INJÚRIA CELULAR

PRINCÍPIOS GERAIS

1- A resposta celular ao agente lesivo depende da natureza da injúria, sua duração e sua
severidade. Pequenas doses de um agente químico ou pequenos períodos de isquemia podem
induzir injúria reversível, enquanto doses/períodos maiores podem levar à morte celular.

2- As consequências da injúria celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula

lesada (seu estado hormonal, nutricional, necessidades metabólicas, etc).

3- A injúria celular resulta de diferentes mecanismos bioquímicos atuando em vários

componentes celulares essenciais. Os componentes celulares mais danificados são:
- mitocôndrias
- membranas celulares
- maquinaria de síntese proteica
- DNA

A injúria celular acontece quando as células são estressadas de forma tão severa que elas não
conseguem mais se adaptar, ou quando sofrem anormalidades intrínsecas. A injúria pode
progredir através de um estado reversível e terminar em morte celular.

•Injúria celular reversível: nos estágios iniciais ou em formas brandas de injúria, as alterações
morfológicas e funcionais são reversíveis se o agente lesivo for removido.

•Injúria celular irreversível ou morte celular: com a continuação do dano, a injúria se torna
irreversível, a célula não consegue se recuperar e morre através da necrose ou apoptose.

CAUSAS DE INJÚRIA CELULAR

HIPÓXIA

A redução do fornecimento de O2 é uma causa extremamente comum e importante de injúria e

morte celular. As causas da hipóxia incluem:
1- redução do fluxo sanguíneo
2- oxigenação inadequada do sangue devido a deficiência cardiorrespiratória
 3- diminuição da capacidade transportadora de O2 do sangue, como nas anemias e
intoxicações por monóxido de carbono
4- grande perda de sangue

Dependendo da severidade, as células podem adaptar-se (atrofia), sofrer injúria ou morrer

(necrose ou apoptose).

a) Lesões reversíveis induzidas pela hipóxia:

1- à medida que a tensão de O2 dentro das células diminui, há diminuição da fosforilação

oxidativa e da produção de ATP, o que resulta em falha das bombas de sódio e potássio,
levando à saída de potássio, entrada de sódio e água, e tumefação celular (degeneração
hidrópica)
2- acúmulo de cálcio no citoplasma (proveniente do REL, das mitocôndrias e do meio
extracelular) com consequente ativação de fosfolipases que levam a desarranjos no citoesqueleto
3- acúmulo de acetil-CoA e sua transformação em ácidos graxos que se acumulam no citosol
(esteatose)

b) Lesões irreversíveis induzidas pela hipóxia:

Se a hipóxia persistir, as membranas passam a ser agredidas, agravando progressivamente as

condições da célula. Até o aparecimento das lesões irreversíveis, podem ser encontradas as
seguintes modificações:
1- as fosfolipases degradam as membranas e os filamentos intermediários do citoesqueleto.
Com o desacoplamento do citoesqueleto da membrana citoplasmática, esta reduz sua
resistência mecânica, apresenta bolhas na superfície e pode se romper com facilidade.
2- alterações nas membranas das mitocôndrias prejudicam a fosforilação oxidativa e a síntese
de ATP. Essas alterações representam o PONTO DE NÃO RETORNO.
3- os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolases, que são liberadas no
citoplasma e iniciam a autólise (digestão dos componentes celulares que permite evidenciar que
a célula morreu).

Há diferenças na resistência das células à hipóxia. Alguns neurônios não suportam mais do que
3 minutos, enquanto células do miocárdio podem resistir até 30 minutos.

As células dos mamíferos desenvolveram respostas protetoras para lidar com o estresse da
hipóxia. A melhor é a ativação de um fator transcrição chamado Fator Induzido pela Hipóxia 1
(HIF-1) que induz a expressão de vários genes que aumentam a capacidade da célula de resistir
a agressões, especialmente através de mecanismos antioxidantes e antiapoptóticos.
OBS: a isquemia é o tipo mais comum de injúria celular e resulta de uma hipóxia induzida por
uma redução do fluxo sanguíneo, geralmente devido a uma obstrução arterial.

