Hematologia e Oncologia

SEO
11
HEMATOLOGIA E
ONCOLOGIA
127 / ANEMIAS ................................................................... 837
Anemias causadas por sangramento .......................... 843
Anemia aguda ps-hemorrgica ......................... 843
Anemia crnica ps-hemorrgica ........................ 844
Anemias causadas por eritropoiese deficiente ............ 844
Anemias microcticas .......................................... 844
Anemia por deficincia de ferro ................... 846
Anemia por deficincia do
transporte de ferro ................................... 848
Anemias por utilizao de ferro ................... 848
Anemia da doena crnica ........................... 849
Anemias normocrmicas-normocticas ............... 849
Anemias hipoproliferativas .......................... 849
Anemia aplstica ......................................... 850
Anemia mielotsica ...................................... 851
Mielodisplasia .............................................. 852
Anemia macroctica no megaloblstica ............. 853
Anemias macrocticas megaloblsticas ................ 853
Anemia causada por deficincia de
Vitamina B12 ............................................ 853
Anemia causada por deficincia
de folato .................................................. 856
de vitamina C .......................................... 858
Anemias causadas por hemlise excessiva ................. 858
Hemlise causada por defeitos extrnsecos
das hemcias .................................................. 859
Anemia causada por hiperatividade
reticuloendotelial ..................................... 859
Anemias causadas por anormalidades
imunolgicas ........................................... 860
Anemia causada por leso mecnica ............ 862
Hemlise causada por defeitos intrnsecos
das hemcias .................................................. 863
Anemias causadas por alteraes da
membrana das hemcias .......................... 863
Anemias causadas por distrbios do
metabolismo das hemcias ...................... 864
Anemias causadas por sntese defeituosa
de hemoglobina ...................................... 865
Anemia falciforme .................................... 866
Doena da hemoglobina C ....................... 868
Doena da hemoglobina S-C .................... 868
Doena da hemoglobina E ....................... 868
Talassemias .............................................. 868
Doena da hemoglobina S-talassemia ......... 870
128 / SOBRECARGA DE FERRO .......................................... 870
835
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836 / SEO 11 HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

129 / TRANSFUSO ................................................................
Coleta do sangue ...........................................................
Teste de pr-transfuso ..................................................
Produtos sangneos ......................................................
Tcnica ..........................................................................
Complicaes ................................................................
Hemaferese teraputica .................................................
873
873
873
875
876
877
881
130 / DISTRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS ...........................

Policitemia vera .............................................................
Eritrocitose secundria ............................................
Mielofibrose ..................................................................
Trombocitemia primria .................................................
Trombocitopenia secundria ...................................
883
883
887
887
888
889
131 / HEMOSTASIA E DISTRBIOS DE COAGULAO ..........

Distrbios hereditrios da coagulao ............................
Hemofilia ................................................................
Distrbios hereditrios incomuns da coagulao ........
Distrbios adquiridos da coagulao ..............................
Distrbios da coagulao relacionados
doena heptica .................................................
Coagulao intravascular disseminada ....................
Distrbios da coagulao causados por
anticoagulantes circulantes .................................
890
899
899
901
901
901
901
904
132 / DISTRBIOS TROMBTICOS ........................................ 906

133 / DISTRBIOS PLAQUETRIOS ........................................ 908
Trombocitopenia ............................................................ 908
Disfuno plaquetria ..................................................... 913
134 / DISTRBIOS VASCULARES HEMORRGICOS ...............
Prpura simples .............................................................
Prpura senil ..................................................................
Telangiectasia hemorrgica hereditria ...........................
Prpura de Henoch-Schnlein ........................................
Prpura vascular causada por disproteinemias ...............
Vasculite leucocitoclstica ..............................................
Sensibilizao auto-eritrocitria ......................................
916
916
916
916
917
917
918
918
135 / LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA ................................. 918

136 / DISTRBIOS EOSINOFLICOS ........................................ 925
137 / SNDROMES HISTIOCTICAS ......................................... 928
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138 / LEUCEMIAS ...................................................................

Leucemia aguda ............................................................
Leucemia crnica ...........................................................
Sndrome mielodisplsica ..............................................
931
933
936
940
139 / LINFOMAS ....................................................................

Doena de Hodgkin .......................................................
Linfomas no-Hodgkin ...................................................
Linfoma de Burkitt ..................................................
Micose fungide ............................................................
941
941
944
948
948
140 / DISCRASIAS PLASMOCITRIAS ...................................

Gamopatia monoclonal de significao
indeterminada ............................................................
Macroglobulinemia ........................................................
Mieloma mltiplo ..........................................................
Doenas de cadeia pesada .............................................
949
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949
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951
953
CAPTULO 127 ANEMIAS / 837

141 / DISTRBIOS DO BAO .............................................
Hiperesplenismo ........................................................
Sndromes esplenomeglicas .....................................
Ruptura esplnica .......................................................
955
955
958
958
142 / UMA VISO GERAL DO CNCER ............................. 959

143 / IMUNOLOGIA TUMORAL ..........................................
Antgenos tumorais ....................................................
Respostas do hospedeiro a tumores ...........................
Imunodiagnstico de tumores ....................................
Imunoterapia ..............................................................
966
966
967
968
969
144 / PRINCPIOS DO TRATAMENTO ONCOLGICO ......... 971

145 / DISTRBIOS HEMATOLGICOS
ASSOCIADOS AIDS E MALIGNIDADES .............. 981
127 / ANEMIAS
So as redues do nmero ou contedo de hemoglobina das hemcias devido
a sangramento, eritropoiese deficiente, hemlise excessiva ou uma combinao dessas alteraes.
Abreviaes Utilizadas neste Captulo
AdoCbl
ag
AHAI
ATG
CHCM
C3
EDTA
ELISA
EPO
Fe
G6PD
Adenosilcobalamina
Atograma
Anemia hemoltica auto-imune
Globulina antitimoctica (eqina)
Concentrao da hemoglobina corpuscular mdia
Complemento
cido etilenodiaminotetractico
Ensaio imunoabsorvente ligado enzima
mtodo imunoenzimtico
Eritropoietina
Ferro
Glicose-6-fosfato desidrogenase
O termo anemia tem sido utilizado de maneira

incorreta como um diagnstico; mais adequadamente, denota um complexo de sinais e sintomas. O tipo
de anemia define seu mecanismo fisiopatolgico e
sua natureza essencial, permitindo um tratamento
apropriado. No investigar uma anemia leve um
erro grave; sua presena indica um distrbio de base
e sua gravidade fornece poucas informaes sobre
sua gnese ou significado clnico real.
Os sintomas e sinais da anemia representam respostas cardiovasculares e pulmonares compensatrias
gravidade e durao da hipoxia tecidual. A anemia
grave (por exemplo, Hb < 7g/dL) pode estar associada
a fraqueza, vertigens, cefalias, zumbidos, pontos luminosos na viso, fadiga fcil, enjo, irritabilidade e
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Hb
Ht
HCM
HPF
HPN
MeCbl
NaCl
O2
Hemoglobina
Hematcrito
Hemoglobina corpuscular mdia
Hemoglobinria paroxstica fria
Hemoglobinria paroxstica noturna
Metilcobalamina
Cloreto de sdio
Oxignio
PO2
RDW
VCM
Presso parcial de oxignio

Amplitude do volume de distribuio (de hemcias)
Volume corpuscular mdio
mesmo comportamento estranho. Podem ocorrer amenorria, perda da libido, queixas gastrointestinais e,
algumas vezes, ictercia e esplenomegalia. Finalmente, pode resultar em insuficincia cardaca ou choque.
Podem ser utilizados padres diagnsticos gerais para facilitar o diagnstico diferencial (ver
TABELA 127.1). A anemia resulta de um ou mais
de trs mecanismos bsicos: sangramento, eritropoiese deficiente (produo de hemcias) e
hemlise excessiva (destruio de hemcias). A
perda de sangue deve ser considerada em primeiro lugar. Uma vez descartada, somente os dois
outros mecanismos precisam ser considerados. J
que a sobrevida das hemcias de 120 dias, a
manuteno de populaes estveis necessita re-
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novao diria de 1/120 das clulas. A total cessao da eritropoiese resulta em um declnio ao redor de 10% de hemcias por semana (1% ao dia).
A eritropoiese deficiente resulta em reticulocitopenia relativa ou absoluta. Quando os valores
de hemcias caem > 10% por semana (ou seja,
500.000 hemcias/L) sem hemorragia, a hemlise um fator causal.
Uma abordagem conveniente para a maioria das
anemias que resultam de eritropoiese deficiente o
exame das alteraes na forma e tamanho celulares.
Assim, as anemias microcticas-hipocrmicas (ver
Avaliao Laboratorial, adiante) sugerem sntese deficiente de heme ou globina (por exemplo, deficincia de ferro [Fe], talassemia e defeitos de sntese
relacionados hemoglobina, anemia da doena crnica). Em contraste, anemias normocrmicas-normocticas sugerem um mecanismo hipoproliferativo
ou hipoplsico. Algumas anemias so caracterizadas por macrcitos (grandes hemcias), que sugerem um defeito na sntese do DNA. Geralmente,
estas anemias so causadas por metabolismo defeituoso da vitamina B12 ou do cido flico, ou por
uma interferncia na sntese de DNA devido a agentes quimioterpicos citorredutores. A resposta adequada da medula ssea anemia evidenciada pela
reticulocitose ou policromatofilia sangnea.
Do mesmo modo, alguns mecanismos pouco
comuns de destruio aumentada (por exemplo,
seqestro esplnico, hemlise mediada por anticorpos, funo defeituosa da membrana das hemcias e hemoglobina anormal) so de grande
auxlio no diagnstico diferencial de anemias
hemolticas.
Um princpio crtico para o tratamento das anemias administrar tratamento especfico, o que
implica na necessidade de um diagnstico especfico. A resposta ao tratamento corrobora o diagnstico. Embora o tratamento com mltiplas drogas (ou seja, tratamento ao acaso) possa fornecer uma resposta transitria da anemia, tal tratamento no justificvel, pois apresenta risco de
seqelas srias. A transfuso de hemcias proporciona uma forma de correo instantnea, que
deve ser reservada para pacientes com sintomas
cardiopulmonares, sinais de sangramento ativo
TABELA 127.1 CARACTERSTICAS DAS ANEMIAS COMUNS

Etiologia ou tipo
Perda aguda de
sangue
Alteraes morfolgicas
Caractersticas especiais
Na hemorragia grave pode haver hemcias

nucleadas e desvio esquerda dos leuccitos;
leucocitose e trombocitose
Perda crnica de Semelhante anemia devido deficincia de ferro; pode apresentar caractersticas de perda
sangue
aguda de sangue, caso tenha havido hemorragia intensa recente sobreposta
Deficincia de
Microctica, aniso e poiquilocitose; reticulocito- Podem estar presentes: acloridria, lngua careca
ferro
penia; medula hiperplsica, com hemoe unhas baqueteadas; ausncia de ferro
globinizao retardada
corvel na medula; Fe srico baixo; capacidade total de ligao de Fe aumentada; ferritina srica baixa; ferritina eritrocitria baixa
Deficincia de vi- Macrcitos ovais; anisocitose; reticuloci- Nvel srico de B12 < 180pg/mL (< 130pmol/L);
tamina B12
topenia; leuccitos hipersegmentados;
envolvimento GI e SNC freqente; teste
medula megaloblstica
de Schilling positivo, bilirrubina srica
elevada; DHL aumentada; anticorpos para
o fator intrnseco no soro (comum), secreo ausente do fator intrnseco gstrico
Deficincia de
Caractersticas semelhantes s da deficin- Folato srico < 5ng/mL (< 11nmol/L); folato
folato
cia de vitamina B12
eritrocitrio < 225ng/mL de hemcias
(< 510nmol/L); deficincia nutricional
e malabsoro (espru, gestao, lactncia, alcoolismo)
Insuficincia me- Normocrmica-normoctica; reticulocitope- Pode ser idioptica (> 50%) ou secundria
dular
nia; aspirado de medula geralmente pre exposio a drogas txicas ou a agentes
judicado ou pode mostrar hipoplasia da
qumicos txicos (por exemplo, cloranfenicol,
srie eritride ou de todos os elementos
quinacrina, hidantonas, inseticidas)
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Normocrmica-normoctica, com policromatofilia; medula hiperplsica
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TABELA 127.1 CONTINUAO

Etiologia ou tipo
Alteraes morfolgicas
Caractersticas especiais
Anemia sideroblstica
Geralmente hipocrmica, mas dimrfica Defeito metablico congnito ou adquirido; Fe

normoctica e macroctica; medula himedular corvel (em quantidade adequada);
perplsica, com hemoglobinizao retarresposta B6 (rara); comumente parte da
dada; sideroblastos anelados
sndrome mielodisplsica
Hemlise aguda
Normocrmica-normoctica; reticulocitose; Bilirrubina srica e DHL aumentadas; urobihiperplasia eritride da medula

linognio aumentado nas fezes e na urina;
hemoglobinria nos casos fulminantes;
hemossiderinria
Hemlise crnica
Normocrmica-normoctica; reticulocitose; Bilirrubina srica e DHL aumentadas; ciclo vital

hiperplasia eritride da medula;
das hemcias diminudo; turnover de Fe
pontilhado basfilo (especialmente na
radioativo aumentado; hemossiderinria
intoxicao por chumbo)
Esferocitose hereditria
Micrcitos esferides; hiperplasia eritride

normoblstica
Concentrao mdia de hemoglobina eritrocitria

aumentada; fragilidade aumentada de hemcias; ciclo vital de hemcias marcadas diminudo; radioatividade aumentada do bao
(excede a do fgado)
Hemoglobinria Normoctica (pode ser hipocrmica devido

paroxstica no deficincia de Fe); a medula pode ser
turna
hiper ou hipocelular
Urina escura pela manh; hemossiderina; testes de hemlise cida (Ham) e de acargua positivos
Crio-hemoglobin- Normocrmica-normoctica
ria paroxstica
Aps exposio ao frio; causada por uma

crioaglutinina ou hemolisina; geralmente
associada sfilis ou a outras infeces
Anemia falciforme
Aniso e poiquilocitose; algumas hemcias falciformes no esfregao; falcizao completa na preparao com hipoxia ou exposio hiperosmolar
Bastante restrita a negros; isostenria urinria;

a eletroforese mostra hemoglobina S; podem ocorrer crises vasoclusivas dolorosas
e lceras das pernas; alteraes sseas visveis ao raio X
Talassemia
Microctica; clulas afiladas; clulas-alvo;

Fragilidade eritrocitria diminuda; hemoglobinas
pontilhado basoflico; aniso e poiquilociA2 e F geralmente elevadas; comumente
tose; hemcias nucleadas em homozigotos
associada a ancestrais do Mediterrneo; os
homozigotos so anmicos desde a lactncia; esplenomegalia; alteraes sseas visveis ao raio X
Infeco ou infla- Normocrmica-normoctica inicialmente,

Fe srico diminudo; capacidade total de ligamao crnica
a seguir microctica; medula normoblso de Fe diminuda; ferritina srica nortica; depsitos de Fe adequados
mal, ferritina eritrocitria normal e contedo de Fe normal na medula
Invaso medular
(mielotsica)
Aniso e poiquilocitose; hemcias nucleadas;

precursores granulocticos precoces; a
aspirao medular pode estar prejudicada, ou mostrar leucemia, mieloma ou
clulas metastticas
Infiltrao medular com granulomas infecciosos, neoplasia, fibrose ou histiocitose

lipdica; hematomegalia e esplenomegalia
presentes; pode-se demonstrar alteraes
sseas; a captao de Fe radioativo maior
no bao e no fgado do que no sacro
Fe = ferro; DHL = desidrogenase lctica.
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incontrolvel ou alguma forma de insuficincia

hipoxmica de um rgo terminal. Os procedimentos de transfuses e componentes sangneos so discutidos no Captulo 129.
A TABELA 127.2 classifica as anemias de acordo com a causa.
Avaliao laboratorial
Os testes laboratoriais quantificam o grau de
anemia e fornecem dados para auxiliar o conhecimento de sua causa.
Coleta da amostra de sangue O sangue
preferencialmente colhido atravs de venopuno,
apesar de, algumas vezes, ser suficiente a puno
da ponta dos dedos com uma lanceta estril. Os
testes especficos determinam qual anticoagulante, se necessrio, deve ser adicionado aos tubos
de coleta. Dispe-se de tubos a vcuo com agulhas de ponta dupla para facilitar a coleta; eles
contm anticoagulantes apropriados para a maioria dos testes de rotina.
Entretanto, a maioria dos tubos a vcuo disponveis comercialmente no esterilizada; o reflu-
xo de sangue dos tubos cheios para as veias pode

permitir a entrada de bactrias. Para evitar tais
infeces, deve-se remover o torniquete antes da
cessao do fluxo de sangue para o tubo; o brao
do paciente no deve ser movimentado durante a
coleta (mesmo a elevao de alguns centmetros,
aps o preenchimento do tubo, pode diminuir a
presso venosa o suficiente para produzir refluxo), e no se deve exercer presso sobre a rolha
do tubo. Sempre que possvel, devem-se utilizar
tubos ou agulhas estreis e tubos com sistema de
vlvula de segurana.
O cido etilenodiaminotetractico (EDTA) o
anticoagulante preferido para coletas hematolgicas, pois a morfologia menos distorcida e as
plaquetas so melhor preservadas. Ele pode ser
adicionado a tubos de testes limpos, ou a tubos a
vcuo com EDTA obtidos comercialmente. As lminas devem ser preparadas em 3 a 4h aps a
obteno do sangue ou em 1 ou 2h para a contagem de plaquetas.
Para pequenas quantidades de sangue, ou quando no possvel a venopuno, o dedo, os lobos
TABELA 127.2 CLASSIFICAO DAS ANEMIAS SEGUNDO A CAUSA

Sangramento
Agudo
Crnico
Eritropoiese deficiente
Microctica
Deficincia de ferro
Deficincia do transporte de ferro
Utilizao de ferro
Reutilizao de ferro
Talassemias (ver defeitos intrnsecos das hemcias, adiante)
Normocrmica-normoctica
Hipoproliferao
Em doena renal
Em insuficincia endcrina (tireide, hipfise)
Na depleo proteica
Anemia aplstica
Mielotsica
Mielodisplasia (ver Cap. 138)
Macroctica
Deficincia de vitamina B12
Deficincia de folato
Deficincia de cobre (ver Cap. 4)
Deficincia de vitamina C
Hemlise excessiva
Defeitos extrnsecos das hemcias
Hiperatividade reticuloendotelial com esplenomegalia
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Anormalidades imunolgicas
Hemlise isoimune (isoaglutinina)
Hemlise auto-imune
Hemlise por anticorpos quentes
Hemlise por anticorpos frios
Hemoglobinria paroxstica noturna
Leso mecnica
Trauma
Infeco
Defeitos intrnsecos das hemcias
Alteraes da membrana
Congnita
Porfiria eritropoitica congnita (ver Cap. 14)
Eliptocitose hereditria
Esferocitose hereditria
Adquirida
Estomacitose
Hipofosfatemia
Distrbios metablicos (deficincias enzimticas hereditrias)
Defeitos da via de Embden-Meyerhof
Defeitos da via de monofosfato hexose (deficincia de G6PD)
Hemoglobinopatias
Anemia falciforme (Hb S)
Doenas da Hb C, S-C e E
Talassemias (, - e )
Doena da hemoglobina S-talassemia
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das orelhas ou, em lactentes, a superfcie plantar do

calcanhar so rapidamente puncionados com uma
lanceta estril descartvel, penetrando-se em profundidade suficiente para assegurar um fluxo espontneo de sangue. Deve-se evitar presso indevida que
possa fazer com que os lquidos teciduais diluam o
sangue durante a coleta da amostra.
Em algumas circunstncias, os tubos com EDTA
so utilizados para testes de coagulao. Independentemente do anticoagulante usado, uma vez que
a anemia significante (Ht < 20%) ou a policitemia
(Ht > 50%) pode afetar os resultados da coagulao, o volume da amostra deve ser ajustado, aps
serem conhecidos os dados do hemograma. Para a
anemia significante, pode-se adicionar menos sangue quantidade fixa de anticoagulante, retirandose o sangue em uma seringa; para a policitemia, a
quantidade de anticoagulante deve ser reduzida (ver
TABELA 127.3).
Hemograma completo O hemograma completo uma avaliao bsica que geralmente inclui Hb, Ht, contagem de leuccitos, contagem
diferencial de leuccitos, contagem de plaquetas
e uma descrio do esfregao sangneo, relativa
morfologia e grau de policromatofilia, e disperso e arquitetura de plaquetas. Freqentemente, inclui-se a contagem dos eritrcitos, especialmente quando se deseja o clculo dos ndices
hematimtricos.
As indicaes para um hemograma completo incluem suspeita de doena hematolgica neoplsica,
inflamatria, ou infecciosa, e triagem de lactentes < 1
ano, mulheres grvidas, idoso mantido em instituio e pacientes com anormalidades nutricionais.
controverso seu valor durante a avaliao de rotina
do paciente que ser internado.
Podem-se detectar anemia, eritrocitose, leucemia, insuficincia da medula ssea, infeco, inflamao ou reaes colaterais de drogas. O exame do esfregao sangneo pode auxiliar na deteco de outras anormalidades (por exemplo, trombocitopenia, parasitas da malria e outros parasitas, formao significativa de rouleaux e a presena de hemcias nucleadas ou granulcitos
imaturos, incluses em hemcias ou granulcitos), que podem ocorrer apesar de contagens normais. A avaliao do esfregao sangneo importante para a avaliao da morfologia de hemcias e leuccitos anormais.
Com a tecnologia automatizada, as contagens
de hemcias, Hb, Ht e plaquetas encontram-se disponveis em 30 segundos. Em casos raros, as contagens sangneas tambm so feitas misturandose um volume medido de sangue com um diluente
apropriado ou agente que induz lise, e a contagem
feita em uma cmara sob microscopia. A Hb pode
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TABELA 127.3 AJUSTE DO VOLUME DE

