%# 1B=H= v.

16, n 7-8, 2004

l|possomas em forma|aes
dermocosmt|cas
N. Ch0PlLLl
1
C.P. LE0hAPl
2
A.C. 0LlVElPA
1
N.V. SCAPPA
1
1. P|og|m de Ps-g|duo em C|euc|s l|mceul|cs, lcu|dde de C|euc|s l|mceul|cs (uhESP),
A||qu| (SP).
2. l|mceul|c, doceule do Cu|so de l|mc| d uu|ve|s|dde Nelod|sl de P||c|co (uu|mep),
P||c|co (SP).
Aulo| |espousve| N.V. Sc|p. |-11||. sc1|u11|@|c|1|.u1esu.u|
INTRODUO
Os lipossomas tm sido amplamente utilizados como ve-
culo em frmulas dermocosmticas, em razo de que sua estrutura
proporciona a encapsulao de substncias ativas hidroflicas e
lipoflicas, visto serem constitudos por compostos anfiflicos
(FENDLER, 1982; OLIVEIRA & SCARPA, 1992; OLIVEIRA,
1993; OLIVEIRA, SCARPA & LEITE, 1997).
Compostos anfiflicos caracterizam-se por possuir em sua
estrutura uma regio polar (inica ou no) e uma regio apolar, a
qual pode ser representada por uma ou mais cadeias hidrocarbni-
cas com mais de oito grupos metilnicos (Figura 1).
Figura 1 - Estrutura quimica de um composto anfifilico.
Em concentrao acima da concentrao micelar crtica
(CMC) e em presena de excesso de gua, tais compostos podem
formar diferentes tipos de agregados supramoleculares, como mi-
celas, monocamadas, multicamadas, microemulses e lipossomas
(FENDLER, 1982; ISRAELACHVILI, 1991).
Vrias molculas com caractersticas anfiflicas, contendo
duas cadeias carbnicas, incluindo desde fosfolipdios naturais at
compostos totalmente sintticos, podem ser utilizados como ele-
mentos estruturais de lipossomas (Figura 2) e, por sua vez, o
mtodo de preparao pode ser desenhado de modo a controlar o
tamanho e a morfologia dos agregados (LASIC & MARTIN, 1989).
Figura 2 - Estrutura quimica da Dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC),
anfifilico estrutural de lipossomas.
1B=H= v.16, n 7-8, 2004 %$
Os lipossomas so constitudos de uma ou mais bicama-
das concntricas, separadas por fases aquosas e englobando um
compartimento aquoso interno (Figura 3). Esses sistemas organi-
zam-se na presena de gua, sendo que, em parte, a orientao de
bicamada determinada pela natureza dos grupos polares e das
cadeias carbnicas (ISRAELACHVILI, 1991).
Figura 3 - Estrutura de lipossomas unilamelar e multilamelar.
Segundo LASIC (1988), os lipossomas variam de tamanho
e homogeneidade, conforme o mtodo de preparao, podendo ser
preparados por simples disperso de um filme de anfiflico com
agitao mecnica; sonicao, evaporao em fase reversa; extru-
so, etc.
A maioria dos fosfolipdios no formam espontaneamente
SUVs, sendo necessrio o fornecimento de energia ultra-snica
(sonicao). Durante a sonicao, h formao de fragmentos de
membranas, os quais apresentam uma parte hidrofbica que fica
exposta ao meio aquoso polar. Quando h transferncia de um
meio apolar para um meio aquoso, a entropia desfavorvel.
Para venc-la, fragmentos hidrofbicos juntam-se a outros
fragmentos hidrofbicos. A entropia desfavorvel da interao da
parte hidrofbica dos fragmentos equivalente energia desfavo-
rvel do empacotamento. Em virtude disso, os lipossomas apre-
sentam uma superfcie de pequeno raio de curvatura. Quando a
energia equilibrada, h formao de lipossomas de menor tama-
nho possvel (YEAGLE, 1987).
De forma geral, a encapsulao e a reteno de substncias
ativas incorporadas em lipossomas dependem essencialmente da
natureza e da concentrao do fosfolipdio, concentrao da subs-
tncia, carga eltrica dos lipdios, fora inica do meio, concentra-
o de colesterol, tamanho da estrutura e condies de obteno
dos lipossomas (PUISIEUX & BENITA, 1984).
