CASOS CLNICOS

CASO N 04 ENVENENAMENTO POR CHUMBO Caso: Um rapaz de 22 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma srie de sintomas, dentre os quais, a perda de peso, vmitos, fraqueza muscular, irritabilidade, anorexia e palidez eram os mais evidentes. Ele trabalhava em uma fbrica de tubos de ferro, era soldador e usava chumbo nas soldagens. Os exames laboratoriais revelaram uma grave anemia, denominada sideroblstica e o exame de urina de 24 horas, mostrou 0,24mg de chumbo, sendo que a anlise de raios X, apresentou depsito do metal nas epfises. Questes: 1- Citar as principais fontes e formas de contaminao pelo chumbo e correlacion-las com atividades profissionais. 2- Porque o chumbo txico para o nosso organismo? 3- Explique os principais sintomas da intoxicao causada pelo chumbo. 4- Porque este metal deposita-se nos ossos? 5- Como feito o tratamento da intoxicao pelo chumbo? Comentrio: As principais fontes onde o chumbo poder ser encontrado so as tintas (usado como agente corante e estabilizador), a gasolina (aditivo antidetonante na forma de tetra etila de chumbo), ligas para soldas e baterias de automveis. Nos grandes centros urbanos e em regies siderrgicas (Vale do ao, Cubato, etc.), o ar e a gua locais, apresentam concentraes de chumbo bem maiores que em outros locais (tolerncia mxima de 4 a 10 ppm de Pb2+ ). Sendo estas as fontes mais importantes, os trabalhadores que lidam diretamente com materiais que contm este metal, devem ser os principais alvos de contaminaes agudas ou crnicas, podendo ser includas as crianas pequenas que se contaminam com o solo e a poeira domstica. Tambm os locais de trnsito muito intenso, como nas grandes cidades, o chumbo que escapa da exausto de automveis movidos a gasolina, poder ser facilmente absorvido pelos pulmes e afetar gradualmente os profissionais que diariamente ali permanecem. Deve-se mencionar que o

chumbo tambm absorvido pelo trato gastrointestinal, tendo a sua absoro aumentada pela deficincia de ferro e clcio na alimentao. O caso deste rapaz decorrente de uma intoxicao causada pela inalao gradual de sais de chumbo, que escapavam quando a liga do metal era fundida para ser utilizada nas suas diversas finalidades. O chumbo ao atingir a corrente sangnea, ir depositar-se principalmente nos ossos longos (incorporao aos cristais de hidroxiapatita, onde so relativamente inertes), no crebro, rins, fgado e pulmes. O seu efeito txico devido a formao de ligaes covalentes com grupos SH das cistenas, presentes principalmente em stios ativos das enzimas e caracterizando uma inibio enzimtica irreversvel. Em altas concentraes, poder tambm ligar com cargas negativas presentes nas superfcies externas de protenas intracelulares, precipitando-as e causando morte celular com resultante inflamao tecidual. Uma das enzimas mais sensveis a ferroquelatase, a qual insere o ferro 2+ (Fe ) no anel da protoporfirina, uma via de sntese do anel das porfirinas, um constituinte do grupo heme, presente nos eritrcitos. Uma das conseqncias do bloqueio enzimtico uma forte anemia, denominada sideroblstica. Tambm, o -aminolevulinato (-ALA), o substrato da enzima ferroquelatase, acumula-se e escapa para a corrente sangnea, sendo que em nveis elevados atinge reas do sistema nervoso central, provocando uma psicose que tpica do pulhismo. Isto, porque o -ALA semelhante estruturalmente ao -aminobutirato (GABA), um inibidor das transmisses sinpticas, e por competio, toma o lugar deste, resultando numa psicose desconhecida at pouco tempo. Outras protenas e enzimas importantes de vias metablicas, podero ser inibidas ou desnaturadas pelo chumbo atravs de mecanismos semelhantes e resultar numa sintomatologia bastante diversa. Anos anteriores, algumas bebidas eram contaminadas com o chumbo em suas manufaturas, e isto causava a gota saturnina nos seus consumidores. Isto porque os rins afetados pelo metal, no conseguiam excretar normalmente o cido rico que acumulava-se no sangue e depositava nas articulaes principalmente dos dedos, causando a gota. O chumbo deposita-se principalmente nos ossos, porque algumas de suas propriedades so muito semelhantes ao clcio e o nosso organismo no consegue distingu-los claramente. Por ser mais denso que o clcio, as chapas de raios-X mostraro os locais sseos de maior contaminao pelo chumbo, sendo que, em jovens e crianas, o mais comum a placa metafisria de ossos longos em crescimento nos quais ocorre a formao de uma linha, denominada linha de chumbo.

Este metal incorporado hidroxiapatita poder ser removido todas s vezes em que houver necessidade de remoo do clcio dos ossos. Assim, dietas adequadas de vitaminas de clcio, poder minimizar a necessidade de reabsoro deste mineral, e da, remover menos o chumbo. O tratamento essencial da intoxicao pelo chumbo, constitui primeiro na remoo da fonte de exposio; segundo, a retirada deste do organismo intoxicado atravs de agentes quelantes como a penicilamina, a qual forma um complexo estvel com o chumbo (tambm com outros metais pesados ou ons de clcio). Outros agentes quelantes (figura 1) podero der utilizados, como o EDTA (cido etilenodiamino tetraactico) ou o dimercaprol (BAL). Os complexos formados por estes, so no-inicos, no txicos e mais solveis, sendo que, os efeitos so mais pronunciados com as formas de chumbo circulantes. O problema que, estes agentes quelantes no so absolutamente especficos e podem quelar vrios ons essenciais; por isto, o acompanhamento de pacientes em tratamento, deve ser rigoroso para no induzir uma deficincia de clcio. Um novo agente quelante oral, o cido dimercaptosuccnico (DMSA) est em experincia clnica.

Figura 1 Estrutura de dois agentes quelantes.

CASO N 5 CRIE DENTRIA Caso: A.S.E., 22 anos, foi a um dentista e este constatou a ocorrncia de vrios dentes com cries e doenas periodontais. O rapaz morava no interior de Minas Gerais, numa cidade em que a gua consumida pela populao local no era tratada. Alm disso, constatou-se que o mesmo no tinha hbitos de higiene bucal e que o consumo de doces e sorvetes eram hbitos rotineiros. Questes: 1- As placas dentrias podem causar que tipos de doenas da boca? 2- Explique a relao entre alta incidncia de destruio dos dentes em pessoas que consomem grandes quantidades de doces. 3- Explique o papel da sacarose (acar de cana) na adeso de bactrias nos dentes. 4- Porque limpar a lngua to importante quanto escovar os dentes e usar fio dental? 5- O acrscimo de flor (fluoreto de sdio) na gua a uma concentrao e 1 ppm reduz a incidncia de cries dentrias. Explique. 6- Em concentraes elevadas, o flor poder causar srios danos ao nosso organismo. Por qu? Comentrio: As placas dentrias causam duas doenas da boca: crie dentria e doena periodontal. A placa (constituda de microorganismos com cerca de 4 x 108 por miligrama de placa) tem uma atividade metablica muito intensa. As bactrias dessa placa produzem diversas enzimas, sendo que muitas delas j foram isoladas, tais como: proteases, colagenases, hialuronidases, etc.. Vrios so os produtos do catabolismo microbiano (cido lctico, cido ctrico, amnia, etc.) que juntamente com as enzimas produzidas, contribuem para a destruio dos tecidos orais, que so os epitlios, tecido conjuntivo, dentina e esmalte. Alm

desses fatores de formao de placa dentria, diversos alimentos tambm tm a sua contribuio, sobretudo aqueles que contm sacarose. O envolvimento desses alimentos, aumenta se o indivduo no tiver hbitos de higiene bucal. A crie dentria a doena de maior prevalncia no globo, a qual atinge cerca de 98% da populao mundial. Todas as formas de cries so causadas por microorganismos, principalmente o Streptococcus mutans. A sacarose utilizada na sntese de dextrano, um polissacardeo de reserva bacteriano, que semelhante com as dextrinas limites, sendo viscoso e pegajoso, o que facilita a adeso da placa. O alongamento das cadeias de dextrano catalisado pela enzima dextrano-sacarase do S. mutans, especfica para sacarose, a qual libera a frutose e liga extremidade de uma cadeia de dextrano que assim fica acrescida de uma unidade. dextrano-sacarase (Glicose)n + sacarose (Glicose)n+1 + frutose Os dextranos so formados por unidades de glicose ligadas em 1-6. Sobre esta cadeia principal enxertam-se (por ligao 1-4) cadeias mais curtas. Tambm vale ressaltar que o cido lipoteicico (polmero aninico que tem alta afinidade pelo esmalte e por hidroxiapatita de clcio) tambm produzido pelos microorganismos e tambm age como um fixador de placa. Este polmero, e outros, formam uma verdadeira barreira na placa, impedindo a difuso de cidos formados pelos microorganismos, os quais promovero a deteriorao do esmalte e da dentina, resultando em inflamao e descalcificao dos dentes. As doenas periodontais, geralmente esto associadas a microorganismos, que na sua maioria so anaerbios. A suspeita do envolvimento de microorganismos nessa doena se fundamenta nas respostas imunolgicas do paciente, que sugerem infeco. Contudo, existem evidncias de que a invaso das bolsas gengivais pela placa, favorea o aparecimento de doenas periodontais. Escovar a lngua to importante quanto os dentes, devendo ser recomendado para adultos e crianas, to logo comecem a escov-los. Encontrase no comrcio, limpadores de lngua que so instrumentos manuais e simples como uma escova de dentes. So melhores para limpar porque so capazes de atuar em toda a regio superior da lngua e retiram restos de alimentos e bactrias, principalmente do dorso posterior onde as escovas no alcanam. Seu uso reduz a placa bacteriana, a incidncia de crie, trtaro, as infeces de garganta e gengiva, alm de praticamente eliminar o mau hlito, um problema

que ocorre com elevada freqncia, sendo que, aproximadamente 90% destes casos, so devido saburra na lngua ou instalao da placa e suas complicaes. O fluoreto de sdio, a uma concentrao de 1 ppm, pode ser utilizado como coadjuvante em guas tratadas. O mineral cristalino insolvel dos dentes e ossos a hidroxiapatita de clcio [(Ca3P208)3.Ca(OH)2]. Semelhante na carga e tamanho, o flor pode substituir o hidrxido na hidroxiapatita, formando fluorapatita de clcio. Estes cristais so mais duros e mais resistentes ao ataque dos cidos bacterianos, o que faz com que as camadas externas do esmalte se tornem mais duras e resistentes desmineralizao. No devemos deixar de levar em considerao que as aes farmacolgicas do fluoreto sobre o organismo so txicas (exceto o efeito sobre ossos e dentes, se administrado em dose correta). Ele um inibidor da enzima enolase da via glicoltica e portanto um inibidor da respirao tecidual, j que a glicose a nossa principal fonte de energia A dose letal de fluoreto de sdio para o homem da ordem de 5g, sendo que em crianas de 0,5g. O fluoreto liga-se ao clcio livre circulante, sendo utilizado in vitro como anticoagulante. Esse seqestro do clcio livre leva ao quadro de hipocalcemia, tendo como conseqncia o aumento da excitabilidade neuronal, levando os indivduos a uma maior irritabilidade do sistema nervoso central, chegando a provocar convulses. Esse aumento da excitabilidade tambm provoca o quadro de tetania hipocalcmica, que pode levar o indivduo a uma contrao permanente dos msculos respiratrios (parada respiratria) e/ou insuficincia cardaca, o que acarreta a sua morte. Nos exames laboratoriais de indivduos intoxicados com fluoreto, comum observar a hipoglicemia e a hipocalcemia. Para trat-los, administra soluo salina glicosada intravenosamente e procede-se lavagem gstrica com soluo de hidrxido de clcio a 0,15% para precipitar o fluoreto nos casos de ingesto acidental. As fontes acidentais de fluoreto incluem a ingesto de raticidas e inseticidas que contem sais de fluoreto. A inalao de fluoreto presente em poeiras e gases, constitui a principal via de exposio industrial. No homem, as principais manifestaes da ingesto crnica de quantidades excessivas de fluoreto consistem em osteosclerose e esmalte mosqueado. A osteosclerose um fenmeno em que a densidade e a calcificao do osso aumentam, provavelmente pela substituio da hidroxiapatita pela fluorapatita, que mais densa. O mosqueamento dos dentes consiste em pequenas reas opacas de cor, espalhadas irregularmente pela superfcie dos dentes. Isto resultado de uma deficincia parcial das clulas formadoras de esmalte envolvidas na elaborao e depsito adequados do esmalte. Como o esmalte mosqueado uma leso de desenvolvimento, a profilaxia feita com

fluoreto aps a erupo dos dentes no exerce qualquer efeito. bom observar que uma gua tratada com doses maiores de fluoreto de sdio, em torno de 4 a 6 ppm, j o bastante para se caracterizar uma ingesto crnica excessiva de fluoreto e a incidncia de mosqueamento em crianas poder chegar a 100%.

CASO N 6 FIBRAS Caso: Um ps-graduando proveniente da rea biolgica observou em seus trabalhos que a incidncia de cncer de clon era menor entre os Africanos (Kampala 3,5/100.000 habitantes/ano; Moambique 5,3/100.00 habitantes/ano do que entre os europeus e norte-americanos (Esccia 51,5/100.000 habitantes/ano e Connecticut 51,8/100.000 habitantes/ano). Esta possvel correlao, muito provavelmente, est ligada aos hbitos alimentares destes povos. Desta maneira, fica evidenciado a importncia da presena de fibras em nossa alimentao. Questes: 1)- O que so fibras? 2)- Quais so os principais tipos de fibras e relacione-as com seus benefcios em nossa alimentao. 3)- Qual a composio qumica das fibras? 4)- Existe relao significativa entre as fibras da dieta e algumas patologias? 5)- Existe uma quantidade adequada de fibra a ser ingerida diariamente? Comentrio: Fibra a parte dos vegetais ingeridos na dieta e que so resistentes digesto pelas secrees do trato gastrointestinal humano. O conceito atual est modificado ao englobar componentes vegetais que em alguns casos no so digerveis, em outros, so apenas parcialmente, e por ltimo, existem componentes que retardam a digesto e absoro dos nutrientes que acompanham o alimento. Assim, incorreto assumir que fibras no so digeridas, uma vez que algumas fibras so, de fato, quebradas, pelo menos parcialmente, por bactrias intestinais. Nosso entendimento atual dos papis metablicos das fibras da dieta baseado em trs importantes observaes: (1) h vrios tipos diferentes de fibras da dieta; (2) cada uma tem propriedades qumicas e fsicas diferentes e (3) cada uma tem um papel diferente sobre o metabolismo humano, que pode ser entendido, em parte, a partir de suas propriedades particulares. Os componentes das fibras da dieta compreendem um grupo heterogneo de carboidratos, principalmente polissacardeos que incluem celulose, hemicelulose, gomas, mucilagens, polissacardeos algceos e pectina, e uma substncia no carboidrato chamada lignina. Os principais tipos de fibras e suas propriedades esto resumidas na tabela 1:

Polissacardeos
Celulose Hemicelulose polmero de glicose polmero de xilose, manose, galactose e glicose. polmero de galacturnico. cido --cadeias secundrias de arabinose e cido glucurnico. cadeias secundrias de arabinose e xilose cadeia secund. de galactose. xilose, frutose e galactose formam cadeias secun. cadeias secundrias de galactose. principal componente estrutural da parede celular das plantas, no digervel e insolvel em gua 15 a 30% da parede celular das plantas que se entrelaa com as fibras de celulose, sendo parcialmente digerida pelas bactrias do clon. 1-4% dos poliss. das plantas; solvel em gua e muito digerida pelas bactrias do clon. associada a poliss. armazenados nas sementes das plantas. Propriedades emulsificantes. produzidas pelas clulas secretoras nos locais de leso.

Pectina

Mucilagens Gomas

poliss. de galactosemanose, glicosemanose e arab.-xilose. pol. de gal. e glucurnico

Poliss. algceos

manose, xilose, galactose e cido glucurnico.

contedo de glucurnico e sulfato varivel; derivado das algas e plantas merinhas.

No polissacardeos Lignina polmero de cidos polifenlicos

--

Subst. saponinas, fitatos -associadas Tabela 1- Principais tipos de fibras e suas propriedades.

resistente degradao bacteriana, constituinte da parte lenhosa dos vegetais. No digervel, insolvel em gua e adsorve substncias orgnicas. --

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Burkitt e col. demonstraram que nos pases onde h pouca industrializao, ocorre maior ingesta de fibras, resultando em trnsito intestinal mais rpido. Por outro lado, as dietas pobres em fibras, dos pases economicamente desenvolvidos, produzem fezes endurecidas e pequenas e tm trnsito intestinal mais lento. Estas modificaes do comportamento do trato gastrointestinal poderiam, em parte, explicar a ocorrncia de doenas como cardiopatia esqumica, apendicite, doena diverticular, doenas da vescula biliar, veias varicosas, trombose venosa profunda, hrnia de hiato e tumores do intestino grosso. Ingesta calrica, tempo de trnsito intestinal, tipos de bactrias, nveis de colesterol srico e as mudanas do metabolismo de sais biliares tambm tm sido relacionados quantidade de fibras consumidas na dieta. Em relao s funes fisiolgicas exercidas pelas fibras da dieta pode ser correlacionado: peso, volume fecal e tempo de trnsito uma dieta rica em fibras aumenta o volume e o peso das fezes. A hemicelulose e a pectina so mais eficientes em aumentar o peso das fezes, provavelmente pela formao de um gel com gua; a celulose no to efetiva e os resduos ricos em lignina, que mais hidrofbica, so constipantes. certo que as fibras so perdidas quando ocorre o refinamento dos carboidratos, ou seja, quanto mais refinada for a dieta, menores sero as fezes e mais vagaroso o tempo de trnsito, que definido como o tempo decorrido pela passagem dos alimentos desde a boca at o nus. Os africanos que vivem em rea rural e que ingerem dieta rica em fibras, no s produzem um grande volume de fezes, mas tambm, tm um tempo de trnsito na ordem de 30 horas, ao passo que os europeus e norte-americanos tm um tempo de trnsito de 48 horas ou mais. Isto fica claro que os alimentos naturais contendo carboidratos no refinados com fibras devem assumir o lugar de carboidratos muito refinados que so pobres em fibras. Percebe-se a importncia da indicao do uso de gros inteiros, vegetais e frutas com cascas e sementes comestveis. A correlao entre dieta rica em fibras e colesterolemia pode ser resumida da seguinte maneira: a habilidade de certas fibras, em particular as gelificadoras e micilaginosas, em seqestrar os componentes micelares (agregados de sais biliares com material lipdico resultante da digesto, incluindo colesterol), sugerem que as fibras exeram efeito significante sobre o metabolismo dos lipdeos pela interferncia direta na sua absoro. Assim, o seqestro, principalmente de sais biliares pelas fibras da dieta, no somente influencia a solubilizao e difusibilidade do colesterol e gorduras, mas tambm, reduz a influncia destes importantes detergentes sobre a barreira de difuso celular aos lipdeos. A resultante destas interaes, alguma diminuio na taxa de colesterol do sangue. Portanto, um indivduo que estiver com os nveis de colesterol sangneo acima dos valores normais, dever ser orientado pelos profissionais capacitados a ingerir mais fibras em sua alimentao.

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A relao documentada entre as fibras da dieta e algumas patologias poder ser direcionada para o cncer de clon, as colecistopatias, doena diverticular e aterosclerose. A maioria das evidncias epidemiolgica, ao comparar a incidncia de doenas entre pases com grande ingesta de fibras e onde a ingesta de fibras relativamente baixa, mas onde vrios outros fatores so tambm diferentes. Assim, em reforo a estes dados, pesquisadores observaram que as fezes dos indivduos ocidentais continham maiores concentraes de esterides do que as fezes dos africanos e orientais. Da mesma forma, a flora bacteriana dos ocidentais apresentava uma maior contagem de bacterides e menor de enterococcus e outras bactrias aerbicas do que as fezes das pessoas orientais. A hiptese observada a de que o cncer se origina pela ao de carcingenos formados no intestino grosso, por ao das bactrias sobre os cidos biliares. A dieta pobre em fibras determina estase fecal, permitindo maior tempo para a proliferao bacteriana e sua ao sobre os cidos biliares, aumentando o contato entre os carcingenos formados e a mucosa intestinal. Quanto a colecistopatias, doenas causadas pelos clculos de colesterol, foi postulado por Heaton, que o defeito metablico causador da formao do clculo, determinado por uma bile supersaturada com colesterol, estando associada a uma ingesta de alimentos pobres em fibras e rica em acar. O argumento principal que uma dieta mais artificial, rica em acar, mais fcil, sendo a relao caloria/saciedade maior e de melhor paladar. Em relao doena diverticular, que a patologia mais comum do intestino grosso, as pesquisas nesse sentido tm mostrado que uma dieta pobre em resduos causa diverticulose e isto deve estar relacionado segmentao do clon, que o mecanismo responsvel pela herniao da mucosa. Ademais, foi sugerido que dieta no refinada contendo fibras adequadas pode prevenir diverticulose por evitar a reteno de fezes no clon, ficando assim, menos propenso a tornar-se trabeculado e com divertculos. Quanto aterosclerose, Burkitt em uma excelente reviso, sugere que as dietas pobres em fibras possam ser importantes no desenvolvimento da doena isqumica do corao. Entretanto, deve-se ter em mente que a aterosclerose doena multifatorial envolvendo alm da hipercolesterolemia, hipertenso arterial sistmica, diabetes mellitus, fumo e obesidade, dentre outros fatores. As fibras da dieta podem atuar na diminuio da absoro de colesterol e com isto, diminuir a hipercolesterolemia. Em geral, as fibras mucilaginosas tais como a pectina e o farelo de aveia so mais efetivas do que as fibras do farelo de trigo em reduzir o colesterol plasmtico. Embora seja importante a ingesta de fibras na dieta, at o presente momento no foi possvel determinar a quantidade adequada de fibra a ser ingerida. No entanto, Varo Duarte recomenda uma ingesta diria de 2 a 10 gramas de fibras integrais ou 0,5 grama de fibras para cada 100 kcal.

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Concluindo, as fibras so componentes essenciais na dieta humana. Vrias patologias como constipao, sndrome do clon irritvel e outras, tm seu curso modificado pela ao das fibras. Da mesma forma, atuam sobre o metabolismo dos lipdeos, podendo interferir na aterognese e sobre o metabolismo dos carboidratos. Entretanto, os mecanismos bioqumicos devem ser melhor investigados, afim de trazer tona, melhores evidncias do papel das fibras na alimentao humana.

CASO N 7 GALACTOSEMIA Caso: Um recm-nascido apresentou vmitos e diarria freqentes a partir do 4 dia de vida, o que causou uma perda de peso significativa. Foi constatado no 20 dia de vida, ictercia, hepatomegalia e ligeira opacificao do cristalino. Os exames laboratoriais revelaram aumento de bilirrubina conjugada e no conjugada, aumento de acares redutores na corrente sangnea e presena de galactose na urina (galactosria). O diagnstico de galactosemia foi estabelecido e receitada uma dieta base de soja. Gradativamente, os sintomas foram desaparecendo com esta dieta e a criana apresentou um desenvolvimento normal. Questes: 1- A galactosemia pode ser causada pela ausncia ou deficincia de quais enzimas? 2- Quais os sintomas que aparecem em decorrncia da galactosemia? 3- Quais as principais fontes alimentares que contem a galactose? 4- Explique os eventos bioqumicos responsveis pelo aparecimento dos sintomas da galactosemia. 5- Como pode ser feito o diagnstico da galactosemia? 6- Qual o tratamento mais adequado para os indivduos galactosmicos? 7- Algumas crianas com galactosemia, se tratadas convenientemente, podero ingerir leite quando adultas. Por qu? 8- A galactose um monossacardeo constituinte de glicoprotenas de membranas plasmticas. Como os indivduos galactosmicos podero sintetizar galactose para as suas glicoprotenas, se suas dietas devero ter um baixo teor de lactose?