UMA AMOSTRA SANGNEA PARA O
HEMATCRITO EM UM TESTE DE
COAGULAO
Volume sangneo para
0,5mL de anticoagulante
Ht (vol %)
10
12
14
16
18
20
> 20, < 50
> 50
ADULTOS
CRIANAS
3,0
1,8
3,0
1,8
3,1
1,9
3,2
1,9
3,3
2,0
3,4
2,0
4,5*
2,7*
Utilizar um tubo especialmente
preparado com volume reduzido de anticoagulante
* Quando se deixa o tubo encher passivamente, o vcuo no

mesmo dever retirar automaticamente este volume.
ser medida colorimetricamente, aps tratamento

com cido clordrico diludo, que permite a comparao colorimtrica ou espectrofotomtrica com
padres de hematina ou cianometemoglobina, respectivamente. O Ht medido atravs de centrifugao de um volume de sangue e determinao da
porcentagem de hemcias em relao ao volume
sangneo total. A contagem diferencial de leuccitos feita aps corar-se uma gota de sangue, em
uma lmina de vidro, com um corante metacromtico (por exemplo, corante de Wright) e examinando-a sob microscopia de imerso em leo.
Conta-se um mnimo de 100 leuccitos e cada tipo
relatado em porcentagem. Alguns instrumentos
automatizados tambm fazem contagens diferenciais atravs de reconhecimento de padres. O
nmero de plaquetas pode ser estimado no esfregao sangneo (utilizando-se 20.000/L para cada
plaqueta observada num dado campo de imerso
em leo [90]).
Os valores normais para a contagem total de leuccitos variam entre 4.300 e 10.800/L; os valores
normais para a contagem diferencial de leuccitos
so: neutrfilos segmentados 34 a 75%, neutrfilos em faixa 8%, linfcitos 12 a 50%, moncitos
3 a 15%, eosinfilos 5% e basfilos 3%.
Contagem de hemcias O valor normal, ao nvel do mar, de 5,4 0,8 milhes/L para homens e
4,8 0,6 milhes/L para mulheres. Ao nascimento,
esta contagem ligeiramente maior; por volta do terceiro ms, cai para nveis ao redor de 4,5 0,7
milhes/L, elevando-se gradativamente, aps os 4
anos de idade at a puberdade.
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O nvel normal da Hb de 16 2g/dL para homens e de 14 2g/dL para mulheres. O Ht (ou seja, o
volume de hematcrito), de 47 5% para homens e
de 42 5% para mulheres. Os critrios diagnsticos
para anemia, em homens, so: hemcias < 4,5
milhes/L, Hb < 14g/dL ou Ht < 42%; para mulheres, estes critrios so: hemcias < 4 milhes/L, Hb
< 12g/dL ou Ht <37%.
Contagem de reticulcitos A reposio diria de hemcias (40.000 a 50.000/L) representa
0,5 a 1,5% da contagem total de eritrcitos. Essas clulas podem ser identificadas como clulas
policromatoflicas nas coloraes de rotina (corantes de Wright ou de Giemsa coram os resqucios de RNA) ou reticulcitos em colorao supravital, os quais reconhecem o material reticular endoplasmtico dentro das clulas. A contagem de reticulcitos feita, utilizando-se algumas gotas de sangue inicialmente coradas com
azul de metileno fresco e contracoradas com
corante de Wright. Sob imerso em leo, contase o nmero de 1.000 hemcias consecutivas com
retculo corado em azul e expresso em porcentagem (normalmente 0,5 a 1,5%). Os reticulcitos
podem ser enumerados utilizando-se contadores
diferenciais automatizados.
Uma vez que os reticulcitos representam uma
populao de clulas jovens, a contagem de reticulcitos um critrio importante da atividade
medular, que pode ser considerado como uma
resposta necessidade de renovao de hemcias. A contagem aumentada de reticulcitos (reticulocitose) sugere uma resposta restauradora
aps sangramento agudo ou aps tratamento especfico para anemias causadas por eritropoiese
deficiente (ou seja, anemias por deficincia de
vitamina B12, cido flico e ferro). A reticulocitose particularmente intensa em anemias hemolticas e em sangramento agudo e grave. Pode
indicar o incio da remisso de uma anemia
aplstica ou leucemia. Uma contagem normal de
reticulcitos numa anemia indica incapacidade
da medula ssea em responder apropriadamente.
Tal reticulocitopenia geralmente se deve a uma
deficincia nutricional ou hormonal que resulta
em eritropoiese deficiente; um mecanismo dramtico a presena de infeces virais (especialmente o parvovrus B19 humano) como causa da grave diminuio de produo, mas transitria, de eritrcitos.
ndices hematimtricos O tipo de anemia
pode ser indicado pelos ndices hematimtricos:
volume corpuscular mdio [VCM], hemoglobina corpuscular mdia [HCM] e a concentrao
de hemoglobina corpuscular mdia [CHCM]. As
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842
populaes de hemcias so denominadas microcticas (VCM < 80fL ou macrocticas (VMC

> 95fL). O termo hipocromia refere-se a populaes de hemcias com contedo de HCM
< 27pg/hemcias ou CHCM < 30%. Estas relaes quantitativas geralmente podem ser reconhecidas num esfregao de sangue perifrico e,
juntamente com os ndices, permitem a classificao das anemias que se correlacionam com a
classificao etiolgica (ver TABELA 127.1) e
auxiliam muito o diagnstico.
Tcnicas eletrnicas automatizadas medem diretamente a Hb, o contedo de hemcias e o
VCM, enquanto o Ht, a HCM e a CHCM so
calculados a partir destes dados. Assim, o VCM
tornou-se o ndice hematimtrico mais importante no diagnstico diferencial de anemias, tendo declinado a confiana nos valores derivados
(especialmente Ht). Um histograma de anisocitose (variao do tamanho celular) pode ser expresso automaticamente como o coeficiente de
variao de amplitude do volume de distribuio
(RDW) de hemcias.
Tambm pode ocorrer poiquilocitose (variao
no tamanho). Podem-se identificar evidncias de
leso das hemcias diretamente em seus fragmentos, pores de clulas rotas (esquistcitos), assim como evidncias de alteraes significativas
das membranas das clulas ovais (ovalcitos) ou
clulas esferocticas. As clulas-alvo (clulas
afiladas com uma mancha central de Hb) so clulas que apresentam Hb insuficiente ou excesso
de membrana.
Aspirao e bipsia da medula ssea Esses estudos proporcionam observao direta da
atividade e maturao eritrocitria dos precursores das hemcias, maturidade anormal (dispoiese)
das clulas e semiquantificao da quantidade,
distribuio e padro celular do contedo de ferro (Fe). til em anemias e quando se suspeita
de leucemia ou mielotsica. A cultura simultnea
do aspirado de medula ssea proporciona um
excelente instrumento para o diagnstico em pacientes com febre de origem desconhecida. Alm
disso, podem-se fazer anlises citognica e molecular no material aspirado em neoplasias hematopoiticas ou outras, ou em leses congnitas suspeitas. Pode-se realizar a fluxocitometria
em estados linfo ou mieloproliferativos para definir o imunofentipo.
Como a aspirao e a bipsia da medula ssea
no so difceis, nem apresentam risco significante, podem ser realizadas logo quando se suspeita de doenas hematolgicas. Em geral, ambas podem ser realizadas em um nico procedi-
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mento. Uma vez que a bipsia necessita de profundidade ssea adequada, geralmente utilizada a crista ilaca posterior (ou menos comumente
na anterior). Aps a insero da agulha de bipsia,
aspira-se uma pequena quantidade de medula (preferencialmente < 0,5mL) numa seringa. Algumas
gotas so espalhadas diretamente em lminas a
serem coradas com corantes metacromticos (por
exemplo, de May-Grnwald, Giemsa, Wright) e
examinadas sob microscopia. O aspirado restante pode ser colocado em heparina para estudo
subseqente ou anlise citognica; uma poro
pode ser deixada para coagular sendo manuseada
como um tecido cirrgico. Quando se deseja uma
cultura de medula ssea, 1mL aspirado, aps a
obteno do material histolgico, atravs da mesma
agulha implantada. A bipsia do ncleo pode ento ser obtida com a mesma agulha inserida para
aspirao, avanando-se 1cm e cortando-se com
lmina rotatria. O ncleo deve ser descalcificado e manuseado como tecido cirrgico. Caso se
deseje somente uma aspirao, pode-se utilizar o
esterno ou a coluna vertebral dorsolombar. Devese evitar a aspirao > 2mL de medula, uma vez
que a diluio com sangue perifrico dificulta a
interpretao.
Fragilidade eritrocitria (fragilidade osmtica) Prepara-se uma srie de 12 tubos de ensaio
pequenos contendo solues de cloreto de sdio
(NaCl), que variam de 0,28 a 0,5% em incrementos de 0,02%. Coloca-se uma gota de sangue do
paciente em cada um dos tubos e o sangue de um
controle normal em uma outra srie de tubos. A
porcentagem de NaCl, na qual a hemlise se inicia (normalmente 0,44 0,04%), e a porcentagem na qual o primeiro tubo mostra hemlise
completa (geralmente em torno de 0,32 0,04%)
so anotadas.
Caso existam muitos esfercitos, como na ictercia hemoltica familiar (por exemplo, esferocitose congnita), a hemlise surgir em concentraes
mais altas devido ao aumento de fragilidade. Se a
clula predominante for anormalmente fina, como
na talassemia maior, a hemlise surgir inicialmente em concentraes mais baixas e, em alguns
casos, nunca ser completa.
Os outros testes so discutidos adiante, juntamente com as anemias especficas e distrbios
de sangramento. Para uma descrio do tempo
de hemostasia (por exemplo, tempo de sangramento, retrao e observao do cogulo, produtos de degradao de fibrina/fibrinognio, e tempo de tromboplastina parcial e tempo de protrombina), ver TABELA 131.2.
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ANEMIAS CAUSADAS
POR SANGRAMENTO
ANEMIA AGUDA
PS-HEMORRGICA
a anemia causada por hemorragia macia rpida.
Etiologia e patognese
Como a reserva medular limitada, pode haver
anemia resultante de hemorragia macia associada
ruptura espontnea ou traumtica, ou inciso de um
grande vaso sangneo, eroso de uma artria devido
a leses (por exemplo, lcera pptica ou processo
neoplsico), ou falha dos processos normais de hemostasia. Os efeitos imediatos dependem da durao
e volume da hemorragia. A perda sbita de um tero
do volume sangneo pode ser fatal, mas pode-se
perder at dois teros vagarosamente durante 24h sem
que exista tal risco. Os sintomas so causados pela
diminuio sbita do volume sangneo e por subseqente hemodiluio, com diminuio da capacidade de transporte de O2 do sangue.
Sintomas e sinais
A evoluo da hemorragia determina o grau dos
sintomas. Podem ocorrer desmaios, tontura, sede,
sudorese, pulso rpido e fraco e respirao rpida
(inicialmente profunda, a seguir superficial). A hipotenso ortosttica comum. A presso arterial
(PA) pode, de incio, elevar-se ligeiramente devido
constrio reflexa arteriolar, para cair gradualmente
em seguida. Caso o sangramento continue, a PA pode
cair e haver bito (ver tambm Cap. 204).
Achados laboratoriais
Durante e imediatamente aps a hemorragia, a
contagem de hemcias, a Hb e o Ht so enganosamente altos devido vasoconstrio. Dentro de algumas horas, o lquido tecidual penetra na circulao, levando hemodiluio e queda da contagem
de hemcias e Hb proporcionalmente gravidade
do sangramento. A anemia resultante normoctica. Podem ocorrer granulocitose polimorfonuclear
e elevao da contagem de plaquetas nas primeiras
horas. Alguns dias aps o evento de sangramento,
surgem evidncias de regenerao (ou seja, reticulocitose): os esfregaos sangneos podem revelar
policromatofilia e macrocitose leve; se a hemorragia for macia e aguda, podem-se observar normoblastos ocasionais e leuccitos imaturos.
Tratamento
O tratamento imediato consiste em hemostasia,
restaurao do volume sangneo e tratamento do
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choque. A transfuso sangnea, a nica maneira

confivel de restaurar rapidamente o volume sangneo, indicada para sangramento intenso com
ameaa de colapso vascular. O plasma o substituto temporrio mais satisfatrio do sangue. As tentativas com agentes qumicos (principalmente perfluoroqumicos) capazes de transportar O2 tm tido
apenas um limitado sucesso. A infuso de soluo
salina ou dextrose tem somente efeito benfico transitrio. Indicam-se repouso absoluto, lquidos por
via oral (conforme a tolerncia) e outras medidas
padro para o tratamento do choque. O tratamento
subseqente pode incluir Fe para repor a quantidade perdida no sangramento.
ANEMIA CRNICA
PS-HEMORRGICA
uma anemia microctica causada por hemorragia moderada e prolongada, como a que ocorre
no sangramento GI crnico (por exemplo, lcera pptica ou hemorridas) ou em um stio urolgico ou ginecolgico.
As caractersticas clnicas e o tratamento da
anemia crnica ps-hemorrgica sero discutidos mais adiante, no tpico Anemia por Deficincia de Ferro.
ANEMIAS CAUSADAS POR

ERITROPOIESE DEFICIENTE
ANEMIAS MICROCTICAS
A sntese deficiente ou defeituosa da heme ou
da globina produz uma populao de hemcias
microcticas. Entretanto, as alteraes iniciais podem ser mnimas. O diagnstico diferencial (ver
TABELA 127.4) inclui anemia por deficincias
de Fe, de transporte de Fe e anemias da utilizao de Fe, anemia da doena crnica e talassemias (ver adiante Anemias Causadas por Sntese
Defeituosa da Hemoglobina). O termo anemia
microctica foi substitudo por anemia hipocrmica-microctica, uma vez que o grau de hipocromia varia.
Distrbios no metabolismo de ferro
O Fe distribudo nos pools ativo metablicos e de armazenamento. O Fe corpreo total
no homem adulto sadio est por volta de 3,5g e
na mulher, 2,5g; a diferena est relacionada ao
tamanho corpreo e ausncia comum de um
pool significante de Fe de armazenamento nas
mulheres. O contedo aproximado no pool ativo
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de um homem normal de 2.100mg na Hb, 200mg

na mioglobina, 150mg nas enzimas teciduais
(heme e no heme) e 3mg no compartimento de
transporte de Fe. O Fe armazenado nas clulas
teciduais como ferritina (700mg) e hemossiderina (300mg).
Absoro de Fe A dieta mdia americana,
que contm 6mg de Fe/kcal de alimento, muito
adequada para a homeostasia do Fe. Contudo, a
variao significativa na biodisponibilidade do Fe
diettico altera acentuadamente a absoro. A
absoro de Fe melhor quando o alimento contm Fe heme (carne). A absoro de Fe no heme
reduzida por uma variedade de outros alimentos (como fitatos e polifenis de fibras vegetais,
tanatos de chs, incluindo fosfoprotenas, farelo). Assim, muitas interaes entre alimentos resultam em biodisponibilidade. O cido ascrbico o nico elemento alimentar comum que,
sabidamente, capaz de aumentar a biodisponibilidade do Fe no heme.
Dos 10mg ao dia de Fe disponvel na dieta, no
adulto apenas 1mg absorvido, o qual essencialmente equivalente perda diria pela descamao celular da pele e intestino. Na depleo
de Fe, a absoro aumenta mas raramente para
> 6mg de Fe, exceto que seja adicionado Fe suplementar. Durante a infncia, existe um aumento significativo das necessidades de Fe e parece
que as crianas esto num equilbrio de Fe-positivo para cobrir estas necessidades.
Embora a absoro de Fe ocorra no duodeno
e parte superior do jejuno, outras atividades GI
afetam a absoro. Assim, o Fe no heme da
dieta reduzido ao estado ferroso e liberado dos
ligantes alimentares pelas secrees gstricas.
Ainda no so claros os mecanismos reais de
absoro do Fe. Contudo, a regulao da absoro mediada de alguma maneira importante
pelas clulas da mucosa intestinal. O sinal primrio para a clula intestinal parece estar relacionado ao pool total de Fe corpreo. A concentrao de ferritina srica est inversamente
relacionada quantidade de Fe absorvida; a ferritina (ou transferrina) pode fornecer este sinal.
A eritropoiese aumentada (por exemplo, anemia
hemoltica congnita) tambm pode afetar a regulao da captao e reteno de Fe pelas clulas da mucosa intestinal.
Metabolismo do Fe O Fe das clulas da mucosa intestinal transferido para a transferrina,
que uma protena transportadora de Fe com dois
stios de ligao, sintetizada no fgado; este sistema capaz de captar o Fe das clulas (intestinais,
macrfagos) e liber-lo aos receptores especficos
nos eritroblastos, clulas placentrias e hepticas.
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A transferrina liga-se aos receptores especficos de

membrana nos eritroblastos, o complexo transferrina-Fe entra no precursor eritrocitrio por endocitose e o Fe transferido para a mitocndria, que
insere o Fe na protoporfirina para transform-lo em
heme. A transferrina (com uma meia-vida plasmtica de 8 dias) expulsa para reutilizao.
O Fe no utilizado pela sntese eritrocitria
transferido pela transferrina para o pool de armazenamento, que possui duas formas. A mais
importante a ferritina (uma famlia heterognea
de protenas formada ao redor de um ncleo de Fe),
que uma frao de armazenamento solvel e ativa encontrada no fgado (nos hepatcitos), medula
ssea, bao (nos macrfagos), hemcias e no soro.
O pool de ferritina tecidual muito lbil e est
prontamente disponvel para qualquer exigncia
corprea de Fe. A ferritina circulante (soro) parece
ter sua origem no sistema fagocitrio mononuclear
(reticuloendotelial) e sua concentrao circulante
paralela ao das reservas corpreas (1ng/mL equivalente a 8mg de Fe no pool de armazenamento). O segundo pool de armazenamento de Fe est
na hemossiderina, um pool relativamente insolvel armazenado primariamente no fgado (nas clulas de Kupffer) e na medula (nos macrfagos).
Como a absoro de Fe muito limitada, o corpo possui um mecanismo altamente conservador
para manejar suas necessidades dirias. Com a idade, as hemcias sofrem fagocitose por parte dos
fagcitos mononucleares. A digesto resulta em Fe
disponvel, que captado pela transferrina para
reutilizao. Este sistema de reutilizao do Fe
to eficiente que cerca de 97% das necessidades
dirias de Fe (cerca de 25mg) so obtidas deste
pool de armazenamento; outra 1mg deriva da
absoro intestinal.
Avaliao laboratorial
Fe e capacidade de ligao do Fe Ambos os
testes devem ser realizados, j que a relao entre
seus valores importante. Existem diversos testes
e a variao do normal depende do mtodo a ser
utilizado. Geralmente, o Fe srico normal de 75 a
150g/dL (13 a 27mol/L) para homens e 60 a
140g/dL (11 a 25mol/L) para mulheres; a capacidade total de ligao de Fe varia de 250 a
450g/dL (45 a 81mol/L). A concentrao de Fe
srico baixa na deficincia de Fe e na anemia da
doena crnica e elevada nos estados hemolticos
e sndromes de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128).
Os pacientes recebendo tratamento com Fe por via
oral podem apresentar Fe srico normal, apesar da
deficincia existente; em tais circunstncias, um teste vlido requer a suspenso da terapia com Fe por
24 a 48h. A capacidade de ligao de Fe (ou trans-
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ferrina) elevada na deficincia de Fe, mas reduzida na anemia da doena crnica.

A ferritina srica, que medida atravs de
mtodos de radioimunoensaio, uma glicoprotena de armazenamento de Fe que existe como
isoferritina especfica de tecidos. A variao do
normal, na maioria dos laboratrios, de 30 a
300ng/mL e a mdia geomtrica de 88 para homens e 49 para mulheres. As concentraes sricas
de ferritina relacionam-se estreitamente com as reservas corpreas totais de Fe; assim, as concentraes baixas (< 12ng/mL) ocorrem somente nos estados de deficincia de Fe e as concentraes elevadas ocorrem nos estados de sobrecarga de Fe.
Nos casos de leso heptica (ou seja, hepatite) ou
de algumas neoplasias (especialmente leucemia
aguda, doena de Hodgkin e tumores do trato GI),
quando a ferritina pode ser semelhante a um reagente de fase aguda, as concentraes sricas de
ferritina tambm esto elevadas. Deste modo, as
concentraes baixas de ferritina srica sempre
identificam a deficincia de Fe, mas podem estar
falsamente elevadas devido leso hepatocelular
ou presena de uma resposta de fase aguda.
O receptor srico de transferrina pode ser avaliado por ensaio imunoabsorvente ligado enzima
mtodo imunoenzimtico (ELISA), utilizando um
anticorpo monoclonal contra o receptor solvel.
Uma vez que o ELISA calcula a massa corprea
total dos receptores teciduais, esta uma medida
relativa da poro proliferativa ativa do ritron. A
variao do normal de 3,0 a 8,5g/mL. Os nveis
esto aumentados na deficincia inicial de Fe tecidual e em casos de eritropoiese aumentada. Os nveis so normais na anemia da doena crnica.
A ferritina eritrocitria pode ser medida coletando-se sangue em heparina e separando as hemcias dos leuccitos e plaquetas (que tambm
contm ferritina) atravs de centrifugao Hypaque.
Aps hemlise, o radioimunoensaio da ferritina
eritrocitria indica o estado do armazenamento durante os 3 meses anteriores (ou seja, o perodo de
vida das hemcias). A ferritina eritrocitria normal
varia com o teste empregado, mas geralmente est
entre 5 e 48ag/hemcia. Este valor < 5ag/hemcia
nas anemias por deficincia de Fe e est acentuadamente elevado (quase sempre > 100ag/hemcia)
nos estados de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). O
nvel no afetado pela funo heptica ou outras
doenas agudas.
Protoporfirina eritrocitria livre A protoporfirina eritrocitria livre est mensuravelmente aumentada nos casos de sntese alterada na heme (por exemplo, deficincia de Fe, intoxicao por chumbo).
Entretanto, tem utilidade limitada, j que no diferencia a deficincia de Fe devido anemia de uma
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doena crnica, sendo, deste modo, amplamente

substituda pelas avaliaes de ferritina.
Anemia por deficincia de ferro

(Anemia Hemorrgica Crnica; Anemia Hipocrmica-Microctica; Clorose; Anemia Hipocrmica da Gestao, Perodo Neonatal e Infncia)
uma anemia crnica caracterizada por hemcias
pequenas e plidas e depleo das reservas de Fe.
Etiologia
Deve sempre ser considerado como o mecanismo primrio da deficincia de Fe e a causa
mais importante de anemia, a perda sangnea;
nos adultos virtualmente o nico mecanismo
possvel. Em homens, a causa mais freqente o
sangramento oculto crnico, geralmente do trato
GI. Nas mulheres na pr-menopausa, a perda
menstrual pode ser a causa, mas devem-se considerar outros mecanismos. Embora se possa supor que a ausncia de menstruao durante a
gravidez protege a me da deficincia de Fe,
necessria a suplementao de Fe por haver uma
perda lquida de Fe no feto em desenvolvimento
(ver ANEMIA no Cap. 251).
A deficincia de Fe pode tambm ser causada
por necessidade de Fe aumentada, absoro de Fe
diminuda, ou ambas. A deficincia de Fe provvel durante os dois primeiros anos de vida, caso o
Fe diettico seja inadequado para o crescimento
rpido. As meninas adolescentes podem tornar-se
deficientes em Fe devido dieta inadequada para
as necessidades aumentadas do crescimento e
menstruao. O estiro de crescimento em meninos adolescentes tambm pode produzir um aumento significativo na demanda de Fe, resultando em
eritropoiese deficiente em Fe.
Outras bases da anemia podem ser a absoro
diminuda de Fe aps gastrectomia, sndromes
de malabsoro do intestino delgado superior e,
ocasionalmente, algumas formas de pica (primariamente barro), mas tais mecanismos so raros,
quando comparados com o sangramento. As principais formas de pica (por exemplo, amido, barro, gelo, etc.) esto associadas ingesto diminuda, causada por substituio calrica, ao invs de absoro diminuda. Nos casos de hemlise intravascular crnica (por exemplo, hemoglobinria paroxstica noturna, coagulao intravascular disseminada crnica, prteses de vlvulas cardacas defeituosas), a fragmentao de
hemcias (reconhecvel em um esfregao perifrico) podem produzir deficincia de Fe devido a
hemoglobinria e hemossiderinria crnicas.
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Fisiopatologia
Como o Fe precariamente absorvido, a maioria das pessoas tem dificuldade em satisfazer as
necessidades dirias. Perdas adicionais devido
menstruao (mdia de 0,5mg ao dia), gravidez (0,5
a 0,8mg ao dia), lactao (0,4mg ao dia) e sangramento devido a doena ou acidente levam prontamente deficincia de Fe. A depleo de Fe, que
ocorre em estgios, culmina em depleo.
Estgio 1 A perda de Fe excede a ingesto, provocando a depleo progressiva das reservas de Fe (representadas pelo contedo de Fe na medula ssea).
Embora a Hb e o Fe plasmtico permaneam normais,
a concentrao srica de ferritina cai < 20ng/mL).
Conforme as reservas de Fe diminuem, ocorre um
aumento compensatrio da absoro de Fe diettico e
da concentrao de transferrina (representada por uma
elevao da capacidade de ligao de Fe).
Estgio 2 As reservas exauridas no satisfazem as necessidades da medula eritride. Enquanto
o nvel plasmtico de transferrina aumenta, a concentrao plasmtica de Fe diminui, levando a
uma diminuio progressiva da disponibilidade
de Fe para a formao de hemcias. Quando o Fe
plasmtico cai a nveis < 50g/dL (< 9mol/L) e
a saturao de transferrina para < 16%, a eritropoiese prejudicada. A concentrao do receptor
de ferritina srica eleva-se (< 8,5mg/L).
Estgio 3 Ocorre uma anemia com aparecimento de hemcias e ndices normais.
Estgio 4 Apresenta microcitose, e, em seguida, hipocromia.
Estgio 5 A deficincia de Fe afeta os tecidos,
resultando em sintomas e sinais.
Sintomas e sinais
Alm das manifestaes usuais da anemia alguns
sintomas parecem ser especficos da falta de Fe. Na
deficincia crnica e grave de Fe, o paciente pode apresentar pica (por exemplo, por sujeira ou tinta) ou pagofagia
(desejo por gelo); glossite, quilose e coilonquia e, em
casos raros, apresentar disfagia associada rede esofgica ps-cricide (ver DISTRBIOS OBSTRUTIVOS no
Cap. 20). Finalmente, podem ocorrer fadiga e perda
do vigor, devido a um efeito separado sobre os tecidos
(talvez uma disfuno enzimtica celular relacionada
s enzimas que contm Fe).
Diagnstico
Apesar da pica e, especialmente, a pagofagia
sugerirem deficincia de Fe como o mecanismo do
diagnstico diferencial de anemia microctica, no
existem sintomas ou sinais patognomnicos. Portanto, os achados laboratoriais (ver TABELA 127.4)
so crticos para o diagnstico. O critrio clssico
de eritropoiese com deficincia de Fe a ausncia
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TABELA 127.4 DIAGNSTICO DIFERENCIAL DA ANEMIA MICROCTICA