A localizao da substncia ativa na estrutura do liposso-
ma depende de seu coeficiente de partio entre as fases aquosa e
lipdica, sendo que a quantidade mxima da substncia a ser incor-
porada dependente da solubilidade total em ambas as fases e do
tipo de estrutura do lipossoma (Figura 4).
Figura 4 - (A) Lipossoma unilamelar contendo substncias ativas
solubilizadas na fase aquosa e na bicamada lipidica. (B) Corte
transversal de lipossoma unilamelar
Dessa forma, a concentrao total de lipdios, o volume
interno e as dimenses do lipossoma influenciam diretamente a
encapsulao das substncias, independentemente de seu grau de
polaridade. O ideal a utilizao de princpios ativos em concen-
traes que no excedam o limite de saturao dos mesmos no
compartimento aquoso (para substncias polares) ou nas bicama-
das lipdicas (para substncias apolares) (LIMA, 1995).
LIPOSSOMAS EM DERMOCOMTICA
Na rea dermocosmtica, os lipossomas vm sendo utili-
zados, tanto para aumentar a incorporao de substncias ativas
s clulas, quanto como veculo para liberao controlada de prin-
cpios ativos (MAGDASSI, 1997; HAYWARD & SMITH, 1990;
SUZUKI & SAKON, 1990). Eles tm sido empregados na pre-
veno da queda de cabelos, promoo do crescimento capilar,
desacelerao do processo de envelhecimento da pele, clareamento
da pigmentao cutnea e preveno e tratamento da lipodistrofia
ginide (DI SALVO, 1996; SUZUKI & SAKON, 1990).
As principais vantagens do emprego de lipossomas para a
administrao de agentes dermocosmticos so o fato de que po-
dem transportar substncias hidro e lipossolvis; apresentam alta
afinidade pelas membranas biolgicas, so constitudos de anfifli-
cos naturais biocompatveis e biodegradveis, alm de acentuarem
a hidratao natural da pele e cabelo (CITERNESI & SCIACCHI-
TANO, 1995).
Devido sua estrutura de bicamada, semelhante estrutu-
ra das membranas celulares, eles so capazes de interagir profun-
damente com as clulas do organismo. Vrios tipos de interaes
de lipossomas com clulas da corrente circulatria foram descri-
tos, tais como transferncia ou troca de lipdios, endocitose, fuso,
etc. (Figura 5).
Figura 5 - Possiveis mecanismos de interao dos lipossomas
com clulas.
A transferncia ou troca de fosfolipdios tem um efeito
especial em aplicaes cosmticas, visto que os lipossomas po-
dem alterar as propriedades da pele (rigidez, elasticidade) por for-
necimento de fosfolipdios requeridos e outros componentes de
membranas da pele (REDZINIAC & PERRIER, 1996). Alm dis-
so, IMBERT et al. (1994) citam que os lipossomas aumentam as
concentraes do princpio ativo nas camadas da pele (epiderme e
derme), enquanto reduz a absoro sistmica.
Para REDZINIAC & PERRIER (1996) provvel que o
uso de produtos dermocosmticos que contm lipossomas tenha
efeitos positivos na aparncia da pele, como aumento da hidrata-
o cutnea.
JI & JEON (1997), ao estudarem a estabilidade, eficcia e
%% 1B=H= v.16, n 7-8, 2004
efeito de um creme contendo 5% de palmitato de retinil, observa-
ram que quando o princpio ativo foi encapsulado em lipossomas,
ele foi mais estvel e promoveu hidratao do estrato crneo por
diminuio da perda de gua transepidermal.
J SICILIANO (1985) observou em estudos da encapsu-
lao de glicerol, uria e PCA-Na que a ligao de gua ao estrato
crneo desidratado foi de 110% a 240% maior com os lipossomas
do que com um produto controle no encapsulado.
EGBARIA & WEINER (1991) citam como principais
vantagens de formulaes tpicas de lipossomas:
De forma semelhante s clulas, lipossomas podem
armazenar substncias hidrossolveis em seu interior
e substncias lipoflicas e anfiflicas em suas membra-
nas, onde as substncias ativas ficam retidas para se-
rem transferidas a outras membranas, como a pele;
A maioria dos veculos convencionais no so eficazes
para a administrao de substncias ativas atravs da
pele devido a dificuldade de penetrao pela camada
crnea. Todavia, os lipossomas proporcionam uma
penetrao eficiente;
A incorporao em lipossomas de substncias ativas
que penetram prontamente na pele resulta em uma
diminuio de sua absoro sistmica comparada quela
resultante da administrao tpica em veculos con-
vencionais;
A deposio dos lipossomas no estrato crneo resulta
em efeito reservatrio substancial;
Lipossomas so atxicos, biodegradveis e podem ser
preparados em larga escala.
