Proteínas :

Enovelamento
e mau
enovelamento
Disciplina : Fundamentos em
Macromoléculas;
Professora : Tuane Vieira;
Alunas: Elisa de Almeida, Juliana
Amorim e Vanessa Bezerra.
Estrutura das proteínas

• A estrutura proteica é crítica

para sua função biológica;
• Uma proteína típica
geralmente tem uma ou mais
estruturas tridimensionais, ou
conformações que refletem a
sua função.
Importância do enovelamento
proteico
• A manutenção permanente de um conjunto
de proteínas necessárias para a célula em
um determinado conjunto de condições é
chamada de proteostase;
• A proteostase celular necessita do
funcionamento coordenado das vias de
síntese e enovelamento de proteínas, do
enovelamento de proteínas parcialmente
desenoveladas e do sequestro e da
degradação de proteínas que ficaram
desenoveladas irreversivelmente e já não
são mais úteis.
Importância do enovelamento
proteico
• Primeiro, as proteínas são sintetizadas no ribossomo.
• Segundo, várias vias contribuem para o enovelamento
proteico, muitas delas envolvem a atividade de complexos
chamados de chaperonas. As chaperonas (incluindo as
chaperoninas) também contribuem para o reenovelamento
de proteínas parcial ou transitoriamente desenoveladas.
• Por fim, proteínas irreversivelmente desenoveladas estão
sujeitas ao sequestro e à degradação por várias vias
adicionais.
• As proteínas desenoveladas e os intermediários proteicos
enovelados que escapam do controle de qualidade das
chaperonas e das vias de degradação podem se agregar,
formando tanto agregados desordenados quanto agregados
organizados do tipo amiloide, que contribuem para
algumas doenças e para os processos de envelhecimento
Termodinâmica
das proteínas
• Termodinamicamente, o
processo de enovelamento
pode ser visto como um
tipo de funil de energia
livre;
• À medida que as proteínas
se enovelam, o espaço
conformacional que pode
ser explorado pela
estrutura fica mais restrito
Enovelamento assistido
• Nem todas as proteínas se enovelam
espontaneamente à medida que são sintetizadas
dentro da célula. O enovelamento de muitas
proteínas necessita de chaperonas, proteínas que
interagem com polipeptídeos parcialmente
enovelados ou enovelados de forma incorreta e
que facilitam os mecanismos de enovelamento
correto ou possibilitam um microambiente
adequado para ocorrer o enovelamento;
• . As duas principais famílias de chaperonas, ambas
bem estudadas, são a família da Hsp70 e as
chaperoninas.
Enovelamento assistido
• Chaperoninas são complexos sofisticados de proteínas
necessários para o enovelamento de proteínas que não se
enovelam espontaneamente.
• Em E. coli, estima-se que 10 a 15% das proteínas
necessitam do sistema de chaperoninas, chamado de
GroEL/GroES, para o enovelamento em condições
normais (mais de 30% precisam de ajuda quando as
células são submetidas ao estresse por calor)
• Essas proteínas chaperonas são organizadas como anéis
de subunidades e formam duas câmaras orientadas uma
de costas para a outra. Uma proteína desenovelada
primeiro se liga a uma superfície hidrofóbica exposta
próxima à extremidade apical de uma câmara GroEL. A
proteína é, então, presa dentro da câmara que é,
transitoriamente, fechada pela "tampa" GroES.
O papel do proteassoma
• Quando as chaperonas não conseguem
consertar a proteína, é preciso enviá-la
para a degradação, e esse papel é
designado ao proteassoma
• O proteassoma é um complexo protéico
responsável pela degradação das proteínas
mal formadas, ou que estão em excesso;
• Ele consiste de três subunidades, um 20S,
e duas 19S, que tem como função a
degradação e o controle do proteassoma,
respectivamente.
O papel do proteassoma
• Após a poli-ubiquitinação a proteína se liga a subunidade
19S do proteassoma através de sítios específicos a
ubiquitina;
• Uma vez nessa subunidade múltiplas ATPases são
responsáveis pelo desenovelamento da proteína alvo,
para então transferi-la a subunidade 20S, responsável
pela proteólise;
• Uma vez dentro do complexo 20S a proteína
desenovelada passa por um ataque nucleofílico
dependente de treonina;
• O ataque ocorre pela formação de um intermediário
covalente acil-enzima, que é clivado;
• O restante da proteína é hidrolisada e sofre um novo
ataque;
• O produto da proteólise são peptídeos pequenos que
podem ser usados em outros processos do corpo.
A importância do estudo do enovelamento de proteínas na área
biomédica

* Vanessa
Defeitos no enovelamento proteico
constituem a base molecular de uma
ampla gama de doenças genéticas
humanas

• Muitas condições, incluindo diabetes tipo

2, doença de Alzheimer, doença de
Huntington e doença de Parkinson estão
associadas com um mecanismo de
enovelamento errôneo;
• Uma proteína solúvel normalmente
secretada pela célula passa a ser secretada
em um estado de enovelamento errado,
sendo convertida em uma fibra amiloide
extracelular insolúvel. Essas doenças são
coletivamente chamadas de amiloidoses.
Doença de Parkinson
• A doença de Parkinson (DP) se caracteriza
pela perda de células da parte compacta da
substância negra e o depósito de α-
sinucleína que irá se agregar em áreas
específicas do tronco cerebral, da medula
espinhal e de regiões corticais;
• Uma das hipóteses de sua etiologia é a falha
do sistema ubiquitina-proteassoma;
• Outro mecanismo possível estaria
relacionado com a participação de toxinas
do meio ambiente sobre este sistema. Estas
aumentariam os níveis de α-sinucleína
contribuindo para a formação de corpos de
Lewy, resultando na inibição do sistema
proteossoma-ubiquitina.
Doença da vaca louca
• Uma proteína cerebral enovelada de forma errada
parece ser o agente causador de um grupo de
doenças neurodegenerativas raras em mamíferos;
• Talvez a mais conhecida seja a encefalopatia
espongiforme bovina (EEB, ou BSE, do inglês,
bovine spongiform encephalopathy) também
conhecida como doença da vaca louca.
• A proteína príon é um constituinte normal do
tecido cerebral em todos os mamíferos. Seu papel
não é conhecido em detalhes, mas pode ter uma
função de sinalização molecular.
• A doença ocorre somente quando a PrP celular
normal, ou PrPc, apresenta uma conformação
alterada, chamada de PrPSc (Se significa scrapie).