Deficincia
no transporte
de ferro
Utilizao
de ferro
Reutilizao
de ferro
M>H
Ausentes
Ausentes
M>H
Presentes
Presentes
M>H
Ausentes
Ausentes
Normal
:
0
:Normal
> 50
:
> 10
Sem dados
disponveis
> 400
30 400
<5
Sem dados
disponveis
> 50
5 45
1:1 1:2
1:1 1:2
1:1 5:1
1:1 1:2
Ausente
Ausentes
Presente
Ausentes
Presentes
Presente
Ausentes
Deficincia
de ferro
Sangue perifrico
Microcitose (M) versus hipocromia (H)
M>H
Clulas-alvo policromatoflicas
Ausentes
Hemcias pontilhadas
Ausentes
Amplitude do volume de distribuio
de hemcias
Ferro srico
Ferro srico: capacidade de ligao de ferro
:
Saturao da transferrina (%)
< 10
Ferritina srica
(normal, 30 300ng/mL)
< 12
Ferritina eritrocitria
(normal, 5 48ag/hemcia)
Medula ssea
Relao eritrcito-granulcito
(normal, 1:3 1:5)
Ferro medular
Sideroblastos anelados
= aumentada; = diminuda.
de reservas de Fe na medula. Outros achados laboratoriais seguem um padro previsvel dos estgios
fisiopatolgicos. A baixa concentrao de ferritina
srica (< 12ng/mL) identifica deficincia de Fe.
Entretanto, os nveis de ferritina so elevados na
presena de leso heptica e em algumas neoplasias e devem ser interpretados com cuidado. O aumento do receptor de transferrina srica para
> 8,5g/mL e concentraes reduzidas de ferritina
nas hemcias (< 5ag/mL) proporciona uma avaliao no invasiva excelente do estado do Fe.
Uma vez que a deficincia de Fe limita a eritropoiese, ocorre a reticulocitopenia. A presena de
policromatofilia em um esfregao sangneo perifrico, em um paciente com caractersticas de deficincia de Fe, sugere que o Fe se tornou recentemente disponvel. No estando presente uma fonte
exgena, as possveis causas so o sangramento
proximal ao duodeno (local de absoro de Fe),
sangue peritoneal livre de uma gravidez ectpica e
Fe de um estado hemoltico intravascular (por
exemplo, hemoglobinria noturna paroxstica).
Tratamento
O tratamento com Fe, sem a busca da causa, uma
m prtica; o local de sangramento deve sempre ser
pesquisado, mesmo em casos de anemia leve.
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O Fe pode ser fornecido por vrios sais de ferro

(por exemplo, sulfato, fumarato ou gluconato ferroso)
Fe sacarato VO 30min antes das refeies (alimentos ou anticidos podem reduzir sua absoro). A adio de cido ascrbico (500mg) aumentar a absoro de Fe sem agravar o desconforto gstrico. O Fe em cpsulas entricas com
revestimento no bem absorvido e no tem lugar
na terapia. O Fe por via oral mais seguro que o
parenteral, embora a taxa e padro de resposta de
Hb sejam os mesmos. O Fe parenteral deve ser
reservado a pacientes que no toleram ou no ingerem o Fe por via oral, ou para aqueles que perdem
grandes quantidades de sangue de forma contnua,
devido a distrbios capilares ou vasculares (por
exemplo, telangiectasia hemorrgica hereditria).
A resposta mxima de reticulcitos geralmente
ocorre 7 a 10 dias aps o incio da reposio de Fe.
O grau de reticulocitose menor que o atingido na
reposio com B12 ou cido flico nas anemias megaloblsticas. O reconhecimento de policromatofilia progressiva no esfregao sangneo permite
documentar o processo de reparo com menos esforo e custo do que o exigido na contagem real de
reticulcitos. Durante duas semanas, a Hb eleva-se
pouco, mas a elevao subseqente deve ser de 0,7
a 1g/semana na anemia grave. Uma resposta sub-
02/02/01, 13:45
normal pode ser resultante de hemorragia contnua,

infeco de base ou doena maligna, ingesto insuficiente de Fe ou, muito raramente, malabsoro
de Fe por via oral. Conforme a Hb aproxima-se de
seu valor normal, seu ritmo de aumento diminui; a
anemia deve estar corrigida em 2 meses. O tratamento deve ser continuado por 6 meses para repor as reservas teciduais.
Anemia por deficincia do

transporte de ferro
(Atransferrinemia)
A anemia por deficincia do transporte de ferro
extremamente rara e ocorre quando o Fe no pode
se mover dos locais de armazenamento (clulas
mucosas, fgado, etc.) para os precursores eritropoiticos. O mecanismo presumvel compreende a
ausncia da protena transportadora de Fe, a transferrina, ou a presena de uma molcula defeituosa
de transferrina. Alm da anemia, a hemossiderose
do tecido linfide proeminente, especialmente ao
longo do trato GI.
Anemias por utilizao de ferro

As anemias por utilizao de ferro so causadas por utilizao inadequada ou anormal do Fe
intracelular para a sntese de Hb, apesar das quantidades adequadas ou aumentadas de Fe dentro
das mitocndrias dos precursores das hemcias
em desenvolvimento. Este defeito inclui hemoglobinopatias, primariamente do tipo talassmico e anemias sideroblsticas ou mieloblsticas.
J que outras caractersticas clnico-laboratoriais
auxiliam a definir as circunstncias da talassemia,
o termo sideroblstica geralmente aplicado para
o segundo subgrupo.
Como os estados sideroblsticos (ou idiopticos)
primrios so atualmente definidos como parte da
sndrome mielodisplsica, o termo sideroblastose
utilizado apenas por alguns para inferir-se todas
as formas verdadeiramente displsicas.
Embora a anemia sideroblstica seja comumente
microctica e hipocrmica, uma alta amplitude de
volume de distribuio (RDW) de hemcias resulta da populao dimrfica (grande e pequena)
de clulas circulantes; a heterogeneidade celular
reconhecvel ao exame do esfregao sangneo
perifrico. Uma evidncia importante para a sntese defeituosa da heme no sangue perifrico a
presena de hemcias-alvo, policromatoflicas e
pontilhadas (ou seja, sidercitos). Outras caractersticas laboratoriais incluem aumento da concentrao de Fe e ferritina sricos e saturao da transferrina. A hiperplasia eritride com caractersti-
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cas displsicas est presente na medula ssea; a

colorao do ferro revela a caracterstica morfolgica patognomnica de mitocndrias paranucleares carregadas de Fe nas hemcias em desenvolvimento (sideroblastos anelados). Nas formas
adquiridas, especialmente a forma idioptica ou
primria, outras caractersticas de mielodisplasia
so evidentes com granulocitopoiese e megacaricitos uninucleados.
Estas anemias caracterizam-se particularmente
pela evidncia de eritropoiese ineficaz, definida
clinicamente como anemia e reticulocitopenia relativa ou absoluta na presena de hiperplasia eritride. O Fe radiomarcado transfere-se rapidamente da transferrina plasmtica para a medula, mas
no reaparece normalmente nas hemcias circulantes numa taxa normal. Os estudos ferrocinticos fornecem evidncias de eritropoiese ineficaz,
implicando em que a dispoiese aumenta a morte
intramedular de hemcias.
Etiologia e fisiopatologia
Os mecanismos fisiopatolgicos especficos que
produzem sideroblastos reconhecveis so desconhecidos. A lista de doenas que esto ocasionalmente associadas com sideroblastose impressionante e virtualmente todas produzem outros defeitos mais tpicos de eritropoiese.
A anemia sideroblstica pura, sem alteraes na
arquitetura e produo de plaquetas e leuccitos,
extremamente rara. Virtualmente, todos os casos
com essas alteraes esto associados com o estado mielodisplsico.
Prognstico e tratamento
Os melhores resultados de um tratamento so
obtidos aps reconhecimento e remoo de uma
causa especfica (especialmente lcool). Apesar
dos raros casos congnitos responderem piridoxina, na dose de 50mg, 3 vezes ao dia VO, a
correo completa da anemia no obtida. Tentativas semelhantes, em casos adquiridos, no
produziram respostas. Em geral, os casos idiopticos devem ser tratados sintomaticamente
como parte da abordagem mielodisplasia. Se a
anemia produz sintomas cardiopulmonares, as
transfuses de concentrados de hemcias podem
ser necessrias. As transfuses podem ser evitadas em pacientes cuja eritropoietina (EPO) srica seja menos que apropriada para a Hb medida.
A reposio de EPO pode produzir estmulo adequado ao aumento dos valores de hemcias prximos ao normal evitando a necessidade de transfuses. Devido sobrecarga j significativa de
Fe, tais transfuses aceleram o surgimento de
sintomas clnicos secundrios hemossiderose,
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devendo-se considerar a terapia com quelantes

de Fe. Quase todos os casos idiopticos so parte da sndrome mielodisplsica, deste modo,
aplicvel o tratamento para a sndrome mielodisplsica (ver MIELODISPLASIA, adiante).
Anemia da doena crnica

(Anemia da Reutilizao de Ferro)
A anemia da doena crnica a segunda forma mais comum de anemia no mundo. Inicialmente, as hemcias so normocticas; com o tempo elas se tornam microcticas. O principal aspecto o de que a massa eritride medular no
consegue se expandir apropriadamente em resposta anemia.
Pensava-se que esse tipo de anemia ocorria
como parte de um distrbio crnico em que as
infeces, doenas inflamatrias (especialmente
AR) e cncer so as mais freqentemente identificadas; entretanto, a doena de base no precisa necessariamente ser crnica, j que as caractersticas fisiopatolgicas desta anemia surgem temporariamente durante, virtualmente, qualquer infeco ou inflamao. Trs mecanismos fisiopatolgicos foram identificados: 1. Tem-se demonstrado a ligeira reduo da sobrevida das hemcias (dentro do potencial de produo compensatria de uma medula normal) em pacientes com
cncer e doena granulomatosa infecciosa crnica. O mecanismo exato desta leso extracorpuscular de hemcias desconhecido, embora, recentemente, 50.000kD de protena tenham sido
encontrados em alguns pacientes com cncer. 2.
A diminuio da produo de EPO e da resposta
medular resulta em eritropoiese deficiente. As
citocinas derivadas de macrfagos (por exemplo, interleucina-1, fator de necrose tumoral,
interferon-) encontradas em pacientes com
infeces, estados inflamatrios e cncer causam esta diminuio na produo de EPO. 3. O
metabolismo intracelular de Fe est prejudicado.
A eficiente reciclagem de Fe derivado de hemcias senescentes proporciona um mecanismo crtico de equilbrio do Fe. Na doena crnica, as
clulas reticulocitrias retm tenazmente Fe das
hemcias senescentes, tornando-o indisponvel
para a sntese de Hb pelo ritron. Existe reticulocitopenia e insuficincia de compensao da
anemia atravs de hiperplasia eritride. O metabolismo prejudicado de Fe e a resultante eritropoiese deficiente tambm se devem produo
de citocina inflamatria.
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Sintomas, sinais e achados

laboratoriais
Os achados clnicos so, geralmente, os da
doena de base (sejam infeces, inflamaes ou
cncer). Os achados laboratoriais so mostrados
na TABELA 127.4. A anemia geralmente moderada, raramente com Hb < 8g/dL, a no ser que
tambm exista um mecanismo adicional complicante. A determinao da ferritina e transferrina
srica auxilia a diferenciar a deficincia de Fe das
anemias das doenas crnicas. Se houver deficincia de Fe associada a anemias da doena crnica, a ferritina srica no est aumentada (geralmente permanecendo < 100ng/mL). Assim,
no quadro clnico de infeco, inflamao ou cncer, um nvel marginal de ferritina sugere que a
deficincia de Fe sobrepe-se anemia da doena
crnica. Como, s vezes, a ferritina srica pode
atuar como um reagente de fase aguda, pode-se
usar o receptor de ferritina ou transferrina srica
eritrocitria para o diagnstico.
Tratamento
O mais importante tratar a doena de base. Uma
vez que as anemias geralmente so leves, normalmente as transfuses no so necessrias, e com
freqncia, a EPO recombinante corrige-as com
poucas ou sem transfuses. Como ocorrem tanto a
produo reduzida como a resistncia da medula
EPO, especialmente em pacientes com cncer, as
doses so um pouco maiores (150 a 300U/kg s.c. 3
vezes/semana) que as utilizadas na insuficincia
renal. provvel uma boa resposta se, aps 2 semanas de tratamento, a Hb aumentou > 0,5g/dL e a
ferritina srica est < 400ng/mL. necessria a
suplementao de Fe para assegurar uma resposta
adequada EPO.
ANEMIAS NORMOCRMICASNORMOCTICAS
A eritropoiese deficiente (ou seja, insuficincia
medular), resulta em anemias normocrmicas-normocticas, que se caracterizam por RDW normal e reticulocitopenia (ou seja, liberao diminuda de clulas), e a no expanso da massa eritride em resposta
anemia. Os mecanismos envolvidos compreendem
a hipoproliferao, hipoplasia e mielotsica.
Anemias hipoproliferativas
So anemias causadas por resposta deficiente ou
ausente EPO e a estmulos humorais da
citocina relacionados.
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O mecanismo fisiopatolgico das anemias

hipoproliferativas parece ser a diminuio de produo relativa ou absoluta de eritropoietina ou
um estado hipometablico com resposta prejudicada EPO. Conforme mencionado anteriormente, as anemias por deficincia de Fe e da doena
crnica so hipoproliferativas, uma vez que apresentam hiperplasia eritride restrita e diminuio
da produo de EPO e da responsividade medular. A hipoproliferao est comumente associada
a anemias de doena renal, estados hipometablicos (por exemplo, hipotireoidismo, hipopituitarismo) e insuficincia protica, todos reduzem a
produo de EPO.
ANEMIA DA DOENA RENAL

A gravidade da anemia correlaciona-se com a
extenso da disfuno renal. A produo renal de
EPO geralmente equipara-se funo excretora
renal; ocorre anemia quando o clearance de creatinina < 45mL/min. A produo diminuda de eritropoietina, resultante de EPO reduzida expressa como reticulocitopenia perifrica e resposta
medular subnormal (ausncia de hiperplasia eritride para o grau de anemia). As leses renais primrias da regio glomerular (por exemplo, amiloidose, nefropatia diabtica) geralmente resultam em
anemia mais grave, devido a seu grau de insuficincia excretora.
O termo anemia da insuficincia renal referese apenas ao mecanismo hipoeritropoieticonmico hipoproliferativo, mas outros mecanismos
podem aumentar a gravidade deste distrbio. Na
uremia, comum a hemlise leve; sua base
incerta, mas est relacionada com a reteno dos
debris metablicos da uremia que, de alguma
forma, lesam as hemcias. Menos comum, porm, mais facilmente reconhecvel, a anemia
associada fragmentao de hemcias (anemia
hemoltica traumtica), que ocorre quando o
endotlio renal vascular lesado (por exemplo,
na hipertenso maligna, poliarterite nodosa ou
necrose cortical aguda). A hemlise traumtica
pode ser reconhecida no esfregao de sangue perifrico pela fragmentao de hemcias e geralmente com trombocitopenia associada. Em crianas, esta pode ser uma doena aguda, geralmente
fatal e chamada de sndrome hemoliticourmica
(ver PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICASNDROME HEMOLITICOURMICA no Cap. 133).
O tratamento dirigido para a doena renal de
base. Caso se restabelea a funo renal adequada,
corrige-se a anemia. Em pacientes em dilise a longo prazo, ocorre eritropoiese aumentada, mas esta
raramente reverte-se ao normal. A EPO humana
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recombinante, iniciando-se com 50 a 100U/kg IV

ou s.c. 3 vezes por semana o tratamento de escolha. Devem ser administrados suplementos de Fe
para se atingir uma resposta adequada EPO. Virtualmente, todos os valores eritrocitrios aumentaro at o normal, ou quase, em 8 a 12 semanas. A
manuteno em doses reduzidas (cerca de metade da
dose de induo) pode ser dada 1 a 3 vezes/semana.
As transfuses raramente so indicadas, exceto
quando se desenvolvem sinais e sintomas cardiopulmonares.
ANEMIA DA DEPLEO PROTEICA

Os achados laboratoriais e clnicos imitam aqueles dos estados hipometablicos e da hipoeritropoietinemia. O mecanismo foi relacionado com o
hipometabolismo geral. O papel exato da protena
na hematopoiese no claro.
Anemia aplstica
(Anemia hipoplstica)
a anemia resultante da perda de precursores eritrides devido a defeito no pool de clulastronco ou a leso ao microambiente que mantm a medula, e quase sempre com valores de
VCM prximos ao limite superior.
O termo anemia aplstica, implica comumente
em pan-hipoplasia da medula com leucopenia e
trombocitopenia associadas. Esta confuso na nomenclatura levou ao termo aplasia pura de hemcias, que define a reduo acentuada e seletiva ou
a ausncia dos precursores eritrides. Embora ambos os distrbios sejam incomuns, a anemia aplstica mais comum.
Cerca de metade dos casos de anemia aplstica
verdadeira (mais comum em adolescentes e adultos
jovens) idioptica. As causas reconhecidas so os
agentes qumicos (por exemplo, benzeno, arsnico
inorgnico), radiao e drogas (por exemplo, antineoplsicos, antibiticos, drogas antiinflamatrias no
esterides [DAINE], anticonvulsivantes). O mecanismo desconhecido, mas a base parece ser uma hipersensibilidade seletiva (talvez gentica). Uma forma
muito rara de anemia aplstica, anemia de Fanconi
(um tipo de anemia aplstica familiar com alterao
ssea, microcefalia, hipogonadismo e pigmentao
marrom da pele), ocorre em crianas com cromossomos anormais. Portanto, no feito um diagnstico especfico at sobrevir alguma doena. Tais doenas (especialmente infeces agudas ou distrbios inflamatrios) podem resultar em citopenias perifricas. Com o desaparecimento do evento causal, os
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valores perifricos retornam ao normal, independentemente da massa medular reduzida.

A aplasia pura de hemcias implica em um mecanismo que, seletivamente, destri os precursores
eritrides. A eritroblastopenia aguda um desaparecimento reversvel breve de precursores eritrides na medula, durante uma variedade de doenas
virais agudas, especialmente em crianas. A infeco por parvovrus humano parece ser a causa mais
comum desse evento. Esta pode ser reconhecida fortuitamente, uma vez que a anemia tem uma durao maior que a infeco aguda. A aplasia crnica
de hemcias tem sido associada a distrbios hemolticos (eritroblastopenia aguda), timomas e leso
imunolgica e menos freqentemente a drogas (por
exemplo, tranqilizantes, anticonvulsivantes), toxinas
(fosfatos orgnicos), deficincia de riboflavina e leucemia linfoctica crnica. Uma forma congnita rara,
a sndrome de Blackfan-Diamond, que se pensava originalmente manifestar-se na infncia, tem sido
diagnosticada na idade adulta. A presena de anormalidades sseas dos polegares ou dedos e baixa
estatura sugerem o diagnstico.
Sintomas, sinais e achados
laboratoriais
Apesar do incio da anemia aplstica ser geralmente insidioso, em geral, ocorrendo durante semanas ou meses aps a exposio a uma toxina,
ocasionalmente explosivo. Os sinais variam com
a gravidade da pancitopenia. Os sintomas gerais
da anemia usualmente so graves. A palidez crea
da pele e das membranas mucosas caracterstica.
Os casos crnicos podem mostrar considervel pigmentao marrom da pele.
Pode ocorrer trombocitopenia grave, com sangramento das membranas mucosas e da pele. So
freqentes as hemorragias do fundo de olho. A agranulocitose, com infeces potencialmente fatais,
comum. No h esplenomegalia, a no ser que induzida por hemossiderose transfusional.
As hemcias so normocrmicas e normocticas (algumas vezes, marginalmente macrocticas).
A contagem de leuccitos 1.500/L3 comum,
a reduo ocorre principalmente nos granulcitos.
As plaquetas, em geral, esto acentuadamente reduzidas. Os reticulcitos esto diminudos ou ausentes, mesmo quando h hemlise coexistente. O
aspirado de medula ssea acelular. O Fe srico
est elevado.
Os sintomas da aplasia pura de hemcias so
geralmente mais leves e relativos ao grau da anemia ou ao distrbio de base. A celularidade e a
maturao da medula podem ser normais, exceto
pela ausncia completa de precursores eritrides.
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Tratamento
A globulina antitimoctica (ATG) eqina, em
dose de 15mg/kg diluda em 500mL de soluo
salina e infundida IV durante 4 a 6h, por 10 dias
consecutivos, tem produzido respostas em cerca
de 60% dos pacientes; ela se tornou o tratamento
de escolha para pacientes idosos ou aqueles sem
um doador compatvel. Como a ATG um produto biolgico, podem ocorrer reaes alrgicas
e doena do soro; todos os pacientes necessitam
de teste cutneo (para identificar alergia a soro
eqino) e corticosterides concomitantes (prednisona 40mg/m2 ao dia VO iniciando no 7 dia,
por 10 dias ou at cederem os sintomas). A ciclosporina (5 a 10mg/kg ao dia VO) to eficaz
quanto a ATG e tem produzido uma resposta em
cerca de 50% onde a ATG falhou, sugerindo que
seu mecanismo de ao pode ser diferente. A
combinao de ciclosporina e ATG tambm
eficaz. Atualmente, a eficcia desses agentes limitou o transplante aos casos muito graves ou
que no obtiveram resposta. Os pacientes no
responsivos ao tratamento com ATG ou ciclosporina podem responder ao tratamento com citocinas (EPO, fator estimulante de colnia de granulcitos ou fator estimulante de colnia de granulcitos e macrfagos).
O transplante de medula ssea de um gmeo
idntico ou parente HLA-compatvel um tratamento comprovado da anemia aplstica, particularmente naqueles < 30 anos de idade. No diagnstico, devem-se avaliar os irmos quanto compatibilidade dos antgenos linfocticos humanos
(HLA). Como as transfuses sangneas representam um risco para um transplante satisfatrio
subseqente, os produtos sangneos devem ser
utilizados somente quando essenciais.
A aplasia pura de hemcias tem sido satisfatoriamente tratada com imunossupressores (prednisona, ciclosporina e ciclosfosfamida), especialmente quando uma base imunolgica est implicada. J que os pacientes com aplasia pura de hemcias, associada a timoma, melhoram aps
timectomia, deve-se pesquisar a presena de tal leso atravs de tomografia computadorizada (TC),
devendo-se considerar a cirurgia.
Anemia mielotsica
a anemia causada por infiltrao e substituio
do espao medular normal por clulas anormais
ou no hematopoiticas.
Normocromia, anisocitose, poiquilocitose e a
presena de hemcias nucleadas no esfregao so
as marcas registradas da anemia mielotsica; tam-
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bm se observam clulas mielides imaturas. Estes achados ocorrem quando existe substituio
da medula por neoplasias infiltrativas, doenas
granulomatosas (lipdeos), doenas do armazenamento ou fibrose.
Os termos descritivos utilizados nesta anemia
podem causar confuso. A metaplasia mielide refere-se hematopoiese extramedular no fgado,
bao ou linfonodos, que pode acompanhar a mielotsica de qualquer causa. A mielofibrose, substituio da medula por faixas de tecido fibroso, pode
ser idioptica ou secundria. Um termo antigo,
metaplasia mielide agnognica, indica mielofibrose primria com ou sem hematopoiese extramedular. Em alguns casos, a mielosclerose (nova
formao ssea) associa-se mielofibrose.
Existe uma hiptese de que esta forma de anemia
a seqela lgica de uma quantidade diminuda de
tecido hematopoitico funcionante. Outros fatores
considerados, mas no comprovados, incluem um
defeito metablico relacionado com a doena de base
e, em alguns casos, com a eritrofagocitose.
A causa mais comum a metstase para a medula ssea oriunda de tumores primrios (mais
freqentemente da mama, ou prstata, com menos freqncia, rins, pulmes, supra-renais ou tireide). Nos distrbios mieloproliferativos (por
exemplo, estgio final ou de exausto da policitemia vera, leucemia mieloctica crnica, mielofibrose) pode-se observar anemia mielotsica Em
todas elas, pode-se observar fibrose medular, mas
a mielofibrose verdadeira um defeito de clula-tronco em que a fibrose reativa a outros
eventos. Em crianas, uma causa rara a doena
de Albers-Schnberg.
Sintomas e sinais
Em casos graves, podem estar presentes sintomas da anemia e da doena de base. A esplenomegalia pode ser macia e associada hepatomegalia. A presso da esplenomegalia pode estar apresentando sintomas, particularmente em pacientes
com mielofibrose ou doenas do armazenamento. A
substituio da medula por tumores malignos raramente se associa a aumento de volume de um rgo, e a hematopoiese modesta. Essa doena
metasttica quase sempre sugerida por leucoeritroblastose no sangue perifrico.
A anemia, em geral, moderadamente grave,
caracteristicamente normoctica, mas pode ser
levemente macroctica. As medidas da eritropoie-
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se apresentam valores normais ou aumentados,

