Sade em Revista 69

BIOTRANSFORMAO: IMPORTNCIA E TOXICIDADE

Biotransformao:
importncia e toxicidade
Bi otransformati on: i mportance and
toxi ci ty
RESUMO A biotransformao de drogas uma etapa primordial no pro-
cesso de eliminao e diminuio da toxicidade. Entretanto, ela tambm
responsvel pelo surgimento de metablitos reativos intermedirios, que se
ligam s macromolculas do organismo. Dependendo da estrutura e do
tipo de ligao, diferentes efeitos patolgicos podero ocorrer, como ne-
crose, brose, formao de imungenos, mutagnese, carcinognese e tera-
tognese. Este artigo mostra a importncia da biotransformao, os
sistemas enzimticos envolvidos e os fenmenos de inibio e induo das
enzimas, alm de sinalizar os efeitos txicos que podem ocorrer aps rea-
es de biotransformao, sendo esse o lado vil da biotransformao.
Palavras-chave: CITOCROMO P450 INDUO E INIBIO ENZIMTICA
RADICAIS LIVRES.
ABSTRACT The biotransformation of drugs is an essential step in the pro-
cess of elimination and reduction of toxicity. However, biotransformation
is also responsible for the appearance of intermediary reactive metabolites,
that bind to the organisms macromolecules. Depending on the structure
and the kind of binding, different pathological effects may occur, such as
tissue necrosis, brosis, immunogenic formation, mutagenesis, carcinoge-
nesis and teratogenesis. This article shows the importance of biotransfor-
mation, besides pointing out the toxic effects that may occur after the
biotransformation reactions, which is its mean side.
Keywords: CYTOCHROME P450 ENZYMATIC INDUCTION AND INHIBITION
FREE RADICALS.
YOKO OSHIMA-FRANCO*
Curso de Farmcia Faculdade de
Cincias da Sade (UNIMEP/SP)
LUIZ MADALENO FRANCO
Curso de Farmcia Faculdade de
Cincias da Sade (UNIMEP/SP)
*Correspondncias:
Rua das Garas, 80
Nova Piracicaba 13405-132
Piracicaba/SP
E-mail: yofranco@terra.com.br
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INTRODUO
exposio diria a uma variedade de compostos
estranhos (xenobiticos) capaz de levar
absoro deles atravs dos pulmes, da pele ou
ingeridos, no intencionalmente, como contaminantes
nos alimentos e na gua ou, deliberadamente, na for-
ma de medicamentos com ns teraputicos ou no. A
exposio a xenobiticos pode ser inadvertida e aci-
dental, s vezes inevitvel. Alguns so inofensivos; ou-
tros, porm, podem provocar respostas biolgicas de
natureza farmacolgica ou txica. Essas respostas bio-
lgicas geralmente dependem da converso da subs-
tncia absorvida em um metablito ativo ou no, com
a nalidade principal de ser eliminada.
Biotransformao a alterao qumica sofrida
pelo xenobitico no organismo, comumente sob a
ao de enzimas especcas e/ou inespeccas
(MEYER, 1996). Juntamente com os fenmenos
de absoro, distribuio e excreo, ela participa
da regulao de nveis plasmticos de drogas. A
biotransformao, portanto, um processo alter-
nativo, em que os metablitos formados possuem
propriedades diferentes das drogas originais, com ca-
ractersticas mais hidroflicas, tendo por objetivo faci-
litar a excreo pelo organismo (MEYER, 1996).
Contudo, nem sempre as drogas so inativadas;
pelo contrrio, alguns metablitos apresentam ati-
vidade aumentada (por exemplo, codena em mor-
na) ou propriedades txicas (entre elas, parathion
em paraoxon), incluindo a mutagenicidade, a tera-
togenicidade e a carcinogenicidade.
SISTEMAS ENZIMTICOS
As enzimas so as responsveis pelas reaes de
biotransformao e encontram-se presentes em todo
o organismo (sangue, rins, pulmes, pele, tecido ner-
voso, intestino delgado e fgado). Embora elas este-
jam distribudas em todo o organismo, o fgado ,
sem dvida, o rgo que mais as concentra (WA-
TKINS, 1992). Testes bioqumicos realizados com o
tecido heptico por centrifugaes sucessivas permiti-
ram constatar a presena de enzimas nas diferentes
fraes denominadas solvel (desidrogenases, estera-
ses, amidases e transferases), mitocondrial (monoami-
no oxidases) e microssomal (citocromos P450).
