ATUALIZAO/REVISO

ERROS INATOS DO METABOLISMO: REVISO DE LITERATURA1

INBORN ERRORS OF METABOLISM: LITERATURE REVIEW Antonette Souto EL HUSNY2 e Milena Coelho FERNANDES-CALDATO3

RESUMO Objetivo: estudo de reviso sobre Erros Inatos do Metabolismo (EIM). Mtodo: realizado por levantamento de dados nas bases MEDLINE e LILACS. Concluses: compreendem alteraes enzimticas de origem gentica responsveis por manifestaes metablicas em que h falha de sntese, degradao, armazenamento ou transporte de molculas no organismo. Os Erros Inatos do Metabolismo so clssicos distrbios genticos, tornando-se importante conhec-los para um bom aconselhamento familiar que inclua, principalmente, o prognstico do paciente e o risco de recorrncia da doena. DESCRITORES: erros inatos do metabolismo, doenas metablicas hereditrias. INTRODUO Os erros inatos do metabolismo (EIM) so distrbios de natureza gentica que geralmente correspondem a um defeito enzimtico capaz de acarretar a interrupo de uma via metablica.1,2,3,4 Ocasionam, portanto, alguma falha de sntese, degradao, armazenamento ou transporte de molculas no organismo. Tais erros do metabolismo so considerados a causa das Doenas Metablicas Hereditrias (DMH) em que a ausncia de um produto esperado, acmulo de substrato da etapa anterior a interrompida ou o surgimento de uma rota metablica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares.1,3 Esse grupo de doenas representa cerca de 10% de todas as doenas genticas.1,3 E ainda hoje, so tidos por muitos profissionais como casos extremamente raros de se deparar durante a prtica clnica sendo, muitas vezes, a ltima hiptese diagnstica.5,6,7 Em grande parte, so doenas que afetam todo o organismo e podem se manifestar em qualquer faixa etria, fazendo com que mdicos de diferentes especialidades devam atentar aos sinais e sintomas de um erro metablico em qualquer paciente que, porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados.1,5 A incidncia isolada de cada uma das doenas metablicas pequena, at porque tratam-se de doenas que, em geral, tm herana autossmica recessiva. No entanto, se forem contabilizados os dados dos cerca de 500 distrbios conhecidos,1,3,8 a freqncia se torna mais expressiva, de aproximadamente 1/5000 nascidos vivos.3,5,6 Deve ser considerado que os nmeros baixos podem representar, no s a raridade dos distrbios, como, tambm, a subestimao de seu diagnstico. No Brasil, estima-se a prevalncia isolada de algumas doenas, como da fenilcetonria, variando entre 1:12000 e 1:15000, da Doena da Urina de Xarope de Bordo com prevalncia de 1:43000 e da Deficincia de Biotinidase com 1:125000 recm nascidos vivos.5,9,10 HISTRIA Os estudos sobre os EIM iniciaram-se na primeira dcada do sculo XX quando Archibald Garrod descreveu a alcaptonria. Em seu clssico artigo eram destacados os aspectos genticos da doena que foi uma das primeiras alteraes para a qual a herana mendeliana recessiva foi proposta. Ao tratar da individualidade qumica, estava dando incio gentica bioqumica.3,11 A Garrod deve-se o termo consagrado Erros Inatos do Metabolismo-, ttulo de seu livro, publicado em 1909, no qual descrevia alm da alcaptonria, outras doenas metablicas como o albinismo, porfiria e pentosria.3 vlido ressaltar que a relao entre os aspectos bioqumicos e genticos puderam ser melhor esclarecidos apenas em 1941, quando Beadle et al.

Recebido em 23.01.2006 - Aprovado em 17.05.2006 1 Trabalho realizado pelo Departamento de Patologia da Universidade do Estado do Par 2 Graduanda do Curso de Medicina da Universidade do Estado do Par. Monitora da disciplina de Gentica. 3 Mdica endocrinologista. Doutora em Medicina. Professora de Gentica da Universidade do Estado do Par.
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propuseram a hiptese um gene - uma enzima, considerando que todos os processos bioqumicos do organismo ocorrem sob controle gnico e, portanto, mutaes gnicas levariam a rotas bioqumicas deficientes.3 Desde a segunda edio do livro Erros Inatos do Metabolismo, em 1923, quando se incluam no grupo apenas seis doenas metablicas hereditrias, at o ano de 1950, o avano no conhecimento sobre estes distrbios foi lento. A situao se transformou a partir dessa dcada com o desenvolvimento de novas tcnicas laboratoriais, como a cromatografia e eletroforese de protenas. Alm disso, a tecnologia do DNA possibilitou a deteco das causas moleculares dos erros inatos.2 Nos dias atuais, admite-se a existncia de mais de 500 doenas metablicas hereditrias, s quais se juntam novas descobertas, progressivamente. CLASSIFICAO Tratando-se de alteraes metablicas bastante distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuem diversas classificaes. No entanto, conveniente descrever aquela estabelecida por Saudubray e Charpentier (1995)1 por se apresentar mais didtica e de maior aplicao clnica. De acordo com essa classificao, os EIM dividem-se em duas categorias: a Categoria 1, engloba as alteraes que afetam um nico sistema orgnico ou apenas um rgo, como o sistema imunolgico e os fatores de coagulao ou tbulos renais e eritrcitos; a Categoria 2, abrange um grupo de doenas cujo defeito bioqumico compromete uma via metablica comum a diversos rgos, como as doenas lisossomais, ou restrito a um rgo apenas, porm com manifestaes humorais e sistmicas, como a hiperamonemia nos defeitos do ciclo da uria. Dessa forma, as doenas da Categoria 2 apresentam enorme diversidade clnica e acarretam grande dificuldade diagnstica, diferenciando-se, ainda, neste aspecto das doenas da Categoria 1 nas quais os sintomas so uniformes e, portanto, o diagnstico facilitado. Respeitando a grande variabilidade de alteraes da Categoria 2, as doenas metablicas hereditrias que a compem so divididas em trs diferentes grupos conforme suas caractersticas fisiopatolgicas e fentipo clnico: 3,5,6,12