em alguns casos. O ciclo vital das hemcias geralmente est reduzido. As alteraes na morfologia eritrocitria podem revelar extrema variao de tamanho e forma; no sangue perifrico,
tambm so freqentes as hemcias nucleadas
(na maioria normoblastos) e leuccitos imaturos. O termo leucoeritroblstico aplica-se a este
padro celular, que resulta da ruptura dos sinusides medulares e liberao de clulas imaturas
ou de hematopoiese extramedular. A policromatofilia e a reticulocitose esto quase sempre presentes. A reticulocitose, que pode ser causada
pela liberao prematura de reticulcitos da
medula ou de stios extramedulares, no necessariamente um ndice de regenerao sangnea
aumentada. A contagem de leuccitos pode ser
normal, reduzida ou aumentada. A contagem de
plaquetas geralmente baixa, podendo-se observar plaquetas gigantes e de forma bizarra.
Os estudos cinticos com Fe marcado podem
indicar atividade hematopoitica no bao e no fgado. A medula pode ser difcil de ser obtida atravs de aspirao; os achados variam de acordo com
a doena de base. A bipsia de medula, com o uso
de trpanos, geralmente necessria para o estabelecimento do diagnstico.
Os raios X revelam leses osseiformes (mielosclerose) caractersticas de mielofibrose de longa
durao ou outras alteraes sseas (ou seja, leses lticas ou osteoblsticas de uma neoplasia),
sugerindo a causa da anemia.
Tratamento
O distrbio de base deve ser tratado. Nos casos idiopticos, o tratamento de suporte. Indicam-se transfuses, se a anemia produzir sintomas cardiovasculares. Na mielofibrose primria,
a EPO ou os andrognios e os corticosterides
foram utilizados como tentativa de aumentar a
produo de hemcias ou de diminuir a hemlise; observaram-se apenas respostas modestas. A
hidroxiuria (500mg ao dia ou em dias alternados) diminui o tamanho do bao e aumenta os
valores eritrocitrios em muitos pacientes, mas a
resposta requer 6 a 12 meses de tratamento.
Mielodisplasia
A anemia comumente uma caracterstica proeminente da mielodisplasia (ver Cap. 138). Ela normocrmica-normoctica e associa-se a um menor
grau de atividade eritride na medula, a alteraes
megaloblastides e displsicas e, algumas vezes, a
nmeros aumentados de sideroblastos anelados,
como observado anteriormente. Com freqncia, a
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anemia sintomtica pode ser tratada com terapia de

EPO. particularmente bem-sucedida em pacientes cujos nveis de EPO srica so menores do que o
esperado para o grau de anemia. Uma vez que a eritropoiese defeituosa est presente e a anemia no
causada por diminuio da secreo de EPO, so
necessrias doses farmacolgicas; cerca de 50% de
pacientes respondem, eliminando assim a necessidade de transfuses.
ANEMIA MACROCTICA NO
MEGALOBLSTICA
A forma no megaloblstica da anemia macroctica (ou seja, VCM > 95fL/clula) heterognea, na
qual as alteraes macrocticas perifricas no esto
associadas com as caractersticas laboratoriais, bioqumicas e clnicas tpicas da megaloblastose.
A anemia macroctica no megaloblstica ocorre
em vrios estados clnicos, nem todos conhecidos. A
macrocitose com excesso de membrana eritrocitria
ocorre em pacientes com doena heptica crnica,
nos quais a esterificao do colesterol defeituosa.
Como a modelagem da membrana eritrocitria ocorre no bao, aps liberao de clulas da medula, as
hemcias podem estar levemente macrocticas aps
esplenectomia, embora essas alteraes no estejam
associadas com a anemia. A ingesto crnica de lcool tem-se associado com os ndices macrocticos
eritrocitrios (geralmente VCM de 95 a 105fL/clula);
essas alteraes no so causadas por deficincia de
cido flico ou outro mecanismo metablico identificvel. H macrocitose leve tambm na anemia
aplstica (ver anteriormente), especialmente quando
ocorre a recuperao. Em cada uma dessas circunstncias, a anemia relaciona-se aos distintos mecanismos da macrocitose, e a medula no se encontra megaloblstica. Uma evidncia adicional para a base da
macrocitose a ausncia de macrovalcitos tpicos
no esfregao perifrico e o aumento da RDW, tpico
da anemia megaloblstica clssica.
Finalmente, as alteraes macrocticas so comuns
na mielodisplasia, na qual a heterogeneidade celular
enfatizada por RDW elevada e anisocitose acentuada. A medula ssea contm precursores eritrides
megaloblastides (tambm comuns na doena heptica avanada), o que denota padres de cromatina
nuclear densos e grosseiros que diferem das alteraes da anemia megaloblstica tpica.
ANEMIAS MACROCTICAS
MEGALOBLSTICAS
Os estados megaloblsticos resultam de uma
sntese defeituosa de DNA. A sntese de RNA
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continua, resultando em aumento da massa citoplasmtica e maturao. As hemcias macrovalocticas entram na circulao e todas as clulas
apresentam dispoiese, na qual a maturidade citoplasmtica maior que a maturidade nuclear,
produzindo megaloblastos na medula. A dispoiese
aumenta a morte celular intramedular (eritropoiese ineficaz) com resultantes hiperbilirrubinemia
indireta e hiperuricemia.
Como a dispoiese afeta todas as linhagens celulares, podem ocorrer leucopenia e trombocitopenia com a anemia, embora geralmente tardias
em seu desenvolvimento. Outra caracterstica tpica do estado megaloblstico a reticulocitopenia decorrente da eritropoiese. A hipersegmentao dos leuccitos polimorfonucleares um
achado padro dos estados megaloblsticos; o
mecanismo de sua produo desconhecido. Alm
do reconhecimento morfolgico das alteraes
megaloblsticas, o teste de supresso de desoxiuridina pode demonstrar a sntese defeituosa de DNA
em nvel bioqumico.
Os mecanismos que causam os estados megaloblsticos, na maioria das vezes, incluem deficincia ou utilizao defeituosa da vitamina B12 ou de
cido flico; drogas citotxicas (geralmente antineoplsicas ou imunossupressoras), que interferem
na sntese de DNA, e uma forma neoplsica autnoma rara, a sndrome de Di Guglielmo, considerada como uma mielodisplasia que se converte em
uma forma de leucemia mielide aguda. A identificao da etiologia e dos mecanismos fisiopatolgicos das anemias megaloblsticas crucial.

de vitamina B12
A molcula da vitamina B12 consiste do nucleotdeo 5,6-dimetilbenzimidazol ligado em ngulos
retos a quatro anis de pirrol com um tomo de
cobalto (ncleo corrina). Na natureza ocorrem diversas cobalaminas (compostos da vitamina B12),
que variam apenas no ligante unido ao tomo de
cobalto (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para as fontes e
doses dirias recomendadas).
A metilcobalamina (MeCbl) e adenosilcobalamina
(AdoCbl), coenzimas fisiolgicas da cobalamina, desempenham os papis qumicos da B12. A MeCbl age
no metabolismo do cido nuclico sendo o co-fator
envolvido na sntese defeituosa do DNA. A AdoCbl
serve como um sistema varredor para o catabolismo
de aminocidos alifticos, membranas lipdicas e precursores do propionato; ela pode ser o co-fator envolvido na sntese alterada e reparo da mielina.
A vitamina B12 est disponvel na carne e alimentos proticos animais. Sua absoro complexa;
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ocorre no leo teminal e requer um fator intrnseco,

secreo das clulas parietais da mucosa gstrica,
para o transporte atravs da mucosa intestinal. A vitamina B12 alimentar liga-se a protenas ligantes
(ligantes R) na saliva, os quais protegem a vitamina
B12 no amiente cido do estmago. Quando o complexo B12 (ligantes R-B12) entra no intestino delgado, clivado pelas enzimas pancreticas e a vitamina B12 liga-se ao fator intrnseco.
A vitamina B12 est presente no plasma com
MeCbl, 5-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, ligadas a protenas especficas, ranscobalaminas I e
II. A transcobalamina I uma forma de armazenaTABELA 127.5 CAUSAS DE DEFICINCIA
DE VITAMINA B12*
Causa
Dieta inadequada
Absoro inadequada
Utilizao inadequada
Necessidade aumentada
Excreo aumentada
Fonte
Alimentao vegetariana,
amamentao de bebs por
mes vegetarianas, alcoolismo crnico (raro), dietas da moda
Falta de fator intrnseco (anemia perniciosa, destruio
da mucosa gstrica, endocrinopatia), inibio do
fator intrnseco, distrbios
do intestino delgado (doena celaca, espru, neoplasia, drogas, malabsoro
de vitamina B12), competio pela vitamina B12
(tnia de peixe, sndrome
da ala cega)
Antagonistas, deficincias
enzimticas, doena orgnica (fgado, rim, neoplasia, desnutrio), anormalidade da protena de transporte
Hipertireoidismo, lactncia,
infestao parasitria,
-talassemia
Ligao inadequada no soro,
doena heptica, doena
renal
* A maioria dos pacientes tem absoro inadequada.

Adaptado a partir de Herbert VD, Colman N: Folic acid
and vitamin B12, in Modern Nutrition in Health and Disease,
7 ed., editado por ME Shils e VR Young. Philadelphia, Lea
& Febiger, 1988, pp. 388-416.
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mento, ao passo qe a transcobalamina II aprotena fisiolgica de transporte de B12. A concentrao

plasmtica de vitamina B12 normalmente de 200
a 750pg/mL (150 a 550pmol/L), o que representa
apenas cerca de 0,1% do contedo corpreo total
de B12, a maior parte no fgado. A excreo ocorre
principalmente pela bile e, em menor extenso,
pelos rins. A perda diria total de 2 a 5g; ocorre
alguma reutilizao ntero-heptica.
Devido lenta taxa de utilizao e s reservas
considerveis de vitamina B12, a deficincia (uma
queda nas reservas teciduais < 0,1mg, nvel srico
< 150pg/mL [< 110pmol/L]), geralmente leva de
meses a anos para aparecer. As reservas de B12, no
fgado, normalmente, so suficientes para manter
as necessidades fisiolgicas durante 3 a 5 anos na
ausncia de fator intrnseco e, por um perodo de
vrios meses a 1 ano, na ausncia da capacidade
total de reabsoro ntero-heptica. Entretanto,
quando as reservas hepticas podem estar limitadas e a demanda da taxa de crescimento alta, alteraes hematolgicas e neurolgicas so passveis de ocorrer rapidamente (por exemplo, na amamentao em mes vegetarianas).
A absoro diminuda de B12 o principal mecanismo fisiopatolgico e pode ser causada por um dentre diversos fatores (ver TABELA 127.5 e Cap. 30).
A anemia causada por deficincia de vitamina B12
, freqentemente, utilizada como sinnimo de anemia perniciosa. Classicamente, o termo anemia perniciosa define a deficincia de B12 causada por perda
de secreo de fator intrnseco (ver GASTRITE no Cap.
23). A competio pela disponibilidade de B12 e clivagem de fator intrnseco pode ocorrer na sndrome
da ala cega (devido utilizao bacteriana de B12)
ou na infestao por tnia do peixe. Os stios absortivos
podem estar congenitamente ausentes ou destrudos
por enterite regional inflamatria ou resseco cirrgica. As causas menos comuns de deficincia de absoro de B12 incluem pancreatite crnica, sndromes de
malabsoro, certas drogas (por exemplo, drogas orais
de quelantes do clcio, cido aminossaliclico, biguanidas), ingesto inadequada de B12 (geralmente em
vegetarianos) e, muito raramente, aumento do metabolismo da B12 no hipertireoidismo de longa durao. Uma causa muito comum de deficincia de B12,
na velhice, a absoro inadequada de alimentos ligados B12 na ausncia de um dos mecanismos anteriores; a B12 absorvida, mas a liberao de alimentos ligados B12 defeituosa. As alteraes degenerativas no sistema nervoso so referidas como doena sistmica combinada. As alteraes degenerativas na substncia branca cerebral e nervos perifricos, envolvendo axnios e bainhas mielnicas, geral-
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mente precedem as alteraes degenerativas nas colunas posteriores e trato corticospinhal. Os neurnios
corticais tambm podem degenerar-se, mas as alteraes neuronais so em menor nmero em comparao com aquelas dos tratos mielnicos. Ocasionalmente, os nervos pticos esto envolvidos.
Sintomas e sinais
Geralmente, a anemia desenvolve-se insidiosa e
progressivamente, quando se esgotam as grandes
reservas hepticas de B12. Ela geralmente mais
profunda do que o indicado pelos sintomas, j que
sua evoluo lenta pode suscitar uma adaptao fisiolgica. Ocasionalmente, observam-se esplenomegalia e hepatomegalia. Diversas manifestaes
gastrointestinais podem estar presentes, incluindo
anorexia, constipao intermitente, diarria e dor
abdominal mal localizada.
A glossite, geralmente descrita como queimao
da lngua, pode ser um sintoma inicial. comum uma
perda de peso considervel. Entre os sinais raros, podese observar febre de origem desconhecida, que responde rapidamente ao tratamento com B12.
O envolvimento neurolgico pode estar presente, mesmo na ausncia de anemia. Isto particularmente verdadeiro em pacientes > 60 anos. O envolvimento mais comum o de nervos perifricos,
seguido da medula espinhal. Os sintomas neurolgicos ocasionalmente precedem as anormalidades
hematolgicas (ou ocorrem na sua ausncia, particularmente ingesto de cido flico).
Nos estgios iniciais, a perda perifrica da sensao vibratria e sentido de posio das extremidades acompanha-se de fraqueza e perda de reflexo de leves a moderadas. Nos estgios finais, surgem espasticidade, respostas de Babinski, perda
mais grave da sensao proprioceptiva e vibratria
nas extremidades inferiores e ataxia. As sensaes
ttil, lgica e de temperatura esto incomumente
prejudicadas. As extremidades superiores so envolvidas posteriormente e com menos consistncia que as inferiores. Alguns pacientes tambm
apresentam irritabilidade e leve depresso. Pode
ocorrer cegueira s cores azul-amarelada. Em casos avanados, podem ocorrer parania (loucura
megaloblstica), delrio, confuso, ataxia espstica e, s vezes, hipotenso postural.
Diagnstico e achados laboratoriais
A doena sistmica combinada deve ser diferenciada das leses medulares compressivas e da esclerose mltipla. O diagnstico precoce importante, j que os defeitos neurolgicos ficam irreversveis se persistirem por meses ou anos.
A anemia macroctica, com VCM > 100fL. O
esfregao mostra macrovalocitose, aniso e poiqui-
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locitose. Conforme esperado, a RDW alta. So

comuns os corpsculos de Howell-Jolly (fragmentos residuais do ncleo). A no ser que o paciente
seja tratado, haver reticulocitopenia. A hipersegmentao dos leuccitos granulares um dos achados mais precoces; a neutropenia desenvolve-se
mais tardiamente. A trombocitopenia est presente
em cerca de metade dos casos graves e as plaquetas geralmente apresentam tamanho e forma bizarros. A medula ssea mostra hiperplasia eritride e
alteraes megaloblsticas. A bilirrubina srica indireta pode estar elevada devido eritropoiese ineficaz e sobrevida reduzida das hemcias. A desidrogenase lctica (DHL) comumente muito elevada, o que indica hematopoiese significativamente ineficaz e hemlise aumentada. Geralmente,
ocorre aumento da ferritina srica (> 300ng/mL),
consistente com a hemlise.
O ensaio de vitamina B12 o mtodo mais comumente utilizado para estabelecer a deficincia
desta vitamina como a causa da megaloblastose.
Embora ocorram valores falsos-negativos, em geral, nveis < 150pg/mL (< 110pmol/L) so indicaes confiveis de deficincia de B12. Geralmente,
a anemia ou a deficincia neurolgica evidente com
nveis de B12 < 120pg/mL (< 90pmol/L). Em casos
limtrofes (150 a 250pg/mL [110 a 180pmol/L], e
quando o julgamento clnico sugere a presena de
deficincia de B12, outros testes podem suplementar o ensaio de B12. A deficincia tecidual de B12
resulta em acidria metilmalnica (e propinica),
assim, estas medidas na urina e/ou soro constituem
um teste muito sensvel da deficincia de B12. O
ensaio do cido metilmalnico srico tornou-se o
padro ouro para o diagnstico de casos suspeitos
de valores falsos-negativos potenciais, particularmente em idosos, nos quais 5 a 10% dos pacientes
apresentam valores normais de vitamina B12 srica, apesar da evidncia de deficincia tecidual B12.
Um ensaio menos comum a medida do contedo
de transcobalamina II-B12, que identifica um equilbrio negativo de B12 quando a transcobalamina IIB12 < 40pg/mL (< 30pmol/L).
Aps estabelecida a deficincia de B12, deve-se
identificar o mecanismo fisiopatolgico responsvel.
Podem-se identificar auto-anticorpos contra as clulas gstricas parietais em 80 a 90% dos pacientes com
anemia perniciosa. Os anticorpos contra o fator
intrnseco so os mais importantes para o diagnstico, os quais podem ser encontrados no soro da maioria dos pacientes com anemia perniciosa. O ensaio do
anticorpo contra o fator intrnseco simples, mas deve
ser feito quando o paciente no recebeu B12 nos cinco
dias precedentes. Na maioria dos pacientes com anemia perniciosa est presente a acloridria. A anlise
gstrica mostra um pequeno volume de secrees
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gstricas (aquilia gstrica) com pH > 6,5; a acloridria

confirmada quando o pH se eleva entre 6,8 e 7,2
aps a administrao de histamina. A ausncia de secreo de fator intrnseco a base da anemia perniciosa tpica; o fator intrnseco deve ser pesquisado
nas secrees gstricas colhidas independentemente
do pH, j que pode ocorrer discordncia entre a secreo de cido e a de fator intrnseco.
O teste de Schilling mede a absoro de B12
radioativa com e sem fator intrnseco. Ele particularmente til para o estabelecimento do diagnstico em pacientes que foram tratados e esto em
remisso clnica, e nos quais a validez do diagnstico duvidosa. O teste realizado com a administrao por via oral de B12 radiomarcada, seguida,
aps 1 a 6h, de uma dose parenteral flushing
(1.000g) de B12 para evitar o armazenamento heptico de B12 radioativa; a porcentagem de material radiomarcado encontrado na coleta da urina de
24h ento medida (normalmente > 9% da dose
administrada). A excreo urinria diminuda (< 5%
se a funo renal estiver normal) d suporte ao diagnstico de absoro diminuda de vitamina B12. Este
teste (Schilling I), pode ser repetido (Schilling II),
utilizando-se cobalto radiomarcado ligado ao fator
intrnseco suno. A correo da excreo reduzida
observada no Schilling I d suporte ao diagnstico
de ausncia de fator intrnseco como mecanismo
fisiopatolgico para a B12 baixa. A no correo da
excreo sugere um mecanismo de malabsoro GI
(por exemplo, espru). O Schilling III pode ser realizado aps um esquema de 2 semanas de um antibitico por via oral. Como o teste faz com que haja
repleo de B12, ele deve ser realizado aps o trmino de todos os estudos e ensaios teraputicos planejados. Uma vez que o teste de Schilling no mede
a absoro do alimento ligado B12, ele no detectar a liberao defeituosa deste no paciente idoso.
Devido incidncia aumentada de cncer gstrico em pacientes com anemia perniciosa, aconselha-se a realizao de raios X do trato GI no diagnstico. Estes podem revelar tambm outras causas de anemia megaloblstica (por exemplo, divertculos intestinais ou alas cegas, ou padres anormais do intestino delgado caractersticos de espru).
Devem-se realizar radiografias subseqentes, quando os achados clnicos (ou seja, sintomas, teste
positivo para sangue oculto nas fezes, etc.) sugerirem uma alterao no estado do estmago; no
completamente claro o papel da endoscopia ou dos
raios X peridicos.
Tratamento
A quantidade de B12 retida pelo organismo proporcional quantidade administrada. O clculo da
quantidade teraputica especfica de B12 necessria
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difcil, uma vez que a repleo deve incluir a restaurao das reservas hepticas (normalmente de
3.000 a 10.000g), perodo no qual a reteno de B12
declina. Em geral, administram-se 1.000g de vitamina B12 IM 2 a 4 vezes por semana at serem corrigidas as alteraes hematolgicas, e ento administrada mensalmente. De forma alternativa, (menos comumente), a B12 por via oral pode ser administrada em grandes doses (0,5 a 2mg ao dia). Apesar da correo hematolgica ocorrer geralmente em
6 semanas, a melhora das alteraes neurolgicas
pode levar at 18 meses. A administrao de cido
flico (ao invs de B12) contra-indicada em um paciente com depresso de B12, uma vez que pode resultar em dficit neurolgico fulminante. A terapia com
Fe por via oral realizada, caso se diagnostique deficincia de Fe por ausncia de Fe corvel na medula
ssea, ou outros parmetros (por exemplo, ferritina
srica < 200ng/mL), antes do tratamento com B12. A
terapia de manuteno com B12 deve continuar durante toda a vida, a no ser que o mecanismo fisiopatolgico de sua deficincia seja corrigido.
DEPENDNCIA DE VITAMINA B12