SISTEMA MICROSSOMAL
A frao heptica microssmica corresponde
aos fragmentos dos retculos endoplasmticos cen-
trifugados por 60 minutos a 150 mil G. As enzimas
localizam-se predominantemente na superfcie do
retculo endoplasmtico liso e constituem o sistema
oxidase de funo mista ou monoxigenases ou siste-
ma citocromo P450 (BENET & SHEINER, 1987).
Ele possui importantes funes metablicas, alm
de ser o sistema de sentinela que primeiro apreende
e inativa vrios xenobiticos no organismo (g. 1).
Para uma droga ser metabolizada pelos microssomas,
necessrio ser lipossolvel, pois essa propriedade fa-
cilita a penetrao dela no retculo endoplasmtico e
a sua ligao ao citocromo P450.
Apesar de o fgado ser o principal rgo bio-
transformador, importa ressaltar que as enzimas mi-
crossomais expressam-se em vrios outros tecidos,
como pulmo e rins (LLAMA & AVENDAO,
1993; HONKAKOSKI & NEGHISHI, 1997; BU-
TLLET GROC, 1999), pele, crebro e intestino
(WATKINS et al., 1987; PETERS & KREMERS,
1989).
Os componentes do sistema P450 so:
citocromo P450: componente primordial do
sistema enzimtico oxidativo. Foi assim deno-
minado por Omura & Sato (1964), porque o
complexo formado com o monxido de car-
bono apresentava um pico de aboro espec-
trofotomtrica no comprimento de onda 450
nm. Essa enzima apresenta um ncleo pirrlico
com o tomo de ferro semelhana da hemo-
globina, sendo considerada uma hemoprote-
na;
NADPH-citocromo P450 redutase ou NADPH-
citocromo C redutase: enzima intermediria,
avoprotena, contendo quantidades equimo-
lares de avina monomucleotdio (FMN) e a-
vina adenina dinucleotdio (FAD). Um outro
grupo enzimtico, NADH-citocromo b5 redu-
tase, acompanha o citocromo P450 e funcio-
na como alternativa na transferncia de
eltrons, da fonte para o citocromo P450. Es-
sas enzimas necessitam de um agente redutor,
a nicotinamida adenina dinucleotdio fosfato
(NADPH), e do oxignio molecular. Consome-
se uma molcula de oxignio por molcula de
substrato, com um tomo de oxignio apare-
cendo no produto e o outro, na forma de
gua (OGA et al., 1988; OGA, 1996).
A
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BIOTRANSFORMAO: IMPORTNCIA E TOXICIDADE
Figura 1. Reao de oxidao cat alisada pelo cit ocromo P450 (font e: OGA, 1996).
Tabela 1. Principais isoformas do cit ocromo P450 (STRECK & DALLA COSTA, 1999).
ISOFORMA CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP1A2
Substratos
Alprazolam
Amit ript ilina
Ast emizol
Carbamazepina
Ciclosporina
Erit romicina
Imipramina
Lidocana
Midazolam
Lidocana
Nifedipina
Omeprazol
Quinidina
Terfenadina
Triazolam
Amit ript ilina
Clomipramina
Clozapina
Codena
Debrisoquina
Espart ena
Fluvoxamina
Haloperidol
Imipramina
Met oprolol
Mianserina
Nort ript ilina
Paroxet ina
Propranolol
Amit ript ilina
Cit alopram
Clomipramina
Diazepan
Imipramina
Mefenit ona
Omeprazol
Proguanil
Tolbut amida
Varfarina
Amit ript ilina
Cafena
Clomipramina
Clozapina
Fluvoxamina
Haloperidol
Imipramina
Paracet amol
Propranolol
Teolina
Varfarina
Marcadores
Ciclosporina
Erit romicina
Midazolam
Nifedipina
Omeprazol
Debrisoquina
Espart ena
Mefenit ona
Omeprazol
Cafena
Fenacet ina
Inibidores
seletivos
Cet oconazol
Clarit romicina
Erit romicina
Fluoxet ina
Fluvoxamina
Set ralina
Flufenazina
Fluoxet ina
Paroxet ina
Quinidina
Sert ralina
Fluoxet ina
Fluvoxamina
Sert ralina
Fluvoxamina
Indutores
Carbamazepina
Dexamet asona
Et anol
Fenit ona
Fenobarbit al
Rifampicina
Troleandomicina
Rifampicina
Barbit ricos
Rifampicina
Omeprazol
Tabagismo
Polimorsmo
gentico
No h est udos at o
moment o
Sim Sim
No h est udos at o
moment o



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O substrato forma um complexo com a forma
oxidada do citocromo P450, que recebe um eltron
procedente do NADPH, via NADPH-citocromo P450
redutase. Esse eltron reduz o Fe
3+
para Fe
2+
. O
complexo, ento, liga-se molcula de O
2
e capta
mais um eltron procedente tambm do NADPH.