A interao dos lipossomas com a pele ainda no est
totalmente elucidada. LAUTENSCHLAGER (1990a) cita duas
principais fases nesta interao. Inicialmente, os fosfolipdios li-
gam-se superficialmente queratina da camada crnea, recobrindo
a pele com um filme lipdico, o qual reduz a perda de gua transe-
pidermal e aumenta a funo barreira da pele. Todavia, a forte
afinidade da queratina pelos lipossomas leva ruptura de algumas
estruturas. Numa segunda fase, os fosfolipdios monomricos no
ligados bicamada lipdica podem ser introduzidos nas camadas
mais profundas da pele, podendo ser capturados pelas membranas
celulares (Esquema I).
=@B
LIPOSSOMAS
Superfcie da peIe
queratina
Camada crnea
bicamadas lipidicas, depsito
Epiderme degradao
membranas celulares
glndulas sebceas
Derme membranas celulares
fosfolipidios metablitos
"
"
"
"
"
$
$ $
ESQUEMA I. Efeito dos lipossomas sobre a pele (LAUTENSCHLAGEP, 1990a).
Em dermatologia, os lipossomas tm sido empregados prin-
cipalmente para a aplicao de antimicticos, antiinflamatrios e
retinides, aumentando a concentrao do frmaco na derme e
epiderme (LAUTENSCHLAGER, 1990a).
ARTMAN et al. (1990) propuseram o uso de lipossomas
para promover a penetrao cutnea de anticorpos monoclonais
em pele de porco in vivo, os quais apresentavam peso molecular
de 20 a 60 kD. Depois de 40 minutos, foi possvel verificar a
presena do complexo de anticorpos tanto na derme quanto na
epiderme atravs de colorao especfica (mtodo APAAP). To-
davia, o anticorpo isoladamente no penetrou a pele. Alm disso,
AGARWAL & KATARO (2002) observaram aumento na reten-
o cutnea de nitrato de miconazol, antifngico que apresenta
srio problema de penetrao na pele, aps incorporao do mes-
mo em lipossomas.
A utilizao de lipossomas na preveno e tratamento da
lipodistrofia ginide, conhecida popularmente como celulite, ba-
seia-se no fato de que a diminuio seletiva e bem sucedida dos
depsitos de clulas de gordura, via liberao tpica, exige o carre-
amento do princpio ativo, para que seja obtida concentrao mais
elevada na rea de depsito adiposo onde se procura obter a lip-
lise. Essa liberao pode, teoricamente, ser auxiliada pelo uso de
lipossomas, visando ao na camada da hipoderme (DI SALVO,
1996). LESSER et al. (1999) testaram a eficincia de creme com
1B=H= v.16, n 7-8, 2004 %&
cafena lipossomada na modificao de tecido adiposo subcutneo
em 14 pacientes, atravs de medidas de fita e fotografias aps um
perodo de 2 meses. Os autores observaram que o creme com
cafena lipossomada reduziu significativamente a espessura da
gordura subcutnea depois de 2 meses de utilizao do produto.
Para o melhor entendimento das razes palas quais ocorre
maior permeao e menor absoro de substncias encapsuladas
em lipossomas, deve-se atentar para as propriedades da camada
crnea, que apresenta clulas ricas em queratina, dispostas em
uma matriz intercelular lipdica. Sendo assim, os lipossomas con-
seguem interagir com as interfaces lipdio-gua, penetrando a ca-
mada crnea. Os lipossomas distribuem-se entre as duas fases
atravs do contato com uma interface. A frao que se associa
fase lipdica sofre um rearranjo estrutural, formando uma monoca-
mada lipdica orientada na interface (cabeas polares voltadas para
a fase aquosa, cadeias hidrocarbnicas para a fase lipdica). A
frao restante dos lipossomas permanece suspensa na fase aquo-
sa (STRAUSS, 1989).