Foram relatados vrios distrbios congnitos
especficos do metabolismo dependente de vitamina B12, causando anemia megaloblstica. Em cada
um deles h um defeito na captao celular do precursor da vitamina; na converso da vitamina na
forma de coenzima; ou na interao entre coenzima e apoenzima. O metabolismo do cido metilmalnico geralmente est afetado, com grandes
quantidades excretadas na urina, e os pacientes (geralmente lactentes) se apresentam com uma acidose metablica grave sem explicao. Estes distrbios, em geral, respondem a doses macias de B12
(1.000g ao dia IM).
Anemia causada por

deficincia de folato
Muitas plantas e tecidos animais contm cido
flico (cido pteroilglutmico, folacina) como metil
ou formilpoliglutamatos reduzidos (ver TABELAS
1.2 e 1.3 para fontes e recomendaes dietticas).
Na forma tetraidro, os folatos atuam como coenzimas para processos onde h transferncia de uma
unidade de carbono (por exemplo, na biossntese
de nucleotdeo purnico e pirimidnico), nas converses de aminocidos (por exemplo, histidina em
cido glutmico atravs do cido formiminoglutmico) e na gerao e uso de formato.
A absoro ocorre no duodeno e jejuno superior.
Nas clulas epiteliais, os poliglutamatos alimentares
so reduzidos a diidro e tetraidrofolatos. Eles ligam-
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se a protenas e so transportados como metiltetraidrofolato. Os nveis sricos variam de 4 a 21ng/mL

(9 a 48nmol) e refletem intimamente o consumo diettico. O folato eritrocitrio (normal de 225 a
640ng/mL do sangue total [510 a 1.450nmol/L], corrigido para o volume celular de 45%) um melhor
indicador do estado do folato tecidual. O folato corpreo total de aproximadamente 70mg, sendo um
tero encontrado no fgado. Cerca de 20% do folato
ingerido excretado sem absoro, juntamente com
60 a 90g ao dia no reabsorvidas da bile.
As causas de falta de folato esto relacionadas
na TABELA 127.6.
O cozimento por tempo prolongado destri os
folatos, abundantes nos alimentos como vegetais
folhosos verdes, leveduras, fgado e cogumelos. As
reservas do fgado fornecem um suprimento somente por 2 a 4 meses na ausncia de ingesto. O consumo diettico limtrofe de folato comum. O lcool
interfere no seu metabolismo intermedirio, na absoro intestinal e na recuperao ntero-heptica. Assim, as pessoas que fazem dietas marginais (como
ch e torradas e alcolatras crnicos) so propensos a desenvolver anemia macroctica devido deficincia de folato, assim como aqueles com doena
heptica crnica. Como o feto obtm o folato das
reservas maternas, as mulheres grvidas so suscetveis a desenvolver anemia megaloblstica.
A malabsoro intestinal uma outra causa
comum de deficincia de folato (ver Cap. 30).
No espru tropical, a malabsoro secundria
atrofia da mucosa intestinal, levando falta de
folato, mesmo doses diminutas geralmente corrigiro a anemia e a esteatorria. A deficincia
de folato pode se desenvolver em pacientes sob
tratamento prolongado com anticonvulsivantes
ou anticoncepcionais orais, devido absoro
diminuda, ou naqueles que esto recebendo antimetablitos (metotrexato) e agentes antimicrobianos (por exemplo, trimetoprim-sulfametoxazol), que interferem no metabolismo do folato.
Finalmente, a demanda aumentada de folato ocorre na gestao e lactao; em pacientes com
anemias hemolticas crnicas ou psorase naqueles
em dilise por tempo prolongado.
Diagnstico
As caractersticas clnicas primrias so as de
anemia. A deficincia de folato indistinguvel
da deficincia de B12 quanto aos achados do esfregao perifrico e da medula ssea, mas as leses neurolgicas (observadas na deficincia de
B12) no ocorrem. O folato crtico na formao
do sistema nervoso, durante os perodos fetal e
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TABELA 127.6 CAUSAS DE DEFICINCIA

DE FOLATO*
Causa
Fonte
Ingesto inadequada
Dieta sem alimentos frescos

ou levemente cozidos; alcoolismo crnico; nutrio
parenteral total
Absoro inadequada
Sndromes de malabsoro
(especialmente, doena
celaca, espru), drogas (fenitona, primidona, barbitricos, ciclosserina, contraceptivos orais?), malabsoro de cido flico
(congnita, adquirida), sndrome da ala cega
Utilizao inadequada
Antagonistas do cido flico (metotrexato, pirimetamina, triantereno, compostos de diamidina, trimetoprim), anticonvulsivantes?,
deficincia enzimtica (congnita, adquirida), deficincia de vitamina B12,
lcool, escorbuto
Necessidade aumentada Gravidez, lactao, lactncia, neoplasia (principalmente, linfoproliferativa),
hematopoiese aumentada
(especialmente, -talassemia maior), metabolismo aumentado
Excreo aumentada
Dilise renal (peritoneal ou
hemodilise); dependncia
de vitamina B12?, doena
heptica?
* As causas mais comuns so ingesto e absoro inadequadas.
Adaptado a partir de Herbert, VD, Colman, N: Folic
acid and vitamin B12, in Modern Nutrition in Health and
Disease, 7 ed. editado por ME Shils e VR Young. Philadelphia, Lea & Febiger, 1988, pp. 388-416.
neonatal. Ocorrem defeitos do tubo neural, com

graves deficincias neurolgicas, quando no h
consumo adequado de folato durante a gravidez.
Outro sintoma neurolgico incomum (sndrome
das pernas inquietas da gravidez) tambm tem
sido relacionado deficincia de folato. Os principais estudos laboratoriais que diferenciam a
deficincia de folato de outras formas de anemia
megaloblstica revelam a depleo mensurvel de
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folato. Os nveis sricos de cido flico < 4ng/mL

(< 9nmol/L) sugerem deficincia; nveis baixos
de folato eritrocitrio (normal de 225 a 600ng/mL
[510 a 1.360nmol/L]) identificam deficincia tecidual. (A variao do normal depende do mtodo
laboratorial utilizado.) Ambos os ensaios sofrem
resultados falsos-positivos e falsos-negativos.
Portanto, a medida da homocistena srica prov
a melhor evidncia da deficincia tecidual. Entretanto, como a B12 utiliza a mesma via, tanto o
cido metilmalnico como a homocistena devem
ser medidos. O nvel normal de cido metilmalnico com um nvel elevado de homocistena
confirma o diagnstico de deficincia de folato.
Tratamento
Administra-se cido flico na dose de 1mg ao dia
VO para reabastecer os tecidos. Mais ou menos 50g
ao dia de folato so necessrias, sendo 2 a 3 vezes
mais na gravidez e na infncia. (PRECAUO Na
anemia megaloblstica, importante descartar a
deficincia de vitamina B12, antes do tratamento com
cido flico, que poderia melhorar a anemia, mas
permitiria a progresso das leses neurolgicas associadas.) Em mulheres grvidas, especialmente aquelas com gravidez anterior associada ao feto ou beb
com defeito do tubo neural, a dose recomendada
5mg ao dia.

de vitamina C
A deficincia de vitamina C (cido ascrbico)
(ver tambm Cap. 3) geralmente associada anemia hipocrmica, mas pode ser normoctica ou,
ocasionalmente, microctica (com sangramento crnico). A deficincia ocasional de vitamina C est
associada deficincia de cido flico, a correo
necessitar de vitamina C (500mg ao dia) e de cido flico (ver anteriormente).
ANEMIAS CAUSADAS
POR HEMLISE
EXCESSIVA
No final de seu ciclo de vida normal (ao redor
de 120 dias), as hemcias so removidas pelos componentes do sistema fagocitrio mononuclear, principalmente no bao, onde ocorre o catabolismo da
Hb. A caracterstica essencial da hemlise a diminuio do ciclo vital das hemcias; ocorre anemia hemoltica quando a produo da medula ssea no consegue mais compensar a reduo da
sobrevida das hemcias.
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Patognese
A maior parte da hemlise ocorre no espao extravascular; ou seja, nas clulas fagocitrias do
bao, fgado e medula ssea. Pode resultar hemlise: 1. decorrente de anormalidades intrnsecas dos
contedos das hemcias (Hb ou enzimas) ou das
membranas (permeabilidade, estrutura ou contedo lipdico); 2. decorrente de problemas extrnsecos
s hemcias (anticorpos sricos, trauma na circulao ou agentes infecciosos). O bao geralmente est
envolvido; ele reduz a sobrevida das hemcias atravs da destruio de hemcias levemente anormais
ou de clulas recobertas por anticorpos quentes. Se
o bao estiver com volume aumentado, pode haver
captura (seqestro) mesmo de hemcias normais.
Hemcias gravemente anormais ou aquelas recobertas por anticorpos ou por complemento (C3) frios
so destrudas dentro da circulao ou no fgado, que
pode (devido ao seu grande fluxo sangneo) remover eficientemente as clulas lesadas.
A hemlise intravascular incomum; ela resulta em hemoglobinria quando a Hb liberada no
plasma excede a capacidade de ligao de Hb (por
exemplo, haptoglobina) plasmtica. A Hb reabsorvida nas clulas tubulares renais, onde o Fe convertido em hemossiderina, uma parte assimilada
para reutilizao e outra atinge a urina quando as
clulas tubulares descamam-se. A identificao de
hemossiderinria em uma amostra de urina fresca
fornece clara evidncia de hemlise intravascular.
Sintomas e sinais
As manifestaes sistmicas assemelham-se quelas de outras anemias. A hemlise pode ser aguda,
crnica ou episdica. A crise hemoltica (hemlise
grave aguda) rara e pode ser acompanhada por calafrios, febre, dor lombar e abdominal, prostrao e
choque. Em casos graves, a hemlise aumenta (ictercia, esplenomegalia e, em certos tipos de hemlise,
hemoglobinria e hemossiderinria) e a eritropoiese
diminui (reticulocitose e medula ssea hiperativa). Nos
estados hemolticos crnicos, a anemia pode ser exacerbada por crise aplstica (insuficincia temporria
da eritropoiese), geralmente relacionada a uma infeco, freqentemente por parvovrus.
A ictercia ocorre quando a converso da Hb em
bilirrubina excede a capacidade heptica de formao de bilirrubina glicurondeo e de excret-la na
bile (ver tambm Cap. 38). Assim, h acmulo de
bilirrubina no conjugada (indireta). O catabolismo aumentado do pigmento tambm se manifesta
pelo aumento de estercobilina nas fezes e urobilinognio na urina. Clculos de pigmentos biliares
freqentemente complicam a hemlise crnica.
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Embora a hemlise possa geralmente ser identificada pelos critrios simples descritos, o critrio a medida da sobrevida das hemcias, preferencialmente com um marcador no reutilizvel
como o cromo radioativo (51Cr). A medida da
sobrevida das clulas radiomarcadas estabelece
no somente a hemlise mas tambm, com a contagem de superfcie corprea, podem-se identificar os locais de seqestro das hemcias, fornecendo assim opes diagnsticas e teraputicas.
Em geral, a meia-vida (de hemcias marcadas
com 51Cr) de 18 dias (normal, 28 a 32 dias)
indica hemlise leve, suficiente para que uma
medula normalmente responsiva seja capaz de
manter os valores normais das hemcias. O termo anemia hemoltica compensada refere-se a
uma medula que responde apropriadamente produzindo valores de hemcias prximos ao normal.
Pode-se prever seqestro esplnico seletivo, com
a esperada correo, aps a esplenectomia, quando
as contagens de superfcie revelam uma relao
bao:fgado > 3:1 (normal de 1:1).
Outros testes (como o aumento indireto de hiperbilirrubinemia, do urobilinognio fecal ou da produo de monxido de carbono) ou evidncias de correo (reticulocitose) do suporte, mas no estabelecem a probabilidade de hemlise. Comumente observa-se DHL aumentada na hemlise.
O exame morfolgico do sangue perifrico pode
mostrar evidncias de hemlise (por exemplo, fragmentao, esfercitos) ou eritrofagcitos; estes
achados auxiliam o estabelecimento do diagnstico e do mecanismo (ou seja, hemlise intravascular). Outros testes para deteco das causas da
hemlise incluem eletroforese de Hb, ensaios enzimticos de hemcias, fragilidade osmtica, teste de antiglobulina direta (teste de Coombs),
crioaglutininas e testes de hemlise cida ou de
lise com sacarose.
Diagnstico
A classificao comum das anemias hemolticas em intrnsecas e extrnsecas , s vezes, clinicamente difcil de ser aplicada, uma vez que a
sobreposio comum. Uma abordagem seqencial ao diagnstico diferencial a considerao
da populao de risco (ou seja, geogrfica, gentica, doena de base) para ento se proceder
pesquisa dos mecanismos potenciais mais provveis: 1. seqestro de hemcias resultante de
alteraes no complexo vascular (ou seja, hiperesplenismo ou alguma forma de circuito extracorpreo, tal como a dilise renal); 2. leso imunolgica (mediada por anticorpo quente ou frio);
3. leso mecnica membrana da hemcia (fragmentao de hemcias); 4. alteraes da estrutu-
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ra das hemcias (membranas anormais); 5. anormalidades metablicas (enzimopatias); e 6. estados Hb anormais.

Embora as evidncias morfolgicas, sejam importantes no diagnstico da maioria das anemias, tm
valor limitado nas anemias hemolticas. Os esfercitos so a melhor evidncia de hemlise ativa de hemcias, uma vez que so esferides devido perda de
massa da membrana. Os esfercitos so caractersticas comuns de sangue transfundido ou de anemia
hemoltica por anticorpo quente, e, menos comumente,
esferocitose congnita. Uma CHCM elevada pode ser
a chave da presena de esfercitos. Uma CHCM alta
(e VCM) tambm observada na anemia hemoltica
por anticorpo frio; normaliza-se quando o sangue
aquecido (segurando-se o tubo, ainda que brevemente, imediatamente antes da contagem automtica).
Tratamento
O tratamento individualizado para o mecanismo hemoltico especfico. A hemoglobinria e a
hemossiderinria podem necessitar tratamento de
reposio de Fe. A esplenectomia benfica quando o defeito das hemcias est associado a seqestro esplnico seletivo.
HEMLISE CAUSADA POR

DEFEITOS EXTRNSECOS DAS
HEMCIAS
No se pode identificar ou implicar a hemlise
em uma anormalidade nem como causadora de
defeitos extrnsecos nas hemcias; a destruio de
hemcias relaciona-se a circunstncias externas s
mesmas. As clulas do doador so destrudas em
uma taxa equivalente das clulas autlogas.
Anemia causada por

hiperatividade reticuloendotelial
HIPERESPLENISMO
ESPLENOMEGALIA CONGESTIVA
O hiperesplenismo (ver tambm Cap. 141)
caracterizado por um mecanismo que produz esplenomegalia com filtrao associada com o aumento da funo fagocitria e da filtrao de
hemcias. Geralmente, com a anemia, ocorrem
outras citopenias (leucopenia, trombocitopenia),
simplificando o diagnstico. Apesar do mecanismo primrio ser uma ao mecnica semelhante de uma peneira, tendo como conseqncia o seqestro de hemcias, o grau de anemia
tambm constitudo por um componente dilucional resultante da expanso do volume plas-
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mtico associado com esplenomegalia. Em algumas condies imunomediadas, o bao pode

seqestrar as hemcias e produzir anticorpos,
sobrepondo assim um mecanismo imunolgico
congesto.
As doenas associadas hiperplasia reticuloendotelial tm maior probabilidade de produzir hiperesplenismo, que tambm pode resultar de qualquer doena
que produza esplenomegalia. O termo hiperesplenismo indica citopenia perifrica, com hiperplasia da medula ssea, dos elementos reduzidos na circulao devido hiperfuno esplnica e, implicitamente,
corrigvel atravs da esplenectomia.
Sintomas, sinais, diagnstico e
tratamento
A esplenomegalia a caracterstica principal do
hiperesplenismo, e o tamanho do bao correlacionase diretamente ao grau de anemia. Pode-se esperar
que o bao se estenda cerca de 2cm sob a margem
costal para cada 1g de diminuio da Hb. Outros achados clnicos, em pacientes com esplenomegalia congestiva, so geralmente relacionados doena de base.
A no ser que coexista outro mecanismo para compor sua gravidade, a anemia e outras citopenias so
modestas e assintomticas.
O diagnstico pode ser sugerido pela presena de
outras citopenias (a contagem de plaquetas varia entre 50.000 e 100.000/L e a de leuccitos entre 2.500
e 4.000/L, com contagem diferencial normal). Como
a anemia produzida por seqestro esplnico, no
existem alteraes morfolgicas especficas. Os estudos de sobrevida de hemcias radiomarcadas com
51Cr mostram hemlise acelerada e seqestro esplnico seletivo. comum um volume plasmtico expandido mensurvel.
A terapia dirigida doena de base. Como a anemia leve, raramente se indica esplenectomia.
Anemias causadas por

anormalidades imunolgicas
(Ver tambm discusso de anemia hemoltica autoimune [isoaglutinina] em REAES HEMOLTICAS no Cap. 129.)
ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE

A anemia hemoltica auto-imune (AHAI) identificada pela presena de auto-anticorpos que reagem com as hemcias. Estes anticorpos so detectados pelo teste de antiglobulina direta (teste de
Coombs). A antiglobulina srica adicionada s
hemcias lavadas do paciente; a aglutinao indica
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a presena de imunoglobulina ou componentes do

complemento ligados s hemcias. Alternativamente, misturando-se o plasma do paciente com hemcias normais, detecta-se a presena de tais anticorpos (livres) no plasma (teste [de Coombs] de
antiglobulina indireta). Em geral, a intensidade do
teste de antiglobulina direta correlaciona-se com o
nmero de molculas de IgG ou C3 ligadas hemcia e, embora no haja uma relao perfeita,
correlaciona-se com a taxa de hemlise eritrocitria. Um teste de antiglobulina indireta positivo (por
exemplo, presena de anticorpos anti-hemcias livres) na ausncia de um teste direto positivo no
indica hemlise imune; geralmente, define-se um
aloanticorpo causado pela gravidez, transfuses
anteriores ou reao cruzada com lectina. At mesmo a identificao de um anticorpo quente no define a hemlise, uma vez que os doadores de sangue normais (1/10.000) apresentaram resultados
positivos do teste.
A anemia hemoltica por anticorpos quentes a forma mais comum de AHAI; mais
freqente em mulheres que em homens. Os sintomas de apresentao so aqueles da anemia,
pois comumente o incio abrupto. comum a
esplenomegalia leve. A anemia geralmente grave
e pode ser fatal; a CHCM alta, consistente com
o aumento de esfercitos e, no esfregao, podese observar policromatofilia. A caracterstica principal dessa doena um teste de antiglobulina
direta positivo de reagente quente; assim, encontram-se IgG e/ou C3 na superfcie da hemcia
37C (98,6F). Estes anticorpos podem surgir
espontaneamente, ou associados a certas doenas (lpus eritematoso sistmico [LES], linfoma, leucemia linfide crnica), ou aps estmulo
por uma droga (por exemplo, -metildopa,
L-dopa). Eles tambm podem ocorrer como parte de um mecanismo temporrio do hapteno, com
drogas, tais como penicilina ou cefalosporinas
em altas doses, nas quais o anticorpo dirigido
contra o complexo membrana-hemcia-antibitico; a interrupo da droga resulta em desaparecimento da destruio acelerada. Existem trs
padres de reao da antiglobulina direta: 1. A
antiglobulina direta positiva com anti-IgG e
negativa com anti-C3. No h fixao do complemento. Este padro observado na AHAI
idioptica e nos casos induzidos por -metildopa
e penicilina. 2. A antiglobulina direta positiva
com anti-IgG e anti-C3. O complemento e o
anticorpo so fixados. Este achado ocorre nos
casos com LES e AHAI idioptica. No ocorre
nos casos associados a drogas. 3. A antiglobulina
direta positiva com anti-C3, mas negativa com
anti-IgG. Isto ocorre na AHAI idioptica quando
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o anticorpo IgG de baixa afinidade e em alguns

casos associado a drogas, e nas formas criopticas
(doena por crioaglutinina e crio-hemoglobinria
paroxstica).
Na AHAI, mediada por anticorpo quente, ocorre a hemlise primariamente no bao; hemoglobinria e hemossiderinria so muito raras. Embora
os anticorpos possam apresentar alguma especificidade, em virtude de serem dirigidos contra um
antgeno Rh, quase todos so pan-aglutininas, tornando difcil a reao cruzada. Em alguns casos
tpicos, a antiglobulina direta negativa devido ao
nmero de molculas, por rea de superfcie da
hemcia, ser muito pequeno ou porque a imunoglobulina na superfcie IgA ou IgM.
O tratamento de todas as anemias hemolticas induzidas por drogas inclui a suspenso da droga, que
diminui a taxa hemoltica. Com a -metildopa e as
drogas relacionadas, a hemlise geralmente cessa em
3 semanas; entretanto, o teste de Coombs positivo pode
persistir por > 1 ano. Ocasionalmente, sero utilizados corticosterides, se a hemlise induzida por drogas for muito grave. Com a penicilina e as drogas
anlogas, a hemlise cessa, assim que a droga removida do plasma.
Os corticosterides so o tratamento de escolha
na AHAI idioptica; cerca de um tero dos casos
ter uma resposta mantida aps a interrupo do
corticosteride. Nos pacientes que recidivam aps
a suspenso do esteride, ou naqueles que no respondem ao tratamento, realiza-se a esplenectomia
(preferencialmente 2 semanas aps a administrao da vacina pneumoccica e contra Haemophilus
influenzae). Cerca de um tero a metade dos pacientes tero uma resposta mantida pela esplenectomia. Nos casos de hemlise fulminante, a troca
de plasma tem sido eficaz. Para hemlise menor,
mas descontrolada, as infuses de imunoglobulina
tm proporcionado controle temporrio. O tratamento prolongado com imunossupressores (inclusive ciclosporina) tem sido eficaz aps terem falhado a corticoterapia e a esplenectomia.
A presena de anticorpos pan-aglutinantes torna vlida o teste de compatibilidade do sangue
de um doador difcil. Alm disso, com freqncia, as transfuses resultam em sobreposio de
um aloanticorpo ao anticorpo, acelerando assim
a hemlise. Quando necessrio, para a estabilidade cardiopulmonar, devero ser administradas
apenas em pequenas alquotas (100 a 200mL por
1 a 2h, observando quanto hemlise).
Doena por anticorpo frio (doena por crioaglutinina) a anemia hemoltica causada por autoanticorpos que reagem em temperaturas abaixo de
37C (geralmente < 30C [86F]). A doena est associada a infeces (especialmente pneumonias por
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micoplasma e mononucleose infecciosa) e a estados