Esse segundo eltron, s vezes, procede do NADH e
transportado pelo citocromo b5 redutase, de modo
a desmembrar o O
2
molecular em tomos de oxig-
nio, altamente reativos e instveis (radical livre). Um
radical livre uma molcula ou fragmento molecu-
lar contendo um ou mais eltron no pareado em
sua ltima camada orbital (GREGUS & KLAAS-
SEN, 1995). Um desses tomos liga-se droga, re-
sultando em substrato oxidado, que se desliga do
complexo enzimtico. O outro tomo de oxignio
utilizado na produo da molcula de gua. A
enzima, por sua vez, oxida-se para reiniciar o novo
ciclo. Redues ocorrem em condio de baixa
concentrao de oxignio molecular.
FATORES QUE AFETAM A VELOCIDADE
DE BIOTRANSFORMAO
A velocidade de biotransformao depende da
concentrao de citocromo P450, da proporo das
isoformas, da anidade pelo substrato, da reduo
do complexo droga-citocromo P450 e da competi-
o entre substratos endgenos e exgenos. Estima-
se que o citocromo P450 apresente de 20 a 200 iso-
formas (RELLING & EVANS, 1992). Quatro delas
(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2) foram mais
estudadas por estarem relacionadas com a
biotransformao de drogas. A tabela 1 discrimina
os diferentes substratos, marcadores, inibidores, in-
dutores e a ocorrncia ou no de polimorsmo ge-
ntico das diferentes isoformas.
A velocidade da biotransformao tambm
afetada por outros fatores, como genticos (poli-
morsmos), siolgicos (doena, estado clnico, ida-
de, sexo) e ambientais (poluentes e substncias
qumicas industriais) ou por uso concomitante de
outras drogas. Esses fatores podem levar a duas con-
seqncias antagnicas: inibio ou induo na ve-
locidade de biotransformao, de suma importncia
no estabelecimento dos regimes teraputicos (posos-
logia).
Inibio A inibio pode ocorrer com todos os
sistemas enzimticos, microssomais e no microsso-
mais. Algumas vezes ela extremamente desejvel,
como no caso da terapia antidepressiva e uso dos
inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) ou no da
terapia antietlica e uso de inibidores da desidroge-
nase aldedica (antabuse). Outras vezes a inibio
extremamente txica, como no caso da inibio da
acetilcolinesterase, na intoxicao por praguicidas
organofosforados e carbamatos. A competio entre
os muitos substratos metabolizados pelas enzimas
microssomais pode levar inibio, assim como o
uxo sanguneo heptico capaz de se tornar o fa-
tor limitante da velocidade. A destruio do citocro-
mo P450 por agentes hepatotxicos ou pelo
monxido de carbono diminui o uxo sanguneo
heptico de maneira crnica.
As conseqncias da inibio correspondem a
menor velocidade de biotransformao, aumento
dos nveis do xenobitico no organismo, aumento
dos efeitos farmacolgicos e maior incidncia de to-
xicidade da droga (BENET & SCHEINER, 1987).
Induo A induo um fenmeno particular
s enzimas microssomais. So relatados dois tipos de
induo (CORREIA, 1994). Ao primeiro pertence
o fenobarbital, em que o aumento da atividade enzi-
mtica pode ser atribudo sntese de citocromo
P450, citocromo redutase e outras enzimas,
proliferao do retculo endoplasmtico, ao aumen-
to do peso heptico e ao aumento do uxo sangu-
neo e biliar e de outras protenas hepticas. Ao
segundo tipo pertencem os hidrocarbonetos polic-
clicos aromticos (HPA) (GONZALEZ, 1988), por
exemplo, 3,4-benzopireno em que ocorre aumento
da sntese de protenas, ao passo que o aumento no
metabolismo de drogas limita-se a poucos substra-
tos, no resulta em aumento na concentrao dos
citocromos P450 redutases e associa-se ao apareci-
mento de uma oxidase terminal qualitativamente
diferente. Essa classe de indutor tambm pode acele-
rar a formao de intermedirios reativos durante o
metabolismo de outras drogas ou de compostos qu-
micos ambientais.