Grupo III: Deficincia na produo ou utilizao de energia. Entre os distrbios de sntese ou catabolismo de molculas complexas esto as doenas lisossomiais, que so as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, assim como as doenas peroxissomiais.5,6 Os distrbios do grupo I apresentam sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar do tempo, como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, neurodegenerao, entre outros, respeitando a localizao do acmulo.2,5,6 As doenas metablicas enquadradas no grupo II compreendem as aminoacidopatias, os defeitos dos cidos orgnicos e do ciclo da uria e as intolerncias aos acares. Caracterizam-se por apresentarem intervalos livres de sintomas e relao evidente com o aporte alimentar. As manifestaes levam, de maneira geral, intoxicao aguda e recorrente ou crnica e progressiva.3,6,2 O grupo III inclui doenas cuja clnica decorrente de alteraes de produo e consumo energticos. Em sua maioria, so provenientes de distrbios do fgado, miocrdio, msculo e crebro. Manifestam-se, comumente, atravs de hipoglicemia, hipotonia generalizada, miopatia, insuficincia cardaca, retardo de crescimento e at morte sbita, entre outros sintomas. Exemplos desse grupo so as glicogenoses, hiperlacticemias congnitas, doenas mitocondriais da cadeia respiratria e defeitos na oxidao de cidos graxos. 3,5,6