-Injúra da reperfusão-

Os tecidos mantidos em isquemia prolongada mostram agravamento da lesão quando são

reoxigenados (por exemplo, pelo restabelecimento do fluxo sanguíneo). Isso parece ocorrer
devido a:

1- Estresse oxidativo:
Radicais livres são produzidos devido a uma redução incompleta do O2 (primeiras moléculas
que chegam ao tecido após a recuperação do fluxo) pelas mitocôndrias danificadas. Os
mecanismos antioxidantes também se encontram comprometidos pela isquemia.

2- Excesso de cálcio intracelular:

O acúmulo começa durante a isquemia, mas é intensificado na reperfusão devido ao influxo de
cálcio através da membrana danificada e à injúria ao RE pelos radicais livres.

3- Inflamação:
As células mortas estimulam a exsudação de neutrófilos e a consequente liberação de radicais
livres no local.

RADICAIS LIVRES

Os radicais livres são espécies químicas que possuem um elétron não emparelhado no orbital
externo, indicados pelo símbolo • próximo do átomo que possui elétrons desemparelhados
(pex: O2•, •OH). Elétrons desemparelhados são altamente reativos e “atacam” e modificam
moléculas adjacentes, como proteínas, lipídeos, carboidratos e ácidos nucleicos. Algumas dessas
reações são autocatalíticas, uma vez que as moléculas que reagem com esses radicais livres são,
por sua vez, convertidas em radicais livres, amplificando sua capacidade de produzir lesão.

Os radicais livres são produzidos normalmente nas células durante a respiração mitocondrial e
produção de energia, mas são degradados e removidos das células pelos sistemas antioxidantes.
Assim, as células conseguem manter um estado estável no qual os radicais livres estão presentes
transitoriamente em baixas concentrações, sem causar danos. Um aumento da produção e/ou
diminuição da eliminação dos radicais livres pode levar a uma condição chamada ESTRESSE
OXIDATIVO.
-Produção de radicais livres-

1- Reações de oxirredução que ocorrem durante os processos metabólicos normais das células:

Na respiração celular, o O2 recebe 4 elétrons para formar 2H2O. Esses elétrons são transferidos
um a um, produzindo compostos intermediários parcialmente reduzidos (radicais livres).
O2 + 1 elétron = O2•(radical superóxido)
O2 + 2 elétrons = H2O2 (peróxido de hidrogênio – funciona como substrato para reações que
produzem radicais livres)
O2 + 3 elétrons = •OH (radical hidroxil)
O2 + 4 elétrons = 2H2O

2- Exposição a radiação ionizante e ultravioleta

3- Inflamação
Em uma reação precisamente controlada, há uma rápida explosão no consumo de O2 para
produção de radicais livres pelos leucócitos ativados na inflamação.

4- Metabolismo enzimático de algumas substâncias químicas

5- Reações envolvendo metais de transição (ferro e cobre)

Ferro e cobre possuem alta afinidade por radicais livres, com os quais reagem formando
quantidades ainda maiores de radicais.

- Sistemas antioxidantes-

1- Vitaminas antioxidantes:
Podem bloquear ou inativar os radicais livres. As principais são as vitaminas A, C e E.

2- Proteínas transportadoras ou de estocagem:

Se ligam aos metais de transição impedindo sua reação com radicais livres (transferrina,
ferritina, lactoferrina e ceruloplasmina)

3- Sistemas varredores de radicais livres:

São enzimas que ficam próximas aos locais de produção de radicais livres.

a) sistema antioxidante dependente de glutationa: formado pela glutationa-oxidase (GPO) e

glutationa-redutase (GPR), que clivam H2O2 na presença de glutationa
OBS: a deficiência genética de GPO ou de GPR resulta em anemia hemolítica intensa
b) catalase: decompõe H2O2 em O2 + H2O

c) superóxido- dismutase (SOD): acelera a conversão de O2• em O2 + H2O2

OBS: mutação de SOD ocorre na forma familial da esclerose lateral amiotrófica

d) sistema da tiorredoxina: cliva H2O2

- Efeitos patológicos dos radicais livres –

1- peroxidação lipídica em membranas:

A reação entre lipídeos das membranas e radicais livres, na presença de O2, leva à formação de
peróxidos instáveis e reativos que iniciam uma reação em cadeia (chamada propagação) que
causa danos extensos às membranas.

