ETIOPATOGÊNESE DA LESÃO

Prof.: Athos de Barros Vieira

VISÃO GERAL
A lesã o celular ocorre quando:
• As células sã o estressadas excessivamente que nã o sã o mais capazes
de se adaptar;
• Quando sã o expostas a agentes lesivos;
• Sã o prejudicadas por anomalias intrínsecas.
Os estímulos lesivos afetam muitas vias metabó licas e organelas
celulares.
A lesã o pode progredir de um está gio reversível e culminar em morte
celular.
TIPOS DE LESÃO
LESÃO CELULAR REVERSÍVEL
• As alteraçõ es morfoló gicas e funcionais
sã o reversíveis se o estímulo nocivo for
removido;
• Embora existam anomalias estruturais e
funcionais significativas, a lesã o ainda
nã o progrediu para um dano severo à
membrana e dissoluçã o nuclear.
•Degeneraçã o com acú mulo de á gua e eletró litos
•Degeneraçã o com acú mulo de proteínas
•Degeneraçã o com acú mulo de lipídios
•Degeneraçã o com acú mulo de carboidratos
LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL
• Caracterizada pela persistência do
dano;
• A célula nã o pode se recuperar e
morre.
• A necrose é a principal via de morte
celular em muitas lesõ es comumente
encontradas, como as que resultam de
isquemia, de exposiçã o a toxinas,
vá rias infecçõ es e trauma.
CAUSAS DA LESÃO

• Privaçã o de Oxigênio
• Agentes Químicos
• Agentes Infecciosos
• Reaçõ es Imunoló gicas
• Fatores Genéticos
• Desequilíbrios Nutricionais
• Agentes Físicos
• Envelhecimento
LESÃO REVERSÍVEL LESÃO IRREVERSÍVEL
Principais características morfoló gicas: Principais características morfoló gicas:

• Tumefação celular • Alterações citoplasmáticas.

• Degeneração gordurosa • Alterações nucleares.

MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
• A lesã o celular resulta de alteraçõ es bioquímicas e
funcionais em um ou mais dos vá rios componentes Hipotrofia
celulares essenciais. Hipertrofia
Adaptaçõ es
Hiperplasia
• As mú ltiplas alteraçõ es bioquímicas podem ser disparadas Metaplasia
por qualquer lesã o nociva. Célula
Estresse Normal
Homeostasia
1) DEPLEÇÃO DE ATP
EFEITOS NOS SISTEMAS CELULARES:
• Reduçã o da atividade da bomba de
só dio na membrana plasmá tica;
• Aumento compensató rio na glicó lise
anaeró bica;
• Falência da bomba de Ca2+;
• Rompimento estrutural do aparelho de
síntese proteica.
2) DANOS E DISFUNÇÕES MITOCONDRIAIS
EFEITOS:
• Falha na fosforilação oxidativa 
depleçã o ATP
• Fosforilação oxidativa anormal 
formaçã o de espécies reativas de
oxigênio, com efeitos deletérios.
• Formaçã o do poro de transição de
permeabilidade mitocondrial  perda
do potencial de membrana da
mitocô ndria e à alteraçã o do pH,
compromete a fosforilaçã o oxidativa.
• As mitocô ndrias contêm também vá rias
proteínas  Citocromo C 
ativam a via de apoptose.
 3) INFLUXO DE CÁLCIO
EFEITOS:
• Ativa enzimas:

Fosfolipases;
Proteases,
Endonucleases e
Trifosfatases de adenosina
(ATPases)- acelera a depleçã o de
ATP.
• O aumento dos níveis de Ca2+
intracelular resultam, também, na
induçã o da apoptose, através da
ativaçã o direta das caspases e pelo
aumento da permeabilidade
mitocondrial.
4) ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)