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9- Explique as diferenas clnicas e bioqumicas dos quadros de galactosemia e o de uma intolerncia secundria lactose. Comentrio: A galactosemia refere-se a qualquer um dos erros inatos do metabolismo da galactose, ambos de carter autossmico recessivos. A galactosemia clssica deve-se deficincia da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase e suas principais manifestaes clnicas surgem dentro de poucos dias ou semanas aps o nascimento e normalmente o recm-nascido tem vmitos e diarria severos depois da ingesto de leite ou preparados do leite. Pode surgir ictercia, hepatomegalia, problemas renais e cataratas que se desenvolvem gradualmente durante semanas a meses. O retardo mental torna-se evidente aps seis a doze meses. Calcula-se que a incidncia desta deficincia enzimtica esteja em torno de 1:18000 nascimentos (USA). A deficincia da 2 enzima, a galactoquinase, leva primordialmente formao de cataratas e estima-se que 1:40000 nascimentos apresenta o problema. A principal fonte alimentar que contem a galactose a lactose, um dissacardeo presente no leite, formado por uma molcula de galactose e uma de glicose unidas por uma ligao do tipo beta (14). Este dissacardeo normalmente hidrolizado pela lactase intestinal, e a galactose absorvida convertida em intermedirios da via glicoltica ou em glicognio pelo fgado. A deficincia da uridiltransferase causa o acmulo de galactose-1-fosfato, principalmente nas clulas do tecido nervoso, fgado, rins e cristalino. O acmulo de galactose-1-fosfato, alm de ser responsvel pelos danos teciduais locais (eventos bioqumicos ainda no totalmente esclarecidos), causa inibio da enzima galactoquinase. Parte da galactose retorna corrente sangnea, o que causa a hipergalactosemia com galactosria. Parte da galactose pode ser reduzida em galactitol pela enzima aldose redutase, presente principalmente nas clulas hepticas, epitlio do cristalino, clulas de Schwann dos nervos perifricos, papilas renais e vesculas seminais. Nas clulas do epitlio do cristalino, o acmulo do galactitol causa um aumento da osmolaridade (devido a sua difcil difuso), o que resulta na reteno de gua, alm da diminuio da solubilidade das protenas da lente. A conseqncia a inchao e opacificao do cristalino com formao da catarata. A deficincia da galactoquinase causa o mesmo problema. Danos hepticos comprometem o metabolismo dos pigmentos porfirnicos; normalmente, a bilirrubina proveniente da degradao da hemoglobina nos tecidos hemocaterticos, captada pelo fgado, conjugada com o cido glucurnico e lanada na bile para ser excretada. Distrbios hepticos,

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freqentemente prejudicam a captao da bilirrubina, o que causa a sua elevao na corrente sangnea. Quanto ao diagnstico, a galactosemia clssica pode ser considerada quando se encontra um ou mais dos aspectos clnicos descritos. O diagnstico definitivo consiste na demonstrao de ausncia ou deficincia da uridiltransferase nas hemcias. Atualmente, utilizando tcnicas mais sofisticadas, o diagnstico tambm pode ser realizado no perodo pr-natal, pela demonstrao de aumento do galactitol no lquido amnitico ou mediante estudos enzimticos em clulas cultivadas obtidas por aminocentese. Vale lembrar, que estes testes so particularmente importantes em famlias com histrico da doena. O tratamento da galactosemia consiste na remoo dos alimentos que contm galactose da dieta, especialmente o leite, sendo que, freqentemente pode ser substitudo por preparaes de soja (rea de competncia de nutricionistas). Ressaltamos que, se tratados convenientemente, os pacientes sobrevivem normalmente e alguns podero ingerir leite quando adultos devido a sntese de uma outra enzima (galactose-1-fosfato pirofosforilase), a qual catalisa a mesma reao que a uridiltransferase. A intolerncia secundria lactose decorrente da deficincia da enzima lactase intestinal. Nesta deficincia, a lactose no hidrolisada, e alcanando o intestino grosso, ser utilizada pelas bactrias da flora normal. Glicose e galactose sero fermentadas por estas, e os produtos finais (lactato, acetato, gases, etc.) so lanados ao meio. A presena destes cidos e mesmo da lactose no lmen, causa fortes efeitos osmticos, com muita sada de gua das clulas do epitlio para a luz. O resultado a diarria que aparece de trs a seis horas aps a ingesto do leite. Observando a via de utilizao da galactose, vemos que as reaes 3, 4 e 5 (figura 1) so livremente reversveis. Isto possibilita s clulas sintetizarem a UDP-galactose a partir da glicose da dieta. Portanto, mesmo que a nossa alimentao no contenha a galactose, temos capacidade de sintetiz-la e da ofert-la s vias de sntese das glicoprotenas e glicolipdios que necessitarem dela. O mesmo ocorrer com as lactantes na sntese da lactose pelas glndulas mamarias. A figura 1 mostra a via de utilizao da galactose pelas nossas clulas. Lactose, glicoprotenas e glicolipdeos Galactose
NADPH NADP
+

1 ARase

galactose-1-P UDP-glicose 6 2 UDP-galactose glicose-1-P 3

PPi 4 UTP

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galactitol

lactose

UDP-glicose 4 glicose-1-P 5 glicose-6-P via glicoltica

glicognio glicose

Figura 1- Enzimas: ARase (aldose redutase) encontrada principalmente no fgado, cristalino, clulas de Schwann, papilas renais e vesculas seminais (fisiolgicamente no importante a menos que a galactose esteja em concentraes elevadas); 1 = galactoquinase; 2 = galactose-1fosfato uridiltransferase; 3 = UDP-hexose-4-epimerase; 4 = glicose-1-P-pirofosforilase; 5 = fosfoglucomutase e 6 = galactose-1-P-pirofosforilase.

CASO N 8 DEFICINCIA DA GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE Caso: Um rapaz proveniente de uma regio endmica de malria, foi internado com sintomas desta doena. O diagnstico laboratorial confirmou a suspeita e prontamente foi institudo o tratamento a base de antimalricos. Dois dias depois, o paciente piorou e comeou a apresentar urina escura e ictercia. Exames laboratoriais foram novamente realizados, sendo que, a hemoglobina mostrou uma queda acentuada juntamente com o nmero de hemcias. A dosagem de bilirrubina no-conjugada mostrou-se bastante elevada. A suspeita de uma deficincia da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) foi levantada e para comprovar, foi realizada a determinao quantitativa desta enzima nas hemcias, o que mostrou uma atividade cataltica muito baixa. Questes: 1- A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase pertence a qual via metablica? 2- Esta via metablica ocorre em quais tecidos? 3- Os indivduos que apresentarem a deficincia desta enzima, podero ter srias conseqncias em determinadas circunstncias. Explique. 4- Quais os medicamentos que podem induzir anemia hemoltica em pessoas com deficincia da G6PD? 5- Existe alguma correlao entre anemia falciforme e deficincia da G6PD? 6- Em termos profilticos, o que dever ser feito para proteger os indivduos deficientes na enzima G6PD? Comentrio:

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A enzima glicose-6-P-desidrogenase a primeira enzima da via das pentoses. Esta via, tambm chamada ciclo das pentoses ou via do fosfogluconato, ocorre principalmente nos tecidos que sintetizam ativamente cidos graxos e esteris, como o caso do fgado, tecido adiposo, crtex da supra renal, testculos e glndulas mamarias. Ela pode ser dividida em duas fases: a primeira consiste em trs reaes irreversveis e tem o propsito de sintetizar NADPH (Nicotinamida Adenina Dinucleotdeo Fosfato = transportador de energia qumica na forma de fora redutora, essencial para a biossntese de cidos graxos e esteris nos tecidos acima), e ribose-5-P (precursora de nucleotdeos e cidos nuclecos); a segunda fase corresponde a uma srie de interconverses reversveis de acar fosfato (ligao reversvel entre intermedirios da via glicoltica e ciclo das pentoses). A figura 1 mostra as reaes da via das pentoses: NADPH G6PDH 6-fosfogluconato frutose-6-P NADPH CO2 frutose-1,6-bifosfato gliceraldeido-3-P + DHP xilulose-5-P + ribose-5-P glicose glicose-6-P

ribulose-5-fosfato

sedoep.7-P eritrose-4-P

Gliceraldeido-3-P

1,3-Bifosfoglicerato 3-fosfoglicerato 2-fosfoglicerato

frutose-6-P

xilulose-5-P + eritrose-4-P PEP Frutose-6-P + gliceraldeido-3-P Piruvato CK + CR lactato

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Figura 1- reaes da via das pentoses e via glicoltica. No fgado, a via das pentoses, alm de fornecer o NADPH para a biossntese de cidos graxos, abastece o sistema citocromo P450, que corresponde a principal via de hidroxilao de compostos aromticos e alifticos, tais como lcoois, esterides e outras drogas. Estas hidroxilaes tm como objetivo, a desintoxicao de drogas e compostos estranhos, os quais tornam-se mais solveis, sendo facilmente excretados pelos rins. Calcula-se que cerca de 30% da glicose metabolisada pelo fgado, ocorra atravs desta via. A via das pentoses tambm muito ativa nos eritrcitos ( a nica fonte de produo de NADPH). Aproximadamente 90% da glicose utilizada pelas hemcias convertida em lactato atravs da gliclise (devido a ausncia de organelas, a fermentao lctica a nica via de sntese de ATP, essencial para a manuteno da bomba Na+-K+, sendo que nestas clulas, a gliclise tambm importante para a sntese do 2,3-difosfoglicerato, um regulador do transporte de oxignio pelas molculas de hemoglobina), e 10% oxidada pela via das pentoses. Os produtos da via: a ribose-5-P convertida em intermedirios da via glicoltica atravs da segunda fase e o NADPH um produto extremamente importante para a manuteno da integridade da membrana do eritrcito. Nestas clulas, o NADPH requerido em duas reaes enzimticas de vital importncia: reduo do Fe+++ a Fe++ das molculas de hemoglobina e reduo da glutationa pela glutationa redutase. No curso normal do transporte de oxignio pelas hemoglobinas das hemcias, ocorre formao de metahemoglobina (Hb-Fe+++) em aproximadamente 3% por dia. A Hb-Fe+++ reduzida de volta a Hb-Fe++ pela enzima NADH-metahemoglobina redutase de acordo com a reao abaixo: Meta-Hb (Fe+++) + NADH Hb (Fe++) + NAD+

Outra enzima que requer NADPH realiza catlise semelhante. Portanto, os processos pelos quais a Hb mantida no estado Fe++ dentro dos eritrcitos de capital importncia para a nossa sade, uma vez que, somente a Hb (Fe ++) capaz de transportar o oxignio. A segunda reao enzimtica que requer o NADPH catalisada pela glutationa redutase, uma enzima importante que reduz o tripeptdeo glutation, de acordo com a reao abaixo: Y Glu Cys Gly S

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+ NADPH + H

2 Y-Glu-Cys-Gly + NADP+ SH (Glutation red.)

Y Glu Cys Gly (Glutation ox.)

O tripeptdeo glutation reduzido funciona dentro das hemcias como um tampo de grupos sulfidrilos dos resduos de cistena da Hb e outras protenas, sendo tambm importante para bloquear a H2O2 e os perxidos orgnicos. A enzima glutationa peroxidase (requer Selenio) emprega o glutation reduzido para bloquear a H2O2 que normalmente formada dentro dos eritrcitos atravs de vrios mecanismos. A reao catalisada pela enzima : 2 GSH + H2O2 GS-SG + 2H2O glut.red. Glut.ox. O glutation reduzido tambm poder ser utilizado para bloquear os perxidos orgnicos: 2 GSH + R-O-OH GSSG + H2O + ROH A gua oxigenada pode danificar as hemcias por dois caminhos: 1o a oxidao do Fe++ a Fe+++ de acordo com a reao: Hb(Fe++) + H2O2 Hb (Fe+++) + H2O + H2O

2o o ataque de duplas ligaes dos cidos graxos poliinsaturados dos fosfolipdeos das membranas celulares. Os hidroperxidos dos cidos graxos resultantes podem reagir posteriormente e ocorrer clivagens de ligaes C-C e resultar em rupturas da membrana. Portanto, a via das pentoses nas hemcias extremamente importante para a produo do NADPH. Indivduos com um defeito gentico resultante da deficincia da enzima Glicose-6-P-Desidrogenase desenvolvem uma severa anemia hemoltica, principalmente quando tratados com drogas oxidantes como os antimalricos (primaquina e pamaquina), anestsicos, sulfonamidas, aspirina, cido acetilsaliclico, nitrofuranos, fenacetina, cloranfenicol, anlogos da vitamina K e algumas substncias vegetais encontradas no feijo fava (vicia fava) ou no plen desta. Estas substncias oxidam o NADPH, grupos sulfidrlicos livres da Hb e de outras protenas. A gua oxigenada tambm gerada por tais drogas: Hemcia + agente oxidante H2O2

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A a glutationa peroxidase requer para bloque-la o glutation reduzido. O resultado da deficincia da G6PD uma produo reduzida do NADPH e que na presena de tais drogas torna-se impossvel a manuteno da glutationa reduzida. A conseqncia a destruio de clulas vermelhas e a instalao de uma severa anemia hemoltica aguda. O interessante tambm que na maioria dos outros rgos, a G6PD especificada por um gene diferente. Vale lembrar que mutaes do gene para a G6PD pode gerar a produo de uma enzima alterada com diminuio da atividade cataltica, diminuio da estabilidade ou afinidade alterada para Glicose-6-P ou NADP+. Conclumos que a ausncia da enzima incompatvel com a vida. Calcula-se que cerca de 200 milhes de pessoas so deficientes na enzima G6PD. A incidncia maior ocorre nas reas tropicais e do mediterrneo. A elevada incidncia nestas reas sugere que a deficincia possa ser favorvel debaixo de certas condies ambientais. De fato, a deficincia da G6PD nas hemcias, parece proteger o indivduo da malria, uma vez que, os parasitos que produzem esta enfermidade requerem a via das pentoses e o glutation reduzido para um desenvolvimento timo. Portanto, a deficincia da G6PD e anemia falciforme, so mecanismos paralelos de proteo contra a malria, o que justifica suas altas freqncias genticas nas regies malricas. Parece tambm que os heterozigotos para a G6PD tm a sntese da glutationa reduzida suficiente para suas necessidades, mas no o suficiente para os parasitos, o que ir dificultar a sua multiplicao. Ressaltamos tambm que o gene para a enzima G6PD est localizado no cromossomo X, sendo da a gravidade de hemlise induzida por drogas nas mulheres heterozigotas, quase sempre de grau intermedirio. Portanto, a deteco precoce da deficincia enzimtica pode constituir-se num verdadeiro salva-vidas, e por isso recomendada para pessoas que devem se submeter a cirurgias (uso de anestsicos, metahemoglobinizantes, etc) ou tratamentos quimioterpicos. Tambm, caso for administrado a pacientes possivelmente sensveis, a primaquina ou qualquer outra droga potencionalmente hemoltica, deve-se realizar hemogramas repetidos, e caso ocorrer queda sbita na concentrao da hemoglobina ou escurecimento da urina, a suspenso imediata do medicamento. Caso contrrio, o paciente poder desenvolver anemia hemoltica aguda ou crnica, esplenomegalia, e s vezes at morte. Drogas Oxidantes (XH2) X

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O2

H2O2 H2O, H2O

Hemoglobina (Fe2+) Metahemoblobina (Fe2+)

cidos graxos insaturados ( C=C ) c.graxos de fosfolipdeos das membranas

( C- OOH ) hidroperxidos de

FIG. 2 Danos celulares que podem ser causados pelo acmulo da H2O2

H2O2

2GSH

NADP+

Glicose-6-P Via das pentoses (G6 PD)

2H2O

GS-SG

NADPH

6-Fosfogluconato

Ribose-5-P Meta-Hb (Fe3+) Hb(Fe2+) FIG.3 Mecanismos celulares de bloqueio da gua oxigenada, e funes do NADPH. Enzimas (1) Glutationa peroxidase ; (2) Glutationa redutase

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CASO N 10 INTOXICAO POR CIANETO Caso: Um rapaz com aproximadamente 20 anos, foi hospitalizado em estado comatoso, com suspeita de envenenamento por alguma substncia qumica. Aps exame clnico e pericial, constatou-se tratar-se de intoxicao por cianeto de potssio, um potente inibidor da respirao mitocondrial. Questes: 1)- Citar as principais fontes e formas de intoxicao e envenenamento por cianeto. 2)- Explique as razes da toxicidade elevada do cianeto. 3)- Explique as bases do tratamento da intoxicao por cianeto. Comentrio: A intoxicao por cianeto pode resultar da inalao do gs (HCN) ou da ingesto do sal (KCN). Os caroos de alguns frutos (pssego, cereja brava, damasco e amndoa amarga), as razes da mandioca brava e as folhas do sabugueiro, contm a amigdalina que libera cianeto digesto. A combusto de plsticos que contm nitrognio, pode provocar a liberao de HCN (incndios a bordo de avies mataram 119 passageiros em Paris em 1973 e 303 peregrinos na cidade de Riad em 1980, devido combusto de material plstico que produziu HCN). Ele tambm usado nas cmaras de gs, e foi utilizado por mais de 900 assassinatos suicidas religiosos na Guiana Inglesa em 1987. Os cianetos so tambm amplamente utilizados na indstria (principalmente na purificao do ouro e em outros processamentos de metais pela formao de complexos); ele chega s residncias na forma de substncias qumicas fotogrficas ou poluidores de prata. O cianeto o veneno mais potente e de ao mais rpida que se conhece. A extrema toxicidade decorre de sua rpida inibio do transporte de eltrons das cadeias respiratrias celulares. Ele liga-se ao Fe+3 do grupo heme do citocromo a3 (ltimo aceptor de eltrons das cadeias respiratrias) e impede a reao do oxignio com este citocromo. A respirao mitocondrial e a produo de energia so bloqueados e rgos mais vascularizados como o crebro e o corao podem ser rapidamente asfixiados, resultando em morte celular imediata. Lembremo-nos que os componentes das cadeias respiratrias no so consumidos durante o transporte de eltrons, e por isso, uma clula no necessita

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t-los em quantidades elevadas. Da, uma pequena quantidade de cianeto capaz de envenenar um tecido inteiro (calcula-se que 300 mg de KCN possa matar um adulto). Se o envenenamento no for letal, o tratamento para ser eficaz, precisa ser institudo rapidamente. Este, consiste na administrao de nitritos (inalao de amila, seguido da injeo intravenosa de 10 mL de nitrito de sdio a 3% ao longo de um perodo de 3 minutos), os quais convertem a oxihemoglobina em metahemoglobina (Fe+2 das hemcias oxidado a Fe3+). A metahemoglobina (Fe+3) compete com citocromo a3 (Fe+3) pelo cianeto e resulta na formao de um complexo metahemoglobina cianeto. A seguir, administra-se tiossulfato (50 mL de tiossulfato de sdio a 25%, via I.V. durante 10 minutos), o qual desloca o cianeto, reao catalisada pela enzima rodanase, e forma o tiocianato, que relativamente atxico e rapidamente excretado pela urina (figura 1). Medidas de apoio, especialmente respirao artificial com oxignio a 100%, devem ser institudas o mais cedo possvel. Se o paciente sobreviver aps cerca de quatro horas, a recuperao provvel, embora possam persistir sintomas cerebrais residuais. HbO2 (Fe++) NO2 Met.HbOH(Fe+++) CN NO3 citocromo a, a3 (Fe+++)-CN citocromo a, a3 (Fe+++)-livre rodanase (tiossulfurase) Met.-HbOH(Fe )-CN
+++

SCN (tiocianato) S2O3

2-

SO3

2-

Ciclo de Krebs Piruvato NADH FMN Coenz.Q cit.b citc1 cit.a cit.a3 Glicerol-3-P Oxidao de cidos graxos 1/2O2 H2O Figura 1- Esquema do tratamento do envenenamento por cianeto.

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CASO N 11 DOENA DE VON GIERKES Caso: Um menino de 11 anos de idade, foi hospitalizado devido a uma hepatomegalia acentuada, fraqueza e palidez que se exacerbavam principalmente durante os espaos entre as refeies. O exame clnico do paciente revelou um desenvolvimento fsico e mental abaixo da expectativa mnima, ou seja, rendimento escolar insatisfatrio, altura e peso abaixo do normal. Os exames laboratoriais realizados a partir de uma amostra de sangue colhida em jejum foram os seguintes: paciente valores normais Glicose (mg% ou mg/dL) 46,0 60,0 a 110,0 Piruvato (mmol/L) 0,40 0,05 a 0,10 Lactato (mmol/L) 6,40 0,56 a 2,0 cidos graxos livres (mmol/L) 1,40 0,30 a 0,80 Triglicerdeos (g/L) 3,05 1,50 Corpos cetnicos (mg/dL) 40,0 at 3,0 cido rico (mg/dL) 9,50 6,0 a 7,0 pH 7,25 7,35 a 7,45 CO2 total (mmol/L) 14,0 24,0 a 30,0 A anlise de um fragmento de fgado, mostrou clulas dilatadas e ausncia de reaes inflamatrias. Testes bioqumicos revelaram um glicognio com estrutura normal (11g/100g de tecido heptico normal = 8g/100g de tecido) e com teor de lipdeos de 20g/100g de tecido (normal = menos que 5%). A medida da atividade da enzima glicose-6-fosfatase mostrou apenas 20 unidades/g de nitrognio heptico (normal = 214 45 unidades/g). Questes: 1- A doena de Von Gierke's causada pela deficincia de qual enzima? 2- Esta enzima encontrada normalmente em quais tecidos? 3- Explique as razes da hepatomegalia, fraqueza, palidez, desenvolvimento fsico e mental insatisfatrio. 4- Explique os valores laboratoriais encontrados nos exames realizados. 5- Qual o tratamento indicado para a doena de Von Gierke's? 6- O diagnstico desta doena pode ser baseado em quais observaes? Comentrio:

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Esta doena de armazenamento do glicognio a mais comum das 12 descritas, sendo causada pela deficincia da enzima glicose-6-fosfatase do fgado. O diagnstico pode ser feito atravs de uma bipsia heptica. Esta anormalidade gentica ocorre em aproximadamente 1:200.000 nascimentos e transmitida por um gene autossmico recessivo. As manifestaes clnicas incluem hipoglicemia entre as refeies, acidemia lctica, hiperlipidemia, cetose e hiperuricemia com artrite gotosa. A hipoglicemia explicada como conseqncia da deficincia da enzima glicose-6fosfatase, necessria na liberao da glicose do glicognio heptico e da neoglicognese. O fgado destes pacientes pode liberar pequena quantidade de glicose atravs da ao da enzima desramificante do glicognio (cerca de 8% do total da glicose normalmente liberada pelo fgado, atravs da glicogenlise ou neoglicognese). A hipoglicemia persistente nos primeiros meses de vida, compromete o desenvolvimento do sistema nervoso central, levando aos problemas relacionados ao desenvolvimento mental insatisfatrio. Os outros sintomas como fraqueza, palidez e desenvolvimento fsico inferior, provavelmente so causados pela hipoglicemia constante nestes indivduos. A acidemia lctica ocorre porque o fgado no pode usar efetivamente o lactato para a sntese de glicose. O glucagon ativa a glicogenlise heptica, da a concentrao de glicose-6-fosfato torna-se elevada (isto devido a deficincia da enzima glicose-6-fosfatase) e sendo um efetor positivo da enzima glicognio sintase (fosforilada), retorna para o estoque de glicognio, causando gradualmente o aumento do fgado (hepatomegalia). Tambm, esta concentrao elevada da glicose-6-P resulta numa reativao da via glicoltica, ocasionando uma concentrao elevada de piruvato, da acetil-CoA, os quais so deslocados para a sntese de cidos graxos, triglicerdeos, culminando na hiperlipidemia, juntamente com a cetognese (responsvel pelo abaixamento do pH sangneo e queda do CO2, uma vez que, os corpos cetnicos so cidos, cujo pKa est em torno de 4,7, ou seja, liberam H+ para a corrente sangnea. A via das pentoses tambm torna-se ativada (consumo de NADPH pela sntese elevada de cidos graxos), com produo excessiva de ribose-5-P que ativa a sntese de purinas, resultando numa degradao muito elevada destas bases, culminando numa produo concomitante alta de cido rico (hiperuricemia com artrite gotosa). A concentrao elevada de cidos graxos na corrente sangnea decorrente da mobilizao destes do tecido adiposo pelo glucagon (lembre-se que a hipoglicemia causa a liberao deste hormnio pelo pncreas). Os tratamentos desta doena tm includo a induo, por drogas, da inibio da captao de glicose pelo fgado (para aumentar a concentrao de

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glicose do sangue), a alimentao intragstrica contnua durante a noite (novamente, para aumentar a concentrao de glicose no sangue), a transposio cirrgica da veia porta, que comumente supre o fgado diretamente dos intestinos (para permitir que esse sangue rico em glicose alcance tecidos perifricos antes de chegar ao fgado), e o transplante heptico. O diagnstico desta doena pode ser concludo atravs das observaes clnicas e dos valores laboratoriais alterados como retratado pelo quadro acima e das bipsias hepticas.

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CASO N 12 COMA ALCOLICO/CIRROSE HEPTICA Caso: Um senhor de 45 anos, comerciante e com histria pregressa de alcoolismo crnico, aps ser encontrado desmaiado na rua, foi transportado imediatamente para um pronto socorro. No exame fsico, foi constatado um estado semi-comatoso, hlito alcolico, desidratao, debilidade fsica, edema de membros inferiores e fgado aumentado. A dosagem de lcool no plasma, revelou um valor de 395 mg% (86 mmol/L) e as seguintes alteraes: lcool = 86 mmol/L (nvel mximo permitido = 17,4 mmol/L) Glicose = 3,1 mmol/L (normal = 3,3 a 8,4) Lactato = 2,8 mmol/L (normal = 0,7 a 2,0) Urato = 0,6 mmol/L (normal = 0,2 a 0,5) TGO (transaminase glutamica oxaloactica = 100 U/mL (normal = 5,0 a 50,0) TGP (transaminase glutamica pirvica = 470 U/mL (normal = 5,0 a 35,0) Amilase = 800 U/mL (normal = 50,0 a 150,0) Bilirrubina total = 4,8 mg% (normal = 0,2 a 1,0) Uria = 10,0 mg% (normal = 14,0 a 18,0) Protenas totais = 4,5 mg% (normal = 6,0 a 8,0) K+ = 3,1 mmol/L (normal = 3,5 a 5,0) Na+ = 152 mmol/L (normal = 136 a 145) Cl = 91 mmol/L (normal = 100 a 106) CO2 total = 29 mmol/L (normal = 24 a 30). O paciente recebeu lquido endovenoso (contendo KCl e glicose) para rehidratao e 20 horas depois, respondia a estmulos e conversava normalmente. Queixava-se de dores abdominais e apresentava tremores. Questes: 1- O comprometimento heptico deste paciente estava bastante avanado. Explique as possveis causas que geralmente conduzem ao quadro cirrtico caracterstico do alcoolismo crnico. 2- Explique as alteraes das dosagens bioqumicas plasmticas do paciente. 3- Provavelmente o paciente apresenta um quadro de anemia sideroblstica, juntamente com alguns sintomas nervosos como irritabilidade, nervosismo e neuropatia perifrica. Por qu? 4- O alcolatra passa de uma fase de maior tolerncia ao lcool para nos estgios mais avanados do alcoolismo, uma tolerncia bem menor. Explique.