2- modificação oxidativa de proteínas:

Radicais livres danificam enzimas, rompem a conformação de proteínas estruturais e aumentam
sua degradação, o que causa danos em toda a célula.

3- lesões no DNA:
Podem causar vários tipos de danos que estão implicados no envelhecimento celular e em
transformações malignas.

-Efeitos benéficos dos radicais livres-

Os radicais livres, em quantidades controladas, podem atuar como reguladores de atividades

celulares. Muitas enzimas tornam-se ativas, fatores de transcrição inativos podem ser ativados e
receptores podem ser controlados através de reações com radicais livres.
 AGENTES QUÍMICOS

- Princípios gerais das lesões por agente químicos -

A maioria dos agentes químicos é metabolizada para formar produtos inativos solúveis em
água (detoxificação) ou são ativados para formar metabólitos tóxicos. Essas reações ocorrem em
duas fases:

- FASE I: o catalisador mais importante dessa fase é o Sistema Enzimático do Citocromo P450
(conhecido como CYP), localizado principalmente no RE dos hepatócitos, uma grande família
de enzimas que detoxificam xenobióticos (agentes químicos exógenos) ou os converte em
compostos ativos tóxicos. Ambas as reações também podem produzir radicais livres.

- FASE II: geralmente transforma os produtos da fase I em compostos hidrossolúveis para serem
excretados

Há uma grande variação na atividade do sistema P450 entre indivíduos. A variação pode ser
uma consequência de polimorfismos genéticos, mas geralmente é devido a exposição a agentes
químicos que aumentam ou diminuem a atividade do sistema.

O efeito do agente químico, independente de ser um medicamento ou uma substância tóxica,

depende de vários fatores: dose, via de absorção, transporte, armazenamento, metabolização e
excreção. Depende também de particularidades do indivíduo como idade, gênero, estado de
saúde, etc.

Absorção: pode ocorrer por via cutânea, mucosa (digestiva, respiratória, urogenital) ou
parenteral (intradérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa).

Transporte e distribuição: uma vez absorvido, o agente cai na corrente sanguínea, onde se
dissolve no plasma ou conjuga com proteínas plasmáticas. A distribuição nos tecidos depende
do fluxo sanguíneo; por terem maior perfusão, encéfalo, coração, fígado e rins recebem maior
quantidade do agente.

Armazenamento: os agentes podem ser armazenados nos tecidos por períodos variáveis.

Biotransformação: os agentes são geralmente metabolizados antes de serem excretados e,

durante o metabolismo, a substância pode ser inativada, pode gerar metabólitos de maior
atividade lesiva ou pode gerar radicais livres. A capacidade de biotransformação depende de:
 1- idade: em fetos e recém-nascidos o sistema de biotransformação é imaturo
2- fatores genéticos: influenciam a potência do sistema P450
3- presença de outro agente químico: algumas substâncias podem inibir ou induzir o sistema
P450

Excreção: os agentes podem ser excretados em sua forma nativa ou após biotransformação. A
excreção se faz pelos rins, sistema digestório, vias respiratórias e pele

- Fatores individuais que interferem na ação de agentes químicos –

1- Constituição genética:
É importante porque condiciona o padrão enzimático do indivíduo, influenciando os
mecanismos de biotransformação.

2- Idade:
Lactentes e crianças são mais susceptíveis porque possuem maior teor de água corporal em
relação ao peso (o que aumenta a quantidade do agente lesivo nos tecidos) e seu sistema de
biotransformação é imaturo.
Idosos possuem atividades funcionais reduzidas, o que os tornam mais susceptíveis aos agentes
químicos.

3- Gênero:
Estrógeno interfere na biotransformação de formas variadas.
Mulheres possuem maior teor de água nos tecidos, são mais susceptíveis aos efeitos do álcool e,
na gestação, há uma maior retenção de água e efeitos dos hormônios na biotransformação.

4- Ação simultânea de outros agentes químicos:

Podem induzir ou inibir a ação de enzimas.

5- Doenças preexistentes:
Doenças hepáticas reduzem a capacidade de biotransformação e doenças renais dificultam a
excreção de muitos agentes químicos.