Reaçõ es autocatalíticas; as moléculas que

reagem com eles sã o, por sua vez,
convertidas em radicais livres
O dano é determinado por suas taxas de
produçã o e remoçã o - estresse oxidativo.
A geraçã o de radicais livres aumenta sob
vá rias circunstâ ncias:
Radiaçã o ionizante - hidrolisar
Metabolismo de substâ ncias químicas
exó genas. SUPERÓXIDO DISMUTASE (SODs) – Aumenta a taxa de decomposiçã o
espontâ nea do superoxido.
Na inflamaçã o  leucó citos. GLUTATIONA PEROXIDASE (GSH) – Detoxificaçã o de peró xidos
CATALASES – decomposiçã o do peró xido de hidrogênio.
ANTIOXIDANTES ENDÓGENOS OU EXÓGENOS – vitaminas E, A, C e o b-
caroteno que podem bloquear a formaçã o de radicais livres ou removê-
los..
5) DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
A isquemia, vá rias toxinas microbianas,
componentes líticos do complemento e por uma
variedade de agentes químicos e físicos.
Mecanismos bioquímicos que podem contribuir
para os danos à membrana:
• Diminuição da síntese de fosfolipídios 
queda dos níveis de ATP.
• Aumento da degradação dos fosfolipídios
ativaçã o de fosfolipases endó genas por
elevaçã o dos niveis de cá lcio citosó lico.
• Espécies Reativas de Oxigênio – peroxidaçã o
lipidica.
• Alterações do citoesqueleto - ativaçã o de
proteases pelo Ca2+ citosó lico aumentado.
• Produtos de degradação de lipídios – efeito
detergente.
CONSEQUÊNCIAS DA LESÃO À MEMBRANA
• Danos na membrana mitocondrial resultam em decréscimo da produçã o de ATP,
culminando em necrose.
• Danos à membrana plasmá tica levam à perda do equilíbrio osmó tico e influxo de
fluidos e íons, bem como à perda dos conteú dos celulares. As células podem, também,
perder metabó litos que sã o vitais para a reconstituiçã o do ATP, depletando, entã o, os
estoques de energia.
• Danos à s membranas lisossô micas resultam em extravasamento de suas enzimas
para o citoplasma e ativaçã o das hidrolases á cidas, em pH intracelular á cido da célula
lesada. Os lisossomos contêm ribonucleases (RNases), DNases, proteases, glicosidases
e outras enzimas. A ativaçã o dessas enzimas leva à digestã o enzimá tica dos
componentes celulares, e a célula morre por necrose.
6) DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS
Ativaçã o dos mecanismos de reparo das lesõ es de DNA, Sendo o dano
muito grave  a célula inicia seu programa de suicídio - apoptose.

Proteínas impropriamente dobradas - resultantes de mutaçõ es ou por

radicais livres 
ATIVIDADE
1) Defina patologia e suas principais causas.

2) Cite e defina os aspectos bá sicos da patologia.

3) Diferencie hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia mencionando suas causas.

4) Defina lesã o celular, tipos e características.

5) Descreva os seguintes mecanismos bioquímicos da lesã o celular:

a) Depleçã o de ATP;

b) Influxo de Cá lcio;

c) Radicais livres derivados do oxigênio.

 MORTE CELULAR

Prof.: Athos de Barros Vieira

MORTE CELULAR
•Processo de manutençã o e controle
•Equilibrio entre proliferaçã o de células novas X células senis
•Fisioló gicas
•Patoló gicas
•Consequência de lesõ es

TIPOS:
-Apoptose
-Necrose
APOPTOSE - CARACTERÍSTICAS
• Mecanismo regulado de morte celular, que elimina células indesejadas e células
lesadas de modo irreparável, com reaçã o mínima do hospedeiro.
• Caracterizada por degradaçã o enzimá tica de proteínas e DNA, iniciada pelas
caspases;
• Reconhecimento e remoçã o das células mortas pelos fagó citos.
• Iniciada por duas vias principais: Via Mitocondrial ou Via receptor de morte
 APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS
• Destruição programada de células durante a embriogênese.
• Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio
• Perda celular em populações celulares proliferativas
• Morte de células que já tenham cumprido seu papel
• Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos
• Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos
APOPTOSE EM CONDIÇÕES PATOLÓGICAS
Elimina células que estã o geneticamente alteradas ou lesadas de modo irreparável,
sem iniciar uma reaçã o severa no hospedeiro, mantendo mínima a lesã o tecidual.
•Lesão de DNA
•Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas.
•Lesão celular em certas infecções  Linfó citos T citotó xicos
•Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto
CARACTERÍSTICAS DA APOPTOSE