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5- Sabendo-se que o valor calrico do lcool de 7,1 kcal/g e sua densidade 0,8 g/L e que o teor alcolico de 40% (na pinga), quantos mL de bebida o paciente deveria tomar por dia para manter as suas necessidades basais. Necessidade calrica basal = 24 Kcal/Kg/peso/dia. 6- Por que o lcool, embora fornecendo 7,1 Kcal/g no considerado um bom alimento? 7- A ingesto do medicamento Antabuse (dissulfiram) causa uma averso s bebidas alcolicas. Por qu? 8- A administrao intravenosa de glicose nesta situao e em casos de intoxicao alcolica essencial para restituir a glicemia do paciente. Sabese tambm que a glicose aumenta a metabolizao heptica do lcool. Entretanto, a frutose mais eficiente. Explique. Comentrio: O alcoolismo crnico, causado pelo consumo de bebidas alcolicas por longos perodos, alm de gerar problemas sociais e econmicos para as famlias, normalmente resulta em problemas de sade para o alcolatra. Geralmente, um dos rgos mais afetados, o fgado, principal stio de metabolizao do lcool, mas pncreas, estomago e intestinos tambm inflamam, resultando em problemas na digesto e absoro de nutrientes. Problemas secundrios no sistema nervoso central, associados com o baixo consumo de protenas e de vitaminas outra resultante do alcoolismo. A figura 1, mostra um desenho esquemtico da via de oxidao do lcool e enzimas envolvidas. Na primeira reao, o etanol convertido em acetaldedo, uma substncia txica que pode escapar para a corrente sangnea e provocar desde um rubor facial, at nuseas e vmitos intensos. A segunda reao uma converso do acetaldedo em acetato, o qual poder ser transformado em acetilCoA, um precursor da sntese de cidos graxos no citossol heptico. Observamos que as duas primeiras reaes elevam os nveis citosslicos da coenzima NADH, a qual poder reduzir a velocidade do ciclo de Krebs e diminuir a oxidao de cidos graxos que normalmente ocorre no interior das mitocondrias. Tambm, este excesso de NADH poder deslocar a reao diidroxiacetona fosfato a glicerol-3-fosfato catalisada pela enzima glicerol-3-P desidrogenase, um produto que esqueleto chave para a sntese de triglicerdeos. Portanto, a sntese de triglicerdeos poder ser acelerada e associada a uma baixa produo de apoprotenas hepticas, resultar em acmulo de lipdeos no interior dos hepatcitos, originando um fgado gorduroso. Portanto, a produo de hepatopatia gordurosa parece resultar da combinao de vrios fatores: ao de poupana da oxidao do etanol sobre a utilizao de triacilgliceris do fgado, mobilizao excessiva de triacilgliceris do tecido adiposo para o fgado,

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ocasionada em parte, pela ao do etanol, que estimula a liberao dos hormnios lipolticos, e a incapacidade de sintetizar lipoprotenas suficientes para o transporte de triacilgliceris, devido a alteraes na disponibilidade de aminocidos. O fgado gorduroso caracteriza-se por clulas parenquimatosas intensamente infiltradas de triacilgliceris que podem ser substitudas e o rgo perder gradualmente o parnquima, sendo substitudo por um tecido cicatricial, caracterizando o quadro de cirrose heptica (calcula-se que aproximadamente 10% dos pacientes com alcoolismo severo desenvolvem cirrose, segundo OMS. As funes hepticas normais tornam-se comprometidas: a sntese de protenas reduzida (vrias protenas plasmticas so sintetizadas pelo fgado e lanadas na corrente sangnea), a concentrao de bilirrubina est elevada no plasma, reflexo da reduo da captao e conjugao desta substncia pelos hepatcitos (normalmente a bilirrubina captada e conjugada com cido glucurnico pelo fgado e excretada pela bile). A concentrao de uria est baixa, o que mostra um comprometimento heptico perigoso, uma vez que, a amnia (substncia txica para o crebro, o que ser visto no captulo de metabolismo de aminocidos), proveniente do catabolismo de aminocidos, normalmente convertida em uria atravs de cinco reaes enzimticas conhecidas como ciclo da uria, localizado no fgado. Por isto, os pacientes portadores de cirrose devero ter uma dieta especial, principalmente pobre em protenas, alm de outras restries alimentares que devero ser vistas dentro da rea especfica do curso de Nutrio. As duas transaminases (TGO e TGP) esto elevadas, um reflexo do dano celular com escape destas e outras enzimas intracelulares para a corrente sangnea, caracterizando o quadro cirrtico do paciente. A concentrao de cido rico est elevada, porque a excreo de cidos orgnicos (lactato, malato, corpos cetnicos, etc.) pelos rins competitiva. Como o cido rico menos solvel, os outros so excretados preferencialmente pelos rins. O fgado cirrtico contribui para as anormalidades eletrolticas, onde K+ e Cl esto baixos, o Na+ e o CO2 elevados. Parte do desequilbrio dos ctions resultante do edema; a baixa concentrao de albumina, reduz a presso osmtica, causando acmulo de gua nos espaos tissulares e reduo do fluxo sangneo nos rins. Isto causa a liberao de aldosterona e a, o Na + conservado s expensas do K+. Poder haver reteno de gua na cavidade abdominal (ascite ou barriga d'gua) e nas extremidades inferiores (edema). A baixa do K + poder tambm provocar distrbios neurotransmissores. O alcoolismo crnico apresenta um risco considervel de deficincias nutricionais. Os problemas mais comuns so os sintomas neurolgicos, como irritabilidade, nervosismo, neuropatia perifrica e psicose de Wernicke-korsakoff

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(caracterizada por apatia, perda de memria e um movimento rtmico dos globos oculares), associados com deficincias das vitaminas B1 e B6. Disfunes hematolgicas tambm podem ser associadas com carncias de cido flico e de vitamina B6. Estas trs vitaminas fazem parte de coenzimas, importantes para o funcionamento de algumas enzimas. A vitamina B1 (tiamina) convertida na coenzima tiamina pirofosfato pelas nossas clulas e atua como um cofator de trs complexos enzimticos que catalisam reaes de descarboxilaes oxidativas de alfa-cetocidos, alm de ser cofator da transcetolase da via das pentoses. As trs reaes bsicas do metabolismo que envolvem a participao da tiamina so: converso de piruvato em acetil-CoA pelo complexo piruvato desidrogenase, uma reao que ocorre dentro das mitocondrias, muito importante para as clulas nervosas, as quais utilizam a glicose como combustvel primordial; converso de alfa-cetoglutarato em succinil-CoA, outra reao mitocondrial pertencente ao ciclo de Krebs e a descarboxilao de alfa-cetocidos de cadeia ramificada. Assim, as clulas nervosas sero afetadas pela deficincia da vitamina B1, resultando em baixa atividade das duas primeiras reaes das desidrogenases, e da, numa baixa produo de ATP e funo celular diminuda, causando com isto, os transtornos nervosos citados acima. A vitamina B6 (piridoxal ou piridoxamina) convertida em piridoxal fosfato, uma coenzima de vrias enzimas, particularmente daquelas que catalisam reaes envolvendo aminocidos como as transaminases, desaminases e descarboxilases. Os problemas nervosos envolvidos com a deficincia so decorrentes do bloqueio da sntese de biomolculas como a dopamina (neurotransmissor de algumas reas cerebrais associadas locomoo e aminobutirato ou Gaba (inibidor de transmisses sinpticas). Veja as reaes abaixo: Enzima-coenzima-B6 Glutamato Gaba (-aminobutirato) + H CO2 Enzima-coenzima-B6 Tirosina L-dopa H
+

dopamina CO2

NE

O problema hematolgico (anemia sideroblstica) associado com a deficincia desta coenzima decorrente do bloqueio da sntese do grupo heme nas clulas da medula vermelha. A segunda reao de formao do anel das porfirinas, uma descarboxilao enzimtica da succinil-glicina, a qual requer a coenzima B6. Observe a via de sntese deste anel:

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Enz.-coenz. B6 Gly + succinil-CoA heme succinil-Gly -aminolevulinato porphibilinogenio

Aproximadamente 30% dos alcolatras hospitalizados apresentam anemia sideroblstica caracterizada por deficincia da piridoxamina. Outra disfuno hematolgica est associada deficincia do cido flico. Cerca de 40% dos alcolatras hospitalizados apresentam eritropoiese megaloblstica devido a deficincia do folato. Esta vitamina convertida em coenzimas do cido flico, importantes para algumas enzimas da via de sntese do anel das purinas e da timina, precursores de DNA e RNA. Portanto, a deficincia do folato interfere indiretamente com a multiplicao celular, causando com isto, transtornos nos tecidos de multiplicao rpida, como o hematopoitico e o trato gastrointestinal. As deficincias de vitaminas vistas nos alcolatras no so necessariamente devidas a dietas apenas, embora na maioria das vezes, seja um fator contribuinte. O lcool e seus metablitos, causam algumas alteraes patolgicas no trato gastrointestinal, as quais na maioria das vezes, interfere diretamente na absoro de certos nutrientes. O fgado o rgo responsvel pela ativao e armazenamento de muitas vitaminas e um dano heptico severo associado com o alcoolismo crnico, poder interferir diretamente com estas funes. Antes do estado cirrtico, o alcolatra apresenta uma tolerncia maior s bebidas alcolicas, devido a uma maior sntese e ativao das enzimas que metabolizam o etanol. Depois de instalado o quadro cirrtico, a rea funcional do fgado torna-se bem menor, e a, a tolerncia ao lcool, tambm ser menor. Uma combinao perigosa entre bebidas alcolicas e substncias depressoras do sistema nervoso central (barbitricos, etc.) dever ser considerada. A oxidao heptica do etanol causa inibio da metabolizao dos barbitricos, prolongando a meia vida destas substncias, uma vez que, so hidroxiladas no retculo endoplasmtico numa reao catalisada pelo sistema NADPH-citocromo P450, que tambm participa da oxidao do etanol. Portanto, os nveis sangneos dos barbitricos permanecem elevados quando o etanol est presente, prolongando com isto, os efeitos depressores no Sistema Nervoso Central, podendo resultar numa depresso respiratria e morte. Apesar do lcool fornecer 7,1 kcal/g (a glicose fornece 4,2 kcal/g), do ponto de vista nutricional, pobre em calorias, uma vez que, a bebida destilada

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no contm vitaminas, aminocidos ou cidos graxos. Para satisfazer as necessidades basais, um alcolatra dever ingerir cerca de 740mL de pinga por dia. Veja os clculos abaixo: 1g de lcool x x = 273g 7,1 kcal 24kcal x 70kg d = m/v v = m/d v = 237/0,8 = 296mL de lcool 100 mL de pinga x 40 mL lcool 296mL de lcool

x = 740 mL de pinga. No tratamento do alcoolismo crnico, utiliza-se o medicamento Antabuse (dissulfiram), que complexa com os grupos SH essenciais da enzima acetaldedo desidrogenase, provocando inibio irreversvel desta enzima. Desta maneira, ocorrer o acmulo do acetaldedo quando o indivduo ingerir bebidas alcolicas, o qual escapar em quantidades elevadas para a corrente sangnea. As conseqncias so as nuseas e vmitos intensos que causaro uma averso s bebidas alcolicas. Entretanto, deve-se tomar precaues com esta medicao, porque outras enzimas podero ser inibidas pelo dissulfiram, como a dopamina beta-hidroxilase envolvida na sntese das catecolaminas, podendo causar transtornos cerebrais. A concentrao de glicose na corrente sangnea (glicemia) normalmente mantida pelo fgado (durante o sono e entre as refeies) atravs da glicogenlise (degradao do glicognio) e da neoglicognese (biossntese da glicose a partir de fontes no-carboidratadas pelo fgado, tendo como precursores, o piruvato, glicerol, lactato e a maioria dos aminocidos). O consumo de bebidas alcolicas, principalmente por uma pessoa em jejum ou aps a realizao de exerccios fsicos intensos, poder resultar numa hipoglicemia severa, uma vez que, o estoque de glicognio heptico depletado nestas circunstncias, passando a neoglicognese a exercer papel fundamental na manuteno da glicemia. Podemos observar pela figura 1, que a metabolizao de etanol, bloqueia a neoglicognese, isto porque as coenzimas NADH geradas atravs das duas primeiras reaes, propiciaro o deslocamento no sentido piruvato a lactato e oxaloacetato a malato, fundamentais no sentido contrrio para a biossntese da glicose. As conseqncias so a queda da glicemia (hipoglicemia) e escape do lactato e malato para a corrente sangnea (acidemia lctica e mlica respectivamente). Devido a disponibilidade reduzida de glicose no hepatcito,

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ocorre excessiva produo de corpos cetnicos em alguns alcolatras, mimetizando a cetose em diabticos com conseqncias previstas nestes casos. Vale lembrar que altas doses de lcool, tm efeito depressor sobre o SNC, e que juntamente aos baixos nveis de glicose do sangue, poder ser fatal ou resultar em danos cerebrais irreversveis, uma vez que, este rgo utiliza a glicose como seu principal combustvel. Nestas situaes, imprescindvel a administrao de glicose atravs da veia, para restabelecer a glicemia do paciente afim de preservar as reas cerebrais. Observa-se tambm, que a glicose melhora a metabolizao do etanol, isto porque, a via glicoltica dentro do hepatcito torna-se ativada, da, aumentase a concentrao de DHP (diidroxiacetona fosfato), a qual convertida pela enzima glicerol-P-desidrogenase em glicerol-3-P-fosfato, reciclando com isto, a coenzima NAD+. Veja as reaes: Glicose glicose-6-P frutose-6-P DHP +
NADH + H Acil-CoAs graxos NAD+
+

frutose-1,6-BF Gliceraldedo-3-P

TG(triglicerdeos)

Glicerol-3-P

A frutose a mais eficaz neste mecanismo, uma vez que, o fgado sendo o principal stio de metabolizao desta hexose, pode reciclar mais rapidamente a coenzima NADH, atravs das seguintes reaes:
NADH NAD+

Frutose

frutose-1-P

gliceraldedo

glicerol
ATP ADP

DHP
NADH + NAD+

glicerol-3-P

TG Portanto, estas reaes consomem a coenzima NADH, tornando-a na forma NAD+, prontamente disponvel para as enzimas lcool desidrogenase e acetaldedo desidrogenase envolvidas na metabolizao do etanol.

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Relao entre concentrao alcolica e intoxicao

Estado Normal Social Printoxicao Concentrao alcolica 1-3mmol/L (5-15mg%) sangue ou urina. At 11mmol/L ou (50mg%) no sangue; 2-13 mmol/L (1060mg%) na urina. 11-33mmol/L (50-150mg%) no sangue; 13-43 mmol/L (60200mg%) na urina. Limite para direo de veculos = 22 mmol/L. Efeitos Nenhum Ligeira euforia, mas sbrio Liberao da inibio e alguns sinais de instabilidade. Um em cada trs continua sbrio. No tem mais sobriedade. Coordenao motora descoordenada Resposta somente a fortes estmulos Depresso de reflexos, no se levanta facilmente, hipotermia e respirao irregular. Pode resultar em morte. Equivalncia de doses ------------------------1 a 2 garrafas de cerveja ou uma dose de whisque. 3 a 6 cervejas ou 2 a 6 doses de whisque.

Intoxicao

33-65 mmol/L(150-300mg%)-S 43-87mmol/L(375-500mg%)-U

6 ou mais cervejas ou 6 ou mais doses de whisque.

Pr-comatoso

65-87mmol/L(300-400mg%)-S 82-109mmol/L(375-500mg%)-U 87-130 mmol/L (400-600mg%) ou mais

Cerca de 0,5L de whisque

Comatoso

--------------

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HEPATCITO
CH3CH2OH CH3CH2OH etanol NAD
+

lactato NAD
+

malato NAD+ NADH OAA

Etanol

NADH CH3CHO acetaldedo NAD+ NADH CH3COO- acetato ATP, CoA-SH AMP + PPi CH3CO-ScoA acetil-CoA malato

NADH piruvato

PEP

piruvato

aacs

Acetil-CoA

cido graxo

OAA Malato Ciclo de Krebs

citrato isocit.

TG Apo-B100

glicose-6-P

glicose-6-P

fumarato

alfa-cetogl

succinato

VLDL

glicose

Glicognio

glicose-1-P

Figura 1- Esquema da via de metabolizao do etanol no fgado.

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CASO N 13 ESTEATORRIA Caso: Um indivduo de 40 anos de idade, alcolatra, foi hospitalizado devido a fortes dores abdominais, febre, nuseas e vmitos. Aps uma srie de exames clnicos e laboratoriais, foi constatado tratar-se de uma pancreatite, uma vez que, o paciente apresentava esteatorria e concentraes plasmticas de amilase e lipase, bastante elevadas. Questes: 1- A esteatorria caracterizada por uma excessiva quantidade de lipdeos nas fezes e pode ser causada por diversas disfunes orgnicas. Explique quais so estas disfunes e como podem provocar a perda de lipdeos pelas fezes. 2- Explique como estas disfunes podem ser diferenciadas atravs da anlise das fezes. 3- Quais so os fatores mais comuns que podem causar uma pancreatite aguda? 4- Este paciente, evoluindo para uma fase crnica, poder apresentar futuramente, deficincia de cidos graxos poliinsaturados. Explique. 5- A concentrao plasmtica de palmitato ser normal ou baixa neste indivduo? Explique. 6- O paciente poder apresentar deficincia de vitaminas lipossolveis? Explique. 7- A pancreatite poder tambm afetar o metabolismo de maneira uma geral? 8- Uma ateno hospitalar constante dever ser instituda para os pacientes acometidos por pancreatite. Explique. Comentrio: Problemas na digesto e absoro de lipdeos, resulta na excreo de quantidades excessivas de gordura nas fezes, sendo o distrbio denominado esteatorria. Vrios fatores podem causar alteraes nos processos de digesto e absoro de lipdeos da dieta, mas os mais importantes, incluem deficincia de bile, deficincia de lipase pancretica ou defeitos de absoro ao nvel da mucosa intestinal. A deficincia de sais biliares poder ocorrer em conseqncia de disfuno heptica grave, obstruo do trato biliar, fstulas biliares ou um

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crescimento exagerado de bactrias no intestino (estas desconjugam os sais biliares, formando cidos biliares, que so menos eficientes na formao de micelas, causando agregao do material gorduroso e excreo pelas fezes). Os sais biliares so necessrios tanto para a emulsificao de lipdeos antes de sua hidrlise, quanto para a solubilizao dos produtos da hidrlise dos triacilgliceris antes de sua absoro intestinal. O papel dos sais biliares na absoro dos cidos graxos, encontra-se associado formao de micelas mistas com 2-monoacilglicerol, sabes ou outros materiais lipossolveis. Estas micelas migram atravs da camada de gua na superfcie da mucosa, propiciando a absoro de seus constituintes. Os sais biliares so reabsorvidos principalmente no leo, penetram no sangue da veia porta de onde so removidos pelo fgado e devolvidos ao duodeno. Tm sido reportado que bactrias intestinais podem converter os cidos biliares em compostos carcinognicos (metil colantreno, por exemplo). Isto merece ateno especial na etiologia do cncer do clon. A mucosa intestinal exibe uma certa seletividade em relao absoro de esteris, sobretudo os de origem vegetal. Dentre os principais esteris da dieta, somente o colesterol (mas no os seus steres) atravessa facilmente a parede intestinal, seguindo o trajeto via quilomcrons. Quando a esteatorria devido excluso biliar, verifica-se uma notvel dificuldade na absoro de lipdeos. Consequentemente, eleva-se o contedo de lipdeos nas fezes (com quantidade abundante de sais de clcio, insolveis de cidos graxos), as quais tornam-se aclicas, de colorao esbranquiada e argilosa, resultante da falta dos pigmentos biliares. Normalmente, a bilirrubina convertida em urobilinogenio pelas bactrias intestinais, reabsorvido e excretado pela urina. Nestas circunstncias, verifica-se a sua ausncia na urina. A absoro prejudicada de gorduras, devido deficincia biliar, tambm acompanhada de comprometimento na absoro de vitaminas lipossolveis. Conseqncias como distrbios da coagulao sangnea poder ocorrer tardiamente, uma vez que, a vitamina K necessria como um cofator de uma carboxilase que introduz gama-carboxilato no glutamato da protrombina e dos fatores VII, IX e X da coagulao. Portanto, se os lipdeos das fezes contiverem TG hidrolisados, uma secreo biliar insuficiente ser sugerida como causa provvel. Quando a esteatorria devido deficincia de secreo pancretica de lipases (casos de pancreatite crnica, remoo cirrgica da glndula, fibrose cstica ou obstruo do ducto pancretico), verifica-se a presena de triacilgliceris no hidrolisados, mas as fezes geralmente possuem colorao normal e os indivduos no apresentam deficincia das vitaminas lipossolveis. A esteatorria pode tambm ser causada pelas doenas que afetam a mucosa do intestino delgado (doena celaca da infncia, espru-no tropical do

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adulto, doenas inflamatrias e outras), as quais prejudicam a absoro de lipdeos. Nestas condies, a emulsificao e a digesto dos lipdeos ocorre normalmente, visto que, o fluxo de bile e o suco pancretico no so afetados. Geralmente, os pacientes afetados por estes problemas apresentam um amplo espectro de deficincias vitamnicas e de nutrientes, ocasionado pelo defeito de mal absoro geral. A esteatorria destas sndromes, pode s vezes, ser parcialmente aliviada pela ingesto de dietas contendo triglicerdeos ricos em cidos graxos de cadeia mdia e curta, uma vez que, estes cidos graxos so mais solveis, sendo absorvidos com mais facilidade e liberados diretamente na circulao porta. Conclui-se que a determinao quantitativa e qualitativa da gordura fecal a melhor forma de estabelecer a presena e a possvel causa de esteatorria (em condies normais, a excreo fecal de gordura no homem de aproximadamente 6% da gordura ingerida). As clulas pancreticas sintetizam as enzimas proteolticas em formas inativas, chamadas zimognios, isto porque, se estas enzimas fossem sintetizadas em formas ativas, poderiam digerir o prprio tecido pancretico. Pancreatite aguda, uma condio muitas vezes fatal, pode ser ocasionada por problemas nas secrees pancreticas (certas infees virais, como caxumba e hepatite, refluxo de bile para dentro dos canalculos pancreticos, alcoolismo severo, traumas pancreticos, etc.), caracterizada por uma ativao prematura das enzimas digestivas, principalmente das proteinases, as quais iniciam uma auto-digesto do pncreas. Clulas danificadas ou mortas, resultantes da inflamao tecidual, podem ter suas enzimas solveis extravasadas para a corrente sangnea, principalmente lipases e amilases, sendo que a quantificao destas enzimas, constitui num dos principais mtodos diagnsticos da pancreatite. O paciente acometido por uma pancreatite crnica, poder ao longo dos anos, apresentar deficincia de cidos graxos poliinsaturados (linoleico e linolnico), uma vez que, sendo essenciais, o nosso organismo no os sintetiza. Eles devem ser adquiridos pelos animais na forma de TG, os quais so hidrolisados no intestino delgado pelas lipases pancreticas. A concentrao do palmitato ser normal, porque o fgado e outros tecidos podem sintetiz-lo normalmente. As vitaminas lipossolveis so absorvidas atravs das micelas, as quais so formadas pela ao dos sais biliares, no dependendo portanto, da presena do suco pancretico (veja a figura 1). Da, a pancreatite no afetar de maneira significativa a absoro das vitaminas lipossolveis. Certamente, que uma pancreatite poder afetar a integrao do metabolismo de maneira geral. Isto, porque o pancreas uma glndula mista, tendo uma poro endcrina responsvel pela sntese dos hormnios insulina e

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glucagon. A insulina, sintetizada pelas clulas das ilhotas, um hormnio hipoglicmico, ao promover a captao de glicose pelos tecidos muscular e adiposo. Tambm, promove a captao de aminocidos e a biossntese de protenas, alm de outros efeitos biolgicos que sero vistos na integrao do metabolismo. O glucagon, sintetizado pelas clulas das ilhotas de Langerhans, promove efeitos opostos insulina, ou seja, um hormnio hiperglucemiante, e ao ativar a liplise, causa elevao da concentrao de cidos graxos na corrente sangnea. Vale lembrar que a poro excrina do pncreas, sintetiza tambm as outras enzimas digestivas amilase, nucleotidases e as proteases tripsina, quimotripsina, elastase e carboxipeptidases A e B. Por isto, a digesto dos carboidratos (amido e glicognio), das protenas e dos nucleotdeos presentes na dieta, estar comprometida quando o pncreas estiver doente. Conclui-se, portanto, que o pncreas uma glndula de importncia crucial, tanto para a integrao do metabolismo, quanto para a digesto, e quando afetado, ocasiona srios transtornos para os pacientes. Por isto, uma ateno hospitalar constante dever ser instituda para os indivduos acometidos por uma pancreatite.

