Toxicologia e

Análises
Toxicológicas
Curso de Farmácia

Prof. Thássio Tôrres de Andrade

Toxicodinâmica
 TOXICODINÂMICA

• Estuda os mecanismos de ação tóxica exercida por

substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob
os pontos de vista bioquímico e molecular.
TOXICODINÂMICA

Complexação
com
biomoléculas
 TOXICODINÂMICA
• Dessa forma, os dados obtidos são
fundamentais para:

ESTIMAR A POSSIBILIDADE DE O AGENTE QUÍMICO CAUSAR

EFEITOS DELETÉRIOS E QUAL POPULAÇÃO PODE SER ATINGIDA,
OU SEJA, AVALIAÇÃO DE RISCO.

ESTABELECER PROCEDIMENTOS PREVENTIVOS E ESTRATÉGIAS DE

TRATAMENTO

DESENVOLVER PRODUTOS ESPECÍFICOS, COM MAIOR

SELETIVIDADE PARA ESPÉCIE DE INTERESSE, CAUSANDO MENOR
TOXICIDADE A SERES HUMANOS E ANIMAIS. Ex: pesticidas.
 TOXICODINÂMICA

• Pelo elevado número de agente químicos com

potencial tóxico, os mecanismos de ação são os mais
diversos;

• O efeito tóxico depende primordialmente de o

agente químico alcançar e permanecer no sítio de
ação;
 TOXICODINÂMICA

• Uma via comum é quando o toxicante alcança

a molécula alvo e reage com ela, resultando
numa disfunção celular;

• Outras vezes, o xenobiótico não alcança o

alvo específico, mas influencia adversamente
o (micro) ambiente biológico, causando
disfunção molecular, celular, de organelas ou
órgãos, levando a efeitos deletérios;
TOXICODINÂMICA
 TOXICODINÂMICA
• O caminho mais complexo envolve mais
etapas;
• Primeiro, o toxicante alcança o alvo e interage
com moléculas endógenas, causando
perturbações na função ou estrutura celular,
iniciando mecanismos que provocam dano;
• Quando estas perturbações induzidas pelo
toxicante excedem a capacidade de reparação
do organismo, a toxicidade se manifesta,
podendo ocorrer:
NECROSE TISSULAR, CÂNCER OU FIBROSE.
 TOXICODINÂMICA
• A intensidade de um efeito tóxico depende
primariamente da concentração e persistência
do toxicante (toxicante final) no seu sítio de
ação;
• O toxicante final é a espécie química que
reage com moléculas endógenas ou altera
criticamente o (micro) ambiente biológico,
iniciando alteração estrutural ou funcional
que resulta na toxicidade;
• Frequentemente, esse toxicante final é um
metabólito do composto inicial, ao qual o
organismo é exposto, gerado na
biotransformação.
TOXICODINÂMICA
 AGENTES TÓXICOS (AT)

TODAS AS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS TÓXICAS PRODUZEM SEUS

EFEITOS ALTERANDO AS CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS E
BIOQUÍMICAS NORMAIS DAS CÉLULAS

NÃO SELETIVAS SELETIVAS

(ácidos e bases) (atua em estrutura-alvo)

ATUA INDISTITALMENTE CAUSAM DANOS A UM TIPO

M QUALQUER ÓRGÃO, DE ÓRGÃO OU
SOBRE
CAUSANDO: IRRITAÇÃO ESTRUTURA, SEM LESAR
E CORROSÃO. OUTROS.
 SELETIVIDADE DE AÇÃO

• As estruturas-alvos geralmente são moléculas

protéicas que exercem importantes funções
no organismo, tais como:
- Enzimas;
- Moléculas transportadoras;
- Canais iônicos;
- Receptores.
 SELETIVIDADE DE AÇÃO

A VARIAÇÃO DE SELETIVIDADE de ação

dos
xenobióticos é determinada por:
• DIFERENÇAS FISIOLÓGICAS E BIOQUÍMICAS
existentes entre as espécies dos sistemas
biológicos.
Ex: Na agricultura, por exemplo, usam-se
praguicidas seletivos para combater certos
fungos e insetos, sem causar danos significativos
às outras espécies vivas Forma de spray
(maior área de superfície).
 SELETIVIDADE DE AÇÃO

• CARCTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DOS

AGENTES TÓXICOS, possuem seletividade
específica para determinados tecidos onde se
acumulam (tecidos de depósito).