MORFOLÓGICAS BIOQUÍMICAS
• Retraçã o celular • Ativaçã o das Caspases
• Condensaçã o da cromatina • Quebra do DNA e Proteína
• Formaçã o de bolhas citoplasmá ticas e
corpos apoptó ticos
• Fagocitose das células apoptó ticas ou
corpos apoptó ticos  Anexina V
• Alteraçõ es da Membrana e
Reconhecimento pelos Fagó citos
VIAS DA APOPTOSE

VIA DO RECEPTOR DE MORTE

VIA MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA)
(EXTRÍNSECA)
• Iniciada pela perda dos sinais de • Responsável pela eliminaçã o de
sobrevivência, lesã o de DNA e acú mulo linfó citos autorreativos e lesã o por
de proteínas mal dobradas (estresse do linfó citos T citotó xicos; é iniciada pela
RE); associada ao extravasamento de participaçã o dos receptores de morte
proteínas pró -apoptó ticas da (membros da família do receptor de
membrana mitocondrial para o TNF) pelos ligantes nas células
citoplasma, adjacentes.
• inicia a ativaçã o das caspases; inibida
por membros antiapoptó ticos da família
Bcl, os quais sã o induzidos por sinais de
sobrevivência, incluindo os fatores de
crescimento.
VIAS
• A via mitocondrial (intrínseca) é iniciada pela perda dos sinais de sobrevivência, lesã o de
DNA e acú mulo de proteínas mal dobradas (estresse do RE); associada ao extravasamento
de proteínas pró -apoptó ticas da membrana mitocondrial para o citoplasma, onde inicia a
ativaçã o das caspases; inibida por membros antiapoptó ticos da família Bcl, os quais sã o
induzidos por sinais de sobrevivência, incluindo os fatores de crescimento.

• A via do receptor de morte (extrínseca) é responsável pela eliminaçã o de linfó citos

autorreativos e lesã o por linfó citos T citotó xicos; é iniciada pela participaçã o dos

receptores de morte (membros da família do receptor de TNF) pelos ligantes nas células

adjacentes.
MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DA APOPTOSE
 VIA INTRÍNSECA VIA EXTRÍNSECA
Aumento de permeabilidade mitocondrial
Liberaçã o de moléculas pró -apoptó ticas
Receptores de morte (família TNF)
Família Bcl
Fas (CD95) + FasL
Bcl-2, Bcl-x e Mcl-1 Bim, Bid e Bad
FasFasFas-
(antiapoptóicas) (sensores de lesã o)
Bax e Bak
(Pró-apoptóticos)

Citocromo c
+
Apaf-1 Caspases executoras

Apoptossoma  Caspase-9 Ativam nucleases

Smac/DIABLO  IAPs Degradam

nucleoproteinas, DNA,
matriz celular
MECANISMOS DE REMOÇÃO
• Fosfatidilserina
• Fatores solú veis
• Revestimento por AC e C1q
• Expressã o de Trombospondina

LIGAÇÃ O E ENGOLFAMENTO
FAGOCITOSE
NECROSE
Morte celular em organismo vivo seguida de autó lise e reaçã o inflamató ria.
Causas: Muitos agentes lesivos podem produzir necrose, pelos seguintes mecanismos:
(1) Reduçã o de energia, por obstruçã o vascular ou por inibiçã o dos processos
respirató rios da célula;
(2) Geraçã o de radicais livres;
(3) Açã o de enzimas líticas;
(4) Açã o direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da célula
(5) Agressã o direta à membrana citoplasmá tica, como ocorre na ativaçã o do
complemento ou de linfó citos T citotó xicos.
Quando a agressã o interrompe a produçã o de energia:

•Os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolases - no citosol iniciam a

autó lise;

•As hidrolases lisossô micas digerem todos os substratos celulares.