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CASO No 14 CLCULOS BILIARES Caso: Uma mulher de 40 anos de idade, consultou um especialista, devido a uma intermitente dor abdominal. O desconforto, usualmente era seguido da ingesto de grandes quantidades de alimentos, sendo que, muitas vezes, estes continham gordura. A dor era localizada na parte mais alta do abdome e algumas vezes se espalhava pela regio do trax. A paciente sentia-se inchada durante estes episdios e ocasionalmente nuseas e vmitos (aps os quais, sentia-se aliviada) nas fases mais agudas. Ela no havia experimentado episdios anteriores de ictercia ou hemorragia gastrointestinal. Inicialmente um diagnstico de sndrome irritvel foi sugerido, seu mdico prescreveu anticidos e recomendou uma dieta mais leve. Exames adicionais, incluindo um colecistograma, demonstraram a presena de numerosos clculos na vescula biliar, compostos principalmente de colesterol. Questes: 1)- Citar os principais componentes da bile vesicular. 2)- Explicar o metabolismo dos sais biliares. 3)- Quais os provveis fatores responsveis pela formao dos clculos biliares e explique tambm a constituio qumica destes. 4)- Qual ou quais os tratamentos mais indicados para os casos de colelitase? 5)- Hbitos alimentares contendo dietas ricas em gorduras de origem animal, alm de predispor aos conhecidos problemas cardiovasculares, poder tambm induzir mudanas na composio da bile. Explique. Comentrio: A bile vesicular composta de uma soluo de micelas mistas de sais biliares, fosfatidilcolina, colesterol, diglucuronato de bilirrubina, sais minerais, algumas enzimas e gua. Os principais sais biliares sintetizados pelo fgado so o colato de sdio e o quenodeoxicolato (qunico) de sdio. Estes sais biliares so sintetizados a partir do colesterol, constituindo na mais importante via de excreo deste esterl , uma vez que, no temos enzimas capazes de degradar o ncleo

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ciclopentanoperidrofenantreno. Os sais biliares so lanados no duodeno atravs da bile (exercem funes de emulsificao e solubilizao dos lipdeos da dieta, sendo essenciais para a absoro), retornando ao fgado atravs da circulao entero-heptica, num eficiente sistema de reciclagem (figura 1). A biossntese destes sais regulada pela quantidade que retorna ao fgado via intestino, sendo que, esta biossntese diminui quando o retorno aumenta, e se eleva, quando o retorno diminui. Baseado nestas informaes, um dos tratamentos recomendados para reduzir o colesterol plasmtico visa quebrar um pouco esta reciclagem. Da, a conduta ter dieta mais rica em fibras, as quais podem se ligar aos sais biliares, reduzindo um pouco a sua reabsoro, ou uma dieta contendo resinas sintticas que tm a mesma finalidade, ou conter esteris vegetais como o -sitosterol, que compete com o colesterol pelos stios de absoro. O colesterol presente na bile, representa tambm um caminho de excreo, sendo quantitativamente menos importante que a converso colesterol - sais biliares. A maior parte deste colesterol lanado pela bile reabsorvido pelo leo por difuso micelar e o restante, normalmente convertido em esteris neutros (coprostanol e colestanol) por enzimas bacterianas e excretados pelas fezes. Portanto, um funcionamento inadequado destas vias de excreo, poder resultar em doenas cardiovasculares, clculos biliares, esteatorria, etc.. Abordaremos os problemas relacionados formao de clculos biliares, uma doena conhecida como colelitase. Entre os constituintes biliares, o colesterol sendo apolar e insolvel no meio salino aquoso da bile, dever ser carreado em soluo numa associao molecular com sais biliares e fosfatidilcolina. Desta maneira, o colesterol transportado desde o trato biliar at o intestino delgado, incluindo o armazenamento temporrio de forma solubilizada na vescula biliar. Estas micelas mistas, tm a capacidade limitada de solubilizar o colesterol, sendo que, a quantidade deste que pode ser mantida por agregados micelares, depende das propores relativas de lecitina (fosfatidilcolina), sais biliares, gua e do prprio colesterol. Usando coordenadas triangulares (figura 2), Redinger e Snall conseguiram determinar a solubilidade mxima do colesterol na bile humana da vescula. O diagrama foi construdo a partir de estudos in vitro utilizando misturas de colesterol, lecitina e sais biliares em gua, para ilustrar os limites da solubilidade do colesterol neste sistema quaternrio. Qualquer ponto triangular, incidindo acima da linha ABC, representa uma bile cuja composio tal, que o colesterol ou est supersaturado ou precipitado. Acredita-se que em algum tempo durante a vida de um paciente com clculos biliares, foi formada uma bile anormal, que se tornou supersaturada com colesterol. Com o tempo, vrios fatores poderiam ter causado a precipitao

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deste excesso de colesterol. A no ser que os cristais formados sejam prontamente excretados para o intestino com a bile, eles crescero formando clculos. Praticamente, todos apresentam um ncleo interno de protena corado por pigmentos biliares. Os mais comuns, formados por camadas alternadas de colesterol e bilirrubina clcica, contm cerca de 80% de colesterol. Os pequenos clculos de bilirrubina-clcio, so observados com menos freqncia, enquanto os clculos de bilirrubina pura ou de carbonato de clcio so muito raros no homem, porm comuns no gado. Provavelmente, os fatores que ocasionam mudanas na composio normal da bile, ou formao de uma bile litognica, so os responsveis pela formao destes clculos. Dentre estes, podemos citar, alm do excesso de colesterol excretado pela bile, excesso de bilirrubina (ocorre nas anemias hemolticas), presena de substncias estranhas ou mudanas nos constituintes traos, infees, estase ou reteno biliar, perda excessiva de sais biliares pelas fezes e decrscimo da sntese destes sais pelo fgado. A importncia da infeo na formao de clculos foi muito bem definida e, em geral, parece constituir a origem de mltiplos clculos mistos de colesterol-pigmento biliar-clcio. A infeo ou injria da mucosa biliar, produz um ncleo de microorganismos ou um pequeno cogulo redondo sobre o qual deposita-se colesterol, pigmentos ou carbonato de clcio. As bactrias presentes aumentam a atividade de betaglucuronidase na bile, com conseqente hidrlise dos conjugados de bilirrubina, fornecendo assim a bilirrubina pouco solvel, a qual tambm poder servir de ncleo para a formao dos clculos. Desde que a vescula tende a concentrar bile, estas condies tornam-se favorveis para precipitaes posteriores. O tratamento usual da colelitase a remoo cirrgica da vescula. Alternativamente, a colelitase tem sido tratada atravs da administrao de cido quenico ou do cido ursodeoxicolato. Provavelmente, a alimentao contendo estes cidos biliares, eleva a porcentagem molar dos sais biliares na bile, aumentando a capacidade das micelas incorporarem o colesterol, alm de exercer ao benfica na solubilizao dos colesterol precipitado. Parece tambm, que ocorre inibio especfica da HMG-CoA (hidroximetil glutaril CoA redutase) redutase do fgado, com a conseqente reduo na sntese do colesterol. Esta conduta mais indicada para os pacientes que apresentam clculos radiotransparentes, assintomticos e com vesculas funcionantes. Outras tentativas no cirrgicas para dissolver os clculos, incluem a insero de um cateter na vescula e perfuso dos clculos com solvente orgnico como o metil ter butil tercirio. O colesterol solvel neste solvente e as pedras podem ser dissolvidas. Caso o clculo for grande, ele poder ser pulverizado por ondas

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eletromagnticas e os pequenos pedaos resultantes podero ser expelidos atravs do ducto biliar. Quanto aos hbitos alimentares, lembre-se que o colesterol um dos componentes das membranas plasmticas das clulas animais, estando presente nos alimentos de origem animal. Investigaes clnicas adicionais, mostraram que a ingesto de 1 a 2 gramas de colesterol por dia, durante 1 a 3 meses, aumenta o contedo do colesterol biliar a valores supersaturantes. Estes resultados sugerem que uma ingesto elevada de alimentos ricos em colesterol, tambm poder predispor a formao de clculos atravs da produo de uma bile anormal ou litognica.

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Figura 1- Circulao enteroheptica de sais biliares QL = quilomcrons remanescentes; SB =sais biliares; FC = fosfatidilcolina; DB = diglucuronato de bilirrubina.

CASO N 15 HIPERCOLESTEROLEMIA E ATEROSCLEROSE Caso: Um homem de 50 anos, procurou um servio cardiolgico por apresentar fortes dores no trax, relacionadas ao esforo fsico. Duas dosagens de colesterol feitas em jejum, mostraram teores de 10 e 11 mmol/L ( N = 4,5 a 7,0 mmol/L ). Eletroforese de lipoprotenas plasmticas mostrou aumento de LDL. Angiocoronariografia mostrou estreitamento e irregularidades em dois dos trs ramos coronrios. O paciente foi submetido cirurgia cardaca e aps alta hospitalar foi recomendada dieta pobre em colesterol. Durante a evoluo em ambulatrio foi ainda constatado aumento de colesterol plasmtico e introduzido o tratamento com administrao oral de resinas que se ligam aos sais biliares. O paciente apresentou tambm histrico familiar de hipercolesterolemia. Questes: 1- Qual o erro bioqumico responsvel pelo aumento do colesterol plasmtico na hipercolesterolemia familiar ? 2 Os termos arteriosclerose e aterosclerose no so sinnimos. Explique. 3 Quais as outras doenas que podem estar associadas aterosclerose ? 4 Descreva o mecanismo de regulao da biossntese de colesterol. 5 Explique as bases do tratamento da hipercolesterolemia. Comentrio: A hipercolesterolemia familiar ( ou hiperlipoproteinemia familiar tipo II ) a mais comum das hiperlipoproteinemias, podendo apresentar-se nas formas homozigticas (mais grave) e heterozigtica (mais comum). Ambos tipos so aparentemente herdados de traos autossmicos dominantes e pode ocorrer em diferentes membros de uma mesma famlia. Na forma homozigtica da doena, ocorre uma completa ausncia de receptores LDL (ou defeito estrutural destes) que resulta na incapacidade das clulas de absorver estas lipoprotenas (Fig.1). Por isto, os homozigotos apresentam nveis plasmticos de LDL-colesterol 3 a 5 vezes maior que o normal. As consequncias aparecem inevitavelmente desde a infncia, surgindo xantomas tuberosos e tendinosos, arcus corneae, doena coronria prematura, etc. A morte por infarto do miocrdio geralmente ocorre antes dos 30 anos de idade.

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Na forma heterozigota da doena, as clulas do indivduo apresentam a metade dos receptores, o que resultar numa concentrao plasmtica de LDLcolesterol, em mdia, duas vezes o valor normal. As consequncias so menos graves, mas a aterosclerose lentamente poder se instalar e resultar nos infartos que geralmente acomete estes pacientes, aps os 40 anos de idade. A arteriosclerose uma degenerao e endurecimento das paredes das artrias , capilares e veias, devido a uma inflamao crnica a qual resulta na formao de tecido fibroso. Ela pode ter diversas etiologias, incluindo defeitos na membrana basal. A aterosclerose um tipo de arteriosclerose, a qual envolve especificamente um acmulo (na ntima arterial) de placas de lipdeos, os quais sofrem calcificao. Os esteres de colesterol e outros lipdeos so depositados no tecido conjuntivo das paredes arteriais. importante notar que aterosclerose um subtipo de arteriosclerose e que os dois no so sinnimos. Diabetes mellitus, nefrose lipdica, hipotireoidismo e outras manifestaes hiperlipmicas, nas quais os nveis de LDL e VLDL esto elevados, podem conduzir a aterosclerose. Tambm a obesidade, presso sangunea elevada, hbitos sedentrios, tabagismo e estresse, podem desempenhar um papel relevante no desenvolvimento da aterosclerose. Todas estas disfunes so consideradas como fatores de risco e necessitam cuidados especiais. Vemos que a aterosclerose (caso ocorra nas artrias coronrias ou cerebrais, poder resultar em infartos graves e morte) decorrente principalmente da hipercolesterolemia, a qual significa uma elevao do colesterol na corrente sangunea. Torna-se evidente que, a espcie humana ainda no desenvolveu um mecanismo eficiente para transportar este lipdeo na corrente sangunea, e isto, tem resultado em srios transtornos. O colesterol um lipdeo da classe dos esterides, componente das membranas plasmticas das clulas animais e precursor dos sais biliares e dos hormnios esterides (hormnios masculinos, femininos e do crtex da suprarenal). Ele pode ser adquirido atravs da dieta (alimentos de origem animal) ou ser sintetizado pelas nossas clulas, principalmente do fgado e intestino delgado. A sntese do colesterol ocorre atravs de vrias reaes citoplasmticas (Fig.1), as quais consomem um gasto considervel de substrato (18 moles de Acetil-CoA), energia (36 moles de ATP) e equivalentes redutores (16 moles de NADPH) por mol de colesterol sintetizado. O mecanismo biossinttico, regulado pela enzima HMG-CoA redutase atravs de represso gentica ou modificao covalente, exceto a nvel do intestino delgado. A enzima pode sofrer estes efeitos a partir do colesterol captado da dieta, pela ingesto calrica, certos hormnios e cidos biliares. O colesterol proveniente da dieta, chega ao fgado a

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partir de quilomcrons remanescentes e da provoca a inibio da sntese da enzima da HMG-CoA redutase por represso gentica, diminuindo com isto a sntese endgena. Dois outros mecanismos inibitrios da sntese do colesterol tm sido reportados: um ocorre nas glndulas endcrinas que sintetizam o esterol, tais como ovrio e crtex adrenal, sendo mediado pela lipoprotena HDL e o segundo nos outros tecidos, sendo mediado pela LDL. Nas clulas hepticas, a alta ingesto calrica propicia uma super oferta dos precursores Acetil-CoA, ATP e NADPH, os quais podem empurrar o processo biossinttico. J o jejum, diminui a sntese por reduzir a disponibilidade destes precursores, alm da enzima HMG-CoA redutase ser fosforilada pela protena cinase A (PK-A), a qual ativada pelo AMPc que tem sua sntese aumentada no jejum, um mecanismo acionado pelo glucagon, o qual liberado em maior quantidade durante o estado citado acima. Outros hormnios tambm influenciam a sntese de colesterol pelo fgado. Os efeitos recaem na atividade da redutase, provavelmente por controle da produo da enzima ou por modificao covalente semelhante ao mecanismo ativado pelo glucagon. Insulina e T3 aumentam a atividade da enzima, enquanto cortisol e estrgenos diminuem. O colesterol sintetizado ou da dieta, sendo uma molcula insolvel em gua, antes de deixar os hepatcitos, deve ser incorporado nas lipoprotenas VLDL (lipoprotena de densidade muito baixa). Estas na corrente sangunea recebem as apoprotenas E e CII das HDL (lipoprotena de densidade alta), e, ao passar pelos capilares dos tecidos perifricos so transformadas em IDL (lipoprotena de densidade intermediria), convertidas depois em LDL. Os receptores de LDL desempenham um importante papel na manuteno dos nveis plasmticos de colesterol-LDL. Em indivduos normais, aproximadamente metade das IDL retornam ao fgado atravs dos receptores LDL por endocitose (LDL e IDL contm apoprotenas que ligamse especificamente aos receptores LDL), e os remanescentes IDL so convertidos em LDL. Portanto, a concentrao srica das LDLs depende da velocidade de remoo no s delas, mas tambm da remoo das IDLs e do nmero de receptores LDLs funcionais da superfcie heptica e das outras clulas. Calcula-se que exista aproximadamente 1500 receptores por clula, os quais esto distribudos desigualmente na superfcie celular, estando agrupados em regies especializadas em endocitose. Aps ligao com LDL, a regio da membrana contendo o complexo receptor-lipoprotena, invagina-se , migra atravs do citoplasma celular e funde-se com lisossomos. A LDL degradada nestas organelas e os steres de colesterol hidrolisados pela colesterol esterase lisossmica. O colesterol liberado ressintetisado a ster dentro da clula e pode inibir a produo da redutase dentro de poucas horas, diminuindo com isto, a sntese do colesterol intracelular. Clulas normais geralmente esto inibidas

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devido aos receptores LDL de alta afinidade estarem saturados em concentraes baixas de LDL. Dados adicionais sugerem que as clulas intestinais (as quais tambm podem responder substancialmente pelos nveis de colesterol plasmtico) no exibem o mecanismo de controle demonstrado pelas clulas hepticas. Desta maneira, fechamos a sntese, a regulao, o transporte e a captao do colesterol. A hipercolesterolemia, provavelmente resultante de falhas em um ou mais destes processos. O tratamento da hipercolesterolemia baseado em algumas estratgias, uma vez que, o colesterol sanguneo pode ser influenciado pela dieta e por drogas hipocolesterolmicas. O primeiro passo a correo de outros fatores de risco como obesidade, hipertenso, tabagismo, diabetes melitus, alcoolismo, dentre outros. Segundo, o controle da dieta crucial neste caso. A restrio diettica de colesterol (menos de 300 mg/dia) e de gordura saturada o ponto inicial de combate. Sabe-se que a ingesto de uma dieta rica em colesterol poder causar uma elevao deste na corrente sangunea de maneira semelhante hipercolesterolemia familiar. O colesterol chega ao fgado atravs dos quilomcrons remanescentes e reprime a sntese de receptores LDL; da, ocorre aumento das lipoprotenas LDLs resultante da queda da captao de IDL e LDL. Com isto, uma reduo moderada da concentrao do colesterol plasmtico (10 a 15%), quase sempre, pode ser alcanada por reduo da captao de colesterol ingerido. Atualmente, recomenda-se que pacientes que possuem nveis elevados de colesterol plasmtico, tenham uma dieta mais pobre em colesterol e isto, dever ser uma conduta desde a infncia. Outro fator diettico que deve ser considerado o nvel de cidos graxos saturados e insaturados presentes na alimentao. Quando pessoas so alimentadas com uma dieta rica em cidos graxos saturados, a concentrao do colesterol plasmtico aumentada. Quando estes so substitudos por cidos graxos mono e poliinsaturados tais como cido olico, linolico, e outros como os 3 (EPA e DHA), ocorre uma diminuio da concentrao do colesterol plasmtico. O mecanismo pelo qual os poliinsaturados produzem este efeito desconhecido at o presente. Talvez ocorra um aumento da taxa de metabolizao dos steres de colesterol, uma vez que, os steres de colesterol de cidos graxos poliinsaturados so mais rapidamente metabolizados no fgado e outros tecidos do que os steres de cidos graxos saturados. Sabe-se que os saturados, como tambm os trans, inibem a enzima 7-alfa-hidroxilase, reguladora da sntese de cidos biliares a partir do colesterol, como tambm inibem a transcrio de receptores de LDL. Provavelmente, so estas as razes de uma dieta rica em saturados provocar elevao dos nveis de colesterol plasmtico. A quantidade e a relao gordura saturada versus insaturada dever ser calculada pelos nutricionistas; se o cido

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olico reduz a concentrao da LDL, ou se os -3 e/ou -6 devem ser eqilibrados na alimentao, tambm de competeno destes profissionais. A questo da importncia das fibras solveis em gua dever tambm ser considerada. Elas aceleram o trnsito intestinal e o esvasiamento gstrico, o que essencial para a educao do intestino, alm de reduzir a absoro de glicose. Esta questo est abordada no caso clnico de fibras. Terceiro, a utilizao de drogas hipocolesterolmicas tem apresentado resultados satisfatrios na reduo da hipercolesterolemia. O colesterol o precursor dos sais biliares e quantitativamente, esta converso a mais importante via de excreo do colesterol nos mamferos. Os sais biliares so sintetizados pelo fgado e secretados no duodeno onde atuam como agentes emulsificantes dos lipdeos, importante para a absoro destes, mas tambm, so essenciais para a solubilizao do material lipdico hidrolisado (formao de micelas) crucial para a absoro. Um eficiente sistema de reciclagem destes sais propicia o seu retorno ao fgado (cerca de 95%). Esta reciclagem pode ser reduzida pela utilizao de resinas de troca inica (resina+ Cl a qual troca Cl por sais biliares ), colestiramina e hidrocloreto de colestipol, os quais formam complexos resina-sais biliares, no absorvveis e facilmente eliminados pelas fezes (so conhecidos como seqestradores de cidos biliares). A presena de fibras solveis na alimentao poder desempenhar papel semelhante. Isto reduz a reciclagem enteroheptica e conduz ao aumento da via de sntese de cidos biliares a partir do colesterol com o objetivo de repor a perda de sais biliares. O consequente decrscimo do nvel srico de LDL, induz a sntese de receptores LDL (exceto na hipercolesterolemia familiar homozigtica). Infelizmente, a queda do colesterol plasmtico tambm induz a sntese da enzima HMG-CoA redutase, a qual eleva a biossntese do colesterol, resultando numa queda de apenas 5 a 10% do nvel srico do lipdeo. O tratamento com inibidores competitivos da HMG-CoA redutase (estatinas compactina, lovastatina, pravastatina), substncias semelhantes ao -hidroxi--metil glutaril-CoA, o qual um inibidor competitivo deste substrato , poder tambm reduzir a biossntese do colesterol. Estas substncias tm sido utilizadas na clnica com boa aceitao. A queda do colesterol plasmtico induz a sntese de receptores LDL e o nvel srico deste, poder abaixar at 30%. Outras drogas hipocolesterolmicas so o cido nicotnico (sem relao com a funo vitamnica, porque inibe a secreo heptica de VLDL e suprime a mobilizao de cidos graxos do tecido adiposo), os derivados do cido fbrico (clofibrato e gemfibrozil, onde ativam a lipase lipoprotica e promovem um rpido turnover de VLDL) e o probucol (este bloqueia o transporte intestinal de colesterol).

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Portanto, conclumos que, o uso combinado de medicamentos e dieta, poder resultar numa queda plasmtica de colesterol de 50 a 60%. Em histricos familiares de hipercolesterolemia, alerta-se a necessidade de instituir tratamento desde a infncia do indivduo como conduta preventiva indispensvel. Para finalizar, a tabela abaixo mostra os valores de referncia para o diagnstico das dislipidemias em adultos > 20 anos.
Lpides LDL-colesterol Valores Categoria < 100 timo 100 129 Desejvel 130 159 Limtrofe 160 189 Alto > 190 Muito alto HDL < 40 Baixo > 60 Alto Colesterol total < 200 timo 200 239 Limtrofe > 240 Alto triglicrides < 150 timo 150 200 Limtrofe 200 499 Alto > 500 Muito alto Fonte: Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias da Sociedade Brasileira de Cardiologia.

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CASO N16 FENILCETONRIA Caso: Uma criana de 10 anos de idade, foi hospitalizada devido a uma srie de sintomas. Dentre estes, destacava-se um comportamento agitado e agressivo, um retardo no desenvolvimento psicomotor, convulses, microcefalia e uma reduo do crescimento. Foi constatado tambm que a criana apresentava cabelos amarelados, pele clara e extremamente seca. Os testes neurolgicos indicaram retardamento mental. Como a urina dessa criana reagiu com cloreto frrico (FeCl3) adquirindo uma cor verde oliva, foi feita dosagem srica de fenilalanina, cujo resultado foi acima de 20 mg dL (Normal: 1,2 a 4,0mg/dL). Questes: 1- Definir fenilcetonria clssica (PKU) e distingu-la das outras variantes fenilcetonricas. 2- Quais os sintomas e sinais caractersticos da fenilcetonria? 3- Discutir as hipteses provveis que possam explicar estes sintomas. 4- Quais os critrios genticos e bioqumicos que devem ser utilizados no diagnstico da fenilcetonria? 5- Aps a confirmao de um diagnstico de PKU, qual ou quais as condutas que devero ser seguidas? 6- A fenilcetonria materna dever ter um acompanhamento rigoroso. Por que? 7- Por que indivduos fenilcetonricos no podem ingerir bebidas adoadas com aspartame? Comentrio: A fenilcetonria (PKU de PhenylKetonUria em ingls) a mais comum das deficincias enzimticas do metabolismo de aminocidos, sendo um erro inato do metabolismo da fenilalanina (Phe), causado por um gene autossmico recessivo. A incidncia da doena, gira em torno de 1:10.000 (um caso para cada 10.000 nascimentos), sendo que a presena de um gene defeituoso resulta no heterozigoto (1,5% de uma populao tpica) e uma produo menor da enzima pelo fgado. A converso da fenilalanina em tirosina (Tyr) feita pela enzima fenilalanina hidroxilase ou fenilalanina 1,2-monooxigenase, a qual requer o cofator tetrahidrobiopterina (TH4), de acordo com a reao abaixo:

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A incapacidade de converter a fenilalanina em tirosina pode ser atribuda a uma das trs enzimas envolvidas na reao; ausncia ou deficincia da fenilalanina hidroxilase (PKU clssica), defeitos na dihidrobiopterina redutase (tipos II e III) e defeitos na biossntese da biopterina (hiperfenilalaninemias IV e V). As variantes fenilcetonricas (3% dos pacientes) so bem mais raras que a PKU clssica, mas podem causar uma hiperfenilalaninemia, podendo ser distinguidas da clssica atravs da dosagem de Tyr plasmtica e medida da atividade das outras enzimas. Para as variantes II e III no existe tratamento, mas IV e V as quais envolvem a biossntese do cofator TH4, alm da restrio diettica da fenilalanina, a dieta dever ser suplementada com tirosina, L-dopa e 5-hidroxitriptofano. O cofator TH4 requerido na biossntese das catecolaminas e da serotonina (veja figura 1), o que faz crer que as vias metablicas dos neurotransmissores so afetadas, o que justifica o tratamento com estas substncias. (Obs.: o composto 5,6,7,8 TH4 no pode ser utilizado na dieta porque no atravessa a barreira hematoenceflica e tambm instvel).