Ex: É o caso do flúor, que em concentrações

acima da permitidas, interage com a matriz
óssea, conferindo fragilidade ao tecido (flurose).
 SELETIVIDADE DE AÇÃO

• É importante ressaltar que a intensidade da

intoxicação depende também do tecido
atingido;
• Os tecidos epiteliais, incluindo fígado, têm
capacidade de regeneração na resposta a uma
perda de massa tecidual;
• Enquanto outros tecidos, como células
nervosas, possuem processo de regeneração
mais limitada.
• Elemento crítico na capacidade do organismo
de sobreviver às graves agressões de AT.
 MECANISMOS GERAIS

• O entendimento do mecanismo molecular e

bioquímico de AT, bem como do local
específico de ação, é de capital importância;

• Para a aplicação de medidas preventivas e

terapêuticas de intoxicação.
 MECANISMOS GERAIS

• Os principais mecanismos de ação são:

- Interação de agentes tóxicos com receptores;

- Interferências nas funções e
membranas excitáveis;
- Inibição da fosforilação oxidativa;
- Complexação com biomoléculas;
- Perturbação de homeostase cálcica.
 INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES

• Os receptores são elementos sensoriais no

sistema de comunicações químicas que
coordenam a função de todas as células no
organismo;
• São constituídos por macromoléculas ou
partes delas, situadas nas membranas
celulares, no citoplasma ou no núcleo;
• Fisiologicamente, a estimulação de receptores
é feita por um agonista que promove efeitos
biológico característico.
AGONISTA É UM SUBSTÂNCIA QUE SE LIGA AO SEU RECEPTOR
ESPECÍFICO E
DESENCADEIA A RESPOSTA BIOLÓGICA . Ex: Adrenalina nos receptores
 INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES

• As repostas desencadeadas pelos órgãos são

rápidas ou lentas, dependendo da estrutura
molecular e dos mecanismos de transdução
envolvidos.
- Respostas rápidas: receptores nicotínicos da
acetilcolina (Ionotrópico), o receptor GABA e o
receptor do glutamato.
 INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES

- Respostas lentas: receptores de hormônios,

muscarínicos de acetilcolina (metabotrópico) e
os adrenérgicos.

POR LEVAREM À ATIVAÇÃO DE SEGUNDOS

MENSAGEIROS
NECESSÁRIOS PARA A TRADUÇÃO DO SINAL
 INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES

• A ligação entre o receptor e o ligante é

normalmente reversível e pode ser descrito
pela expressão:
R+S↔RS
Onde:
R= Representa a concentração do receptor livre;
S= Representa a concentração do agente ligante;
RS= Representa a concentração do
receptor complexado com o ligantes
 INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES

Exemplos de interações de AT com receptores:

d-tubocurarina um alcalóide obtida do curare
(plantas) usado como veneno nas flechas de
índios e atua como antagonista competitivo de
acetilcolina, causando paralisia muscular (face,
tronco e respiratório).
 INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES
- NICOTINA: em concentrações estimula (agonista) os
receptores baixas acetilcolina pós-sinápticos, situados nos
de gânglios,
parassimpáticos, nas placas terminais de junções
neuromusculares e nas suprarrenais. Provoca efeito estimulante de
todos os órgãos autônomos.
- O uso de altas doses de nicotina tem rápido efeito
estimulante
seguido de efeito depressor duradouro.
- efeito clínico, taquicardia e hipertensão arterial;

Sobre o aparelho digestivo a

aumenta a motilidade
intestinal.
 INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E
MEMBRANA EXCITÁVEIS
• A manutenção e a estabilidade das
membranas excitáveis são essenciais a fisiologias
normal dos tecidos;
• As substâncias químicas pode alterar as funções
das membranas por:
• Afetar a entrada e saída de nutrientes como
fármacos e excretas, além dos íons Na, K e Ca,
responsáveis pelos fenômenos de polarização e
despolarização da membrana e,
consequentemente, pela transmissão elétrica do
impulso nervoso.
 INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E
MEMBRANA EXCITÁVEIS
- BLOQUEIO DOS CANAIS DE ÍONS

• É o caso do bloqueio dos canais envolvidos

liberação da acetilcolina (neurotransmissor) nas
na
terminações do axônio neural que medeia as
contrações dos músculos esqueléticos.