•Sã o liberadas alarminas (hmgb1, uratos e fosfatos) que sã o reconhecidas em

receptores celulares e induzem uma reaçã o inflamató ria.
OS PRINCIPAIS TIPOS DE NECROSE
Necrose de coagulaçã o

Necrose liquefativa

Necrose gangrenos

Necrose caseosa

Necrose gordurosa

Necrose fibrinoide
DEGENERAÇÕES
PROCESSOS DEGENERATIVOS

Lesõ es reversíveis decorrentes de alteraçõ es

bioquímicas que resultam no acú mulo de substancias
no interior das células resultando em alteraçõ es
morfoló gicas.
 DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA
Caracterizada pelo acumulo de á gua no citoplasma, tornando a cé lula
volumosa.
Vista com frequência nas cé lulas parenquimatosas do rim, fígado e coraçã o.
Patogenia: Resulta da retençã o de Na+ no citosol das cé lulas, ocorrendo por:
Falha da atividade da bomba de Na+/K+ .
Etiologia: Aná xio (hipó xia)  alteraçã o da respiraçã o celular  queda de ATP.
Carencia de oxigênio;
Falta de substratos  Desnutriçã o grave
Lise das ATPases  estado toxi-infecciosos
Virus  agridem a membrana  EDEMA
Soluçõ es hipertô nicas – desequilíbrio osmó tico  entrada de á gua;
Vô mitos/ Diarré ias  hipocalemia  alteraçã o na bomba Na+/K+
HEPATÓCITOS
DEGENERAÇÃ O HIALINA
Acú mulo de material proteico e acidó filo no meio intra ou extracelular,
Condensaçã o de filamentos intermediá rios ou do acú mulo de material
viral; ou proteínas endocitadas.
 ESTEATOSE
• É o acú mulo de gorduras no citoplasma de células que nã o as armazenam. Comum no fígado,
miocá rdio, tú bulos renais, mú sculos esqueléticos etc.
Resulta de:
(1) Maior aporte de á cidos graxos por ingestã o excessiva ou lipó lise aumentada;
(2) Síntese de á cidos graxos a partir do excesso de acetil-CoA nã o oxidada no ciclo de Krebs;
(3) Reduçã o na utilizaçã o de triglicerídeos ou de á cidos graxos para a síntese de lipídeos compl
(4) Menor formaçã o de lipoproteínas por deficiência na síntese de apoproteínas;
(5) Distú rbios no transporte de lipoproteínas por alteraçõ es no citoesqueleto.
Ingestã o abusiva de etanol e síndrome metabó lica sã o as causas mais comuns de esteatose
hepá tica.
LIPIDOSES
• Acú mulos intracelulares de outros lipídeos que nã o triglicerídeos;

Depósitos de Coleterol: Ateroscleros e Xantomas

DEPÓ SITOS DE COLESTEROL
Aterosclerose:
depó sitos de colesterol e ésteres na íntima de artérias de médio e grande calibres.
Multifatorial
PATOGÊNESE DA ATEROSCLEROSE
(1) Aumento dos espaços interendoteliais, que favorecem a penetraçã o de lipídeos na
íntima;
(2) Adesã o e agregaçã o plaquetá rias;
(3) Maior expressã o de moléculas de adesã o no endotélio e captura de monó citos
circulantes.
A LDL oxidada agride o endotélio;
Síntese de TNF-α e de IL-1, os quais, por açã o autó crina, ativam células endoteliais a
expor mais moléculas de adesã o e a produzir outras citocinas e quimiocinas,
responsáveis pela diapedese de monó citos para a íntima.
DEGENERAÇÃO POR ACÚMULO DE CARBOIDRATOS
GLICOGENOSES:
- Doenças genéticas caracterizadas pelo acumulo de glicogênio nas células do fígado,
rins, mú sculos esqueléticos e coraçã o
- Depó sitos intralisossô micos ou no citosol.
...