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Portanto, vemos que a maioria dos pacientes com PKU apresenta problemas no gene responsvel pela sntese da fenilalanina hidroxilase. A ausncia desta enzima, impede a converso de Phe em Tyr, a principal via de metabolizao da fenilalanina. Uma forma desta enzima encontrada em todos os tecidos (atividade muito baixa) e a outra, bem mais ativa, somente no fgado. As conseqncias deste defeito enzimtico, alm de causar uma elevao da concentrao da fenilalanina no sangue e nos tecidos, causa uma ativao das vias secundrias do catabolismo da Phe, normalmente muito pouco utilizadas. No metabolismo normal, o nico destino conhecido da fenilalanina, alm de sua utilizao na sntese de protenas, consiste na sua converso em tirosina. Por isto, grande parte da necessidade diettica da Phe, se deve de fato, necessidade de tirosina. Se a ultima for ingerida, verifica-se uma reduo substancial de demanda de fenilalanina. A via secundaria do catabolismo da fenilalanina, esto abaixo:

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O resultado dessas vias metablicas secundarias, o acumulo dos diversos catablitos na corrente sangnea e nos tecidos. A presena na urina do fenilpiruvato, alm de ser responsvel pelo cheiro de rato, deu origem ao nome fenilcetonria. Entretanto, os outros sub-produtos, fenilacetato, fenil lactato, fenilacetil glutamina e O-hidroxifenil acetato so tambm encontrados na urina dos pacientes fenilcetonricos. Os sintomas e sinais caractersticos da PKU so decorrentes do acmulo da fenilalanina e desses catablitos na corrente sangnea e tecidos. Durante o primeiro ano de vida, existem poucos indcios especficos para levar algum a suspeitar que um paciente apresenta fenilcetonria. Este o aspecto devastador do curso clnico habitual dos pacientes no tratados com este distrbio. Tem sido estimado que sem tratamento, um paciente perde aproximadamente 50 pontos no QI (quociente de inteligncia) durante o primeiro ano de vida. Estima-se que 1% dos pacientes das instituies mentais so fenilcetonricos (E.U.A.). Depois do primeiro ano de vida, a diluio do pigmento, o retardo no desenvolvimento psicomotor, a deficincia em andar e falar, as convulses (35 a 50% dos pacientes), a hiperatividade, o comportamento agitado e agressivo, a microcefalia e a reduo da velocidade do crescimento, tornam-se evidentes. Vemos que, a conseqncia mais sria do PKU uma inibio do desenvolvimento cerebral, devido ao acmulo da fenilalanina e de seus metablitos. Sabe-se que o perodo critico do crescimento e desenvolvimento do crebro humano estende-se pelos primeiros seis meses do perodo neonatal. Pouca diviso celular ocorre no crebro humano depois dos seis meses, e um crescimento adicional ocorre por aumentos nas protenas, no DNA e no contedo lipdico das clulas. A mielinizao pode no ser completada ate cinco ou seis anos de idade. A maioria dos pacientes no tratados necessita de cuidados de custodia e a expectativa de vida dramaticamente diminuda, sendo que, a metade est morta aos 20 anos de idade e 70% aos 30 anos. Existem vrias hipteses que tentam explicar o severo retardo mental dos pacientes no tratados. Recentemente, tem sido encontrado que o fenilpiruvato um potente inibidor da translocase mitocondrial do piruvato. Em crianas no tratadas, a concentrao do fenilpiruvato pode alcanar valores de 0,1 a 0,5 mmol/L, mais que o suficiente para bloquear o transporte de piruvato para dentro da mitocondria cerebral. Com isto, a formao de ATP ser bem menor, podendo ser um fator adicional, uma vez que, a sntese da bainha de mielina requer quantidades satisfatrias de ATP. Na PKU, ocorre uma mielinizao defeituosa da bainha, e h uma incidncia aumentada de ataques epilpticos e ECGs anormais. Defeitos no metabolismo do triptofano tambm parece estar envolvido

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na fenilcetonria, como pode ser evidenciado pela ocorrncia de derivados anormais do indol na urina e baixos nveis de serotonina (um neurotransmissor derivado do triptofano) no sangue e crebro. Existem diversos pontos onde o metabolismo da fenilalanina e do triptofano se inter-relacionam; como exemplo, podemos citar a enzima 5-hidroxitriptofano descarboxilase (a qual catalisa a converso do 5-hidroxitriptofano em serotonina) que inibida in vitro pela fenilalanina e por alguns de seus metablitos. Tambm j foi relatado na literatura que fenilpiruvato e fenilacetato podem inibir a descarboxilase do cido glutmico, a qual sintetiza o Gaba, uma substncia envolvida em transmisses sinpticas. O excesso de fenilalanina no sangue, pode interferir com o transporte seletivo de outros aminocidos atravs de membranas celulares, sendo que, no crebro e fludo cerebroespinal poder conduzir a sries distores do padro de aminocidos. A deficincia da fenilalanina hidroxilase responsvel por um outro sintoma da PKU: os pacientes tm cabelos e pele mais claros que os outros irmos. Nveis elevados de fenilalanina inibem por competio a tirosinase, a qual converte tirosina em L-dopa, caminho de formao da melanina nos melancitos. Fator adicional, poderia ser tambm devido a uma concentrao menor de tirosina, uma vez que, a deficincia de fenilalanina hidroxilase, torna a tirosina um aminocido essencial, e isto, pode refletir numa reduo da disponibilidade deste, ocasionando uma deficincia de pigmentao. Os critrios genticos e bioqumicos que devem ser utilizados para estabelecer um diagnostico seguro da PKU humana so: 1- uma ausncia virtual de atividade heptica da Phe hidroxilase; 2- nveis persistentemente elevados de fenilalanina e seus metablitos no plasma (maior que 20 mg/dL) e nos tecidos; 3nveis deprimidos de tirosina no plasma. Uma vez que no existem sintomas especficos nos primeiros meses de vida em indivduos com hiperfenilalaninemia, para o diagnstico deve-se realizar um exame laboratorial que detecte a fenilalanina ou seus metablitos no sangue ou na urina. A reao com FeCl3 (teste da fralda, o qual consiste numa reao entre fenilpiruvato e cloreto frrico, o que resulta numa cor verde oliva), apesar de ser fcil, exige uma concentrao de fenilpiruvato elevada na urina e uma vez que, a Phe transaminase pode estar retardada na maturao no recm-nascido, o cetocido acumulado pode estar atrasado no seu aparecimento na urina, retardando dessa maneira o diagnstico. Portanto, o diagnstico precoce pode ser alcanado somente pela determinao do nvel sangneo da fenilalanina. Esta se eleva a nveis anormais, depois que a criana tenha recebido alimentos contendo protena. Todavia, importante salientar que, em alguns casos, os nveis de Phe no se elevam nos primeiros dias ps-parto (terceiro ou ate quarto dias de vida).

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Para evitar que crianas fenilcetonricas sejam perdidas no diagnstico, o ideal que o exame seja repetido de duas a quatro semanas aps o nascimento. Quando um valor anormal de fenilalanina na corrente sangnea for detectado, da responsabilidade do laboratrio que fez a avaliao, notificar a agncia responsvel pelo cuidado da criana (mdico, hospital, etc.). Esta deve ser admitida para a realizao de exames adicionais e para o controle diettico. Se o nvel sangneo de Phe estiver persistentemente acima de 20 mg/dL e a urina proporcionar um teste de FeCl3 positivo, quando a criana estiver sob uma formula lctea 1:2 com leite em p, durante trs dias, o diagnostico presumvel ser de fenilalanina. As reaes seguintes mostram alguns destes pontos:

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O tratamento dever ser institudo rapidamente, e uma dieta regulada com baixo teor de fenilalanina a conduta a ser seguida. Sem tratamento, acima de 90% dos pacientes com fenilcetonria iro apresentar um QI (quociente de inteligncia) abaixo de 50. O ingrediente primrio da dieta com baixo teor de Phe o Lofenalac ou PKUaid nos E.U.A, Minafen, Aminogran e Albumaid XP na Europa. A criana recebe a formula com baixo teor de Phe como fonte primaria de protena, e outros alimentos como frutas, vegetais e cereais em quantidades medidas. A criana ir necessitar de aproximadamente 30 a 35 mg de Phe por Kg de peso corporal por dia. A fenilalanina srica ser monitorizada semanalmente durante o primeiro ano e a cada 2 a 4 semanas a partir de ento. A dieta ser regulada para manter um nvel de fenilalanina de 3 a 10mg% (limites arbitrrios, mas seguro). A interrupo do controle diettico, segundo a maioria dos especialistas, poder ocorrer por volta dos oito anos de idade, sendo que, todos os pacientes devem ser monitorizados quanto a regresso intelectual e emocional com verificao dos nveis plasmticos da fenilalanina. J os pacientes do sexo feminino devem continuar o tratamento durante os anos de vida reprodutiva. Deve-se chamar a ateno para o fato de que um nvel alto de Phe no sangue de uma gestante, pode resultar em desenvolvimento anormal do feto. Existem vrios relatos de crianas de mes portadoras de PKU. Aproximadamente 25% tiveram anomalias congnitas. O retardo no crescimento intra-uterino e a microcefalia estavam quase uniformemente presentes e acima de 90% eram retardados. Portanto, percebe-se que o efeito sobre o feto est diretamente relacionado com o nvel srico de fenilalanina. Estas crianas no devem ser amamentadas no peito, porque o leite dessas mes possui uma elevada concentrao de Phe. A implicao bvia dessas observaes que as mes com fenilcetonria devem estar sob uma dieta com restrio de fenilalanina durante a gravidez. Conclui-se que o diagnstico precoce da fenilcetonria essencial, e por isto, todos os recm-nascidos devem ser submetidos ao teste de fenilalanina (teste do pezinho). Alm disso, o gene para a fenilalanina hidroxilase humana foi recentemente clonado, de modo que, atualmente, exeqvel o diagnstico prnatal da fenilcetonria, o que realizado com sondas de DNA. O aspartame no deve ser ingerido pelos pacientes fenilcetonricos porque um dipeptdeo formado por L-aspartil-L-fenilalanina com um grupo metila no final C-terminal. Isto pode significar um aporte extra de Phe na alimentao aps a quebra da ligao peptdica do aspartame por enzimas peptidases intracelulares. Por isto, refrigerantes adoados com aspartame trazem

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no rtulo recomendaes sobre a presena da fenilalanina. Esta informao de importncia vital para as pessoas que tem fenilcetonria.

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Figura 4- Desenho esquemtico da relao entre fenilcetonria e suas conseqncias.

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CASO N 17 GOTA Caso: Um senhor de 45 anos de idade, empresrio, um pouco obeso, referiu ao clnico da famlia dores nos ps, principalmente no dedo grande. Sempre teve boa sade e comentou, nos seus antecedentes, um episdio anterior de dor no pulso esquerdo que desaparecera sem tratamento alguns dias depois. Foi realizado um histrico familiar e constatou gota no pai, no av paterno e em dois tios, o que demonstrou uma incidncia familiar elevada desta doena. A concentrao de cido rico plasmtico do paciente foi determinada e estava em torno de 10,2 mg /dL (valores normais: homens = 3,5 a 7,0 mg /dL ou 208 a 416 mol /dL; mulheres = 2,6 a 6,0 mg / dL ou 154 a 357 mol /dL). Questes: 1)- Definir gota e classific-la de acordo com as causas hiperuricmicas. 2)- Descrever as manifestaes clnicas da gota e o mecanismo inflamatrio causado pelo cido rico. 3)- Discutir os mecanismos bioqumicos responsveis pelo aparecimento da hiperuricemia. 4)- Comentar sobre as outras alteraes metablicas que podem ocasionar uma elevao da concentrao do cido rico da corrente sangnea. 5)- Descreva o tratamento mais adequado para a gota. 6)- Discutir os mecanismos de ao dos medicamentos empregados no tratamento da gota. 7)- Em sntese, citar as estratgias que podem ser empregadas para abaixar a concentrao de cido rico da corrente sangnea. Comentrio: Gota um termo que representa um grupo heterogneo de doenas, sendo que, a caracterstica bioqumica e pr-requisito a hiperuricemia que pode elevar-se com base em vrios mecanismos operando isoladamente ou em combinao. Os mecanismos patolgicos que resultam em hiperuricemia so heterogneos e complexos. A doena caracterizada por manifestaes articulares, envolvimentos tofosos ou problemas renais, visto que, hiperuricemia assintomtica isolada no uma doena. A gota classificada como primria, quando parece ser inata e no nem uma conseqncia de outra doena adquirida nem uma manifestao tardia e subordinada a um erro congnito que leve inicialmente a uma alterao clnica

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diferente da gota. Todos os subtipos de gota primria tm uma base hereditria. Ela ocasionada por uma superproduo ou uma baixa excreo de cido rico, ou mais provavelmente por uma combinao de ambos. A gota primria renal devido a uma baixa excreo, causada por um defeito enzimtico que afeta o transporte de cido rico. A gota secundria se desenvolve como conseqncia de outra alterao ou de sua terapia, ou como manifestao tardia de erro congnito que inicialmente se apresenta totalmente diferente da gota. Existem muitas variedades e causas de gota secundria. Como exemplo, podemos citar os distrbios mieloproliferativos, mieloma mltiplo, policitemia secundria, anemia perniciosa, certas hemoglobinopatias e outras anemias hemolticas. Todas estas condies esto associadas com atividade aumentada da medula ssea e turnover elevado de cidos nuclecos. Em distrbios de proliferao celular, mesmo antes que se tornem clnicamente manifestos, pode ocorrer hiperuricemia ou clculos de cido rico, o que seria uma primeira pista para a anormalidade. Note que a hiperuricemia suficiente para produzir os sintomas clnicos da gota. A gota muito rara em crianas e adolescentes. Quando isto ocorre, ela pode apresentar uma forma de gota secundria. De fato, ela incomum antes dos 30 anos, e a incidncia maior de ataques iniciais aparece no homem por volta dos 40 a 50 anos. Tais pacientes tm provavelmente tido hiperuricemia por muitos anos, mas no experincia de ataques agudos de gota at mais tarde na vida. O termo gota idioptica usado quando a colocao nas categorias primria ou secundria incerta. A incidncia familiar da gota apresenta um padro varivel de regio para regio, indo desde 6 a 75%. A ocorrncia na mulher incomum e quando ocorre, usualmente encontrada aps a menopausa, o que demonstra o envolvimento de fatores sexuais. Muitos dos sintomas clnicos da gota so causados por dois motivos: primeiro, a insolubilidade relativa do cido rico, um produto final do metabolismo das purinas no homem; segundo, pela ausncia no homem da enzima uricase, a qual degrada o cido rico em alantona (um produto muito mais solvel). A forma predominante do cido rico determinada pelo pH do meio (sangue, urina, etc), sendo que o pK do grupo mais cido 5,75. Em um fluido em que o pH inferior a 5,75, a espcie molecular predominante ser o cido rico (solubilidade igual a 0,07 g /L). Em um pH superior a 5,75 o urato de sdio (solubilidade igual a 1,2 g/L) ir predominar na soluo. Vemos portanto, que a forma urato 17 vezes mais solvel que a forma cido rico. O reservatrio de urato miscvel do organismo avaliado pela concentrao de urato de sdio no soro. Quando esse nvel excede a solubilidade

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do urato no soro (hiperuricemia), cristais de urato de sdio podem precipitar e gerar os problemas da gota. As manifestaes clnicas da gota, incluem: artrite gotosa, artrite gotosa crnica e doena renal. A artrite gotosa aguda caracteriza-se por uma reao inflamatria aguda que geralmente surge repentinamente em qualquer articulao do corpo como p, tornozelo, joelho, pulso e principalmente no dedo grande. A leso patognomnica da gota crnica o tofo, que um depsito de urato de sdio circundado por tecido inflamatrio. Componentes protecos, lipdicos e polissacardicos so tambm encontrados no tofo. Nas articulaes, pode-se desenvolver degenerao cartilaginosa, proliferao sinovial, destruio de osso subcondral, proliferao de osso marginal e algumas vezes anquilose fibrosa ou ssea. Nota-se que a doena renal a complicao mais freqente da gota, exceto a artrite. Pelo fato do pH urinrio de pessoas normais ser geralmente abaixo do pK do cido rico (isto , 5,75) a forma predominante de urato na urina o cido rico (forma menos solvel). Dessa forma, a maior parte dos clculos que se acumulam no sistema urinrio so de cido rico. A precipitao dos clculos de cido rico pode ser evitada em grau considervel pela alcalinizao da urina, para garantir a predominncia do urato de sdio, a forma mais solvel da substncia. No mecanismo proposto para os episdios da inflamao gotosa, pequenas quantidades de urato de sdio inicialmente precipitam e so fagocitadas por leuccitos polimorfonucleares (PMN). Aps a fagocitose, os cristais de urato interagem com as membranas dos lisossomos e com a membrana celular dos PMNs. Esta interao ocorre devido a possibilidade do urato formar pontes de hidrognio com grupos da membrana dos PMNs e conduzir a destruio desta com a liberao dos componentes lisossmicos dentro do citossol. As enzimas lisossmicas (proteases, lipases, fosfolipases, etc.) destroem indiscriminadamente o tecido e resulta em inflamao. Tm sido divulgado que o 17 -estradiol (presente na mulher antes da menopausa, mas ausente no homem e na mulher aps a menopausa), confere uma maior estabilidade s membranas, mas o mecanismo ainda permanece desconhecido. A hiperuricemia poder ser ocasionada por uma variedade de causas as quais podem ser enzimticas ou ento causadas por outras alteraes metablicas. Dentre as enzimticas, podemos ressaltar: a- superatividade ou anormalidade na funo da enzima glutamina PRPP amidotransferase. Esta enzima reguladora, catalisa a segunda reao da via de sntese das purinas. Os produtos finais da via, IMP, AMP e GMP inibem alostericamente esta enzima, sendo que, alteraes ou defeitos nos stios alostricos pode resultar em uma produo aumentada de nucleotdeos purnicos e causar uma degradao excessiva que culmina no produto final, cido rico.

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b- defeitos da enzima PRPP-sintetase: esta enzima catalisa a primeira reao da via de sntese dos nucleotdeos purnicos, sendo tambm reguladora, a qual requer Pi (fosfato) para atividade tima e inibida pelo nucleotdeo ADP. Formas mutantes desta enzima tm sido detectada, a qual no est sujeita a regulao alostrica por Pi ou a inibio feedback por ADP. Nestas condies, a concentrao intracelular de PRPP torna-se elevada, e isto conduz a elevao da formao de 5-fosforribosilamina. Recentemente foi demonstrado que a enzima amidofosforribosilamina transferase (ou glutamina PRPP amidotransferase) apresenta uma curva sigmoidal para o substrato PRPP, ou seja, qualquer elevao na concentrao deste, provoca uma forte ativao da enzima, uma vez que a concentrao intracelular do PRPP de 10 a 100 vezes menor que o Km do substrato PRPP. c- variantes da glutationa redutase: a enzima glutationa redutase catalisa a reao GSSG + NADPH + H+ 2GSH + NADP+ O NADPH requerido nesta reao produzido pela via das pentoses. Em alguns pacientes com gota, tm sido observado que h uma atividade aumentada da glutationa redutase. Isto fora um dreno de suprimento de NADPH e um processo de cascata estimula a via das pentoses, aumentando a produo de ribose-5-fosfato (produto final da primeira fase desta via), que estimula a produo de PRPP. Isto conduz a superproduo de nucleotdeos purnicos, resultando tambm numa degradao acentuada com formao excessiva de cido rico. d- deficincia da glutamato desidrogenase: esta enzima catalisa a reao glutamato + NAD+ (NADP+) + H2O -cetoglutarato + NADH + +NH4 Nveis elevados de glutamato no plasma tm sido observado em pacientes com gota, sugerindo a possibilidade, de um defeito no controle da atividade da glutamato desidrogenase. Presume-se que quantidades elevadas de glutamato podem ser deslocadas para a sntese de glutamina e da resultar numa produo elevada de purinas, culminando com excessiva formao de cido rico. e- deficincia da hipoxantina-guanina fosforribosil transferase (HGPRT): esta enzima participa da via de salvao ou recuperao de nucleotdeos. Guanina ou hipoxantina + PRPP GMP ou IMP Na ausncia da enzima, estas bases so convertidas em cido rico; na ausncia da enzima, o PRPP usado primariamente para a sntese de novo de nucleotdeos; na ausncia da enzima, diminui o pool de nucleotdeos, os quais normalmente inibem as duas enzimas da via de sntese das purinas. Existem duas categorias de defeitos enzimticos da HGPRT: 1- deficincia completa da enzima ocorre na sndrome de Lesch-Nyhan. Esta uma desordem ligada ao cromossoma X, a qual afeta os homens, sendo caracterizada por uma

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produo excessiva de cido rico e que conduz a artrite gotosa, superexcreo de urato e formao de clculos renais. Desordens neurolgicas, tais como retardo mental, tendncia a automutilao, esto presentes em algum grau em todos os casos. A relao entre os sintomas neurolgicos e a deficincia desta enzima no esta clara at o momento, mas levanta-se a questo de que os produtos de degradao das purinas (hipoxantina, xantina e cido rico) no podem ser txicos para o sistema nervoso central (SNC). Porm, possvel que estes metablitos sejam txicos ao desenvolvimento do SNC ou que a perda da enzima leve a um desequilbrio na concentrao de nucleotdeos purnicos no perodo crtico durante o desenvolvimento. Se a atividade da desidrogenase IMP do crebro for extremamente baixa, a perda da HGPRT poder conduzir a diminuio dos nveis do GTP intracelular devido a diminuio da salvao da guanina. Desde que o GTP serve como precursor da tetrabiopterina, um cofator requerido na biossntese de neurotransmissores, e requerido tambm em outras funes, tais como transdutor sinal via protenas-G e sntese de protenas, nveis baixos de GTP durante o desenvolvimento poder ser um fator responsvel pelas manifestaes neurolgicas. uma deficincia parcial da enzima tem sido observada em alguns adultos hiperuricmicos. f- deficincia da enzima glicose-6-fosfatase (doena de Von Gierke): esta enzima encontrada principalmente no fgado, sendo responsvel pela liberao da glicose heptica para a corrente sangnea. A deficincia desta enzima gera uma srie de transtornos (vide caso 8), dos quais a hiperuricemia. A gota poder ser associada a outras alteraes metablicas, as quais podem ocasionar a hiperuricemia. Dentre estas podemos discorrer: a- obesidade - a associao da gota com a obesidade e alimentao em excesso, foi reconhecida a vrios anos. A manuteno do peso corporal nos obesos geralmente requer grandes quantidades de alimentos e isto contribui para uma elevao da uricemia; b- diabetes mellitus apesar da aparente alta incidncia de hiperuricemia em pacientes selecionados pela diabetes, e de intolerncia glicose em pacientes selecionados pela gota, estudos epidemiolgicos no demonstraram qualquer relao entre gota e diabetes ou entre concentrao de urato srico e glicose sangnea. O fator comum, pode bem ser a obesidade, que predispe tanto a hiperuricemia como a hiperglicemia. A questo dos pacientes diabticos dependentes de insulina descompensados, que nestes ocorre a cetoacidose, sendo que os corpos cetnicos diminuem a excreo renal do urato devido a competio entre estes cidos orgnicos nos tbulos renais, e isto aumenta a concentrao do urato na corrente sangnea, gerando a hiperuricemia.

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c- hiperlipidemia: apesar da alta incidncia de hiperuricemia em pacientes com hipertrigliceridemia, aqui tambm, o fator comum pode ser a obesidade. Muitos estudos foram tambm incapazes de mostrar uma correlao entre os valores de urato srico e colesterol. Hipertenso e doena cardaca coronariana so outras alteraes associadas com gota, sendo bem discutidas por Stanbury e Wyngaarden. d- insuficincia renal crnica: uma reduo da taxa de filtrao glomerular leva a um decrscimo no cido rico filtrado. e- gota saturnnica: a hiperuricemia em intoxicao crnica por chumbo devido diminuio da excreo de cido rico. f- exerccio: a atividade muscular intensa leva reteno renal de cido rico devido ao acmulo de lactato e cetocidos. Tambm o exerccio leva depleo de ATP com liberao de nucleotdeos adenlicos do msculo e subsequente formao de cido rico. g- psorase: o turnover aumentado de nucleotdeos e cidos nuclecos nas leses psoraticas so os provveis fatores patognicos na hiperuricemia. h- Hiperuricemia induzida por drogas: a hiperuricemia induzida por drogas antecede quase sempre a artrite gotosa aguda e crnica. As drogas mais importantes capazes de produzir hiperuricemia so os agentes diurticos: tiazida, clortalidona, furosemida, acetazolamina, etc.. Existem mecanismos pelos quais agentes diurticos potentes podem produzir hiperuricemia. Evidncias sugerem que um pr-requisito para o efeito hiperuricemico dos agentes diurticos a perda de sal e gua suficiente para produzir contrao de volume e vida reabsoro de soluto no tbulo proximal, mas outros fatores podem contribuir para o efeito hiperuricmico. A hiperuricemia induzida por diurticos pode ser prontamente controlada com agentes uricosricos ou com alopurinol. Outros agentes capazes de produzir hiperuricemia mantida incluem salicilatos em doses baixas (inibem a secreo tubular de cido rico), a pirazinamida (agente anti-tuberculoso que tem efeito antiuricosrico), cido nicotnico, etambutol (anti-tuberculoso) e o etanol (sua metabolizao gera cidos orgnicos como lactato, malato e acetato, os quais inibem a secreo tubular do cido rico, alm das cervejas conterem quantidades apreciveis de purinas). Finalmente, um nmero de drogas pode produzir hiperuricemia notvel, embora transitria, como os agentes citotxicos e a 2-etilamino-1,3,4-tiadizole. O tratamento da gota baseia-se na dieta e principalmente na utilizao de medicamentos, diferindo quanto a conduta na artrite gotosa aguda, intervalo de gota e gota tofcea crnica. Aqui, a discusso se limitar aos mecanismos de ao das drogas que tm efeitos especficos na gota ou sobre o metabolismo purnico, e no na terapia especfica destas manifestaes. As drogas mais utilizadas so:

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a- alopurinol a mais empregada, sendo uma substncia estruturalmente semelhante a hipoxantina, que primeiro atua como um substrato e depois como um inibidor da enzima xantina oxidase. Esta enzima hidroxila o alopurinol a aloxantina, que permanece firmemente ligada ao centro ativo. O tomo de molibdnio da xantina oxidase mantido no estado de oxidao (+4) pela ligao da aloxantina em vez de retornar ao estado de oxidao (+6) como faz em um ciclo cataltico normal.

A sntese de urato a partir de hipoxantina e xantina diminui logo aps a administrao do alopurinol. Portanto, as concentraes de hipoxantina e xantina no soro aumentam aps a administrao de alopurinol, enquanto cai a concentrao de urato. A formao de clculos de urato virtualmente abolida pelo alopurinol, e h alguma melhoria na artrite. Tambm, h um decrscimo na taxa total de biossntese das purinas. Essa reao inibitria do alopurinol depende de sua reao com o PRPP para formar o ribonucleotdeo. Em conseqncia, o nvel de PRPP, o substrato limitante na sntese de novo das purinas, reduzido. Alm disso, o alopurinol ribonucleotdeo inibe a converso do PRPP em fosforribosilamina pela enzima amido fosforribosil transferase. Entretanto, sendo o alopurinol um antagonista purnico, ele dever ser usado com cuidado no tratamento de gota secundria dos pacientes leucmicos que esto sendo tratados com anlogos purnicos (6-mercaptopurina). Isto especialmente importante quando os anlogos so administrados oralmente em combinao com alopurinol. A xantina oxidase intestinal, normalmente degrada muitos dos anlogos administrados, mas quando ela inibida por alopurinol, muitos dos anlogos podem entrar na corrente sangnea e atingir concentraes txicas.