MANIFESTAES CLNICAS As crianas portadoras de muitos EIM, como aqueles de manifestao aguda, parecem perfeitamente normais ao nascimento. Em geral, os sintomas aparecem quando h alterao, por fatores exgenos, do equilbrio bioqumico mantido at o momento pela criana.7,13 O diagnstico clnico correto das DMH dificultado pelo enorme nmero de doenas de grande complexidade, pela variedade de sintomas clnicos, alm de serem consideradas, extremamente, raras pela maioria dos profissionais.3,5,6,7,3 Soma-se a tais dificuldades, uma apresentao clnica bastante inespecfica, incluindo letargia, recusa alimentar, ictercia, vmitos, diarria, visceromegalia, retardo de crescimento, convulses e coma. Sintomas que sugerem causas bem mais freqentes, a exemplo Grupo I: Distrbios de sntese ou catabolismo de das infecciosas, as quais dificultam ainda mais o diagnstico quando associadas. 3,5,6,7 molculas complexas; Entretanto, existem alguns critrios e sinais que Grupo II: Erros inatos do metabolismo intermedirio que culminam em intoxicao sem outra causa definida levam a pensar em uma Doena Metablica Hereditria, quais sejam: 7,8 aguda ou crnica;
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Hipotonia, hipoglicemia, irritabilidade, acidose, distrbio hidroeletroltico, entre outros j citados; Crianas que, em associao aos citados acima, apresentem odores peculiares ou dismorfias; Perda de habilidades adquiridas anteriormente; Histria de recorrncia familiar ou consanginidade entre os pais. A clnica que alia a histria da doena e um bom exame fsico contribui, imensamente, para um diagnstico preciso atravs da identificao de sinais caractersticos de cada grupo de erros inatos do metabolismo. capaz de conduzir para a realizao de exames laboratoriais confirmatrios mais adequados, para a teraputica precoce, quando esta j se encontra desenvolvida, assim como para o importante aconselhamento gentico.2,3,5,8 Embora grande parte das DMH se apresentem logo nos primeiros dias de vida, no se pode desconsiderar as doenas do metabolismo que se manifestam na idade adulta, seja pelos sinais que passam despercebidos durante a infncia ou mesmo pelo curso natural da doena.3,5,6 A intolerncia frutose detectada no adulto representa um bom exemplo. Foi descrita em paciente que desenvolveu averso a doces durante a infncia e, sem diagnstico, permaneceu sem sintomas por longo perodo, at a infuso de uma soluo contendo frutose na ocasio de uma cirurgia, quando evoluiu com grave crise metablica.4 Entre as DMH de manifestao em adultos esto as doenas cujo diagnstico realizado na infncia e, desde que acompanhado de tratamento adequado, os pacientes atingem a idade adulta apenas com algumas complicaes.3 A fenilcetonria, por exemplo, tratada com dieta pobre em fenilalanina importante mesmo na vida adulta no que se refere aos benefcios sobre as funes neuropsicolgicas do paciente3 e, tambm, sade fetal durante a gravidez de mulheres com hiperfenilalaninemia5. A manuteno da dieta pela me diminui a incidncia no feto de retardo mental, microcefalia, defeitos congnitos do corao e retardo de crescimento intra-uterino.16 DIAGNSTICO LABORATORIAL Diagnosticar, rapidamente, essencial para impedir o agravamento e a irreversibilidade dos sintomas, podendo representar a vida do paciente em alguns casos.7,6 Nesse contexto, vale destacar o papel fundamental da triagem neonatal que possibilitou grande
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avano no conhecimento e tratamento de DHM a partir de sua deteco em fase pr-clnica, prevenindo o dano neurolgico ou mesmo a morte que essas patologias podem ocasionar. 9,7 A anlise clnica abrangente encaminhar aos exames laboratoriais adequados que podem comear com simples testes de urina. Esses testes no so suficientes para o diagnstico, porm, direcionam a suspeita para determinados tipos de EIM e devem ser acompanhados de anlises sangneas que incluam hemograma, gasometria venosa, sdio, potssio, cloro, lactato, glicemia em jejum, amnia, transaminases hepticas, colesterol, triglicerdeos, piruvato, clcio, fsforo, uria, creatinina e cido rico. 3,5,8 A cromatografia de acares e de aminocidos na urina e no sangue faz parte dos testes iniciais. A simples observao da amostra e a percepo de odores peculiares podem auxiliar muito. 5,8 A partir dos testes j citados e da suspeita clnica, pode-se chegar bem prximo do diagnstico correto. No entanto, s ser definitivo aps a determinao da atividade enzimtica ou a identificao do defeito molecular que so exames bem mais especializados e nem sempre disponveis.3,5,8 Portanto, juntar dados clnicos com o resultado de testes indiretos, como a dosagem sangnea de substncia acumulada, identificao de metablitos na urina e visualizao de estruturas anormais em materiais de bipsia uma sada para o incio de um tratamento eficaz.3 Ainda nos casos de evoluo dramtica, importante coletar material de anlise antes do bito para fins diagnsticos e para o posterior aconselhamento gentico da famlia. 8 TRATAMENTO A teraputica adequada das DMH depende muito do erro inato do metabolismo responsvel pela doena e da substncia acumulada que est levando ao desequilbrio bioqumico. 5,18 Os procedimentos de emergncia incluem a coleta de material para anlise laboratorial como j descrito; o tratamento do desequilbrio metablico a exemplo da desidratao, acidose, hipoglicemia e distrbio eletroltico; a remoo de metablitos txicos seja por transfuso sangnea ou estimulando a excreo; a suspenso da ingesta de protenas e carboidratos por cerca de 24 horas, mantendo nutrio parenteral, e, quando possvel, a suplementao com co-fatores que podem aumentar a atividade da enzima residual.5,7
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Com a manifestao aguda controlada, segue-se para o controle permanente. Este pode relacionar-se diretamente com a dieta. O tratamento atravs da dieta, comumente, est direcionado para a reduo de substrato acumulado, para a suplementao de um produto, para a estimulao do bloqueio metablico com co-fatores ou precursores enzimticos, ou ainda para a desintoxicao por metablitos.5,18 Outros procedimentos so utilizados em doenas especficas com relativo sucesso, como o transplante de medula ssea para alguns tipos de mucopolissacaridoses, atenuando os sintomas de forma significativa. A terapia de reposio enzimtica j vem se tornando realidade eficaz para algumas doenas de depsito lisossmico, como a doena de Gaucher, a doena de Fabry e a mucopolissacaridose I, e, somada

terapia gnica, representa grande esperana para que se altere, radicalmente, o prognstico de muitos pacientes portadores de Doenas Metablicas Hereditrias. 5,8 CONCLUSO Considerando a complexidade e a enorme quantidade de informaes acerca das DMH, este artigo de reviso apenas introduz o tema para que o olhar sobre este grupo de doenas, se torne mais amplo, o que de fundamental importncia para a suspeita clnica e o diagnstico precoce. Os Erros Inatos do Metabolismo so clssicos distrbios genticos, portanto, necessrio conheclos para o indispensvel aconselhamento familiar que compreenda, principalmente, o prognstico do paciente e o risco de recorrncia da doena.

SUMMARY INBORN ERRORS OF METABOLISM: LITERATURE REVIEW Antonette Souto EL HUSNY e Milena Coelho FERNANDES-CALDATO Objective: review article about Inborn Errors of Metabolism (IEM). Method: made by research from MEDLINE and LILACS data base. Conclusion: they correspond to enzymatic alterations with genetic origin responsible for metabolic manifestations in which there is an error in the synthesis, degradation, storage or transportation of molecules in the organism. IEM are classic genetic disorders, therefore it is very important to know them for a good genetic counseling. KEYWORDS: inborn errors of metabolism, inherited metabolic disease.
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