-content/uploads/2012/07/Abacate-1.jpg (consultado em 24/11/2014)
Figura 22 http://www.fairtrasa.com/wp-content/uploads/2012/08/shutterstock_93825898-1024x713.jpeg (consultado em 24/11/2
Tabela 1 adaptada do livro Human Drug Metabolism

Perguntas

Obrigado !