linfoproliferativos; cerca de metade dos casos idioptica, que a forma comum nos adultos mais idosos. A apresentao clnica aquela de uma anemia
hemoltica aguda (mais comumente associada a infeces bacterianas ou virais) ou crnica (mais comum na forma idioptica). Podem estar presentes outros sintomas ou sinais criopticos (por exemplo,
acrocianoses, fenmeno de Raynaud, alteraes
oclusivas associadas ao frio).
As caractersticas laboratoriais so aquelas
da hemlise extravascular; raramente, os casos
so fulminantes e graves, associando-se a hemoglobinemia e hemossiderinria. As caractersticas
especiais incluem conglomerado de hemcias no
esfregao. A auto-aglutinao refletida freqentemente por um VCM aumentado e Hb falsamente baixa no registro dos instrumentos automticos; o aquecimento manual do tubo e a recontagem
resultam em valores significativamente mais prximos ao normal. A anemia geralmente leve; a
Hb geralmente > 7,5g/dL. Os anticorpos frios
geralmente so IgM que reagem contra glicoprotenas da membrana, chamadas de i para
denotar as caractersticas eritrocitrias das clulas fetais, ou I, o padro de membrana das clulas adultas. As crioaglutininas anti-i so vistas
mais comumente na mononucleose infecciosa e
no linfoma maligno do tipo clula grande. As aglutininas anti-I ocorrem na doena idioptica e aps
uma pneumonia por micoplasma. Em ambos os
casos, a IgM ativa e liga o C3, e o grau de hemlise relaciona-se com a potncia dessa ao e com
a temperatura na qual o efeito observado.
Quanto maior a temperatura (ou seja, mais prxima do corpo) em que o anticorpo reage com a
hemcia, maior a hemlise. Como a IgM solta-se
facilmente das clulas, o teste de antiglobulina (teste
de Coombs) direta geralmente identifica apenas o
C3 fixado s clulas. Como esperado, a hemlise
ocorre principalmente no sistema fagocitrio mononuclear do fgado.
O tratamento principalmente de suporte, em
casos agudos, os quais geralmente so causados
por infeco, como no caso da anemia autolimitada. Em casos crnicos, geralmente a anemia
leve. O tratamento da doena de base controla a
anemia. Em casos idiopticos crnicos, a anemia , geralmente, leve (Hb, 9 a 10g/dL), mas
pode persistir por toda a vida. A preveno da
exposio ao frio geralmente muito til. A esplenectomia no tem valor. Os agentes imunossupressores tm sido modestamente eficazes. As
transfuses devem ser feitas com cautela, aquecendo-se o sangue atravs de um aquecedor. A
sobrevida das clulas autlogas pode ser melhor
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que a das clulas transfundidas, uma vez que o

sangue administrado torna-se recoberto por anticorpos; as clulas autlogas j sobreviveram ao
efeito dos anticorpos sobre as hemcias e os
fragmentos fracos de C3 (C3d) em sua superfcie no afetam a sobrevida das hemcias.
A crio-hemoglobinria paroxstica (sndrome de
Donath-Landsteiner) um tipo raro de doena da
crioaglutinina. A hemlise ocorre minutos a horas aps
a exposio ao frio; a exposio pode ser localizada
(como beber gua gelada, lavar as mos em gua fria).
A hemlise intravascular causada por uma autohemolisina, que se une s hemcias em baixas temperaturas, realizando a lise das mesmas somente aps
o aquecimento. A crio-hemolisina uma IgG 7S. A
crio-hemoglobinria paroxstica causada pela autohemolisina ativada pelo frio ocorre em alguns pacientes com sfilis congnita ou adquirida e o tratamento
anti-sifiltico pode cur-la. Entretanto, a maioria dos
casos ocorre aps uma doena viral inespecfica ou
em pacientes, sob outros aspectos, com boa sade.
Os sintomas incluem grave dor lombar e nas
pernas, cefalia, vmitos, diarria e eliminao
de urina marrom-escura. Os achados incluem hemoglobinria, anemia leve e reticulocitose moderada. A gravidade e rapidez do desenvolvimento
da anemia variam amplamente.
Pode estar presente a hepatosplenomegalia. A
hiperbilirrubinemia leve pode seguir-se crise. O
teste de antiglobulina direta positivo durante as
crises, mas negativo nos intervalos das mesmas. O
teste de Donath-Landsteiner (DL) identifica o chamado anticorpo DL, que possui especificidade para
o antgeno P na hemcia.
O tratamento consiste em evitar a exposio
ao frio. A esplenectomia no tem valor. O tratamento imunossupressor tem sido eficaz, mas sua
utilizao deve ser restrita aos casos progressivos ou idiopticos.
ANEMIA ASSOCIADA A
COMPLEMENTO SENSVEL
Hemoglobinria paroxstica noturna (HPN;
sndrome de Marchiafava-Micheli) um distrbio raro caracterizado por hemlise e hemoglobinria, esta ltima acentuada durante o sono. A HPN
mais comum em homens ao redor dos 20 anos,
mas ocorre em qualquer idade.
A HPN um defeito adquirido da membrana
com sensibilidade no habitual ao C3 normal no
plasma. O defeito o resultado de falta de protenas na membrana secundria anormalidade de fixao de glicosil-fosfatidil-inositol, a qual primariamente causada por biossntese alterada; o gene
responsvel localiza-se no cromossomo X e de-
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nominado gene PIG-A. O defeito da membrana resulta de um nico golpe no gene; as manifestaes clnicas resultam da falta de protenas dependentes da fixao do glicosil-fosfatidil-inositol para
sua expresso na superfcie.
As crises podem ser precipitadas por infeco, administrao de Fe, vacinas, ou menstruao. Pode haver dores lombar e abdominal, juntamente com esplenomegalia, hemoglobinemia,
hemoglobinria e sintomas de anemia normoctica grave. A perda de Hb urinria pode resultar
em deficincia de Fe, mesmo que alguns rgos,
particularmente os rins, possam estar saturados
de hemossiderina. A leucopenia e a trombocitopenia so comuns. A hemoglobinria macia
comum durante as crises, e a urina pode conter
hemossiderina. Os pacientes afetados so fortemente predispostos a trombos arteriais e venosos, uma causa comum de morte.
Os testes diagnsticos incluem o teste de hemlise
cida (teste de Ham) A hemlise geralmente ocorre
se o sangue for acidificado com HCl, incubado por
1h e centrifugado. Tambm til o teste de acargua, que depende do aumento da hemlise dos sistemas dependentes de C3 em solues isotnicas de
baixa fora inica. Embora fcil de realizar, inespecfico, e o diagnstico deve ser confirmado pelo teste
de hemlise cida. Pode haver hipoplasia da medula
ssea. A anlise fluxocitomtrica muito especfica
e sensvel; os defeitos CD55 e CD59 estabelecem o
diagnstico de HPN e definem a fisiopatologia.
O tratamento sintomtico. O uso emprico de
corticosterides (prednisona 20 a 40mg ao dia) tem
controlado os sintomas e estabilizado os valores dos
eritrcitos em > 50% dos pacientes. As transfuses
contendo plasma (C3) devem ser evitadas.
Os lavados de hemcias com soluo salina, antes
da transfuso, no so mais necessrios. Geralmente,
as transfuses so reservadas s crises.Aheparina pode
acelerar a hemlise e dever ser utilizada cautelosamente, mas seu uso em episdios trombticos pode ser
necessrio. A maioria dos pacientes pode ser tratada
por meio destas medidas de suporte durante anos ou
dcadas. O transplante de medula ssea tem sido bemsucedido em um pequeno nmero de casos. Alguns
pacientes progridem para aplasia de medula ssea.
Anemia causada
por leso mecnica
ANEMIAS HEMOLTICAS
TRAUMTICAS
(Anemias Hemolticas Microangiopticas)
Quando as hemcias so expostas a cisalhamento
ou turbulncia excessiva na circulao, surgem
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fragmentos bizarros das mesmas no sangue perifrico (por exemplo, tringulos, formas em capacete), fornecendo o diagnstico. Devido aos fragmentos, o VCM pode ser baixo e a RDW, refletindo a
anisocitose, alta. O trauma pode se originar: 1. de
fora do vaso, por exemplo, na hemoglobinria da
marcha, ou do carat ou do toque de bong; 2. dentro do corao, na presena de estenose calcificada
da vlvula artica ou prtese defeituosa de vlvula
artica; 3. nas arterolas, como na hipertenso grave (especialmente a maligna), alguns tumores malignos ou poliarterite nodosa; ou 4. nas arterolas
terminais, como na prpura trombocitopnica trombtica e na coagulao intravascular disseminada.
Ocorrem dficits de fatores de coagulao na coagulao intravascular disseminada (ver Cap. 131).
O tratamento dirigido doena de base. A anemia por deficincia de Fe ocasionalmente sobreposta hemlise, como resultado de hemossiderinria crnica e, quando presente, responder ao tratamento com Fe.
ANEMIA HEMOLTICA CAUSADA

POR AGENTES INFECCIOSOS
Os agentes infecciosos podem produzir anemia
hemoltica atravs da ao direta de toxinas (por exemplo, toxina de Clostridium perfringens, estreptococos
ou -hemolticos ou meningococos), ou pela invaso e destruio das hemcias por microrganismos
(por exemplo, Plasmodium e Bartonella sp.).
HEMLISE CAUSADA POR

DEFEITOS INTRNSECOS DAS
HEMCIAS
Anemias causadas por alteraes
da membrana das hemcias
A anlise do citoesqueleto da membrana das hemcias mostra que a maioria das alteraes estruturais hereditrias ou adquiridas resulta de alteraes
nas protenas da membrana. Estudos dessas protenas citoesquelticas ( e -espectrina, protena 4.1,
actina F, anquirina) tm mostrado anormalidades
quantitativas e funcionais nessas anemias hemolticas. Freqentemente, os casos congnitos mostram
um padro familiar. Entretanto, o mecanismo pelo qual
essas alteraes proticas estruturais resultam em hemlise desconhecido.
DISTRBIOS CONGNITOS DA
MEMBRANA DAS HEMCIAS
(Ver tambm PORFIRIA ERITROPOITICA CONGNITA no Cap. 14.)
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Esferocitose hereditria (ictercia familiar crnica; ictercia hemoltica congnita; ictercia acolrica crnica; esferocitose familiar; anemia esferoctica) uma doena crnica, herdada como
uma caracterstica dominante, e caracterizada por
hemlise de hemcias esferides, anemia, ictercia
e esplenomegalia. Apesar de, habitualmente, um ou
mais membros da famlia terem apresentado ictercia, anemia ou esplenomegalia, uma ou mais geraes podem no ser afetadas devido a variaes no
grau de penetrao do gene.
Eliptocitose hereditria (ovalocitose) um
distrbio raro, autossmico dominante, no qual as
hemcias so ovais ou elpticas. A hemlise geralmente est ausente ou leve, com pouca ou nenhuma anemia; a esplenomegalia geralmente est presente. A alterao nas hemcias parece ser causada
por protenas alteradas da membrana.
Na esferocitose hereditria, a rea da superfcie da membrana celular desproporcionalmente
reduzida em relao proporo de contedo
intracelular. Vrias anormalidades da protena da
membrana das hemcias resultam em alterao
esferoctica. A diminuio da rea de superfcie da
clula prejudica a flexibilidade necessria para que
ela atravesse a microcirculao esplnica. Como
resultado, ocorre a hemlise no bao.
Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais na esferocitose hereditria geralmente so leves e a anemia pode ser
to bem compensada que s reconhecida quando uma doena intercorrente suprime a eritropoiese. Ictercia moderada e sintomas de anemia
esto presentes nos casos graves. Crises aplsticas resultantes de infeco intercorrente podem
exacerbar a anemia. A esplenomegalia quase
invarivel, mas raramente pode causar desconforto abdominal. A hepatomegalia pode estar presente. A colelitase (clculos pigmentados) comum, podendo ser um sintoma fundamental
apresentao. Anormalidades esquelticas congnitas (por exemplo, crnio em forma de torre
e polidactilismo) ocorrem ocasionalmente.
As caractersticas clnicas na eliptocitose hereditria so semelhantes quelas da esferocitose
hereditria mas tendem a ser mais leves.
A anemia varia muito quanto ao grau. A contagem de hemcias (geralmente entre 3 e 4
milhes/L), pode cair durante uma crise aplstica
para menos de 1 milho/L e o nvel de Hb cai
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proporcionalmente. Como as hemcias so esferides e o VCM normal, o dimetro corpuscular

mdio um tanto diminudo (abaixo do normal) e
as hemcias assemelham-se a microsfercitos. H
aumento de CHCM. A reticulocitose de 15 a 30%
e a leucocitose so comuns.
A fragilidade eritrocitria est caracteristicamente aumentada, mas nos casos leves ela pode ser normal, desde que o sangue desfibrinado estril seja primeiro incubado a 37C (98,6F) durante 24h. O teste
de antiglobulina (teste de Coombs) direta negativo.
A auto-hemlise est aumentada e pode ser corrigida
pela adio de glicose.
A esplenectomia o nico tratamento especfico tanto para a esferocitose como para a eliptocitose
hereditrias. indicada em pacientes < 45 anos de
idade com anemia significante persistente (Hb <
10g), ictercia ou clica biliar, ou crise aplstica
(eritroblastopenia). Antes da esplenectomia, o paciente dever ser imunizado com vacinas contra
Haemophilus influenzae. Durante a esplenectomia,
deve-se remover a vescula biliar com clculos ou
com evidncia de doena. Aps a esplenectomia,
habitualmente os sintomas cedem, a contagem de
hemcias eleva-se e a contagem de reticulcitos
volta ao normal; como a esferocitose persiste, a fragilidade osmtica do sangue ainda fica aumentada, mas o paciente melhora porque o filtro (bao)
para essas clulas anormais est ausente e as clulas sobrevivem mais na circulao.
DISTRBIOS ADQUIRIDOS DA
MEMBRANA DAS HEMCIAS
A estomatocitose uma condio das hemcias na qual um padro em forma de stio ou
fenda substitui a zona central normal de palidez.
Estas clulas esto associadas anemia hemoltica congnita e adquirida. Os sintomas relacionam-se diretamente ao grau de anemia.
A rara forma congnita, que mostra herana
autossmica, melhor caracterizada. A membrana da hemcia hiperpermevel a ctions
monovalentes; o movimento dos ctions e nions
bivalentes normal. As hemcias circulantes so
estomatocticas (20 a 30%); a fragilidade osmtica est aumentada, como na auto-hemlise, com
correo inconstante com glicose. A esplenectomia melhora a anemia em alguns casos.
A estomatocitose adquirida com anemia hemoltica ocorre primariamente com exposio excessiva
recente ao lcool. Os estomatcitos no sangue perifrico e a hemlise acelerada das hemcias desaparecem em 2 semanas de abstinncia do lcool.
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Anemia causada por hipofosfatemia A flexibilidade das hemcias depende dos nveis intracelulares de trifosfato de adenosina (ATP), Ca e Mg. Como
o contedo de ATP das hemcias relaciona-se concentrao srica de fsforo, a hipofosfatemia (nveis
sricos < 0,5mg/dL [< 0,16mmol/L]) resulta em depleo de ATP nas hemcias; as seqelas metablicas complexas da hipofosfatemia tambm incluem
depleo de ATP nas hemcias e de cido 2,3-difosfoglicrico, um desvio para a esquerda da curva de
dissociao de O2, diminuio da utilizao de glicose e produo de lactato. As hemcias resultantes rgidas e no flexveis so suscetveis leso no leito
circulatrio capilar, levando anemia hemoltica com
leso da membrana e microsferocitose.
A hipofosfatemia grave pode ocorrer nos estados de abstinncia alcolica, diabetes melito,
fase de recuperao (diurtica) aps queimaduras graves, hiperalimentao, alcalose respiratria grave ou em pacientes urmicos em dilise e
tratados com anticidos. Como estas alteraes
so prevenidas ou revertidas, se o ATP celular for
mantido com o uso de suplementos de fosfato, o
tratamento dever ser dirigido proteo contra a
hipofosfatemia no quadro clnico e administrao de fosfato quando a depleo for reconhecida.
Anemias causadas por distrbios

do metabolismo das hemcias
(Deficincias Enzimticas Hereditrias)
A principal fonte de energia das hemcias a
glicose. Depois de penetrar na hemcia, convertida em lactato tanto pela via de gliclise anaerbia (via de Embden-Meyerhof) como atravs
de desvio da hexose monofosfato. Podem surgir
anemias hemolticas resultantes de deficincias
hereditrias nos sistemas enzimticos envolvidos nestas vias metablicas.
DEFEITOS DA VIA DE
EMBDEN-MEYERHOF
Os defeitos da via de Embden-Meyerhof so relativamente raros e apresentam as seguintes caractersticas: a caracterstica autossmica recessiva, e a
anemia hemoltica ocorre somente nos homozigotos;
os esfercitos esto ausentes, mas um pequeno nmero de esferas crenadas pode estar presente; a hemlise e a anemia persistem aps a esplenectomia,
embora possa haver alguma melhora. A forma mais
comum a deficincia de piruvato cinase, devido a
uma enzima deficiente ou defeituosa. Virtualmente,
cada deficincia enzimticas est associada anemia
hemoltica congnita. O mecanismo exato da hemlise das hemcias desconhecido. Em geral, os ensaios
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de ATP e difosfoglicerato ajudam a identificar a presena de um defeito metablico e a localizar os stios,

na via metablica, para caracterizao bioqumica posterior. No existe tratamento especfico para essas anemias hemolticas congnitas. s vezes, a esplenectomia reduz ligeiramente o grau de destruio eritrocitria em pacientes com deficincia de piruvato cinase.
DEFEITOS DA VIA DA HEXOSE

MONOFOSFATO
O nico defeito importante nesta via causado pela
deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase
(G6PD). Mais de 100 formas mutantes de enzimas
foram identificadas. Clinicamente, a forma mais comum a variedade sensvel droga (ver tambm Cap.
301). Este distrbio ligado ao cromossomo X expressa-se completamente em homens e mulheres homozigotos e variavelmente em mulheres heterozigotas.
O defeito enzimtico ocorre em mais ou menos 10%
dos homens negros norte-americanos e em algumas
mulheres negras, e em freqncia baixa entre pessoas de origem mediterrnea (por exemplo, italianos,
gregos, rabes e judeus sefarditas).
A hemlise identificada, nos negros e na maioria dos brancos afetados, aps a exposio a drogas ou a outras substncias que produzam perxidos
e causem oxidao de Hb e das membranas das
hemcias. Estas incluem primaquina, salicilatos,
sulfonamidas, nitrofuranos, fenacetina, naftaleno,
alguns derivados da vitamina K e, em alguns brancos, feijo de fava. Entretanto, infeces virais e
bacterianas agudas e acidose diabtica so os eventos desencadeadores mais comuns que as drogas.
Desenvolvem-se anemia, ictercia e reticulocitose.
Podem-se observar corpsculos de Heinz precocemente durante o episdio hemoltico, mas eles no
persistem nos pacientes com bao intacto, uma vez
que este rgo os remove da circulao. Geralmente, a melhor evidncia diagnstica a presena, no
sangue perifrico, de hemcias que parecem ter perdido um ou mais pedaos (de 1m de tamanho) de
sua periferia celular (clulas mordidas), possivelmente como resultado da remoo dos corpsculos de Heinz pelo bao. Como as clulas mais velhas so seletivamente destrudas, na maioria dos
episdios, a hemlise autolimitada, afetando
< 25% da massa eritrocitria, em negros; em brancos, a deficincia mais grave e a hemlise profunda pode levar hemoglobinria e insuficincia renal aguda. Se o uso continuado da droga
ofensora levar a um estado hemoltico compensado ou hemlise fatal, isto depender do grau de
deficincia de G6PD do paciente e do potencial
oxidante da droga. Ocorre hemlise congnita crnica (sem drogas) em alguns brancos.
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Dispe-se de inmeros testes de triagem. Entretanto, durante e imediatamente aps um episdio

hemoltico, podem ocorrer resultados falsos-negativos como resultado da destruio de hemcias
mais velhas e mais deficientes e presena de reticulcitos ricos em G6PD. Os ensaios enzimticos
especficos so os melhores testes diagnsticos. Os
pacientes afetados devem ser alertados quanto necessidade de eliminarem drogas ou substncias que
iniciem esta deficincia.
Anemias causadas por sntese

defeituosa de hemoglobina
(Hemoglobinopatias)
So anormalidades genticas da molcula de Hb
demonstradas por alteraes nas caractersticas qumicas, mobilidade eletrofortica ou outras propriedades fsicas.
A molcula normal de Hb do adulto (Hb A) consiste de dois pares de cadeias polipeptdicas designadas a e b. A Hb fetal (Hb F, na qual as cadeias
so substitudas por cadeias ) diminui gradualmente
nos primeiros meses de vida at atingir < 2% da Hb
total em adultos. (Hemoglobinopatias na gravidez
so discutidas no Cap. 251.) Em certos distrbios da
sntese de Hb e nos estados aplsticos e mieloproliferativos, a Hb F pode estar aumentada. O sangue
normal tambm contm 2,5% de Hb A2 (composta de cadeias a e d).
Os tipos de cadeias e a estrutura qumica dos polipeptdeos individuais, nas cadeias, so controlados
geneticamente. Os defeitos podem resultar em molculas de Hb com propriedades fsicas ou qumicas anormais;
alguns resultam em anemias, que so graves em homozigotos, mas leves nos heterozigotos. Alguns pacientes podem ser heterozigotos para as duas anormalidades e ter anemia com ambas as caractersticas.
As Hb anormais, distinguidas pela mobilidade eletrofortica, so designadas por letras (por exemplo,
A, B, C), em ordem de descoberta, embora a primeira, a Hb falciforme, tenha sido chamada de Hb S (do
ingls, sickle, foice). As Hb estruturalmente diferentes, com a mesma mobilidade eletrofortica, tambm so denominadas pela cidade onde foram descobertas (por exemplo, Hb S Memphis, Hb C Harlem).
Nos EUA, as anemias importantes so causadas pela
sntese defeituosa de Hb S, Hb C e por talassemias; a
imigrao do sudeste da sia levou ao reconhecimento
comum da Hb E na prtica clnica. Por tradio laboratorial, a Hb eletrofortica de maior concentrao
denominada primeiro (por exemplo, AS na caracterstica de clula falciforme, enquanto na SA [talassemia de clulas falciformes, etc.] a concentrao de
Hb A est diminuda pela presena de talassemia e
pela Hb S).
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ANEMIA FALCIFORME
(Anemia da Hb S; Anemia Drepanoctica; Meniscocitose)
a anemia hemoltica crnica, que ocorre quase
exclusivamente em negros, sendo caracterizada
pela hemcias falciformes devido herana
homozigota da Hb S.
Etiologia, incidncia e patognese
Os homozigotos apresentam anemia falciforme
(cerca de 0,3% dos negros nos EUA); os heterozigotos no so anmicos, mas a caracterstica falciforme
pode ser demonstrada in vitro (8 a 13% dos negros).
Na Hb S, a valina substituda pelo cido glutmico
no sexto aminocido da cadeia beta. Esta troca leva a
uma diminuio da carga eltrica, e ela se move mais
vagarosamente que a Hb A em direo ao nodo, na
eletroforese. A desoxi-Hb S muito menos solvel
que a desoxi-Hb A; ela forma um gel semi-slido (polimerizao) de tactides semelhantes a bastes, fazendo com que as hemcias adquiram um aspecto
falciforme nos locais com presso de oxignio (PO2)
baixa. As hemcias distorcidas e inflexveis aderemse ao endotlio vascular e obstruem as pequenas arterolas e capilares, levando ocluso e infarto. Como
as hemcias falciformes so muito frgeis para suportar o trauma mecnico da circulao, h hemlise
quando elas so liberadas na circulao.
Sintomas e sinais
Nos homozigotos, as manifestaes clnicas so
causadas pela anemia e eventos vasoclusivos resultando em isquemia tecidual e infarto. O crescimento
e o desenvolvimento so prejudicados, e a suscetibilidade infeco aumenta. A anemia geralmente
grave, mas muito varivel de paciente para paciente; a maioria apresenta ictercia leve com bilirrubina
entre 2 e 4mg/dL [34 a 68mol/L]. A anemia pode
ser exacerbada em crianas devido ao seqestro agudo das clulas falciformes pelo bao.
Os pacientes podem se desenvolver precariamente e, em geral, apresentam tronco curto com extremidades longas e crnio em forma de torre. A hiperatividade crnica da medula ssea causa alteraes sseas tpicas, que podem ser observadas ao raio X; o
alargamento dos espaos diplicos do crnio e o aspecto de raios de sol das trabeculaes diplicas so
caractersticos. Os ossos longos freqentemente mostram adelgaamento cortical, densidades irregulares
e evidncias de neoformao ssea dentro do canal
medular. A hepatosplenomegalia comum em crianas, mas devido a infartos repetidos e fibrose subseqente com freqncia, o bao, em adultos, muito
pequeno devido auto-esplenectomia. Assim, um
bao palpvel em tais pacientes sugere que a Hb do
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tipo S-C ou S-A. A cardiomegalia comum, com um