I- MONÓXIDO DE CARBONO

É um gás não-irritante, sem cor, sem sabor e sem cheiro que é produzido durante qualquer
processo que resulte na oxidação incompleta de hidrocarbonetos (combustão incompleta de
substâncias orgânicas). As principais fontes ambientais provêm da queima de materiais
carbonáceos, como ocorre em motores, fornalhas, cigarros e incêndios.
O CO tem uma meia-vida curta na atmosfera, sendo rapidamente oxidado a dióxido de carbono
(CO2); assim, níveis elevados no ambiente são transitórios e ocorrem somente bem próximos da
fonte ou em ambiente saturados.

Sua toxicidade está relacionada com a alta afinidade que tem pela hemoglobina, com a qual se
combina formando carboxi-hemoglobina, incapaz de transportar O2. A consequência é uma
hipóxia tecidual sistêmica que provoca lesões degenerativas, edema e hemorragias por lesão
endotelial, mais intensas e frequentes em órgãos mais sensíveis à hipóxia, como cérebro e
coração. Além disso, ele provoca uma depressão insidiosa do SNC.

Envenenamento crônico:

- ocorre em indivíduos que trabalham em túneis, garagens subterrâneas e estradas muito

movimentadas. A carboxi-hemoglobina é muito estável depois de formada e, mesmo com
exposições de baixa intensidade, porém frequentes, podem elevar a taxa sanguínea a níveis
mortais.
- a hipóxia de desenvolvimento lento pode causar alterações insidiosas no SNC
- cessada a exposição, o indivíduo geralmente se recupera, mas pode haver sequelas
neurológicas como dano à memória, visão, audição e fala.

Envenenamento agudo:

- em uma garagem pequena e fechada, um carro ligado pode produzir CO suficiente para
induzir coma e morte por hipóxia em 5 minutos.
- é marcado por uma coloração vermelho-cereja característica e generalizada da pele e mucosas,
provocada pela presença da carboxi-hemoglobina nos capilares superficiais.

II- CHUMBO (Pb)

É um metal facilmente absorvido que se liga a proteínas, alterando sua função, e interfere no
metabolismo do cálcio, o que leva a efeitos hematológicos, ósseos, neurológicos,
gastrointestinais e renais. A intoxicação por chumbo é conhecida como saturnismo.

Há muitas fontes de chumbo no ambiente, como nas minerações, baterias, tintas*, soldas, ligas
metálicas, pilhas, etc.

O chumbo é absorvido pelas vias digestiva e respiratória, cai na circulação e se distribui pelo
organismo. A maior parte dele (em torno de 85%) é incorporada nos ossos, onde se deposita e
volta lentamente à circulação (sua meia-vida nos ossos é em torno de 30 anos).
As principais manifestações da intoxicação são:

1- Encefalopatia saturnínica
Altos níveis de chumbo causam alterações no SNC de adultos e crianças, mas as neuropatias
periféricas predominam em adultos. As crianças absorvem mais de 50% do chumbo ingerido, o
que facilita a intoxicação e o dano cerebral causado pela competição do chumbo com o cálcio na
atuação dos neurotransmissores.
Crianças: há retardo mental variável, cegueira, paresias, psicose, convulsões e, até mesmo, coma
e morte em casos graves.
Adultos: a lesão mais comum é a neuropatia desmielinizante periférica, que compromete a
inervação dos músculos mais utilizados, especialmente os do punho, dedos e pernas (mãos e
pés “em gota” / “pulso caído”).

2- Anemia
O chumbo inibe a síntese do heme e a incorporação de ferro nos eritrócitos da medula óssea,
além de diminuir a meia-vida das hemácias (há hemólise discreta).

3- Cólica abdominal intensa

Conhecida como “cólica de chumbo”, caracterizada por dor difusa extremamente severa
(acredita-se que de origem neurológica).

4- Insuficiência renal
A nefropatia pelo chumbo é devida aos seus efeitos tóxicos sobre as células tubulares proximais
dos rins. O dano renal crônico eventualmente leva a uma fibrose e falência renal.

5- Alterações ósseas
Interfere na remodelação óssea das epífises de crianças, causando um aumento da densidade
óssea chamada de “linha de chumbo óssea”, visíveis como uma linha radiopaca em
radiografias. Prejudica também a cicatrização de fraturas por atrasar a mineralização de
cartilagens.