So as seguintes as conseqncias da induo:
aumento da sntese de protenas, maior velocidade
de biotransformao, menor disponibilidade da
droga original e aumento de toxicidade, no caso de
drogas metabolizadas para formas reativas.
H diferenas entre os dois tipos de induo, es-
pecialmente quanto ao tempo de induo e durao
da induo. No caso de anticonvulsivantes, a indu-
o lenta (no mnimo trs dias) e a durao curta
(cinco a sete dias). No HPA, a induo rpida (algu-
mas horas) e a durao longa (cinco a 12 dias).
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BIOTRANSFORMAO: IMPORTNCIA E TOXICIDADE
A induo causada por medicamentos pode ser
benca, como na ictercia neonatal, causada pela
excessiva quantidade de bilirrubina, que, por no
ser conjugada e eliminada, atravessa a barreira he-
matoenceflica e produz uma forma de leso cere-
bral conhecida como Kernicterus. Administra-se
fenobarbital para induzir a glicuronil transferase, au-
mentando, assim, a conjugao de bilirrubina e,
conseqentemente, reduzindo o risco da doena. A
induo causada por HPA, presente nos poluentes
ambientais pode, por sua vez, trazer conseqncias
indesejveis, como a produo de oxidases termi-
nais qualitativamente diferentes.
BIOTRANSFORMAO E TOXICIDADE
A biotransformao, to importante para a
excreo de substncias, apresenta o seu lado per-
verso como resultado da oxidao microssmica.
Os metablitos txicos podem formar ligao cova-
lente e/ou no-covalente com molculas-alvo. As
interaes no-covalentes, entre elas, a peroxidao
lipdica, a produo de espcies txicas de oxignio
e as reaes causadoras de alterao da concentra-
o de glutation e modicao de grupos suldril,
podem resultar em citotoxicidade. J as interaes
covalentes de metablitos reativos protena po-
dem produzir um imungeno; a ligao ao DNA
pode causar carcinognese e teratognese.
O paracetamol exemplica vrios dos mecanis-
mos gerais de leso celular, tanto para interao
covalente (formao de adio e de imungeno)
como para as no-covalentes. Em doses tera-
puticas, o paracetamol normalmente excretado,
conjugado ao cido glicurnico ou ao sulfato. Pe-
quenas quantidades, entretanto, so biotransfor-
madas em metablitos reativos intermedirios (N-
acetil-p-benzo-quinona-imina, NAPBQI), elimina-
dos atravs do varredor nucleoflico, glutation
(GSH), na forma de cido mercaptrico. Como o
glutation tem suprimento limitado e ainda pode
ser depletado (estresse oxidativo) por formao de
adio entre NAPBQI e GSH (ligao covalente), a
droga na forma de epxido ou quinona pode atin-
gir concentrao suciente para reagir com os
constituintes celulares nucleoflicos (BOOBIS et
al., 1989; NELSON & PEARSON, 1990). Sobre-
vm da uma necrose heptica ou renal.
A gura 2 ilustra as vias de metabolizao do pa-
racetamol. importante ressaltar as propriedades
analgsica e antitrmica do paracetamol, droga de
escolha em pacientes grvidas e em condies de
afeces virais. A dose teraputica para adultos de
325-650 mg a cada 4-6 horas ou 1.000 mg 3-4 ve-
zes/dia, no devendo exceder 4 g/dia, sob risco de
hepatotoxicidade (LEIKIN & PALOUCEK, 1996-
1997). A toxicidade com o paracetamol, portanto,
pode ocorrer com quantidades de apenas 3-4 vezes
a dose teraputica.
Os hidrocarbonetos policclicos so indutores po-
tentes do metabolismo microssmico e acarretam o
acmulo de quantidade relativamente pequena de
intermedirios reativos, que, presumivelmente, se in-
tercalam na hlice do DNA e iniciam a carcinognese.
A gura 3 mostra a classicao dos carcingenos
qumicos. Observe que carcingenos genotxicos
(causadores de mutao no gene) podem ser primrios
(causam mutaes diretamente) e secundrios (aps
converso em metablitos reativos).