Vrios estudos tm procurado mostrar os mecanismos para
aumento da penetrao de substncias ativas aps aplicao tpi-
ca de princpios ativos em lipossomas. MEZEI & GULASEKHA-
RAM (1982), aps aplicao de lipossomas contendo acetonido
de triancinolona em coelhos, sugeriram que os lipossomas passari-
am intactos pelas camadas superiores da epiderme at a derme,
onde ficariam retidos. Todavia, tal hiptese foi muito criticada por
GANESAN et al. (1984), visto ser muito difcil vesculas lipdicas
e grandes chegarem intactas s camadas mais profundas da pele. J
NISHIHATA (1973) apud EGBARIA & WEINER (1991) sugere
que o aumento na permeabilidade da camada crnea a diclofenaco
encapsulado em lipossomas pode ser devido ao efeito tensoativo
dos fosfolipdios, visto que a extrao dos lipdios da camada
crnea poderia aumentar a permeabilidade.
Ao estudar a estabilidade das substncias ativas encapsu-
ladas em lipossomas interessante analisar detalhadamente a base
dermocosmtica, visto que os fosfolipdios podem interagir com
os componentes do veculo, prejudicando a estabilidade dos lipos-
somas. Lipossomas tem pequena utilidade em bases que contm
altas concentraes de etanol, como os cosmticos que promovem
crescimento capilar, porque as estruturas podem ser dissolvidas
pelo lcool. Alm disso, a solubilizao ocorre quando lipossomas
so adicionados a bases com altas concentraes de tensoativos
(SUZUKI & SAKON, 1990). LAUTENSCHLAGER (1990b) e
BURMEISTER et al. (1996) citam, entretanto, que surpreenden-
temente possvel adicionar de 10

a 20% de etanol e 5 a 10% de
propilenoglicol sem alterao da estabilidade dos lipossomas.
A presena de tensoativos em determinadas concentra-
es nos veculos comumente empregados nas formulaes tpi-
cas, por sua vez, leva desorganizao da bicamada dos liposso-
mas, causando sua ruptura e a formao de micelas mistas (FAD-
DA et al., 1998).
FADDA et al. (1998) cita quatro principais passos na
interao tensoativo lipossomas, conforme aumenta a concen-
trao do tensoativo. Inicialmente monmeros do tensoativo so
incorporados na bicamada lipdica, aumentando as dimenses da
vescula; os fosfolipdios so gradualmente solubilizados levando
coexistncia de lipossomas e micelas mistas; posteriormente ocorre
completa solubilizao dos fosfolipdios e, por fim, a presena de
micelas mistas somente. BURMEISTER et al. (1996), por sua
vez, aponta que a adio de 5% de lauril sulfato de sdio (LSS) em
lipossomas unilamelares pode ser tolerada, sem desestabilizar os
mesmos. Todavia, ao adicionar 20% de LSS em formulao ocorre
desestabilizao dos lipossomas.
RIBOSA et al. (1992) estudaram as modificaes fsico-
qumicas de estruturas de lipossomas por interao com tensoati-
vos anfotricos, catinicos e aninicos pela tcnica de espectrofo-
tometria de absoro, monitorando a solubilizao de lipossomas
atravs da tcnica de espectroscopia de ressonncia magntica
nuclear (RMN) de
31
P. Os autores concluram que a espectrofoto-
metria de absoro uma boa tcnica para estudo de estabilidade
de preparaes de lipossomas, e a espectroscopia de RMN
31
P
uma excelente tcnica para monitorar o processo de solubilizao
de lipossomas por tensoativos. Em relao capacidade solubili-
zante dos tensoativos estudados, chegou-se seguinte relao:
anfotricos > catinicos > aninicos, sendo que a capacidade solu-
bilizante dos tensoativos no inicos depende do valor do equil-
brio hidrfilo-lipfilo (EHL).
Assim, lipossomas no so estveis em veculos que con-
tenham emulsificantes O/A ou A/O (LAUTENSCHLAGER,
1990b). Contudo, mesmo na ausncia de tensoativos, a incorpora-
o de lipossomas a determinados veculos s pode ser efetuada
sob determinadas condies, especialmente empregando anfifli-
cos estruturais sintticos, padronizando pH, osmolaridade e tem-
peratura (CHARAF & HART, 1991).
Segundo MAGDASSI (1997) os lipossomas em um siste-
ma gel so estveis por aproximadamente 2 anos, mas quando
misturados com componentes de emulses, como os leos e ten-
soativos, eles so estveis somente por meses ou semanas.
Desse modo, conclui-se que a incorporao de substncias
ativas em lipossomas no tarefa fcil, mas se respeitadas as
condies ideais principalmente relacionadas composio do
veculo, tem-se sistemas estveis que possibilitam veiculao de
frmacos tanto hidro quanto lipoflicos, alm de permitirem maior
permeao cutnea.
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