arco pulmonar proeminente. Os sopros cardacos
podem simular cardiopatia reumtica ou congnita.
A colelitase comum.
As crises aplsticas ocorrem quando a eritropoiese medular diminui durante episdios de infeces agudas (especialmente virais). Os infartos
sseos produzem crises lgicas durante infeco
aguda, sendo o complexo de sintomas mais comum nos estados Hb S-S, S-A e S-C. A dor em
ossos longos (por exemplo, pr-tibial) a queixa
mais comum; em crianas, a dor intensa nas mos
e ps (por exemplo, sndrome da mo e p)
comum e tpica. comum ocorrer episdios de
artralgia com febre e necrose avascular na cabea
do fmur. lceras crnicas em sacabocado ao redor
dos tornozelos tambm so comuns. Dor abdominal intensa, com vmitos, pode simular distrbios
abdominais graves; tais crises dolorosas geralmente
esto associadas a dores lombares e articulares. A
hemiplegia, paralisia dos nervos cranianos e outros distrbios neurolgicos podem resultar da
ocluso de vasos intracranianos importantes. As
infeces, particularmente pneumoccicas, so
comuns especialmente na infncia e esto associadas a um alto ndice de mortalidade.
A sndrome torcica aguda a principal causa
de bito em pacientes > 5 anos de idade. Ocorre
em todos os grupos, mas a freqncia diminui na
idade adulta. Caracteriza-se por febre de incio
repentino, dor torcica, leucocitose e infiltrados
pulmonares parenquimatosos ao raio X de trax.
Os infiltrados comeam nos lobos inferiores, podem ser bilaterais em um tero dos casos, e estar
associados com derrame pleural. A sndrome imita
a pneumonia bacteriana podendo seguir-se a uma
infeco desse tipo. As leses so as de ocluso
microvascular, podendo ocorrer hipoxemia rpida. importante considerar o suporte ventilatrio
e exsangineotransfuso (para PO2 < 70mmHg
enquanto em suporte de O2). A funo pulmonar
e renal pode diminuir progressivamente em pacientes idosos. O priapismo, uma complicao grave, com o potencial de impotncia, a mais comum observada em adultos jovens.
Os heterozigotos (Hb AS) so normais e no apresentam hemlise, crises dolorosas ou complicaes
trombticas. Podem ocorrer incidncia aumentada de
rabdomilise e morte sbita em pacientes com caracterstica HB AS que participam de exerccios constantes e exaustivos. A hipostenria comum. Ocorre
hematria unilateral (por mecanismos desconhecidos
e geralmente do rim esquerdo), mas o reconhecimento da doena da clula falciforme do heterozigoto deve
explicar a base do sangramento unilateral, evitando
deste modo as nefrectomias desnecessrias. Tambm
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freqente necrose papilar renal tpica na doena da

clula falciforme.
Achados laboratoriais e diagnstico
A contagem de hemcias est, geralmente, entre 2 e 3 milhes/L, com Hb proporcionalmente
reduzida; as clulas so normocticas. Um VCM
baixo fornece a evidncia de talassemia concomitante. Os esfregaos secos corados podem mostrar somente algumas hemcias falciformes (em
forma de crescente, quase sempre com extremidades alongadas). O achado patognomnico o
aspecto falciforme numa gota no corada de sangue, que no se tenha deixado secar ou que tenha
sido tratada com um agente redutor (por exemplo,
metabissulfito de sdio). O aspecto falciforme pode
tambm ser produzido por tenso de O2 reduzida.
A selagem de uma gota de sangue sob uma lamnula
com gelia de petrleo fornece tal ambiente, que
pode ser examinado microscopicamente. Utilizase amplamente para triagem um teste em tubo
rpido, que depende da solubilidade diferencial
da Hb S.
As hemcias nucleadas, ou normoblastos, so freqentemente observadas no sangue perifrico e reticulocitose 10 a 20% comum. A leucocitose pode
elevar-se para 35.000/L com um desvio para a esquerda durante crises ou infeces bacterianas. As
plaquetas geralmente esto aumentadas. A medula
ssea hiperplsica, com predominncia de
normoblastos; ela pode se tornar aplstica durante as
crises falciformes ou infeces graves. A bilirrubina
srica geralmente elevada, e os valores urinrios e
fecais do urobilinognio so altos. A VHS baixa.
O diagnstico de homozigose feito atravs da
demonstrao de Hb S somente, com uma quantidade varivel de Hb F na eletroforese. O heterozigoto reconhecido pela presena de mais Hb A
que Hb S na eletroforese. Deve-se distinguir a Hb
S de outras Hb que migram de forma semelhante
na eletroforese. Isto realizado pelo fenmeno da
falcizao que negativo com outras Hb de mobilidade eletrofortica semelhante. Esta diferena
importante para o aconselhamento gentico. A
sensibilidade do diagnstico pr-natal melhora
muito com a disponibilidade da tcnica de reao
em cadeia da polimerase.
O tempo de vida dos pacientes homozigotos tem
aumentado constantemente para > 50 anos. As causas comuns de morte incluem infeces intercorrentes, embolias pulmonares mltiplas, ocluso de um
vaso que supre uma rea vital ou insuficincia renal.
O tratamento sintomtico, pois no existe nenhuma droga antifalcizao eficaz in vivo. A esplenecto-
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867
mia e os hematnicos no tm valor. Devemse administrar transfuses somente se a anemia for mais
grave que o habitual (por exemplo, durante crises
aplsticas que acompanham infeces graves), e
existem poucas razes que justifiquem seu uso no
tratamento das crises dolorosas. Em geral, as crises
devem ser tratadas com hidratao VO ou IV vigorosa e analgsicos, incluindo narcticos (administrados
regularmente, no pro re nata, e freqentemente necessrios em altas doses) para dor. As crises podem
persistir por at 5 dias. As indicaes aceitas para
transfuses incluem sintomas cardiopulmonares (particularmente quando a Hb < 5g/dL) ou sinais (por
exemplo, insuficincia cardaca de alto dbito ou
hipoxemia com PO2 < 65mmHg) ou quando existem
outros eventos com risco de vida e quando se necessita de melhoria da oferta de O2 (por exemplo, sepse,
infeces graves, acidente vascular cerebral, falncia
de rgos). As transfuses e troca de hemcias tambm so recomendadas antes de anestesia geral e
cirurgia. O objetivo teraputico manter o contedo
de Hb A > 50%, entretanto, o valor desta abordagem
no foi comprovado. Finalmente, o tratamento de
transfuso crnica limita as recorrncias de sangramento vascular cerebral em pacientes < 18 anos de
idade e que tiveram um acidente vascular cerebral. O
tratamento feito por 3 anos e as transfuses
administradas quando necessrias (geralmente a cada
3 a 4 semanas) para manter a Hb A em > 50% (50 a
70%) da Hb total. Tambm recomendado a pacientes com lceras recalcitrantes do membro inferior e
provavelmente durante a gestao.
Como o objetivo a obteno de concentraes de
clulas falciformes < 30%, com Ht 46%, as
exsangineotransfuses parciais so geralmente o
melhor procedimento. A troca parcial ou uma hipertransfuso pode interromper um ciclo de crises dolorosas com intervalos muito curtos. A exsangineotransfuso parcial realizada em um separador celular extracorpreo, que remove seletivamente as hemcias do sangue do paciente. As hemcias normais
(com Hb A) so continuamente infundidas para atingir a concentrao desejada de Hb A (> 50%), que
medida por eletroforese. Deve-se tomar o cuidado de
manter o Ht < 46%, de modo que a hiperviscosidade
no complique, posteriormente, o fluxo sangneo. A
hipertransfuso a administrao de hemcias concentradas normais utilizando alvos similares. Esta
abordagem aplica-se a pacientes cujo Ht < 22 a
24%. As clulas normais suprimiro a produo endgena (clula falciforme) de hemcias; como as
hemcias normais tm uma sobrevida longa, a porcentagem de clulas S declinar quando a porcentagem de clulas normais aumentar.
Antibiticos profilticos, vacinas contra pneumococos (ver INFECES PNEUMOCCICAS no Cap. 157),
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a identificao e o tratamento precoces de infeces

bacterianas graves e a profilaxia com penicilina, com
tratamento por via oral contnuo, reduzem a mortalidade, particularmente durante a infncia.
Como os pacientes com sndromes falciformes,
com elevada Hb fetal parecem protegidos contra
algumas seqelas adversas, tem-se estudado a
hidroxiuria, um inibidor de ribotdeo redutase, por
sua capacidade de aumentar os nveis de Hb fetal.
A hidroxuria diminui as crises dolorosas (em torno de 50%) e diminui a sndrome torcica aguda e
as necessidades de transfuso.
Alm disso, o transplante de medula ssea tem
sido bem-sucedido em um pequeno nmero de pacientes, embora a incidncia de seqelas parea ter
aumentado. Atualmente, o tratamento oferece a
melhor esperana de cura.
DOENA DA HEMOGLOBINA C
O grau de anemia varivel, mas pode ser moderadamente intenso. Dois a 3% dos negros americanos
apresentam est caracterstica. So comuns as artralgias.A
dor abdominal pode estar prsente, mas no ocorrem
crises de anemia falciforme. O paciente pode apresentar ictercia leve. Geralmente, o bao apresent-se aumentado. Podem ocorrer episdios de seqestro esplnico, com dor no quadrante superior esquerdo, e
quedas sbitas dos valores eritrocitrios; se forem graves, poder ser necessria a esplenectomia.
Em homozigotos, a anemia normoctica, com
30 a 100% de clulas-alvo, esfercitos associados e, raramente, hemcias contendo cristais, observadas no esfregao. Em pacientes com microcitose e que no tenham deficincia de Fe, est
presente a talassemia concomitante. Os retculcitos esto levemente aumentados e podem haver hemcias nucleadas. As hemcias no se tornam falciformes. eletroforese, a Hb do tipo
C. A bilirrubina srica est levemente elevada e
o urobilinognio est aumentado nas fezes e urina. No existe tratamento especfico. A anemia,
em geral, no suficientemente grave para requerer transfuses sangneas.
Geralmente, os heterozigotos no so anmicos,
e o nico achado o de hemcias-alvo centrais.
DOENA DA HEMOGLOBINA S-C

Como 10% dos negros apresentam a caracterstica falciforme Hb S, a incidncia de combinao heterozigtica S-C muito maior que a da
doena da Hb C no homozigoto. Diversos casos
de anemia em pacientes com falcizao positiva
podem apresentar exemplos indetectveis de combinao S-C. A anemia, na doena da Hb S-C,
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semelhante da doena da Hb C, porm mais

leve; alguns pacientes tambm apresentam nveis normais de Hb. Os sintomas principais so
os da anemia falciforme, mas geralmente so
menos freqentes e menos graves.
Entretanto, so comuns os episdios de hematria, hemorragia retiniana e necrose assptica da
cabea do fmur. Os esfregaos de sangue corados
mostram clulas-alvo e raras hemcias falciformes.
Todas as clulas falcizam-se em uma preparao
de falcizao.
DOENA DA HEMOGLOBINA E
A Hb E (2226glulys) a terceira Hb mais
prevalente no mundo (aps a Hb A e Hb S), primariamente no sudeste da sia (> 15%) e nas populaes negras, mas raramente em chineses.
Em heerozigotos (Hb AE), no se observam anormalidades no sangue perifrico. A eletroforese da Hb
revela mais ou menos 30% de Hb E (encontrada prximo origem onde A2, C e OArab ocorrem) e 70% de
Hb A. Na eletroforese em gel de gar, em pH cido, a
Hb E migra com a Hb A, separando-a, assim, da Hb
C e da Hb OArab. A porcentagem relativa de Hb E
diminui em associao com a talassemia ou em presena de deficincia de Fe. No homozigoto, a Hb E
est associada anemia microctica leve, com proeminncia de clulas-alvo. Os heterozigotos duplos para
Hb E e talassemia apresentam doena hemoltica
mais grave que a talassemia S.
TALASSEMIAS
(Anemia do Mediterrneo; Leptocitose Hereditria; Talassemias Maior e Menor)
um grupo de anemias microcticas crnicas herdadas, caracterizaas por sntese defeituosa de
Hb e eritropoiese ineficaz; elas so particularmente comuns em pessoas de origem mediterrnea, africana e sudeste asitico.
A talassemia est entre as doenas hereditrias
mais comuns. Resulta do desequilbrio da sntese
de Hb causada por diminuio de produo de, pelo
menos, uma ou mais cadeias polipeptdicas de globina (, , , ).
A talassemia resulta da sntese diminuda
das cadeias polipeptdicas . A doena autossmica dominante: os heterozigotos so portadores e apresentam anemia assintomtica leve a
moderada (talassemia menor); os sintomas tpicos ocorrem em homozigotos (talassemia maior).
A talassemia , que resulta da sntese diminuda de cadeias polipeptdicas , apresenta um pa-
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dro de herana mais complexo, pois o controle

gentico da sntese de cadeia nvolve dois pares
e genes estruturas. Os heterozigotos para um nico
gene defeituoso (talassemia -2 [silenciosa])
geralmente no apresentam anormalidades clnicas. Os heterozigotos para um defeito duplo de
genes ou homozigotos para um nico gene defeituoso (talassemia -1 [caracterstica]) tendem a manifestar um quadro clnico semelhante
ao dos heterozigotos para a talassemia . A herana do defeito de um nico gene e do defeito
de dois genes resulta em um prejuzo mais grave
da sntese de cadeias . A deficincia de cadeias
resulta na formao de tetrmeros com excesso de cadeias (Hb H) ou, na infncia, de cadeias (Hb de Bart). A homozigosidade para o
defeito de dois genes letal, uma vez que a Hb
sem cadeias no transporta O2. Em negros, a
freqncia gentica para talassemia de cerca
de 25% e a expresso fenotpica (clnica) ocorre
em 10%.
Sintomas e sinais
As caractersticas clnicas de todas as talassemias
so semelhantes, mas variam quanto gravidade. A
talassemia b menor clinicamente assintomtica.
A talassemia b maior (anemia de Cooley) apresenta-se com sintomas de anemia grave, espao medular acentuadamente expandido e sobrecarga transfusional e absortiva de Fe. Os pacientes so ictricos,
e ocorrem lceras nas pernas e colelitase (da mesma
forma que na anemia falciforme). A esplenomegalia
comum e o bao pode tornar-se muito grande. Caso
desenvolva-se seqestro esplnico, o tempo de sobrevida das hemcias transfundidas normais abreviado. A hiperatividade da medula ssea causa espessa-
mento dos ossos cranianos e das eminncias malares.

O envolvimento dos ossos longos faz com que sejam
comuns as fraturas patolgicas. As taxas de crescimento so prejudicadas e a puberdade pode ser significativamente retardada ou ausente.
Os depsitos de Fe no msculo cardaco podem
causar disfuno e, por fim, insuficincia cardaca.
Tipicamente, ocorre siderose heptica, levando
insuficincia funcional e cirrose. A talassemia
-1 (caracterstica) tem uma apresentao seelhante da talassemia menor. Os pacientes com doena da Hb H geralmente apresentam anemia hemoltica sintomtica e esplenomegalia.
A TABELA 127.7 relaciona caractersticas das
talassemias. Os nveis de bilirrubina, ferro e ferritina sricas esto aumentados. A medula ssea revela
acentuada hiperplasia eritride. Na talassemia ou
menor, comum a anemia leve a moderada. As
determinaes dos nveis sricos de Fe e ferritina
ajudaro a descartar a deficincia de Fe.
Na talassemia maior, a anemia grave, geralmente com Hb 6g/dL. A contagem de hemcias elevada. O esfregao de sangue virtualmente diagnstico, com grande nmero de eritroblastos nucleados, clulas-alvo, hemcias pequenas, plidas e pontilhadas e basofilia difusa.
Diagnstico
Utilizam-se estudos quantitativos de Hb para o
diagnstico clnico rotineiro. A elevao de Hb A2
o teste diagnstico para a talassemia menor. Na
talassemia maior, a Hb F geralmente est aumentada, algumas vezes at 90% e a Hb A2 geralmente
encontra-se elevada a > 3%. As porcentagens de Hb
TABELA 127.7 CARACTERSTICAS DAS TALASSEMIAS

Categoria
Anemia
VCM
Hb A2 (%)
Hb F (%)
Talassemia
Heterozigota
Homozigota
Leve
Intensa
Varivel
Varivel
at 90%
Talassemia -
Heterozigota
Homozigota
Leve
Moderada a intensa
N ou
Ausente
> 5%
100%
Ausente
Leve
Moderada
Na
N
Na
Na
(Hb H ou de
Bart presentes)
N
< 5%
Varivel
Talassemia
Defeito de um gene
Defeito duplo de genes
Defeito triplo de genes
= diminudo; = aumentado; N = normal; VCM = volume corpuscular mdio.
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F e A2 geralmente so normais nas talassemias , e o

diagnstico geralmente o de excluso de outras causas de anemia microctica. A doena da Hb H pode
ser diagnosticada pela demonstrao de Hb H de migrao rpida ou fraes de Bart na eletroforese da
Hb. Pode-se caracterizar o defeito molecular especfico, mas no se altera a conduta clnica. A abordagem do DNA recombinante ao mapeamento gentico (particularmente utilizando a reao em cadeia da
polimerase) tornou-se o padro para o diagnstico prnatal e aconselhamento gentico.
Na talassemia maior, os achados de raios X
so caractersticos de hiperatividade crnica da
medula. Os crtices do crnio e dos ossos longos
so afilados e o espao medular aumentado. Os
espaos diplicos no crnio podem estar acentuados, com trabculas com aspecto de raios
solares. Nos ossos longos, podem haver reas de
osteoporose. Os corpos vertebrais e o crnio podem apresentar um aspecto granular ou de vidro
fosco. As falanges podem perder sua forma e
aspectos normais e tornar-se retangulares ou
mesmo biconvexas.
A perspectiva variada. A expectativa de vida
normal para pessoas com talassemia menor. Alguns pacientes com talassemia maior vivem at a
puberdade ou mais.
A talassemia e menor no requer tratamento.
As crianas com talassemia maior devem receber o mnimo de transfuses possvel, j que pode
resultar em sobrecarga de Fe. Entretanto, a supresso
da hematopoiese anormal pela hipertransfuso crnica de hemcias pode ser valiosa em pacientes gravemente afetados; para prevenir ou retardar a hemocromatose, o Fe em excesso (transfusional) deve ser
removido (por exemplo, atravs de tratamento crnico com quelantes de Fe). As transfuses de fraes
de hemcias relativamente mais jovens parecem fornecer mais vantagens para a diminuio da taxa de
sobrecarga de Fe. A esplenectomia pode ajudar a diminuir as necessidades transfusionais em pacientes
com esplenomegalia, quando ocorrer hemlise sobreposta no bao. O transplante alognico de medula
ssea tem sido bem-sucedido em pequenos nmeros
de pacientes que o receberam.
DOENA DA HEMOGLOBINA
S-TALASSEMIA
Como a freqncia de genes da Hb S e da talassemia aumentada em grupos populacionais semelhantes, a herana de ambos os defeitos relativamente comum. Clinicamente, o distrbio produz sintomas de anemia moderada e diversos sinais de anemia falciforme, que so geralmente
menos freqentes e menos graves. Os achados laboratoriais mostram anemia microctica de leve a
moderada, algumas hemcias falciformes no esfregao sangneo corado e reticulocitose. A Hb A2
> 3%. H predomnio de Hb S na eletroforese e a
Hb A est diminuda ou ausente. O aumento de Hb
F varivel. O tratamento o mesmo da anemia
falciforme, embora a maioria dos pacientes apresente evoluo clnica mais leve.
128 / SOBRECARGA DE FERRO

(Hemossiderose; Hemocromatose)
(Ver TABELA 307.3 referente intoxicao por ferro.)
A sobrecarga crnica de ferro (Fe) caracteriza-se pelo aumento da deposio focal ou generalizada nos tecidos. Ao exame tecidual, sta tem
sido comumente denominada de hemossiderose. Quando o excesso de deposio de Fe associa-se leso tecidual, ou o total de Fe estimado
> 5g, o termo hemocromatose tem sido aplicado (ver TABELA 128.1). A hemocromatose, um
distrbio gentico de sobrecarga de Fe ligada ao
HLA, deve ser diferenciado de outros distrbios
hereditrios acompanhados do aumento de reservas de Fe (por exemplo, aceruloplasminemia,
hipotransferrinemia/atransferrinemia) e decorren-
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te de sobrecarga crnica no gentica de Fe e de

sobrecarga de Fe de etiologia indeterminada.
A hemocromatose, em sua forma primria, um
distrbio gentico com freqncia homozigtica de
1:200 e freqncia heterozigtica de 1:8. O gene da
hemocromatose (HLA-H) foi recentemente identificado no brao curto do cromossomo 6, como um ponto nico de mutao, em que o aminocido cistena, na
posio 282, muda para tirosina (nt 845,845A; Cys
282 Tyr). Dentre os pacientes com hemocromatose,
83% so homozigotos para esta mutao, codificando
para uma molcula semelhante ao HLA-A. Tem sido
encontrada uma mutao em nt 187C (His 63 Asp)
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CAPTULO 128 SOBRECARGA DE FERRO / 871
ligada ao complexo de histocompatibilidade principal; estas alteraes foram denominadas mutaes associadas hemocromatose.
Encontrar essas mutaes no explica o mecanismo fisiopatolgico da absoro aumentada de
Fe. O aumento de absoro de Fe do trato gastrointestinal parece causar a sobrecarga. Como os mecanismos fisiolgicos de excreo Fe so limitados, o Fe acumula-se no corpo. O contedo total
de Fe corpreo pode chegar a 50g, comparado com
os nveis normais de cerca de 2,5g, em mulheres, e
3,5g, em homens.
Sintomas e sinais
A hemossiderose focal ocorre principalmente nos
pulmes e rins, sendo o resultado de outros processos
patolgicos bvios. A hemossiderose pulmonar, causada por hemorragia pulmonar recorrente, ocorre
como uma entidade idioptica, como parte da sndrome de Goodpasture, ou na estenose mitral grave. Ocasionalmente, a perda de Fe, decorrente de episdios
de hemorragia dentro dos pulmes, causa anemia por
deficincia de Fe, uma vez que este no pode ser reutilizado. A hemorragia renal pode resultar de hemlise
intravascular extensa causada por trauma s hemcias (por exemplo, coagulao intravascular disseminada, ruptura ou defeito de vlvula cardaca, vlvulas
cardacas mecnicas ou protticas) ou hemoglobinria paroxstica noturna. A Hb livre filtrada no glomrulo, e a deposio de Fe renal ocorre com a saturao de haptoglobina. O parnquima renal no est
comprometido, mas pode resultar grave hemossiderinria na deficincia de Fe.
A hemocromatose gentica incomumente
assintomtica antes da meia-idade. Dentre os homens afetados, 80 a 90% tm reservas corpreas
totais de Fe > 10g antes de se desenvolverem os
sintomas. Em mulheres, os sintomas desenvolvem-se mais comumente aps a menopausa, pois
a perda de Fe durante a menstruao e gravidez
proporciona alguma proteo. Desta forma, o
contedo de Fe heptico maior em mulheres
cuja menopausa ocorre antes dos 50 anos.
Apesar da perda sangnea durante a menstruao e gravidez, as mulheres apresentam expresso
clnica fenotpica total de hemocromatose. O evento
clnico para o diagnstico geralmente incidental,
uma vez que as seqelas de sobrecarga de Fe so
manifestaes tardias; a avaliao clnico-laboratorial precoce no acmulo de Fe a melhor abordagem. Em mulheres, a fadiga e sintomas constitucionais inespecficos so os achados iniciais; em
homens, cirrose ou diabetes so, com freqncia, a
apresentao inicial. Os achados clnicos de deposio avanada de Fe podem incluir disfuno hepatocelular e at mesmo cirrose, pigmentao cut-
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nea bronzeada, diabetes melito (manifesta-se em

50 a 60% dos pacientes) e miocardiopatia manifesta por cardiomegalia, insuficincia cardaca e
arritmias ou distrbios de conduo. A insuficincia hipofisria comum, podendo ser a causa de
atrofia testicular e perda da libido, as quais so freqentes. Ocorrem dor abdominal, artrite e condrocalcinose com menor freqncia. Essas alteraes
so causadas por deposio parenquimatosa de Fe,
embora o aumento de diabetes melito familiar sugira que fatores outros que no a siderose pancretica possam participar. Ocorre carcinoma hepatocelular mais freqentemente em hemocromatose de
durao maior do que em qualquer forma de cirrose, a incidncia aproximada de 14%.
Diagnstico
Com freqncia, a hemocromatose diagnosticada em seu curso tardio, aps estar presente
significante leso tecidual, pois os sintomas clnicos so insidiosos e a extenso do envolvimento
do rgo varia; assim, o quadro clnico total evolui
lentamente. Outro mecanismo no gentico de sobrecarga de Fe, como os estados hemolticos congnitos (por exemplo, anemia falciforme, talassemia), pode ser apropriadamente descartado.
Na hemocromatose gentica, o Fe srico est
elevado (> 300mg/dL). A saturao de transferrina srica um parmetro sensvel de aumento
de Fe e merece avaliao quando > 50%. A ferri-
TABELA 128.1 CLASSIFICAO DE

HEMOSSIDEROSE E HEMOCROMATOSE
I. Hemossiderose focal
A. Pulmonar (idioptica)
B. Renal
C. Heptica (porfiria cutnea tardia)
II. Hemocromatose (gentica) primria
III. Hemossiderose ou hemocromatose secundria
A. Anemias hemolticas congnitas
B. Sntese defeituosa da Hb (talassemia)
C. Ingesto aumentada de ferro parenteral, transfuses repetidas
D. Dextrano de ferro IM
E. Absoro aumentada de ferro
1. Ingesto aumentada de ferro
a. Bantu africano (bebidas alcolicas)
b. Hemossiderose com hemocromatose
etope (cereal africano)
c. Tratamento com ferro por via oral com
hemossiderose ou hemocromatose
d. Doena de Kashin-Bek com hemossiderose
02/02/01, 13:45
tina srica est aumentada para > 200ag/hemcia.