6- Alterações gengivais
O chumbo pode se precipitar na gengiva marginal, formando uma linha de coloração azul
escura (“linha de chumbo gengival”) resultante da sua interação com o sangue e o sulfeto de
hidrogênio originários das partículas alimentares em decomposição.
 COMPLEMENTAÇÃO MEDVET

Os filhotes de cães são os animais mais frequentemente intoxicados, geralmente

através da mastigação de objetos pintados com tinta à base de chumbo, tinta
antiga raspada de superfícies a serem repintadas, linóleo contendo chumbo,
baterias quebradas, restos de solda e canos antigos de chumbo. Há relatos de
intoxicação de cavalos em pastos que recebiam fumaça de fundições de
chumbo.

Os sinais relativos ao SNC são inquietude, compressão da cabeça contra objetos,

hiperestesia, cólica abdominal, tremores, ataxia, convulsões e cegueira. Cavalos
costumam exibir uma paralisia gradual da laringe que resulta em uma
respiração ruidosa característica (cornagem).

III – MERCÚRIO

A contaminação ambiental ocorre a partir do uso de defensivos agrícolas e de efluentes

industriais, especialmente de indústrias de álcalis e de equipamentos básicos para eletrônica. A
mineração de ouro também utiliza o metal no processo de separação do metal em areias de
aluvião, contaminando bacias hídricas. O mercúrio proveniente das fontes de contaminação ou
do desgaste natural da crosta terrestre entra na cadeia alimentar, podendo atingir grandes
concentrações em peixes.

O mercúrio tem a capacidade de se ligar a proteínas, causando danos especialmente no SNC (o

cérebro em desenvolvimento é extremamente sensível) e nos rins.

De modo geral, as manifestações de intoxicação incluem: fraqueza, gosto metálico na boca,

salivação excessiva, gastroenterite grave (náuseas, vômitos, diarreia) e gengivite.

Na intoxicação crônica pode ocorrer a Síndrome da Acrodinia, que se manifesta por meio de
eritema de extremidades, tórax e face, fotofobia, anorexia, taquicardia e diarreia ou constipação
intestinal.

As alterações neurológicas, conhecidas como Doença de Minamata, incluem perda de visão e

audição, ataxia (perda de coordenação muscular), paresias (perda parcial da motricidade),
disartria (dificuldade na fala), neurastenia (apatia, desinteresse), comportamento bizarro
(“chapeleiro louco”) e deterioração mental progressiva.
A nefrotoxicidade mercurial crônica geralmente é caracterizada por proteinúria, podendo levar
a uma síndrome nefrótica em intoxicações mais graves.

COMPLEMENTAÇÃO MEDVET

O envenenamento habitual que ocorre nos animais domésticos é resultante do

uso, como alimento para animais (principalmente suínos), de cereais (trigo,
aveia, cevada, arroz) que foram separados para servirem como sementes de
plantio e tratados com mercúrio (tem efeito fungicida em sementes para
germinação). Outra forma comum é através de dejetos de fábricas
descarregados em rios.

Porcos tratados com sementes de plantio ficam cegos sem qualquer lesão
ocular, perdem o apetite, ficam fracos e incoordenados, e logo não conseguem
ficar de pé. Geralmente eles vivem durante vários dias, deitados de lado, com a
cabeça projetada para trás, costas arqueadas e patas dianteiras esticadas
rigidamente para trás, contra o esterno. A respiração fica cada vez mais lenta,
com pouca evidência de vida, até a morte.

IV- ARSÊNIO/ARSÊNICO

Devido à sua ampla utilização e eficácia como arma de assassinato pelas famílias reais antigas, o
arsênico tem sido chamado de “o veneno dos reis e o rei dos venenos”.

A contaminação ambiental se dá a partir da mineração de mercúrio, cobre, ouro, zinco e estanho

(o arsênico é encontrado em concentrações variáveis junto com esses minérios) ou de indústrias
de fundição, de pesticidas e de equipamentos eletrônicos. Ele é encontrado naturalmente no
solo e na água (Chile, China e Bangladesh possuem altas concentrações no solo), e é usado em
produtos como conservantes de madeira, herbicidas e outros produtos agrícolas. Também está
presente na medicina alternativa indiana e chinesa, além de ser a primeira linha de tratamento
da leucemia promielocítica aguda.
Se ingerido em grande quantidade, pode causar toxicidade aguda gastrointestinal,
cardiovascular e do SNC. Esses efeitos podem ser atribuídos à sua interferência na fosforilação
oxidativa e na atividade de várias enzimas.