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b- colchicina: um alcalide produzido pelo aafro do campo uma droga usada no tratamento da dor e da artrite gotosa aguda. A natureza da ao antiinflamatria da colchicina pode ser atribuda aos seus processos inibitrios dos microtbulos ao impedir a polimerizao dos protmeros. Com isto, ela bloqueia a mitose nas clulas dos animais e plantas na metfase ao impedir a formao do fuso mittico, inibindo tambm uma variedade de funes leucocitrias, as quais podemos incluir adesividade leucocitria, motilidade amebide, quimiotaxia, motilidade ao acaso sob a influncia de urato, degranulao de lisossomos e metabolismo leucocitrio durante a fagocitose. c- uricosricos: so drogas que promovem a excreo de cido rico ao diminuir a sua reabsoro tubular ao nvel do tbulo proximal, diminuindo com isto a uricemia. Estes so o probenecid, a sulfinpirazona e a benziodarona. O problema que devido a baixa solubilidade do cido rico e mesmo do urato de sdio, o uso destas drogas pode propiciar a formao de clculos no trato urinrio quando os nveis de cido rico forem muito elevados. Quanto a dieta, aconselhvel uma restrio de alimentos que contem purinas (fgado, pncreas, sardinha, etc.), uma vez que, a maior parte destas bases so convertidas em urato pela xantina oxidade intestinal. A restrio proteca tambm aconselhvel, porque os aminocidos glicina, glutamina e aspartato sendo precursores da biossntese das purinas podero ativar as enzimas da via ou em excesso levar s mesmas conseqncias. Quanto a ingesto de alimentos ricos em xantinas como o caf (cafena), guaran (cafena), ch mate (teofilina), chocolate (teobromina) e derivados, h controvrsias. Apesar destes alimentos conterem a cafena, teofilina e a teobromina respectivamente, sabidamente estas xantinas no so convertidas em cido rico, mas fica a questo da excreo. Ser que ocorre competio nos mecanismos de secreo tubular entre substncias e o urato? Portanto, conclumos que quatro aspectos podem ser abordados na tentativa de reduzir os nveis de urato srico em indivduos hiperuricmicos. Estes incluem: 1- reduo da sntese de cido rico por meio de restrio diettica de purinas e de calorias; 2- promoo de aumento da excreo de cido rico pela administrao de agentes uricosricos; 3- destruio de urato dentro do corpo por administrao de uricase (enzima que hidrolisa o urato em alantona, substancia muito mais solvel; 4- inibio da sntese de cido rico pela administrao de agentes que inibem a xantina oxidase ou a sntese purnica de novo, ou ambos.

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Figura 1- Esquema geral da sntese e degradao dos ribonucleotdeos purnicos.

CASO N 18 DIABETES MELLITUS TIPO 1 Caso: Uma jovem de 21 anos de idade, que tinha diabetes tipo 1 por 5 anos, foi conduzida a um hospital em coma. Ela no havia administrado sua insulina desde 48 horas (92 unidades eram requeridas diariamente para a manuteno da concentrao da glicose sangnea dentro de valores aceitveis e para prevenir excessiva glicosria), sendo que o cheiro de acetona podia ser percebido em sua respirao. Ela tinha sinais fsicos de uma desidratao que podia ser considerada de moderada a intensa. Uma amostra de sangue foi retirada para a determinao dos parmetros laboratoriais que esto apresentados abaixo:

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Glicose sangnea: 990 mg/dL ou 990 mg% ou 55 mmoles/L (normal = 70 a 110 mg/dL ou 3,9 a 6,1mmoles/L); Hematcrito: 49% (N = 37 a 47%); Sdio: 134 mmol/L (N = 136 a 145 mmol/L); Potssio: 5,9 mmol/L (N = 3,5 a 5,0 mmol/L); Cloreto: 94 mmoles/L (N = 100 a 106 mmol/L); Concentrao total de CO2: 3 mmol/L; cidos graxos: 1200 mol/L (N = 200 a 800 mol/L); Triglicerdeos ou triacilgliceris: 450 mg% (N = 35 a 160 mg%); Uria: 85 mg% (N = 15 a 38,5 mg%) pH plasmtico = 7,05. Uma amostra de urina foi 4 cruzes (++++) para glicose (normal no aparecer glicose na urina) e fortemente positiva para corpos cetnicos. A paciente foi rapidamente tratada com insulina e reidratada obedecendo a conduta ambulatorial recomendada para o caso. Questes: 1)- Explique as causas da elevada hiperglicemia ocorrida nesta paciente. 2)- Como a cetose desenvolveu-se diante da elevada concentrao da glicose sangnea? 3)- Explique as causas da desidratao desta paciente. 4)- Explicar as causas das concentraes elevadas de triglicerdeos, cidos graxos e uria. 5)- A paciente, caso no tratada, perder peso. Explique. 6)- Na entrada da paciente no hospital, qual seria a expectativa dos nveis de seu glicognio armazenado no fgado? 7)- A insulina pode ser considerada o agente anabolizante mais potente que conhecemos. Faa um desenho esquemtico e mostre a transduo do sinal da insulina (ou sua via de sinalizao ou mecanismo de ao) que ocorreu aps a sua ligao no receptor da membrana. Comentrio: Diabetes mellitus tipo 1 (era tambm denominado diabetes dependente de insulina), geralmente aparece na infncia ou na adolescncia, no estando entretanto, limitada somente a esses pacientes. A insulina no sintetizada (ou no sintetizada em quantidades suficientes) nessa doena, devido a clulas , no pncreas estarem defeituosas ou ausentes. Neste caso, as clulas foram destrudas total ou parcialmente, provavelmente por processos auto-imunes. No tratada, esta doena caracterizada por hiperglicemia, hiperlipoproteinemia

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(hipertrigliceridemia e hipequilomicronemia), episdios de cetoacidose grave e acentuada perda de peso. As alteraes metablicas causadas pela liberao inadequada de insulina, so agravadas pelo glucagon e pelos glicocorticides, presentes nesta condio e que se manifestam no metabolismo de carboidratos, lipdeos e protenas. A hiperglicemia pode ser explicada da seguinte maneira: a ausncia da insulina promove uma diminuio da sntese e translocao dos transportadores de glicose (Glut-4) pelos tecidos adiposo e muscular, diminuindo com isto, a captao de glicose por estes tecidos. No fgado, a ausncia de insulina, gera alteraes metablicas muito importantes. A comear pela queda da transcrio da enzima glicoquinase, crucial na fosforilao de grandes quantidades de glicose, oriundas da alimentao, devido a seu Km elevado (10mM). A ausncia desta enzima no fgado, leva a uma reduo muito acentuada da concentrao de um substrato chave que a glicose-6-fosfato, tanto para a via glicoltica, quanto para o ciclo das pentoses e sntese de glicognio. Desta maneira, a glicose j est deixando de ser aprisionada pelo fgado e escapando para a corrente sangnea, principalmente aps as refeies. Portanto, a baixa captao de glicose pelos tecidos adiposo e muscular e o no aprisionamento desta pelo fgado, mecanismos dependentes da insulina, j respondem pela maior parte do excesso de glicose plasmtica de um diabtico dependente de insulina no tratado ou descompensado. Assim, a degradao da glicose (via glicoltica e ciclo das pentoses) torna-se bastante reduzida, uma vez que, enzimas reguladoras como a FFQ II (fosfofrutoquinase II), piruvato quinase e glicose-6-P desidrogenase so ativadas por mecanismo dependente da insulina atravs das fosfatases que as desfosforilam. O mesmo raciocnio vlido para as enzimas reguladoras do metabolismo do glicognio, a glicognio sintase e a PP1-G (fosfatase 1 associada ao glicognio). Neste ponto, o resultado uma queda na sntese do glicognio. A neoglicognese com a deficincia da insulina, torna-se acelerada, uma vez que, as enzimas chaves desta via, como a PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxiquinase), a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6fosfatase tm as snteses normalmente reprimidas por um mecanismo dependente da insulina, ficando assim com as suas concentraes elevadas. Portanto, o resultado uma neoglicognese heptica acelerada e contnua, que canaliza grandes quantidades de glicose para a corrente sangnea e que juntamente com a reduzida via glicoltica e sntese de glicognio, comprometem ainda mais o quadro hiperglicmico. A glicosria presente na paciente conseqncia da elevada concentrao de glicose na corrente sangnea, ultrapassando com isto, o seu limiar de reabsoro renal.

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A concentrao elevada de uria (presente principalmente no incio do diabetes no tratado) pode ser explicada por uma neoglicognese heptica acelerada; no incio, o fluxo de aminocidos para o fgado, provm tanto da alimentao, quanto de uma protelise muscular elevada, gerando com isto, um grande aporte destes substratos neoglicognicos. O catabolismo elevado de aminocidos no fgado, provoca um fluxo de grupos amino para o ciclo da uria, o que explica uma concentrao deste catablito bem acima dos valores normais. A perda de peso pode ser explicada sob dois aspectos: primeiro, o armazenamento de triglicerdeos pelo tecido adiposo prejudicado nesta situao, pela falta da insulina. Ocorre uma queda acentuada na sntese e liberao da enzima lipase lipoproteca, o que compromete a hidrlise dos triglicerdeos presentes nas VLDLs (lipoprotenas de densidade muito baixa) e nos QLs (quilomcrons) da corrente sangnea reduzindo em muito a oferta de cidos graxos a serem captados pelo tecido adiposo para que possam ser armazenados com TG. Isto explica a hipertrigliceridemia e a hiperquilomicronemia, caractersticas do diabetes tipo 1 no tratado. A falta da insulina prejudica tambm a sntese e a translocao dos transportadores de membrana, os GLUTs-4, nas clulas adiposas, caindo em muito a captao da glicose e assim a sntese do glicerol-3-fosfato, esqueleto chave para a sntese dos triacilgliceris. Alm disso, no tecido adiposo, a liplise continua ativa, uma vez que, o glucagon est presente e a insulina deficiente, o que faz a via s funcionar na direo lipoltica. Isto explica a elevada concentrao de cidos graxos no diabetes tipo 1. Segundo, ocorreu perda de massa muscular porque a insulina ativa a captao de aminocidos, a sntese de protenas e inibe a degradao destas no tecido muscular. Portanto, a deficincia da insulina reflete-se na musculatura esqueltica de maneira direta, porque este tecido deixa de sintetizar protenas e as vias proteolticas, clcio dependente e a dependente de ATP, ubiquitina e proteassoma tornam-se bastante ativadas (esta via de protelise intracelular regulada por mecanismos que se contrapem entre insulina e glicocorticides) e o resultado uma acentuada protelise muscular (em coelhos, chega em mdia 30% de perda de massa muscular nos primeiros dias) que juntamente com o problema de armazenamento de triacilgliceris no tecido adiposo respondem pela perda de peso. A liplise predominando nesta situao, gera uma liberao acentuada de cidos graxos livres para a corrente sangnea, um combustvel importante para os tecidos musculares e o fgado. A presena de corpos cetnicos na urina, reflexo de uma concentrao elevada no sangue, indicando uma cetognese alta no fgado. Esta pode ser explicada de vrias maneiras. A ausncia da insulina (normalmente nesta condio, os hormnios glucagon e glicocorticides ficam

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livres e os seus efeitos aparecem de maneira significativa) prejudica bastante a via glicoltica no hepatcito, alm de permitir a liberao da neoglicognese. A via glicoltica operando em baixa (principalmente aps as refeies), traz como conseqncias, uma concentrao insuficiente de piruvato e consequentemente de oxaloacetato (OAA) e uma no sntese de ATPs, normalmente gerados pela via (2 ATPs + 2 NADH = 7 ATPs). A questo que os hepatcitos tero que buscar nos cidos graxos, o combustvel energtico para as suas necessidades. Acontece que a oxidao de cidos graxos (que intramitocondrial) ocorre em dois estgios: o primeiro, tambm denominado -oxidao, dividido em quatro etapas, onde a ltima requer CoA-SH (coenzima A) e o segundo estgio, corresponde a entrada das molculas de Acetil-CoAs no ciclo de Krebs. No estado diabtico, a concentrao de OAA torna-se muito baixa (uma vez que desviado para a neoglicognese), o que reduz em muito a entrada de Acetil-CoAs no ciclo de Krebs. A CoA-SH essencial para que a -oxidao continue, sendo que a sua reciclagem provm da condensao do oxaloacetato com o Acetil-CoA ou da via de sntese de corpos cetnicos. Como a concentrao de OAA muito baixa nesta situao, a reciclagem da CoA-SH ocorre praticamente pela via de sntese de corpos cetnicos. Podemos considerar que o ciclo de Krebs no estado diabtico, praticamente inoperante, o que induziria uma cetognese elevada. Como o hepatcito nesta situao no sintetiza cidos graxos, o mecanismo de transporte intramitocondrial deste combustvel fica sempre ativo, ou seja, o fluxo contnuo e a -oxidao super ativa. Esta cetognese acentuada, normalmente causa o quadro de cetose, caso no for tratada. Esta caracterizada por uma cetonemia, cetonria e cheiro de acetona. A cetonemia poder causar uma queda do pH sangneo (os corpos cetnicos so cidos fracos com pK aproximado de 4,5) e uma hiperventilao. A cetonria pode gerar um desequilbrio hidroeletroltico, uma vez que os corpos cetnicos so nions e para serem excretados, os rins precisam neutraliz-los com ctions, o que arrasta Na+ ou K+, juntamente com gua. Lembrando tambm que ocorre excreo de H+ + NH3 NH4+Cl que tambm necessita de gua para ser excretado. Portanto, a cetonria juntamente com a glicosria podem ser responsabilizadas pelo desequlibrio hidroeletroltico. A insulina modifica a expresso ou atividade de vrias enzimas e sistemas de transporte em quase todas as clulas. Seu mecanismo de ao mediado atravs do receptor de insulina, uma glicoprotena transmembrana com atividade intrnseca tirosina quinase. Uma vez estimulado, o receptor sofre autofosforilao, ligando a vrias protenas da transduo do sinal que contm domnios SH2, disparando assim uma cascata de fosforilaes Ser/Thr (serinatreonina), o que resultar nos efeitos fisiolgicos conhecidos da insulina

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(captao da glicose nos tecidos muscular e adiposo, captao de aminocidos em todas as clulas, estmulo da sntese de cidos graxos no fgado e tecido adiposo, sntese do glicognio no fgado e msculo, inibio da neoglicognese no fgado, estmulo da bomba Na+-K+ no msculo e adiposo, estmulo da sntese de protenas em todas as clulas, inibio da apoptose em todas as clulas, ativao ou inibio da expresso de genes em todas as clulas e estmulo da sntese de DNA em todas as clulas (ver figura 1).

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CASO N 19 DIABETES MELLITUS TIPO 2 Caso: Um senhor de 62 anos de idade foi atendido em uma clnica para diabticos, sendo que suas principais queixas eram cansao, dificuldades de enxergar, formigamento nas pernas, problemas renais, dificuldades de cicatrizao, aumento de sede e da freqncia urinria. Ele se considerava bem at uns 5 a 6 anos atrs, embora j manifestasse problemas de viso. O paciente relatou vrios casos na famlia que demonstravam elevada incidncia do diabetes tipo 2, como de um dos avs que tivera amputao de uma das pernas e que um ou dois anos aps viera a falecer. Outro caso semelhante ocorrera com uma tia. Exames laboratoriais acusaram glicose na urina e densidade especfica 1040 (elevada devido a presena da glicose) e apenas traos para corpos cetnicos. Foram encontrados 14% de hemoglobina glicosilada (normal = 6%) e concentrao de triglicerdeos 450 mg/dL. Um teste de tolerncia glicose foi realizado e o resultado mostrado abaixo: Teste de tolerncia glicose Jejum 30 min. 60 min. 90 min. 120 min. paciente 8,9 mmol/L 13,3 mmol/L 18,1 mml/L 16,9 mmol/L 15,8 mmol/L normal 3,3 a 5,6 mmol/L < 10 < 10 < 7,8 < 6,7 mmol/L

Questes: 1- Explique as bases bioqumicas responsveis pelo aparecimento dos sintomas e os nveis elevados de glicose e triglicerdeos na corrente sangnea do paciente? 2- Explicar o que hemoglobina glicosilada e o significado do valor elevado. 3- Explicar o teste de tolerncia glicose. 4- Qual o tratamento mais adequado para indivduos diabticos tipo 2? 5- Pacientes diabticos tipo 2, podem s vezes, desenvolver coma hiperglicmico, hiperosmolar. Por qu? 6- O que considerado um diabetes bem controlado? Quais os parmetros considerados ideais atualmente para um bom controle do diabetes? 7- Quais as conseqncias de um mal controle do diabetes a mdio e a longo prazo?

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8- Por que a glicemia de jejum isoladamente no um bom indicativo de bom controle do diabetes? 9- Por que importante controlar a glicemia ps-prandial? Comentrio: Diabetes mellitus uma doena crnica, caracterizada por alteraes no metabolismo de carboidratos, lipdeos e protenas. Clinicamente dois tipos principais podem ser diferenciados: o tipo 1 e o tipo 2. O tipo 2 responsvel por 80 a 90% dos casos diagnosticados, ocorrendo geralmente em pessoas obesas, de meia idade, sendo caracterizado por uma hiperglicemia crnica, muitas vezes com hipertrigliceridemia. A cetoacidose caracterstica do tipo 1, normalmente no observada no Tipo 2. Possivelmente porque os cidos graxos livres no esto sempre elevados ou porque existem concentraes adequadas de insulina no sangue portal para inibir a cetognese (apesar de no ser elevada o suficiente para inibir a neoglicognese). Nveis elevados de VLDL so provavelmente resultado da sntese heptica de triglicerdeos, estimulada por hiperglicemia e hiperinsulinemia. Nessa forma da doena, geralmente a insulina encontra-se em nveis normais a elevados. Na maioria das vezes, a obesidade precede o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e parece ser o principal fator contribuinte. Pacientes obesos so geralmente hiperinsulinmicos. Pesquisas recentes tm mostrado uma associao entre resistncia insulina e elevao da expresso do fator de necrose tumoral (TNF-, Tumor Necrosis Factor-) em adipcitos de indivduos obesos. Quanto maior a massa do tecido adiposo, maior a produo de TNF- que atua prejudicando o funcionamento do receptor da insulina. Tambm foi estabelecida uma relao inversa entre os nveis de insulina e o nmero de receptores. Quanto maior o nvel basal da insulina, menos receptores de insulina esto presentes na membrana plasmtica. Alm disso, existem defeitos nas clulas responsivas insulina, em locais alm do receptor. Nesta questo, provavelmente a insulina liga-se ao seu receptor, mas os eventos de transduo do sinal aps a ligao no se concretiza e o translocamento dos GLUTs-4 para as membranas plasmticas dos adipcitos e clulas musculares no ocorre, e assim, os nveis de glicose plasmtica continuam elevados. Portanto, os nveis de glicose so pouco controlados devido a falta de uma resposta normal insulina. Por outro lado, o diabetes tipo 2 pode ser encarado como uma associao de resistncia insulina com uma deficincia progressiva da secreo de insulina. Com certa freqncia, a doena manifesta-se inicialmente com um discreto quadro clnico, prevalecendo a resistncia insulina como mecanismo fisiopatolgico. Com o tempo, a deficincia da clula beta pancretica manifesta-se de forma mais evidente e faz-se necessria a

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introduo de uma droga secretagoga. Desta maneira, o diabetes tipo 2 pode ser encarada como uma doena progressiva, com deteriorao da funo da clula beta pancretica e que deve ser controlado da maneira mais completa possvel, de maneira a evitar suas futuras e nefastas complicaes. As complicaes caractersticas do diabetes como catarata, retinopatia, nefropatia, neuropatia perifrica, problemas circulatrios e de cicatrizao surgem em decorrncia do no tratamento. Estas complicaes geralmente so decorrentes da hiperglicemia crnica ou constante que muito comum no diabetes tipo 2. Estes sintomas aparecem silenciosamente e podem ser explicados por dois mecanismos. O cristalino, os nervos perifricos, a papila renal, as clulas de Schwann, o glomrulo e possivelmente os capilares retinais captam glicose sem depender de insulina. Assim, a concentrao intracelular de glicose pode aproximar-se daquela do sangue. Parte desta glicose reduzida pela sorbitol desidrogenase dependente de NADPH. O sorbitol retido no interior dessas clulas provocando problemas osmticos dentre outros, resultando provavelmente nos problemas fisiopatolgicos associados aos diabticos como os descritos acima. Tambm tem sido proposto que a glicao ou glicosilao de protenas possa contribuir para as complicaes clnicas causadas pelo diabetes, por exemplo, doena coronria cardaca, problemas de cicatrizao e as outras. A glicao aumentada de protenas do cristalino pode contribuir para o desenvolvimento da catarata diabtica. Colgeno, laminina, vitronectina e outras protenas da matriz podem ser glicadas e sofrer alteraes nas suas propriedades biolgicas como auto-agregao e ligao a outras molculas da matriz. Protenas glicadas e lipoprotenas tambm podem ser reconhecidas por receptores presentes em macrfagos, que esto intimamente envolvidos na formao de placas aterosclerticas. bem provvel que esses fenmenos favoream a aterosclerose acelerada que ocorre em diabticos. O composto aminoguanidina inibe a formao de produtos glicosilados e est sendo testado por sua capacidade de impedir as complicaes diabticas. Uma hemoglobina glicosilada, designada por HbA1c, formada espontaneamente nos eritrcitos pela combinao de grupos amino com a funo aldedica da glicose. O grupo aldedo da glicose reage com o grupo amino NH2terminal das cadeias da hemoglobina, ou com resduos de lisina, formando uma base de Schiff (aldimina) que se rearranja numa ligao amino cetona mais estvel (reao espontnea, no enzimtica) conhecida como rearranjo de Amadori. A concentrao de HbA1c dependente da concentrao de glicose no sangue e da durao da hiperglicemia. Numa hiperglicemia prolongada, a concentrao pode chegar a 12% ou mais da hemoglobina total. Pacientes com diabetes mellitus tm altas concentraes de glicose no sangue e, assim, altas quantidades de HbA1c. As alteraes na concentrao de HbA1c nos pacientes

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diabticos podem ser usadas para acompanhar o sucesso do tratamento do diabetes. Em pacientes que no apresentam hiperglicemia no jejum, o teste de tolerncia a glicose (TTG) por via oral pode ser usado para o diagnstico de diabetes. Consiste na determinao dos nveis de glicose sangnea aps um perodo de jejum e, a intervalos de 30-60 min., por 2h ou mais, aps o consumo de uma soluo contendo 100g de glicose. Num indivduo normal, a glicose sangnea retorna aos nveis normais em 2h aps a ingesto do carboidrato. Em pacientes diabticos, a glicose no sangue atingir nveis mais elevados e permanecer alta por perodos de tempo mais longos, dependendo da gravidade da doena. Entretanto, vrios fatores podem contribuir para um TTG anormal. O paciente deve ter consumido uma dieta rica em carboidratos nos trs dias precedentes, presumivelmente para permitir a induo de enzimas das vias de utilizao de glicose, por exemplo, a glicoquinase, a acil graxo sintase e a acetilCoA carboxilase. Alm disso, quase todas as infeces (at mesmo um resfriado) e um estresse, mais indefinido (presumivelmente por efeitos sobre o sistema nervoso simptico) pode resultar em anormalidades (transitria) no teste de tolerncia a glicose. Devido aos problemas com o TTG, o aumento na glicemia de jejum seria, provavelmente o teste mais adequado para o diagnstico de diabetes. A dieta essencial no controle da glicemia dos diabticos obesos. Exerccios fsicos realizados regularmente, tambm tm sido reconhecidos como componentes importantes na manuteno do controle da glicemia. Isto significa que o exerccio crnico aumenta a eficcia no consumo perifrico de glicose e melhora o quadro metablico dos diabticos. Se o paciente perde peso, os receptores de insulina aumentam em nmero e as anormalidades ps receptores melhoram, o que aumentar tanto a sensibilidade a insulina, quanto a tolerncia a glicose. Lembrando, a captao de glicose pelas clulas dos tecidos sensveis a insulina, isto , msculo e tecido adiposo, diminuda no estado diabtico. A insulina necessria para a captao de glicose por esses tecidos e o paciente diabtico ou no tem insulina ou desenvolveu uma resistncia a insulina nesses tecidos. A resistncia a insulina uma alterao anormal no receptor de insulina ou nas etapas subseqentes, mediadoras dos efeitos metablicos da insulina. As clulas do parnquima heptico no precisam de insulina para captar glicose. Entretanto, sem insulina, o fgado tem capacidade enzimtica diminuda para remover glicose do sangue. Isto explicado, em parte, por uma atividade de glicoquinase reduzida, juntamente com a perda da ao da insulina sobre enzimas chaves da glicognese e da via glicoltica.