• Nesse processo de transmissão de informações

nervosa para as fibras musculares, a liberação de
acetilcolina é precedida de vários eventos físico-
químicos, caracterizados pela entrada de íons sódio e
saída de potássio através das membranas.
 INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E
MEMBRANA EXCITÁVEIS
•Tetrodotoxina- encontrada em peixes (baiacu) - inibe
a liberação de acetilcolina por bloqueio dos canais de
sódio- Fraqueza muscular que evolui para paralisia e
morte.
 INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E
MEMBRANA EXCITÁVEIS
•Toxina botulínica: Clostridium botulinum-
bloqueia a liberação da acetilcolina- paralisia
motora e respiratória progressiva.
 INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E
MEMBRANA EXCITÁVEIS
•β- bungarotoxina: venenos de serpentes
(Naja): bloqueia liberação da acetilcolina-
paralisia muscular.
•Batracotoxina: veneno de sapo-
aumenta a permeabilidade das
membranas em repouso dos íons sódio –
Contrações do miocárdio- Arritmias,
Fibrilação (série de contrações violentas e
desordenadas do músculo cardíaco).
 INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E
MEMBRANA EXCITÁVEIS
• Algumas substâncias podem causar efeito tóxico
interferindo na oxidação de carboidratos na
síntese de Adenosina Trifosfato (ATP).
• Essa interferência pode ocorrer pelo bloqueio do
fornecimento de oxigênio aos tecidos.
Ex: Nitritos, Anilina: Oxidação do ferro na
hemoglobina (metemoglobina- Fe3+)- Não
consegue transportar oxigênio.
O2 + Fe ++O2- +
Fe +++
• A depleção (oxihemoglobi
de oxigênio células, causa
diminuição
nas de na) (energia), que
inevitavelmente
ATP levará a perda de funções
celulares.
 INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA

• Há muitas substâncias químicas capazes de

desenvolver efeitos adversos, interferindo na
oxidação de carboidratos na síntese de
adenosina trifosfato (ATP);
• Essa interferência pode ocorrer por bloqueio
do fornecimento de oxigênio aos tecidos;
Ex: A oxidação de ferro na hemoglobina
(metemoglobina) pelos nitritos também
interfere no fornecimento de oxigênio, uma vez
que a metemoglobina não consegue transportar
moléculas de oxigênio.
 INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA

Ex: Monóxido de carbono (CO) em competição

com o O2 pela hemoglobina. A ação tóxica
principal do CO resulta em anóxia provocada
pela conversão da oxihemoglobina em
carboxihemoglobina (COHb).
 COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS

• COMPONENTES ENZIMÁTICOS
- Atuam inibindo algumas enzimas, a exemplo:
- Inseticidas organofosforados: Inativam as
enzimas colinesterases- acúmulo de
acetilcolina endógena.
- Ocasionando: miose, lacrimejamento,
salivação, excesso de brônquica,
secreção
broncoespasmo, bradicardia,
diarréia, incontinência urinária. vômitos,
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
 COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS

• PROTEÍNAS E ÁCIDOS NUCLÉICOS

- Metabólitos resultantes de fase I da
biotransformação um
(Introduzem reativo): grupo
- Podem interagir com as macromoléculas
celulares (proteínas, polipetídeos, RNA e DNA)
causando:

MUTAGENICIDADE CARCINOGENICIDADE NECROSE

 COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS

• AFLATOXINA B1
- É uma das micotoxinas produzidas pelos
Aspergillus flavus e parasiticus.
substância A. hepatoxicidadeEssae
exerce alta por meio do seu
hapatocarcinogenicidade
metabólito 2,3-epóxido, que se liga ao DNA.

• 2-naftilamina: Solvente-
Metabólito carcinogênico (câncer na bexiga)
 COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS

• PROTEÍNAS E ÁCIDOS NUCLEICO

- Metabólitos resultantes de fase II da
biotransformação (conjugação);
- Podem saturar as enzimas ou
diminuição dos substratos endógenos,
causar
levando a intoxicação;
Ex: Paracetamol, pode promover a depleção da
glutationa e causar hepatotoxicidade em
elevadas doses.
 COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS

• LIPÍDEOS

- Um dos principais mecanismo de morte

celular é a peroxidação lipidica, que
compreende em um série de reações químicas
 COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS

Deterioraçã Rompimento
o oxidativa de Morte celular
de ácido estruturas
graxos celulares

Ex: Tetracloreto de carbono (CCl4)- Agente de

extintor- metabólito (triclorometil) induz peroxidação lipídica.
 CONSIDERAÇÕES FINAIS

• Mais de um mecanismo pode ser responsável

pela toxicidade de um agente e eles podem
ocorrer concomitantemente
ou sequencialmente;
• Alguns tóxicos tem mecanismos
enquanto outros tem múltiplos
mais seletivos,
mecanismos e induzem efeitos.
• A elucidação de mecanismos básicos de
toxicidade é de fundamental importância para
o desenvolvimento de antídotos, das medidas
preventivas racionais e para evitar
intoxicações.