Ele é absorvido por via digestiva e, progressivamente, vai se acumulando na queratina (pele,
pelos, unhas), ossos e dentes, onde permanece por muitos e muitos anos.

Os principais efeitos lesivos do arsênico são:

1- vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular moderados, produzindo edema

discreto e persistente, mais acentuado no coração.

2- hiperemia e edema da mucosa do trato digestório, com formação de bolhas subepiteliais

contendo plasma ou sangue. Sua ruptura leva a um quadro de diarreia.

3- esteatose e necrose hepática, podendo evoluir para cirrose.

4- insuficiência renal com proteinúria intensa.

5- vasodilatação (eritema), hiperceratose e hiperpigmentação palmar e plantar e, às vezes,

formação de vesículas e evolução para carcinoma epidermoide ou basocelular.

6- focos de necrose e hemorragia no SNC e neuropatia periférica com parestesia, dormência e

dor.

7- aumento do risco de desenvolvimento de câncer de pele, pulmões, bexiga e fígado na

exposição crônica.
 COMPLEMENTAÇÃO MEDVET

Os animais geralmente se contaminam de forma acidental através da ingestão

de inseticidas e parasiticidas cutâneos (banhos de imersão) contendo derivados
do arsênico, ou da ingestão de plantas que foram borrifadas com arsenicais para
matar ervas daninhas. O envenenamento crônico também ocorre em animais
que estejam em regime de pastoreio em terras que recebem fumaça de
fundições de minérios contendo arsênico.

O ácido arsanílico é utilizado em rações de aves e porcos como estimulante do

crescimento, o que aumenta a possibilidade de envenenamento por erro na
composição da ração.

Envenenamento agudo: há uma gastrite ou gastroenterite grave,

frequentemente hemorrágica. Há dor abdominal intensa, vômito, diarreia e
tenesmo, junto com aceleração do pulso e da respiração.

Envenenamento crônico: há gastroenterite com diarreia moderadamente

intensa, estupor, incoordenação, convulsões e alteração de temperatura.

Principais lesões:
1- hepatite tóxica
2- hiperpigmentação e hiperceratose extrema
3- neurite, causadora de atrofia do nervo óptico e cegueira. Nervos motores
periféricos podem ser destruídos, o que leva à paraplegia e disfagia
4- em bovinos pode haver uma fibrose periarticular inexplicada, causando
enrijecimento das articulações.

V- AFLATOXINAS

São metabólitos altamente tóxicos e carcinogênicos produzidas por fungos do gênero Aspergillus
(A. flavus e A. parasiticus), quando as condições ambientais favorecem seu crescimento em certos
grãos de cereais, castanhas e sementes. Os alimentos mais contaminados são o amendoim,
milho e semente de algodão. As aflatoxinas são encontradas nos alimentos in natura e em seus
derivados, como fubá, pasta de amendoim, farinha de soja e semente de algodão, sendo comum
a contaminação de rações mal armazenadas. A exposição varia principalmente de acordo com
hábitos alimentares.
As aflatoxinas são absorvidas pela via digestiva e metabolizadas no fígado, onde produzem
vários derivados, inclusive epoxiderivados que possuem alta afinidade pelo DNA, podendo
causar mutação no gene TP53 e carcinoma hepatocelular, além de insuficiência hepática.

COMPLEMENTAÇÃO MEDVET

Há vários relatos de casos na literatura nos quais criações inteiras foram

intoxicadas (às vezes, várias fazendas de uma mesma região) por ração
contaminada (geralmente pela farinha de amendoim).

Todas as espécies são susceptíveis à sua hepatotoxicidade e carcinogenicidade,

incluindo peixes, mas a susceptibilidade varia dependendo de alguns fatores e
da espécie afetada. Animais jovens, machos e desnutridos são mais
susceptíveis. Cavalos são relativamente resistentes.

Aflatoxicose aguda: há necrose hepática grave dentro de horas, icterícia,

hemorragias disseminadas e edema.

Aflatoxicose crônica: há redução da velocidade de crescimento, queda na

produtividade e sinais de moléstia hep