Os carcingenos epigenticos so agentes que,
por si s, no causam leso gentica. No entanto,
aumentam a probabilidade de causar cncer (BAR-
RET, 1992), por vrios mecanismos, entre eles: au-
mento de concentraes efetoras do genotxico,
potencializao da metabolizao do genotxico,
diminuio da desintoxicao de um genotxico,
inibio do reparo de DNA e aumento da prolifera-
o de clulas com DNA danicado.
PERSPECTIVAS
Este artigo enfoca a importncia da biotransforma-
o, pois, se ela no ocorresse, o organismo seria um
depsito de substncias qumicas estranhas por tempo
indeterminado. Nesse sentido, as enzimas exercem um
papel biolgico de extrema importncia, sobretudo as
enzimas do citocromo P450, presentes nas membranas
do retculo endoplasmtico liso.
A famlia de genes do citocromo P450 diversi-
cou-se desde sua origem, h mais 3,5 bilhes de
anos, para adaptar-se ao metabolismo de um nme-
ro crescente de substncias qumicas ambientais, to-
xinas alimentares e drogas ingeridas diariamente
(BENET et al., 1996). Essas enzimas apresentam
uma particularidade fantstica: so passveis de in-
duo enzimtica, alm de inibio enzimtica, co-
mum a todas. Embora a induo enzimtica ocorra
com alguns medicamentos, esse aspecto tem re-
levncia na exposio aos poluentes qumicos, pois
as reaes de biotransformao catalisadas por enzi-
mas microssomais podem levar formao de uma
oxidase terminal qualitativamente diferente.
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Figura 2. Met abolismo do paracet amol (font e: BOOBIS et al., 1989; NELSON & PEARSON, 1990).
Figura 3. Classicao de carcingenos qumicos (font e: RANG & DALE, 1997).







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BIOTRANSFORMAO: IMPORTNCIA E TOXICIDADE
Naturalmente o organismo dispe de vrias for-
mas de neutralizar os metablitos reativos intermedi-
rios formados nas reaes de biotransformao ou
na exposio a vrus, toxinas e radiaes. Entre elas,
destacam-se a deleo da clula danicada, por apop-
tose (morte celular programada) ou necrose, e a pos-
terior substituio da clula danicada, por mitose.
Mas se esses mecanismos falham, podem ocorrer ne-
crose tecidual (requerendo, s vezes, amputao de
membros), brose ou mutagnese (GREGUS &
KLAASSEN, 1995).
J se sabe a necessidade da seqncia de quatro
a seis mutaes para a criao de uma clula cance-
rosa. O cncer uma doena que afeta o gene (por-
tanto, gentica) e uma das mais temidas entre todas
as doenas. Se falham os mecanismos de reparo e o
de interrupo do ciclo mittico, ocorrer uma
proliferao celular, totalmente incontrolvel, tor-
nando a clula imortal. Desse conceito de imortali-
dade surge um novo paradigma dessa doena,
relatado pelo fsico Kaku (2001), de que envelhe-
cer pode ser o preo que pagamos para nos proteger
contra o cncer .
Nesse contexto, a exposio a novas substncias
qumicas deve ser cuidadosa, incluindo-se aqui as
drogas de abuso. Mortes tm ocorrido com drogas
usadas com nalidade no mdica, entre elas, o ecs-
tasy e o 1,4-butanodiol (vendidos como estimulan-
tes para clubbers e esportistas). Outro exemplo
bastante comum, pelo uso socialmente aceito, o
acetaldeido, produto de biotransformao do lcool
etlico e composto intermedirio extremamente rea-
tivo, responsvel tambm pelos efeitos deletrios
causados pelo uso crnico do lcool. Some-se a esse
cenrio a exposio aos poluentes qumicos, coran-
tes e conservantes fenlicos.
Assim, quer-se ressaltar que a ponte entre
biotransformao e toxicidade o metablito rea-
tivo intermedirio, ou radical livre, capaz de cau-
sar graves danos, como as mutaes, que podem
levar perda de informao e, nalmente, ao
cncer. Por m, cabe chamar a ateno sobre a
responsabilidade do uso de drogas, lcitas ou ilci-
tas, teraputicas ou no, pois o organismo tem
seus limites.
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Submetido: 15/abr./2002
Aprovado: 22/out./2002
Saude_09.book Page 76 Wednesday, September 3, 2003 10:20 AM