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Pacientes diabticos tipo 2 desenvolvem, s vezes, uma condio denominada coma hiperglicmico, hiperosmolar. Isso particularmente comum nos mais idosos e pode ocorrer mesmo em indivduos sob estresse metablico grave, que no foram reconhecidos como tendo diabetes anteriormente. A hiperglicemia, talvez agravada por um no tratamento com insulina ou por um paciente que no tenha tomado as drogas hipoglicmicas, ou uma infeco ou um problema mdico coincidente como ataque cardaco, leva a perda urinria de gua, de glicose e de eletrlitos (sdio, cloreto e potssio). Essa diurese osmtica reduz o volume sangneo circulante, um estresse que resulta na liberao de hormnios que agravam a resistncia insulina e a hiperglicemia. Alm disso, pacientes idosos podem ser menos capazes de sentir sede ou obter lquidos. Com o decurso de vrios dias, esses pacientes podem se tornar extremamente hiperglicmicos (glicose > 1.000 mg/dL), desidratados e comatosos. A terapia dirigida ao restabelecimento de gua e do balano de eletrlitos e correo da hiperglicemia com insulina. A mortalidade dessa sndrome consideravelmente maior que a da cetoacidose diabtica. O controle metablico do diabetes do tipo 2 inclui vrios parmetros e no apenas a medida dos valores de glicemia. Assim, alm da glicemia de jejum e da glicemia ps-prandial dentro dos valores normais (< 110 mg/dL e < 140 mg/dL 2 horas aps, respectivamente), h tambm a necessidade da hemoglobina glicosilada (HbA1c) permanecer abaixo do limite superior para o mtodo empregado. o que se conhece por controle global da glicemia no paciente diabtico. Outros parmetros, hoje essenciais para considerar que o diabetes esteja bem-controlado, so a manuteno dos nveis de colesterol total inferiores a 200 mg/dL, dos nveis de LDL-colesterol menores que 100 mg/dL e dos triglicrides inferiores a 200 mg/dL, alm de valores de HDH-colesterol maiores que 45 mg/dL para mulheres e 35 mg/dL para homens. Igualmente, os diabticos do tipo 2 devero estar com os nveis de presso arterial normais, com seu ndice de massa corprea < 25 kg/m2 e no serem fumantes. Infelizmente, o diabetes do tipo 2 no controlado adequadamente pode resultar nas chamadas complicaes crnicas. Estas so divididas em microangiopatias, como a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia diabtica, e em macroangiopatias. Dentre as microangiopatias, a retinopatia diabtica j a principal causa de cegueira adquirida no mundo. A nefropatia diabtica responsvel por mais de 35% dos casos de insuficincia renal terminal em pacientes sob hemodilise ou candidatos transplante renal. Por outro lado, a neuropatia diabtica, que acomete pelo menos 1/3 dos pacientes com diabetes do tipo 2, juntamente com as macroangiopatias como insuficincia arterial perifrica uma das responsveis pelo grande nmero das amputaes atuais

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em membros inferiores. As macroangiopatias, representadas pelas doenas arteriais coronarianas e cerebrovasculares, so responsveis pela elevada mortalidade dos pacientes diabticos, que geralmente ocorre por infarto agudo do miocrdio ou por acidente vascular cerebral. Diversos estudos prospectivos e retrospectivos indicam que os pacientes considerados bem-controlados, apenas pelos valores da glicemia de jejum, em geral apresentam nveis elevados de HbA1c, que pode ser explicado pela elevao muitas vezes no detectada da glicemia ps-prandial. Assim, faz-se necessrio um controle global dos nveis de glicose do paciente diabtico. A mortalidade cardiovascular aumentada nos pacientes diabticos do tipo 2 est mais relacionada presena de hiperglicemia ps-prandial do que a nveis elevados de glicemia de jejum. Para comprovar este fato, o recente estudo DECODE mostrou que pacientes com glicemia de jejum normal, mas com hiperglicemia ps-prandial, tm risco bastante elevado de desenvolver doena cardiovascular e mortalidade. O prandin (repaglinida) foi especialmente desenvolvido para controlar a glicemia ps-prandial, j que ao ser administrado s refeies, possui uma ao secretagoga de insulina sobre as clulas pancreticas muito mais rpida e fugaz do que as sulfonilurias. Conseqentemente, com o controle da hiperglicemia ps-prandial, ocorrer diminuio da glicotoxidade e da resistncia insulina, alm da diminuio da produo heptica de glicose, levando a uma natural diminuio e controle de glicemia de jejum, assim como dos nveis de HbA1c.

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CASO No 20 OBESIDADE Caso: Uma jovem de 20 anos de idade, altura 165 cm, procurou auxlio mdico porque alm de estar pesando 88 kg, sentia-se afligida pela obesidade h mais tempo. Ela foi gorda durante toda a infncia, mas ganhou peso rapidamente durante os anos de colgio e faculdade. Ela apresenta uma histria familiar tanto de obesidade como de diabetes. Seu pai e vrias tias e tios, do lado materno, eram diabticos. Sua av materna sofreu ocluso coronariana. A maioria de seu excesso de peso estava na forma de triacilgliceris do tecido adiposo. Sua atividade pode ser descrita como sedentria a moderada. Grande parte de sua ingesto calrica era constituda por massas, balas, biscoitos, bolos, sorvetes, refrigerantes e cerveja. Questes: 1)- Como se define obesidade? 2)- A histria da paciente fornece algumas pistas como causas da sua obesidade ? 3)- Quais os mecanismos que podem causar obesidade? 4)- Qual a enzima reguladora da velocidade da biossntese de novo de cidos graxos? 5)- Como o acetil-CoA gerado dentro das mitocndrias chega ao citoplasma para ser usado na via de sntese de novo de cidos graxos? 6)- Como poderiam os carboidratos ingeridos por esta paciente suprir os equivalentes redutores necessrios para a biossntese de cidos graxos? 7)- Como possvel formar quantidades excessivas de triacilgliceris no corpo se a dieta contiver predominantemente carboidratos? 8)- O que leptina? Qual o seu mecanismo de ao? 9)- Que outros fatores podero acompanhar a obesidade e aumentar o risco de mortalidade? 10)- Citar as principais condutas envolvidas no tratamento da obesidade. Comentrio: Os termos obesidade e excesso de peso referem-se ao peso corpreo elevado com relao estatura. Suas definies so arbitrrias e baseadas nas

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estimativas atuais de peso corpreo ideal (ideal body weight, ou IBW), isto , o peso corpreo associado s menores taxas de morbidade e mortalidade. Peso relativo o peso corpreo com relao ao IBW: excesso de peso definido como peso relativo at cerca de 20% acima do normal e obesidade o peso relativo acima de 20% do IBW. O ndice de massa corprea (body mass index ou BMI ou IMC) est bem correlacionado com as medidas de gordura corprea e definido por peso (em Kg) dividido pela estatura2 (m2). Excesso de peso definido como um IMC maior do que 25-30 Kg por m2 e a obesidade como um IMC maior do que 30 Kg por m2. A espessura da pele tambm uma medida do acmulo de gordura corprea. A paciente tem o IMC = 88 kg / (1,65)2 = 32,33 kg/m2, o que indica obesidade. A tabela abaixo mostra a classificao da obesidade de acordo com o IMC. Classificao IMC (Kg/m2) Baixo peso < 18,5 Normal 18,5 24,9 Sobrepeso 25,0 29,9 Obesidade I 30,0 34,9 II 35,0 39,9 III 40 Tabela classificao da obesidade segundo IMC em adultos acima de 20 anos. Freqentemente, a obesidade tem um componente familiar ou gentico, mas tambm envolve fatores ambientais. Diversos estudos mostraram que se um dos pais obeso, ento aproximadamente 40 a 50% dos filhos desenvolvero obesidade. Se ambos os pais forem obesos, 80% das crianas podero ser obesas, enquanto somente 14% das crianas com ambos os pais normais so obesas. O principal mecanismo de ganho de peso o consumo de calorias em quantidade maior do que as necessidades energticas dirias, mas os processos normais que controlam o consumo de alimentos no esto muito bem entendidos. Doenas endcrinas, como o hipotireoidismo ou a Doena de Cushing (produo excessiva de corticosterides), so causas raras. Raramente, tumores no hipotlamo resultam em consumo patolgico de alimentos (hiperfagia). Entretanto, os defeitos especficos, na maioria dos casos de obesidade no homem, ainda no foram demonstrados claramente. A acetil-CoA carboxilase, um ponto chave no controle geral da sntese de todos os cidos graxos, pode ser isolada em um estado protomrico, que inativo. Os protmeros agregam-se para formar polmeros enzimaticamente ativos com a adio de citrato in vitro. Palmitoil-coA in vitro inibe a enzima

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ativa. A ao desses dois efetores muito lgica. O aumento da sntese de cido graxo para armazenar energia desejvel quando citrato est em altas concentraes, e a diminuio desta sntese necessria se altos nveis de produto se acumulam. Entretanto, os graus em que esses mecanismos regulatrios operam in vivo ainda no esto esclarecidos. A acetil-CoA carboxilase controlada, tambm, pelo mecanismo de fosforilaodefosforilao mediado pelo AMPc, no qual a enzima fosforilada menos ativa que a defosforilada. H evidncias sugerindo que a fosforilao seja promovida pelo glucagon (via AMPc), assim como pelo AMP (via uma quinase AMPativada), e que a forma ativa seja favorecida pela insulina. Esses efeitos de fosforilao mediada por hormnios so separados dos efeitos alostricos do citrato e do palmitoil-CoA. A velocidade de sntese da acetil-CoA carboxilase tambm regulada. Mais enzima produzida pelos animais sujeitos a dietas ricas em carboidratos ou sem gordura, enquanto no jejum, ou em dietas ricas em gordura, a sntese da enzima diminuda. A cido graxo sintase e a acetil-CoA carboxilase so encontradas, principalmente, no citosol, onde a biossntese do palmitato ocorre. Tecidos de mamferos devem usar mecanismos especiais para assegurar um suprimento adequado de acetil-CoA e NADPH para essa sntese no citosol. A principal fonte de acetil-CoA a reao da piruvato desidrogenase na matriz mitocondrial. Como a membrana interna das mitocndrias no permevel a acetil-CoA, um processo envolvendo citrato move a unidade C2 ao citosol, para a biossntese de palmitato. Esse mecanismo vantajoso porque o citrato move-se livremente da mitocndria para o citosol e h uma enzima no citosol que converte citrato em acetil-CoA e oxaloacetato (fig. 1). Quando h um excesso de citrato do ciclo de Krebs, esse intermedirio passar para o citosol e fornecer acetil-CoA para a biossntese de cidos graxos. A reao de quebra, que requer energia, catalisada pela ATP-citrato liase: Citrato + ATP + CoA acetil-CoA + ADP + Pi + oxaloacetato Esse mecanismo tem outras vantagens porque CO2 e NADPH para a sntese do palmitato podem ser produzidos a partir do excesso de oxaloacetato citosslico. O NADH reduz oxaloacetato a malato, via malato desidrogenase, e o malato , ento, descarboxilado pela enzima mlica NADP+-ligada (ME = Malic Enzyme, para produzir NADPH, piruvato e CO2. Assim, o NADPH produzido a partir do NADH gerado na gliclise. O ciclo completado pelo retorno do piruvato mitocndria, onde pode ser carboxilado para regenerar oxaloacetato, como descrito no processo da gliconeognese. Entretanto, dependendo do tipo celular, o NADPH requerido origina-se de duas fontes principais: no fgado a partir da

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via das pentoses; nas clulas adiposas gerado principalmente pela enzima mlica. Tanto a via das pentoses, quanto a enzima mlica, ocorrem no citosol, onde a razo molar NADPH/NADP+ muito alta ou cerca de 75, ao contrrio da razo molar NADH/NAD+ que cerca de 0,0008.

. A converso do excesso de carboidratos da dieta em triglicerdeos realizada pelo fgado, o rgo mais ativo do ponto de vista metablico (fig.2). Esse processo, denominado lipognese, ativado pela insulina, tanto no fgado, como no tecido adiposo. No fgado, a maior parte da glicose proveniente da alimentao, captada, fosforilada no C6 pela glicoquinase, uma enzima induzvel pela insulina. Assim, a concentrao de glicose-6-P torna-se elevada, podendo ser direcionada para a via glicoltica, sntese de glicognio e via das pentoses. A via glicoltica no hepatcito, ativada pela insulina, uma vez que, as enzimas fosfofrutoquinase II (FFQ II) e piruvato quinase (PK) so desfosforiladas por fosfatases, estando assim, ativas. A sntese de frutose 2,6difosfato pela FFQ II, sinaliza um estado intracelular rico em glicose ou glicose6-P. A concentrao elevada de piruvato, proveniente de glicose ou frutose, promove uma acentuada concentrao de acetil-CoA, um precursor de 2 carbonos, importante para a sntese de cidos graxos. Citrato intramitocondrial eleva-se, difunde-se para o citosol, ativa a enzima acetil CoA carboxilase, alm de fazer uma ponte de acetil-CoA para o citosol. Desta maneira, o complexo cido graxo sintase dispe de todo aparato (acetil-CoA e NADPH abundantes) para sintetizar o palmitato. A sntese de triacilgliceris favorecida, uma vez que, o glicerol-3-fosfato disponvel nesta hora, e o empacotamento dos TG, juntamente com ester de colesterol, fosfolipdeos e apoprotenas especficas, finalizam as lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDLs). Vemos portanto, que o fgado pode converter todo o excesso de carboidratos da dieta em triacilgliceris, empacot-los nas lipoprotenas e secret-los na corrente sangnea. No tecido adiposo, o glicerol fosfato, esqueleto base dos TG derivado da glicose, proveniente da corrente sangnea. O transporte da glicose para o interior dos adipcitos estimulado pela insulina. Os cidos graxos incorporados aos TG podem ser sintetisados dentro dos adipcitos a partir de glicose. Outra parte, captada do plasma, oriunda de triglicerdeos contidos nas lipoprotenas, tanto de VLDLs, quanto de quilomcrons. Em ambos os casos, os

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triglicerdeos das lipoprotenas devem ser hidrolisados pela lipase lipoproteca e os cidos graxos liberados, podem passar atravs do endotlio capilar e entrar nos adipcitos. Insulina tambm promove este processo ao estimular a produo e secreo da lipase lipoproteca.

Fig.2- Desenho esquemtico que mostra o fluxo de carbonos indo de carboidratos (glicose e frutose) at triglicerdeos. Atualmente, h um grande interesse em compreender os mecanismos que regulam a nossa massa corporal e o armazenamento de triacilgliceris no tecido adiposo. A teoria liposttica postula um mecanismo de retroalimentao originado no tecido adiposo, que modula centros no crebro reguladores do comportamento alimentar, atividade metablica e motora. A leptina (do grego leptos, fino) uma protena de 167 aminocidos, foi descoberta em 1994, sendo sintetizada principalmente pelos adipcitos e em menos escala por clulas do epitlio intestinal e placenta. Aps liberao pelos adipcitos, circula na corrente sangnea at receptores especficos no hipotlamo (ncleos arqueados, ventromedial e paraventricular), locais que controlam o apetite. A leptina carrega a mensagem, indicando que as reservas gordurosas de tecido adiposo so suficientes e promove a reduo do consumo de alimentos, alm de aumentar o gasto energtico. Este mecanismo, pode ser explicado atravs da interao da leptina com os receptores no hipotlamo que alteram a liberao de sinais que afetam o apetite. Ela tambm estimula o sistema nervoso simptico, aumenta a presso sangnea, os batimentos cardacos e a termognese (produo de calor

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s custas da energia metablica) ao desacoplar a sntese de ATP, do transporte de eltrons nas mitocondrias de tecido adiposo (fig. 3). Portanto, este o mecanismo neural da regulao. Outros fatores, tambm regulam o comportamento alimentar e o gasto energtico. Por exemplo, o nvel de insulina reflete tanto o tamanho da reserva de gordura (adiposidade), quanto o fluxo do balano energtico (concentrao de glicose sangnea). Ela atua nos receptores do hipotlamo e inibe a alimentao. Diversos neuropeptdeos anorexgenos (supressores do apetite) produzidos pelo hipotlamo (-MSH = hormnio estimulante de melancito, CRH = hormnio liberador de corticotrofina, produzido pelo ncleo paraventricular e o CART = transcripto regulador para cocana e anfetamina) tm a transcrio ativada pela leptina. Contrariamente, do ponto de vista metablico, o neuropeptdeo Y (NPY), um peptdeo de 36 aminocidos, produzido pelo ncleo arqueado do hipotlamo, orexgeno, ou seja, estimulante do apetite e redutor da termognese. Sua secreo e ao so reguladas pela leptina e os neuropeptdeos melanocortina, CRH e o peptdeo glucagon-like-1 (GLP-1). Portanto, o mecanismo do sistema da leptina que mostra o seu possvel papel na preveno da obesidade, pode ser resumido da seguinte maneira: a leptina liberada pelos adipcitos, chega at as clulas receptoras do hipotlamo e promove a sntese dos neuropeptdeos anorexgenos CRH, CART e -MSH. Estes inibem a sntese do NPY e o resultado a diminuio do apetite, da massa adiposa e aumento da termognese. A obesidade humana pode ser resultante de uma produo insuficiente de leptina, ou defeitos nos receptores de leptina, ou problemas na transduo do sinal, ou mesmo problemas nas interaes do sistema leptina que esta associado a outros sistemas envolvidos na manuteno da massa corporal. Todas estas possibilidades esto sendo investigadas atualmente. Os outros fatores envolvidos: ADIPONECTINA atua atravs da AMPK (ver figura) tem 224 aminocidos sendo produzida exclusivamente pelo tecido adiposo. Tem seus efeitos no fgado ( gliclise, neoglicognese e sntese de cidos graxos) e no msculo esqueltico ( -oxidao, captao de glicose e de cidos graxos). Talvez este hormnio seja um elo entre o diabetes tipo 2 e os mais importantes fatores de predisposio obesidade. Podem ser citados tambm a GRELINA produzida pelas clulas luminais do estmago, um polipeptdeo que possui 28 aminocidos. Seus receptores esto no ncleo arqueado sendo um estimulador da sntese do NPY. J o PYY-3-36, contendo 34 aminocidos produzido pelas clulas do clon, tendo funo oposta grelina. No devemos esquecer que a insulina tambm age no hipotlamo exercendo aes semelhantes leupeptina.

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Os PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors) so fatores de transcrio, membros de uma superfamlia de receptores nucleares, que agem via outro receptor nuclear o RXR (retinoid X receptor). A sntese destes PPARs em resposta a mudanas na dieta, uma vez que eles alteram a expresso de genes envolvidos no metabolismo de lipdeos e carboidratos. Os PPAR- so expressos em hepatcitos e ativam genes envolvidos na -oxidao e produo de corpos cetnicos. O PPAR- expressado pelo fgado e tecido adiposo (est envolvido na diferenciao de fibroblastos e pr-adipcitos em adipcitos), tendo sua sntese ativada por thiazolidinedione. O PPAR- atua no fgado e msculo estimulando a transcrio de pelo menos 9 genes que codificam enzimas da oxidao e da UCP. Lembrar tambm que os adipcitos secretam o TNF- (fator de necrose tumoral) e a resistina (pequena protena constituda por 114 aminocidos), que parecem ser responsveis pela induo da resistncia insulina. A resistina est aumentada na obesidade e capaz de diminuir o transporte de glicose para o interior dos adipcitos. Outro fator de transcrio envolvido nestes mecanismos (dieta) o fator de ligao ao elemento regulatrio de esterides (SREBP). Quando os nveis de colesterol caem, SREBP, que ancorado ao retculo endoplasmtico clivado por uma protease, liberando o fragmento N-terminal da protena, que atua como um ativador da transcrio de enzimas envolvidas na biossntese de esterol e de cidos graxos, como ATP citrato liase, cido graxo sintase, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintase, 3hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase, esqualeno sintase e o receptor de LDL. O nvel de SREBP tambm modulado por insulina e pela ingesto de carboidratos, e provavelmente controla o aumento na sntese de cidos graxos que acompanha a ingesto aumentada de carboidratos em longo prazo. A obesidade uma desordem metablica, sendo que, a sua prevalncia tem aumentado nos ltimos 50 anos. Em geral, uma doena que envolve riscos, freqentemente acompanhada de doena cardiovascular, aumento de duas a trs vezes nas taxas de hipertenso, pedras nas vesculas, diabetes, dislipidemias, cinco vezes maior risco de carcinoma endometrial, entre outras desordens, fatores que aumentam o risco de carcinoma endometrial, entre outras desordens, fatores que aumentam o risco de mortalidade e morbidade. Alm disto, pacientes obesos tm nveis de antitrombina III plasmtica diminudos, o, que predispe trombose venosa. Por isto, est associada diminuio de expectativa de vida e at relacionada com problemas, como dor nas costas que aparece porque a pessoa est carregando muito peso. O tratamento da obesidade gira em torno de restrio diettica, aumento da atividade fsica e modificaes comportamentais. O principal problema modificar os padres de consumo de alimentos dos pacientes a longo prazo e,

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mesmo entre aqueles que perdem peso, o retorno do ganho de peso muito comum. Cirurgias para limitar o tamanho do reservatrio gstrico podem ser consideradas para os pacientes que estejam 100% acima de IBW.

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Figura 3- Desenho esquemtico que mostra o hipotlamo regulando o consumo de alimentos e o gasto de energia (modificado da 3a edio do Lehninger e desenhado por Maria Emlia Santos Mendes).

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CASO No 21 HIPOGLICEMIA Caso: Uma menina de 06 anos, A.P., foi admitida em um hospital, devido a ataques hipoglicmicos constantes. Hipoglicemia extremamente acentuada por jejum, ocorria com freqncia noite, sendo que os nveis de glicose chegavam a oscilar entre 20 e 30mg/dL. Glucagon (1 mg intramuscular), dado numa certa ocasio, no causou aumento dos nveis de glicose; entretanto, quando a mesma dose de glucagon foi dada uma hora aps a alimentao, a concentrao de glicose no sangue subiu para 3,3 mmol/L (60 mg/dL) em 30 minutos. Foi descartada a suspeita de doena de armazenamento do glicognio. As atividades das enzimas glicose-6-fosfatase, fosforilase do glicognio, fosfatase cida e fosfoglicomutase estavam normais, sendo que a frutose-1,6-bifosfatase apresentou atividade extremamente baixa. A criana, sempre teve episdios de hipoglicemia (glicemia de jejum na faixa de 30 mg/dL) e grave acidose metablica (pH arterial abaixo de 7,15), muitas vezes acompanhada de vmitos. Foi realizado um teste do efeito do jejum com a finalidade de confirmar hipoglicemia devido a falha na via neoglicognica. Aps um perodo de 12, 18 e 21 horas de jejum de um dia para o outro, foram obtidos os resultados que esto apresentados na tabela abaixo. O teste de tolerncia glicose foi normal, assim como os nveis de insulina no plasma. Tanto o teste de tolerncia frutose como de glicerol produziram hipoglicemia.

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Valor D-glicose (mmol/L) pH CO2 total (mmol/L)

12 horas 3,1 7,4 25,0

18 horas 1,9 ---

21 horas 0,6 7,17 9,3

Questes: 1- O que hipoglicemia? 2- Quais as principais causas de hipoglicemia? 3- Qual a explicao para a hipoglicemia de jejum dessa paciente? 4- Alm da glicose, quais os acares ou lcoois derivados de acares que poderiam melhorar a hipoglicemia de jejum da paciente? Explicar. 5- Quais as causas da acidose metablica nessa paciente? 6- Explique porque crianas prematuras apresentam maior sensibilidade hipoglicemia do que crianas nascidas a termo, com tamanho certo para a idade? 7- Intoxicao alcolica tambm provoca hipoglicemia. Por que? 8- Por que deficincias genticas das acil CoAs desidrogenases causam hipoglicemia hipocettica e acidria dicarboxlica? 9- A hipoglicemia ps-prandial pode ser facilmente diagnosticada atravs do teste de tolerncia glicose. Explique. 10-Explique as condutas alimentares mais adequadas para cada caso de hipoglicemia. Comentrio: A hipoglicemia (baixas concentraes sangneas de glicose) pode ser definida como uma concentrao de glicose sangnea inferior a 2,5 mmol/L (45 mg/dL). Normalmente os nveis de glicose na corrente sangnea so finamente regulados por mecanismos hormonais, fazendo com que a concentrao permanea na faixa de 70 a 110 mg/dL (3,9-6,1 mmol/L). Uma reduo nos nveis de glicose plasmtica estimula os mecanismos de defesa do organismo, primariamente no sistema nervoso simptico. A adrenalina e o glucagon so liberados, resultando em uma resposta ao estresse, cujas manifestaes podem incluir sudorese, tremores, aumento da freqncia cardaca e uma sensao de fome. Se os nveis de glicose continuam diminuindo, a funo cerebral fica comprometida pela ausncia da glicose (neuroglicopenia). O paciente torna-se confuso e pode perder a conscincia. Uma hipoglicemia profunda poder ser fatal.

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A hipoglicemia em indivduos saudveis normalmente branda e pode ocorrer durante uma atividade fsica, aps um perodo de jejum, ou pela inibio da neoglicognese como resultado da ingesto de lcool. Tambm, poder ser causada por excesso de insulina, proveniente de um tumor de clulas beta do pncreas (tumor raro, secretor de insulina e conhecido como insulinoma), excesso de IGF-II (fator de crescimento insulina-like), injees de insulina exgena, usos de sulfonilurias ou deficincia de hormnios contra-reguladores da insulina (glucagon, GH, cortisol ou epinefrina). Diminuio da produo de glicose pode resultar de falha heptica ou renal, uma vez que fgado e rins so os principais rgos responsveis pela neoglicognese. Lembrando tambm que a doena de Von Gierke, uma doena de armazenamento de glicognio, caracterizada pela deficincia da enzima glicose-6-fosfatase, provoca grave hipoglicemia. conveniente manter sempre em mente que a hipoglicemia a complicao mais comum do diabetes. O paciente diabtico desenvolve uma hipoglicemia quando h um rompimento do equilbrio entre a dose de insulina, o suprimento de glicose, as refeies e a atividade fsica. Desta maneira, a hipoglicemia pode ocorrer como resultado de um excesso de insulina ou da administrao de uma quantidade normal de insulina, porm, na supresso de uma refeio. A atividade fsica aumenta a captao de glicose pelos tecidos no dependentes de insulina. Como forma de prevenir a hipoglicemia, o paciente diabtico deve reduzir sua dosagem normal de insulina antes de exerccios extenuantes. A maioria dos pacientes com hipoglicemia branda pode ser adequadamente tratada com uma bebida doce ou uma certa quantidade de acar. Muitos pacientes diabticos pressentem os sintomas iniciais de hipoglicemia e sempre tm consigo um doce ou uma bala, como forma de preveno. Entretanto, a hipoglicemia grave, uma emergncia mdica que exige tratamento imediato com glucagon ou glicose por via endovenosa.

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A hipoglicemia de jejum desta paciente causada pela deficincia da enzima frutose-1,6-bifosfatase, uma das enzimas reguladoras da neoglicognese. Durante o jejum, a manuteno da glicemia depende inicialmente da glicogenlise, posteriormente da neoglicognese. Nesta criana, a neoglicognese est bloqueada, devido a deficincia da enzima frutose-1,6bifosfatase, o que resulta em hipoglicemia que torna cada vez mais severa medida que o jejum se prolonga. O quadro pode ser confirmado ao administrar glucagon (teste realizado em jejum) e a hipoglicemia persistir. A administrao de glucagon aps a alimentao produziu uma elevao da glicemia na paciente, mostrando que os mecanismos de mobilizao da glicose estocada como glicognio no fgado (glicogenlise) esto normais. Devido a deficincia da frutose-1,6-bifosfatase, a hipoglicemia no poder ser restabelecida por glicerol (glicerol glicerol-3-fosfato diidroxiacetona fosfato + gliceraldedo-3fosfato frutose-1,6-bifosfato -x-enzima deficiente-x- frutose-6-fosfato) ou sorbitol (sorbitol frutose frutose-1-fosfato diidroxiacetona-fosfato + gliceraldedo frutose-1,6-bifosfato x-enzima def.-x-). Os episdios de hipoglicemia da paciente, devero estar associados a nveis reduzidos de insulina e concentrao elevada de glucagon. A mobilizao excessiva de cidos graxos de triglicerdeos do tecido adiposo poder provocar depsito de gordura no fgado, hepatomegalia, alm de cetose e acidose, caso a paciente no receber condutas alimentares indicadas para esta situao. A acidose metablica da paciente, neste caso, provocada por acidemia lctica, uma vez que o bloqueio da neoglicognese impede a converso de lactato em glicose pelo fgado. Os acares ou derivados que poderiam melhorar a hipoglicemia da paciente so a galactose (convertida em glicose-6-fosfato, da podendo ser armazenada como glicognio ou liberada como glicose para o sangue) e ribitol ou xilitol (derivados alcolicos das pentoses ribose e xilose, respectivamente). Estes derivados so convertidos nas pentoses ribose-5-P e xilulose-5-P, sendo intermedirios da via das pentoses, podendo ser canalisados para a via glicoltica atravs das reaes reversveis da 2a fase desta via, entrando assim como frutose6-fosfato, uma reao acima da frutose-1,6-bifosfatase.

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Crianas prematuras apresentam maior sensibilidade a hipoglicemia devido a vrios fatores: em geral, so mais susceptveis, simplesmente porque tm relaes de peso crebro/corpo maiores e o crebro utiliza quantidades desproporcionalmente maiores de glicose do que o resto do corpo; segundo, crianas recm-nascidas tm capacidade de cetognese limitada, aparentemente porque o transporte de cidos graxos de cadeia longa para dentro da mitocndria do recm-nascido pouco desenvolvido. Como o uso de corpos cetnicos pelo crebro diretamente proporcional concentrao de corpos cetnicos circulantes, o recm-nascido incapaz de economizar glicose em quantidade significativa, atravs do uso de corpos cetnicos. A conseqncia que o crebro do recm-nascido depende quase que exclusivamente da glicose proveniente da glicogenlise e da gliconeognese do fgado. Terceiro, a capacidade heptica de sntese de glicose a partir de lactato e alanina tambm limitada, em crianas recm-nascidas. Isso porque a enzima limitante da velocidade, fosfoenolpiruvato quinase, est presente em quantidades muito pequenas durante as primeiras horas, aps o nascimento. A induo dessa enzima ao nvel necessrio para evitar hipoglicemia durante o estresse do jejum, leva algumas horas. Tambm, acreditase que crianas prematuras e crianas pequenas para a idade gestacional (prematuras em peso) sejam mais susceptveis hipoglicemia que as crianas normais devido a menores reservas de glicognio heptico. O jejum depleta suas reservas de glicognio mais rapidamente, tornando essas crianas mais dependentes da gliconeognese do que as crianas normais. Os mecanismos bioqumicos que mostram como a intoxicao alcolica provoca hipoglicemia, esto discutidos no caso clnico no 11.

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As deficincias nas acil CoA desidrogenases constituem um grupo de defeitos hereditrios, que bloqueiam a -oxidao de cidos graxos em diferentes estgios do processo de encurtamento da cadeia. As enzimas afetadas podem ser a acil CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD), a acil CoA desidrogenase de cadeia mdia (MCAD), ou a acil CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD), cujas especificidades por substratos so, respectivamente, pelas cadeias de acil CoA maiores que C12, C6-C12 e C4-C6. As trs condies so herdadas de forma autossmica recessiva e compartilham muitos dos mesmos sinais clnicos. A forma melhor caracterizada a deficincia de MCAD, sendo atualmente considerada um dos mais comuns erros inatos de metabolismo. A deficincia de acil CoA desidrogenase de cadeia mdia, geralmente manifesta-se durante os 2 primeiros anos de vida, aps um perodo de jejum de 12 horas ou mais. Sintomas tpicos incluem vmitos, letargia e coma, acompanhados de hipoglicemia hipocettica e acidria dicarboxlica. A ausncia de cetose por jejum devida ao bloqueio na oxidao heptica de cidos graxos, que causa queda da gliconeognese. Esse fato, acompanhado de perda da oxidao de cidos graxos no msculo, que promove utilizao da glicose, leva a uma profunda hipoglicemia. Acmulo de acil CoA de cadeia mdia dos tecidos, fora seu metabolismo atravs de vias alternativas, incluindo a -oxidao e a transesterificao a glicina ou carnitina. Excreo urinria excessiva de produtos de reao (cidos dicarboxlicos de cadeia mdia, juntamente com steres de cadeia mdia de glicina e carnitina) so sinais diagnsticos. Muitos pacientes com esse defeito passam bem se evitarem perodos prolongados de jejum, o que consistente com o fato de que complicaes metablicas na deficincia de MCAD so vistas apenas quando os tecidos corpreos tornam-se muito dependentes de cidos graxos como fonte de energia (exemplo, privao de carboidratos).

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O teste de tolerncia glicose (TTG) um teste utilizado para diagnosticar casos de pessoas que apresentam hipoglicemia ps-prandial (geralmente devido a uma liberao de insulina maior que o normal, isto em resposta a elevao da concentrao de glicose no sistema porta), sendo tambm, muito til no diagnstico de diabetes melito e intolerncia glicose (figuras 1 e tabela 1 e 1a). Todavia, o teste deve ser realizado sob condies padronizadas a fim de se obter um resultado confivel. O paciente deve comparecer ao laboratrio pela manh, aps um jejum de aproximadamente 10 horas. A fim de assegurar um estado basal puro tanto quanto possvel, o paciente deve permanecer sentado durante todo o tempo do teste, pois a atividade fsica interfere com o controle da glicose pelo organismo. O paciente no pode, de maneira alguma, estar estressado e o exame no deve ser realizado durante ou imediatamente aps uma doena aguda. Primeiramente, deve ser mensurada a glicose plasmtica em jejum. A seguir, o paciente recebe uma quantidade padro de glicose a ser ingerida (75g em 300 mL de gua) e a glicose quantificada novamente aps 30, 60, 90 e 120 minutos (fig. 1). Normalmente, durante o TTG, a glicose plasmtica atinge um pico de concentrao depois de aproximadamente 60 minutos e retorna ao estado equivalente ao de jejum em 120 minutos. A manuteno dos nveis acima de 11,1 mmol/L (200 mg/dL/min.) na amostra de 120 minutos indicativa de diabetes, mesmo que os nveis de glicose sangnea em jejum estejam normais. Alguns indivduos com glicose sangnea normal em jejum apresentam um nvel de glicose ps-carga situado em algum ponto entre as concentraes normais e diabticas. Pacientes com nveis de glicose entre 6,1 e 7,8 mmol/L ( 100mg/dL e 140mg/dL) 2 horas aps a carga de glicose so classificados como portadores de tolerncia inadequada glicose. Embora no sejam diabticos, estes indivduos tm risco aumentado de desenvolver diabetes no futuro. A tabela 1 e 1a apresentam os critrios para a interpretao do TTG. Este teste costumava ser referncia para o diagnstico de diabetes mas as evidncias atuais sugerem que a mensurao simples da glicose plasmtica em jejum igualmente precisa.

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Figura 1- Teste de tolerncia glicose oral (TTG). Para obter as concentraes de glicose em mg/dL deve-se multiplicar o valor encontrado por 18. As condutas alimentares indicadas para cada so de competncia de profissionais especializados. Entretanto, noes destas condutas podem ser inferidas, como no caso desta paciente que no deve permanecer em jejum por longos perodos (lembre-se que o diagnstico de hipoglicemia desta paciente deve ser confirmado atravs do teste do glucagon), sendo que, a alimentao deve ser equilibrada, mas com maior quantidade de amido ou glicognio, no resolvendo, entre as refeies, ter um lanche rico em protenas; intoxicao alcolica, caso o paciente estiver inconsciente, dever ser tratada por injeo intravenosa de glicose; pacientes que tm deficincia das Acil CoAs desidrogenases, devem obter uma alimentao mais rica em carboidratos e os que apresentam hipoglicemia ps-prandial (devido a excesso de liberao de insulina aps alimentao de carboidratos), devem alimentar-se vrias vezes ao dia, em pequenas pores, contendo menos carboidratos e mais protenas.

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Condio glicose plasmtica normal em jejum glicose em jejum alterada tolerncia alterada glicose

Critrios diagnsticos (mmol/dL) Inferior a 6,1 igual ou superior a 6,1, mas inferior a 7,0 Glicose plasmtica 2 horas aps uma carga de 75g = 7,8 ou superior, mas inferior a 11,1 Glicose randomizada em 11,1 ou superior** Glicose plasmtica em jejum igual a 7,0 ou superior

Critrios diagnsticos (mg/dL) inferior a 110 igual ou inferior a 110, mas inferior a 126 glicose plasmtica 2 horas aps uma carga de 75g = 140 ou superior, mas inferior a 200 glicose randomizada em 200 ou superior** glicose plasmtica em jejum 126 ou superior

Comentrios

diagnstico durante o TTG

diabetes melito* critrio 1 critrio 2

valor de 2 horas valor de 2 horas durante durante o TTG ou o TTG 11,1 ou superior superior * se apenas um dos critrios for preenchido, o diagnstico provisrio e deve ser confirmado no dia seguinte atravs de critrios diferentes. ** se acompanhado de sintomas (poliria, polidipsia, perda de peso inexplicvel). Esses so os critrios formulados pela Associao Americana de Diabetes (American Diabetes Association) em 1997. Tabela 1- Critrios diagnsticos para diabetes melito e intolerncia glicose. critrio 3

Esta tabela pode ser melhor visualizada de maneira simplificada: Categoria Jejum 2h aps 75g de Casual glicose < 140 140 a < 200 200 200 sintomas clssicos). (com

Glicemia normal < 110 Tolerncia > 110 a < 126 glicose diminuda Diabetes melito 126

Tabela 1a- valores de glicose plasmtica (em mg/dL) para diagnstico de diabetes melito e seus estgios pr-clnicos. Fonte: Consenso Brasileiro sobre Diabetes da Sociedade Brasileira de Diabetes (2001).

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CASO No 22 KWASHIORKOR Caso: Um menino de dois anos de idade foi levado ao ambulatrio do hospital local. Ao exame, observou-se que o menino era pequeno e pesava pouco para a sua idade. Sua circunferncia braquial estava bem abaixo do normal, consistente com uma desnutrio protico-energtica. Sua pele descamava e seus cabelos eram secos e quebradios. O abdmen encontrava-se levemente distendido, e o fgado moderamente aumentado, o que evidenciava um edema generalizado. A me comentou que o principal alimento de subsistncia consistia de uma papa de amido, rica em carboidratos e pobre em protenas. Referiu-se tambm que o filho vinha se alimentando mal h um ms, apresentou diarria intermitente por algum tempo, desenvolveu recentemente tosse e febre, tornando-se muito irritvel e aptico. O mdico plantonista estabeleceu o diagnstico de Kwashiorkor, diarria, pneumonia e, possivelmente, bacteremia. Os dados laboratoriais mostraram o seguinte: hemoglobina de 6,0 g/dL (normal para uma criana de 2 anos = 11-14 g/dL); protena total do soro de 4,4 g/dL (normal = 6-8 g/dL) e uma albumina de 2,0 g/dL (normal = 3,5 a 5,5 g/dL). A contagem de leuccitos foi de 18.000/mm3 (normal = 4.000 a 10.000/mm3). Exames de raios X de trax revelaram opacificaes no lobo inferior do pulmo esquerdo, consistente com broncopneumonia aguda. Questes: 1)- Explique a origem e o significado da palavra kwashiorkor? 2)- E marasmo? Qual o significado? 3)- Quais as principais diferenas entre estas duas doenas?. 4)- Explique as causas dos principais sintomas que aparecem no Kwashiorkor. 5)- Explique os mecanismos hormonais envolvidos no desencadeamento da desnutrio protico-energtica. 6)- Por que infeces, principalmente pneumonia, so problemas que podem levar ao bito, no s em crianas gravemente desnutridas, como tambm em idosos que sofrem de problemas semelhantes? Comentrio: A desnutrio protico-energtica um dos distrbios nutricionais mais comuns em muitas partes do mundo. A caracterstica principal do kwashiorkor a deficincia protica, com ingesto de energia relativamente adequada. Kwashiorkor uma palavra utilizada por membros da tribo Ga em Gana, para descrever a doena que o mais velho adquire, quando nasce a prxima criana.

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Aps o desmame, a criana passa a receber uma alimentao deficiente em protenas e rica em carboidratos. o incio do problema. J o marasmo deve-se restrio severa e prolongada, no s de protena, mas de todos os alimentos. Nesta deficincia nutricional, ocorre perda macia de gordura e msculo esqueltico. As principais diferenas entre o Kwashiorkor e o marasmo esto apresentadas na tabela 1: Kwashiorkor Marasmo Edema presente ausente Hipoalbuminemia presente, podendo ser severa Leve Esteatose heptica presente ausente Nveis de insulina mantidos reduzidos Nveis de cortisol normais elevados Atrofia muscular ausente ou leve pode ser muito severa Gordura corprea diminuda ausente
Tabela 1: quadro comparativo entre as diferenas do Kwashiorkor e o marasmo

O Kwashiorkor caracteriza-se por uma hipoalbuminemia, que pode ser seguida de edema e agravada por esteatose heptica. A baixa ingesto de protenas, reduz o fornecimento de aminocidos para o fgado, o que ir causar uma baixa sntese de albumina, como tambm, de outras protenas (exemplo, transferrina, ceruloplasmina, apoprotenas, etc.). Devido a baixa liberao heptica de albumina para a corrente sangnea, a presso onctica dever cair, o que resultar em edema generalizado. Como tambm esto diminudas as snteses hepticas de outras protenas, como as apoprotenas envolvidas no encapsulamento de triacilgliceris e outros lipdeos, que devem ser exportados para o plasma, o processamento deste material torna-se comprometido, continua assim, estocado no interior dos hepatcitos, podendo evoluir para a esteatose heptica, que o fgado gorduroso. Deficincias de vitaminas e minerais so tambm freqentemente encontrados em pacientes portadores de Kwashiorkor. Estas deficincias agravaro ainda mais o quadro da doena, levando a uma sintomatologia bastante diversificada, uma vez que as vitaminas hidrossolveis so, na sua maioria, essenciais como constituintes de coenzimas que agem como cofatores de numerosas enzimas. Muitas reaes metablicas, como as geradoras de energia, outras envolvidas na sntese de cidos nuclicos, neurotransmissores, hormnios, etc. estaro comprometidas. Hormnios so importantes no desencadeamento da desnutrio proticoenergtica. A exposio a quantidades elevadas de carboidratos na alimentao mantm elevados os nveis de insulina e reduzidos os de epinefrina e cortisol no

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Kwashiorkor, em oposio ao marasmo. Portanto, a combinao de insulina baixa e cortisol elevado, como no marasmo, favorecer grandemente o catabolismo muscular, que resultar em uma acentuada atrofia muscular que muito maior do que no Kwashiorkor. Alm disso, devido aos nveis reduzidos de adrenalina, a gordura no mobilizada com a mesma intensidade do que no marasmo. Formas intermedirias destas desnutries podem ser denominadas de Kwashiorkor marasmtico. O sistema imune estar comprometido na desnutrio protico-energtica, particularmente as funes da clula T, como a sntese de anticorpos e os nveis dos fatores de complemento produzidos pelo fgado. Assim, os indivduos tornam-se mais susceptveis s infeces (ex., as que causam diarria), e estas pioram a situao, aumentam a demanda metablica do organismo, causam febre, apatia e outros sintomas relacionados. Quanto ao tratamento, no desejvel, em muitos casos, que se trate pacientes portadores de desnutrio leve a moderada em nvel hospitalar, pois isto apenas aumenta a possibilidade de infeces. Quanto a esta criana, em face febre, fraqueza, desidratao e edema severo, ela foi internada, sendo tratada de imediato, com antibiticos de amplo espectro e infuso intravenosa de dextrosesalina. Tragicamente, sua condio piorou e ela faleceu. A necropsia revelou esteatose heptica severa e broncopneumonia. Finalmente, a figura abaixo resume alguns dos mecanismos envolvidos com as causas do Kwashiorkor.
Baixa ingesto de protena/elevada de carboidratos

Deficincia de aminocidos

Precursores adequados para a sntese de gorduras, na presena de sntese protica diminuda

Sntese diminuda de Hb, transferrina e albumina

Esteatose heptica

Hipoalbuminemia, o que contribui para com o edema

Hepatomegalia moderada

Abdmen distendido

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CASO No 23 METABOLISMO ENERGTICO APLICADO AO ESFORO FSICO Caso: O centro de Metabolismo e Nutrio da Faculdade de Medicina da UNESP-Botucatu recebeu a senhora J.A.A., interessada em saber sobre seu estado de sade. Algumas avaliaes ergoespiromtricas e bioqumicas foram realizadas: idade de 61 anos, peso 92 Kg, ndice de massa corporal (IMC) 37,4, % de gordura 44% (normal 15-22%), histria familiar de doena cardaca, triglicrides totais de 75 mg/dL, colesterol total 246 mg/dL, HDL 62 mg/dL, glicose 160 mg/dL, presso arterial de repouso 156x98 mmHg, VO2mx absoluto de 1,8 L.min., VO2mx relativo 19,5 mL/Kg/min., VO2mx limiar anaerbico 16,3 mL/Kg/min. e RER limiar anaerbico de 0,95. Com base nesses dados, foi diagnosticado um quadro de sndrome plurimetablica ou sndrome X. A paciente foi includa em um programa de treinamento fsico e dieta durante quatro meses. Questes: 01)- O que significa sndrome metablica ou X ou sndrome plurimetablica? 02)- O que so fatores de risco para doenas cardiovasculares (DCV) e como podem ser divididos? 03)- Sabe-se que os estrgenos afetam o perfil lipdico na mulher antes da menopausa. Que efeitos (gerais) os estrgenos exercem sobre o metabolismo lipdico na mulher? 04)- Quais os principais recursos utilizados para estudar o metabolismo energtico do esforo? 05)- Faa um comentrio sobre os tipos de fibra muscular. 06)- Quais os principais tipos de atividade fsica? 07)- Que substratos so utilizados nas atividades de sprint? Que fadiga de sprint e quais as principais causas? 08)- Descreva o mecanismo da modulao hormonal da utilizao da glicose. 09)- E as atividades aerbicas? Seus substratos. A modulao hormonal. A fatiga. 10)- Descreva a produo de espcies reativas de O2 (EROs ou radicais livres derivados do oxignio) durante a atividade motora, os mecanismos de defesa contra os EROs e o uso de antioxidantes e suplementos nutricionais no exerccio. 11)- Quanto reposio hdrica no esforo fsico, quais so as recomendaes? 12)- Que implicaes metablicas devem ser mencionadas em relao aos lipdeos, carboidratos e protenas no esforo fsico?

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13)- Explique o ciclo dos nucleotdeos de purina que importante na atividade muscular. Comentrio: Sndrome metablica ou X devotada a indivduos que apresentam um quadro de obesidade associada a um conjunto de anormalidades metablicas caracterizado por resistncia insulina, hipertenso e dislipidemia aterognica (concentrao de colesterol total acima dos limites, concentrao elevada de triglicrides ou triacilgliceris, partculas LDL pequenas e densas e concentrao reduzida de HDL-c). Alguns autores incluem nesta sndrome as anormalidades do sistema de coagulao. Portanto o quarteto constitudo por obesidade, resistncia insulina, hipertenso e dislipidemia. Os mecanismos que conduzem sndrome X no esto totalmente esclarecidos, mas os indivduos que nela se enquadram, precisam de ateno especial porque passam a apresentar risco elevado de morte por problemas cardiovasculares. Os fatores de risco podem ser divididos em tradicionais e emergentes. Dentre os fatores de risco tradicionais podemos citar: sexo masculino, idade avanada, histrico familiar, hipertenso arterial sistmica, tabagismo, dislipidemias (obesidade, nveis elevados de LDL, nveis sricos reduzidos de HDL) e diabetes melitus. Os emergentes so: nveis elevados de triacilgliceris, subclasses de LDL-c (partculas LDL pequenas e densas so facilmente oxidadas, menores que as outras LDLs, o que facilita sua entrada na parede arterial, sendo portanto, mais aterognicas, ou seja, risco maior de desenvolver DCI = doena cardaca isqumica e DCV = doena cardiovascular), hiperinsulinemia, hiperhomocisteinemia (valores acima de 15 mol/L; ela pode contribuir para doena vascular atravs de disfuno endotelial, injria celular endotelial e proliferao de clulas musculares lisas, alm de ter efeitos pr-coagulantes e aumentar a ligao da Lp(a) fibrina) e a lipoprotena a simplificada como Lp(a). Portanto, so cinco. A Lp (a) uma partcula estruturalmente semelhante lipoprotena de baixa densidade (LDL), sendo formada pela associao da apolipoprotena B100 (tambm presente na LDL) com a apolipoprotena (a). A caracterstica patolgica da Lip (a) parece estar relacionada com a homologia do gene apo (a) ao plasminognio e com a semelhana estrutural ao LDL. Existem controvrsias sobre o papel da Lp (a) como fator de risco para as DCV. Alguns autores demonstraram que nveis elevados de Lp (a) estavam relacionados as DCV, enquanto outros no encontraram associao significativa. Portanto, seu papel patolgico no est bem definido, embora outros estudos tenham indicado que, pela sua homologia ao plasminognio e pela composio similar ao LDL, a Lp (a) poderia estar relacionada aos processos aterosclerticos e trombticos.

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Os estrgenos induzem elevao da transcrio de mRNAs especficos de receptores de LDL nas clulas do organismo, levando assim, a uma elevao da sntese destes receptores. Estimulam tambm a sntese heptica das VLDLs; reduzem a atividade da lpase heptica; aumentam a resistncia das LDLs a fenmenos oxidativos, dificultando a formao de LDL-oxidadas, partculas sabidamente envolvidas na aterognese; reduzem a sntese de Lp(a) e impedem a formao de LDLs pequenas e densas, partculas que possuem maior poder aterognico. Diversos recursos so utilizados no acesso funo orgnica, como a ergometria, as dosagens sanguneas e a anlise fsica do movimento. O leitor com maior interesse em fisiologia do exerccio convidado a consultar o livro de G.A. Brooks e cols (1996). A musculatura estriada esqueltica pode ser considerada, em sua totalidade, como o maior rgo do corpo. Responde por aproximadamente 25% da massa corporal do recm-nascido, 40% no adulto jovem e 30% no idoso, alm de variar sua taxa metablica em at 200 vezes o valor de repouso. Sua funo no se restringe somente locomoo, exercendo, por exemplo, funo de reserva protica quando o organismo se encontra sob privao extrema e sintetiza substratos de vital importncia para outros tecidos, como a glutamina para as clulas do sistema imune. A estrutura do tecido muscular nos seus diversos nveis estudada com maior profundidade na Histologia Especial e aqui ser vista superficialmente. De forma geral, temos dois tipos de fibras musculares: as de contrao lenta, oxidativas, do tipo I, ou ainda, vermelhas, e fibras de contrao rpida com subtipos glicoltica-oxidativa e glicoltica, ou de tipo II (com subtipos a e b, ou a, b e c, ou ainda, a, x e b, respectivamente). Quanto aos principais tipos de atividade fsica: atividades de breve durao (sustentadas principalmente pelo metabolismo anaerbico), designadas aqui atividades de sprint e atividades de longa durao (preponderantemente sustentadas pelo metabolismo aerbico) designadas aerbicas. As atividades de sprint s vezes so enquadradas em tarefas executadas em at quatro segundos, como o arremesso de peso, o lanamento de dardo e o halterofilismo. Essas atividades requerem um fornecimento imediato de energia, estocada no ATP e na creatina-fosfato, localizados no citossol e dependentes da ao de um nica enzima, a fosfocreatina cinase (CK). ...... no terminou BIBLIOGRAFIA

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1- MONTGOMERY, R. and DAVID CHAPPELL, M.D. (1996). Biochemistry A Case Oriented Approach (Sixth Edition, Ed. Mosby). Um timo livro de Bioqumica que contm uma coleo de casos clnicos. 2- LUBERT STRYER et. al. (2002). Biochemistry (Fifth Edition). Livro de bioqumica contendo timas ilustraes. 3- LEHNINGER et. al. (2004. Principles of Biochemistry (Quarta edio) um livro livro atualizado, contendo excelentes exerccios. 4- VANCE, D.E. and VANCE, J.E. (1996). Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes. Elsevier. 5- MICHAEL B. and GOLDSTEIN, J. (1984). How LDL receptors influence cholesterol and atherosclerosis. Scientific American.v.251(5): 58-66. 6- THOMAS DEVLIN (1998). Manual de Bioqumica com Correlaes Clnicas. Livro de Bioqumica Humana com correlaes clnicas dentro de cada captulo. 7- Vrios artigos que preciso catalog-los e inserir aqui na bibliografia. ...

Prof. Elisio Alberto Evangelista

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