A excreo urinria de Fe est acentuadamente
aumentada (> 2mg/24h) pela droga quelante deferoxamina (500 a 1.000mg IM com base na estatura do paciente), e esta tem sido utilizada como
um teste diagnstico, em alguns casos, quando o
diagnstico incerto. Alm disso, quando o contedo de Fe est significantemente aumentado, a
imagem por ressonncia magntica (IRM) pode
refletir esta alterao. A bipsia do fgado tem
sido o padro ouro no diagnstico; atualmente
serve apenas para proporcionar evidncia de fibrose (cirrose). O ensaio gentico o teste diagnstico de escolha. A demonstrao de siderose
heptica e de um aumento quantitativo no contedo heptico (ndice mdio de Fe heptico > 2;
concentrao mdia de Fe heptico > 250mol/g)
confirma o diagnstico.
O diagnstico clnico genotpico e a triagem
apropriada dos parentes de primeiro grau tm
sido simplificados com a disponibilidade dos testes para C282Y, a mutao mais prevalente, e
H63D, uma mutao menor; essas mutaes genticas respondem por > 95% dos casos de hemocromatose.
Tratamento
A flebotomia o mtodo mais simples de remoo do excesso de Fe em pacientes com hemocromatose e melhora a sobrevida, mas no
altera a incidncia de carcinoma hepatocelular.
melhor iniciar a flebotomia logo que seja feito
o diagnstico. Cerca de 500mL/semana de sangue (cerca de 250mg de Fe) so removidos at
serem normalizados os nveis sricos de Fe e a
saturao da transferrina esteja bem abaixo de
50%. Geralmente, pode-se realizar a flebotomia
semanalmente. Quando as reservas de Fe estiverem normalizadas, pode-se realizar flebotomia
adicional para manter a saturao de transferrina
< 10%. O nvel srico de ferritina um parmetro menos vlido durante a liberao da carga de
Fe. Diabetes melito, anormalidades cardacas, impotncia e outras manifestaes secundrias so
tratadas conforme indicado.
Sobrecarga gentica de ferro

Duas doenas herdadas, raras, hipotransferrinemia/atransferrinemia e aceruloplasminemia
acompanham-se de armazenamento aumentado de
Fe. Na deficincia de transferrina, o Fe absorvido
entra no sistema portal como Fe ligado no trans-
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ferrina sendo depositado no fgado. A subseqente transferncia ao ritron, por necessidades fisiolgicas, reduzida devido reduo do sistema
de transporte. Na deficincia de ceruloplasmina,
a falta de ferroxidase resulta em converso defeituosa de Fe2+ em Fe3+, o qual necessrio para a
ligao transferrina; este processo prejudicado
reduz o movimento de Fe das reservas intracelulares ao transporte plasmtico com acmulo de
Fe nos tecidos.
Esses defeitos de transporte so diagnosticados medindo-se a transferrina srica (ou seja,
capacidade de ligao ao Fe) e a ceruloplasmina
(ver Doena de Wilson no Cap. 4). Embora o
tratamento de reposio com transferrina ou ceruloplasmina (dependendo do diagnstico) seja
o ideal, esses produtos no se encontram disponveis para terapia.
Sobrecarga no gentica de ferro

A sobrecarga de Fe da transfuso e aquela que
ocorre com o aumento da no absoro devido eritropoiese defeituosa (por exemplo, nas anemias hemolticas congnitas ou hemoglobinopatias), em geral podem ser identificadas pela histria clnica. Como
essas circunstncias (s vezes denominadas hemocromatose secundria) esto associadas anemia,
pode no ser possvel a flebotomia.
A deferoxamina, 20 a 40mg/kg/24h, tanto por via
s.c. lenta como por infuso IV, administrada durante
a noite por uma pequena bomba porttil, pode reduzir eficazmente as reservas de Fe. Como ocorre
taquifilaxia, com o tratamento com deferoxamina, a
continuidade da eficcia deve ser avaliada (geralmente
medindo-se o Fe urinrio). Alternativamente, uma
urina de colorao salmo confirma > 50mg ao dia
de Fe urinrio.
Sobrecarga de ferro de origem

indeterminada
As doenas hepticas parenquimatosas, especialmente a hepatopatia alcolica, a esteato-hepatite no alcolica e a infeco da hepatite C
crnica, podem estar associadas ao armazenamento aumentado de Fe. Os mecanismos para
isto so desconhecidos, embora a hemocromatose gentica deva sempre ser considerada um fator etiolgico de fundo em potencial e ser avaliado. A liberao da carga de Fe no parece melhorar a disfuno naqueles pacientes que no
tm hemocromatose gentica.
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129 / TRANSFUSO
Anualmente, mais ou menos 15 milhes de transfuses so realizadas nos EUA. A deciso para a
transfuso um julgamento clnico que exige o
confronto entre os possveis benefcios e riscos conhecidos e os tratamentos alternativos. Embora a
transfuso seja provavelmente mais segura do que
antes, tanto o risco como a percepo deste pelo
pblico e o medo da transmisso da doena tornam
mandatrio o consentimento informado.
COLETA DO SANGUE
Nos EUA, a coleta, armazenamento e transporte
do sangue e de seus componentes so regulamentadas e estabelecidas em mbito nacional pela Food
and Drug Administration (FDA) e, algumas vezes,
tambm por autoridades estaduais ou locais de sade. A triagem do doador inclui extenso questionrio e
entrevista de sade, medida da temperatura, freqncia cardaca e presso sangnea, bem como a determinao da Hb. Alguns doadores potenciais podem
ser postergados, temporria ou permanentemente (ver
TABELA 129.1). Alguns desses critrios protegem os
doadores prospectivos de possveis efeitos desagradveis da doao; outros protegem o receptor. Todas
as doaes limitam-se a uma vez a cada 56 dias. Com
raras excees os doadores no so remunerados.
Doao sangnea padro Uma unidade de
450mL de sangue total, colhida em um saco plstico contendo um preservativo anticoagulante. O sangue total ou hemcias preservadas com soluo de
citrato, fosfato, dextrose e adenina, pode ser armazenado por 35 dias. As hemcias podem ser armazenadas por 42 dias, caso se adicione uma soluo
salina preservativa e adenina.
Doao autloga Quando as condies permitem, o sangue mais seguro para transfuso o do
prprio paciente. Podem-se colher de 3 a 4U de sangue nas semanas que precedem a cirurgia eletiva, e
administram-se suplementos de ferro ao paciente.
Essas unidades podem ser utilizadas para reposio
durante ou aps a cirurgia. Encontram-se tambm
disponveis procedimentos especiais de recuperao
sangnea para a coleta e autotransfuso de sangue
aps traumas e durante cirurgias.
TESTE DE
PR-TRANSFUSO
Testa-se o sangue do doador para determinar se
adequado transfuso e a compatibilidade com o
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receptor. O teste inclui tipagem ABO e Rh (D), triagem de anticorpos, testes para deteco de marcadores de doenas infecciosas, incluindo sfilis, antgeno de superfcie da hepatite B, alanina aminotransferase (ALT), vrus da imunodeficincia humana (HIV-1), antgeno p24 e anticorpos contra o
core da hepatite B, vrus linfotrpicos T humanos (HTLV-I e HTLV-II), vrus da hepatite C e HIV1 e HIV-2 (ver tambm TRANSMISSO DE DOENAS VIRAIS, adiante).
TESTES DE COMPATIBILIDADE
A tipagem ABO do doador e do receptor do
sangue feita para prevenir a transfuso de hemcias incompatveis (ver F IG. 129.1 e TABELA
129.2). Como regra, o sangue para transfuso dever ser do mesmo tipo ABO do receptor. Em
situaes de urgncia, ou quando o tipo ABO
correto duvidoso, pode ser utilizado o tipo sangneo O (no o sangue total ver Reaes Hemolticas Agudas Transfuso, adiante), em pacientes de qualquer tipo ABO.
A tipagem de Rh determina se o fator Rh0
(D) est presente (Rh-positivo), ou ausente (Rhnegativo) nas hemcias. Os pacientes Rh-negativos devero sempre receber sangue Rh-negativo
em emergncias com risco de vida, quando no
se encontra disponvel sangue Rh-negativo. Os
pacientes Rh-positivos podem receber sangue
Rh-positivo ou Rh-negativo. Ocasionalmente,
as hemcias de pessoas Rh-positivas reagem mais
TABELA 129.1 RAZES PARA O
ADIAMENTO NA DOAO DE SANGUE
Adiamento temporrio
Anemia
Certos medicamentos
Certas vacinas
Malria ou exposio
malria
Gravidez
Recente exposio
hepatite
Tatuagem recente
Transfuso dentro dos
12 meses anteriores
Adiamento permanente
permanente*
AIDS ou participao em atividade de alto risco
Distrbio hemorrgico
Cncer (no as formas leves,
tratveis, por exemplo,
pequenos cnceres cutneos)
Hepatite
Asma grave
Doena cardaca grave
Hipertenso descontrolada
* Adiamento permanente se estiver presente uma histria desses distrbios.
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D
O
A
D
O
R
O
R
E
C
E
P
T
O
R
AB
B
AB
FIGURA 129.1 Tipos de hemcias compatveis.
fracamente tipagem padro de Rh (D fraco, ou

Du, positivo), mas essas pessoas ainda so consideradas Rh-positivas.
A triagem de anticorpos para detectar anticorpos eritrocitrios inesperados realizada rotineiramente em amostras pr-transfusionais de receptores
prospectivos e amostras maternas pr-natais. Os anticorpos inesperados so especficos de antgenos de
grupos sangneos outros que no A e B, por exemplo Rh0 (D), Kell (K), ou Duffy (Fya).
A deteco precoce importante, pois tais anticorpos podem provocar doena hemoltica do
recm-nascido (HDN ver Cap. 260) e reaes
transfusionais srias, podendo complicar e retardar muito o teste de compatibilidade e a busca de
sangue compatvel.
O teste da antiglobulina indireta (teste de
Coombs) o mtodo utilizado para a triagem
de anticorpos anti-hemcias. As hemcias reagentes so misturadas com o soro do paciente,
incubadas, lavadas, testadas com antiglobulina

humana, e observadas quanto aglutinao. Este
teste pode ser positivo em presena de um anticorpo inesperado de tipo sangneo ou quando
um anticorpo livre (no ligado hemcia) est
presente em anemias hemolticas auto-imunes (ver
Cap. 127). Uma vez detectado um anticorpo,
determinada sua especificidade. O conhecimento da especificidade do anticorpo til para avaliar a significao clnica, selecionar o sangue
compatvel e tratar a HDN.
O teste da antiglobulina direta (teste de
Coombs direto) detecta os anticorpos que recobrem as hemcias do paciente in vivo. Hemcias
lavadas so testadas diretamente com antiglobulina humana e observadas quanto aglutinao.
No h incubao in vitro com soro. Um teste
positivo, se correlacionado com achados clnicos,
sugere anemia hemoltica auto-imune, reao
transfuso ou HDN.
TABELA 129.2 CARACTERSTICAS E REAES DOS

TIPOS SANGNEOS ABO
Hemcias
Tipo
ABO
O
A
B
AB
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ANTGENOS
PRESENTES
Nenhum
A
B
AeB
Soro
REAES COM
REAGENTES
Anti-A
Anti-B
Anti-A,B
Negativo
Positivo
Negativo
Positivo
Negativo
Negativo
Positivo
Positivo
Negativo
Positivo
Positivo
Positivo
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ANTGENOS
PRESENTES
REAES COM
REAGENTES
Clulas A
Clulas B
Anti-A e anti-B Positivo

Anti-B
Negativo
Anti-A
Positivo
Nenhum
Negativo
Positivo
Positivo
Negativo
Negativo
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CAPTULO 129 TRANSFUSO
A titulao de anticorpos realizada quando

um anticorpo anti-hemcias inesperado, clinicamente significante, identificado no soro de uma
mulher grvida ou em um paciente com anemia hemoltica auto-imune fria. Embora, na verdade, o
ttulo de anticorpo materno correlacione-se precariamente com a gravidade da doena hemoltica,
no feto incompatvel, com freqncia utilizado
como parte do esquema de tratamento na HDN.
A adio de uma prova de reao cruzada
(cross-match) de ABO/tipagem de Rh e triagem de anticorpos aumenta apenas em torno de
0,01% a deteco da incompatibilidade. Em um
receptor com um anticorpo anti-hemcias clinicamente significante, as unidades de doador negativo para o antgeno correspondente so selecionadas e posteriormente testadas quanto compatibilidade, atravs de prova de reao cruzada
de antiglobulina, utilizando soro do receptor, hemcias do doador e antiglobulina humana. Em
receptores sem anticorpos anti-hemcias clinicamente significantes, uma prova rpida de reao cruzada imediata que omite a fase antiglobulnica, confirma a compatibilidade ABO.
TESTES RPIDOS
A transfuso de emergncia pode impossibilitar um teste de compatibilidade minucioso.
Quando o tempo permite (so necessrios cerca
de 10min), o sangue ABO/Rh tipo-especfico pode
ser administrado. Em casos mais urgentes, as
hemcias do tipo O so transfundidas, caso o
tipo ABO seja incerto, e administrado o sangue
Rh-negativo se o tipo de Rh for incerto.
Tipagem e triagem podem ser solicitadas
em casos sem a probabilidade de se necessitar
transfuso, como na cirurgia eletiva. O tipo sangneo ABO/Rh determinado, e realizada uma
triagem de anticorpos.
Caso a triagem seja negativa e o paciente necessite de sangue, podem-se liberar as hemcias
compatveis ou ABO/Rh tipo-especficas sem um
teste de fase antiglobulnica de reao cruzada.
PRODUTOS SANGNEOS
O sangue total, uma fonte de componentes,
atualmente considerado mais uma matria-prima que um meio de transfuso. O sangue total
pode ser utilizado quando necessria uma melhor capacidade de transporte de O2 com volume
de expanso, por exemplo, em caso de perda sangnea macia. Tambm utilizado em exsangineotransfuses.
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As hemcias so comumente consideradas os

componentes de escolha para restaurar a Hb. Tendo em mente que pacientes isovolmicos podem
ter capacidade de transporte de O2 adequado,
com nveis de Hb de apenas 70g/L, o mdico
deve considerar a idade do paciente, a causa e o
grau da anemia, a estabilidade circulatria e a
condio do corao, pulmes e vasos sangneos, antes da transfuso. Quando necessria
apenas a expanso de volume, podem ser utilizados outros volumes ao mesmo tempo ou separadamente.
As hemcias congeladas e descongeladas so
utilizadas principalmente em pacientes que apresentam anticorpos de grupos sangneos mltiplos
ou contra antgenos de alta freqncia.
As hemcias lavadas quase no apresentam traos de plasma, principalmente leuccitos e plaquetas. Elas so geralmente adequadas a pacientes que
apresentam reaes graves ao plasma (por exemplo, alergias graves ou imunizao por IgA ver
DEFICINCIA SELETIVA DE IgA no Cap. 147). Em
pacientes imunizados com IgA, pode ser prefervel utilizar sangue colhido de doadores deficientes
em IgA para transfuso.
As hemcias pobres em leuccitos so preparadas utilizando-se filtros especiais que removem 99,9% de leuccitos. Elas suplantaram
muito as hemcias lavadas na preveno de reaes transfusionais febris repetidas, embora as
hemcias lavadas possam ser teis em casos provocados por nveis elevados de citocina no sangue armazenado. As hemcias pobres em leuccitos tambm previnem infeco por citomegalovrus associada transfuso e aloimunizao plaquetria.
Os concentrados de plaquetas so utilizados
para prevenir sangramento na trombocitopenia grave (contagem de plaquetas < 10.000/L) ou para
sangramento relacionado trombocitopenia menos grave. Algumas vezes, so necessrias para
pacientes cirrgicos que tendem a sangrar aps
transfuses macias aps perodos prolongados
sob circulao extracorprea, ou para pacientes
que recebem transfuso macia. Uma nica unidade de concentrado de plaquetas eleva a contagem de plaquetas em cerca de 10.000/L, e a
hemostasia adequada atingida em torno de
50.000/L. Portanto, so necessrios 6 a 8 concentrados doados aleatoriamente.
Cada vez mais, as plaquetas so preparadas por
dispositivos automticos que as colhem (ou outras
clulas) e retornam ao doador os componentes (por
exemplo, hemcias, plasma) desnecessrios (citaferese). O procedimento, embora consumindo mais
tempo que a doao de sangue total, fornece pla-
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quetas suficientes de uma nica doao para transfuso em um adulto.

Certos pacientes podem no responder a transfuses, possivelmente devido ao seqestro esplnico ou consumo imediato do HLA ou antgenos especficos de plaquetas pelos anticorpos.
Esses ltimos pacientes podem responder a plaquetas colhidas por meio de citaferese (plaquetaferese) de um parente doador, que no considerado um doador potencial para transplante de
medula ssea ou de doadores selecionados por
meio de reao cruzada de plaquetas ou teste de
compatibilidade de HLA. A aloimunizao pode
ser moderada atravs de transfuso de hemcias
pobres em leuccitos e concentrados de plaquetas pobres em leuccitos.
O plasma fresco congelado (PFC) uma fonte
no concentrada de todos os fatores de coagulao, exceto as plaquetas. Os usos aprovados incluem a correo de sangramento secundrio s
deficincias do fator, para o qual no h disponibilidade de reposio de fator especfico, estados de deficincia de fatores mltiplos (por exemplo, coagulao intravascular disseminada [CID],
insuficincia heptica) e reverso urgente por
meio de warfarin. O PFC pode suplementar as
hemcias, quando no se dispe de sangue total
para exsangineotransfuso. O PFC no deve ser
utilizado para a finalidade nica de expanso de
volume (solues colides ou cristalides geralmente so preferidas para este propsito).
O crioprecipitado do fator anti-hemoflico
(Fator VIII) um concentrado preparado de PFC.
Cada concentrado geralmente contm Fator XIII,
cerca de 80U de Fator VIII, e fator VIII:FvW
mais cerca de 250mg de fibrinognio. Embora
originalmente utilizado para hemofilia, doena
de von Willebrand e CID, atualmente utilizado
como uma fonte de fibrinognio na cirurgia cardiotorcica (cola de fibrina) e emergncias
obsttricas. Em geral, no deve ser utilizada para
outras indicaes. (A terapia preferida para hemofilia e doena de von Willebrand, inclui agora
concentrados de fator viral inativado ou recombinante, ou acetato de desmopressina [DDAVP].)
Os granulcitos podem ser usados quando a
sepse ocorrer em um paciente com neutropenia profunda (leuccitos < 500/L) que no responde a
antibiticos. Os granulcitos devem ser administrados dentro de 24h da coleta; entretanto, no devem ser completados testes rotineiros de doenas
infecciosas para deteco de HIV, hepatite, HLTV
e sfilis, antes da infuso. Com a melhora da antibioticoterapia, raramente se utilizam granulcitos.
A imunoglobulina Rh (RhIg) deve ser administrada a uma me Rh-negativa imediatamente
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aps o aborto ou parto (vivo ou natimorto), a menos que o beb seja Rh0 (D) e Du-negativo, o soro
da me j contm anti-Rh0 (D), ou a me o recusa.
A dose padro de RhIg intramuscular (300g) previne a sensibilizao da hemorragia fetomaterna
(HFM) de at 30mL de sangue total. necessrio
identificar mulheres com HFM > 30mL para calcular as doses necessrias para prevenir a sensibilizao atravs de teste de triagem de rosette, o
qual, se positivo, seguido de um teste quantitativo (por exemplo, Kleihauer-Betke). A utilizao de
RhIg intravenosa limita-se primariamente ao tratamento de prpura trombocitopnica idioptica em
pessoas Rh-positivas ou quando a administrao
intramuscular contra-indicada (por exemplo, hemorragia intramuscular).
TCNICA
PRECAUO Antes de iniciar a transfuso, devem ser verificados ao lado do leito: pulso do paciente, rtulo da unidade sangnea e relatrio de
testes de compatibilidade, para assegurar-se de que
o sangue destina-se quele receptor, compatvel
e o componente est correto.
A utilizao de uma agulha de calibre 18, ou
maior, previne o dano mecnico s hemcias.
Deve-se sempre utilizar um filtro para a infuso
de um componente sangneo. Permite-se somente a introduo de soluo salina a 0,9% IV
na bolsa de sangue ou no mesmo equipamento
(tubos) com sangue. As solues hipotnicas
lisam as hemcias e diminuem sua sobrevida, e
o clcio da soluo de Ringer pode provocar
coagulao.
A transfuso de 1U de sangue ou componente
sangneo dever se completar em 4h; a transfuso prolongada aumenta o risco de crescimento bacteriano. Se a transfuso for realizada lentamente devido a insuficincia cardaca ou
hipervolemia, as unidades devem ser divididas
em alquotas menores no banco de sangue. Em
crianas, 1U de sangue pode ser fornecida em
pequenas alquotas estreis durante vrios dias,
reduzindo assim a exposio ao doador.
A observao cuidadosa importante durante
os primeiros 15min, devendo incluir registro da
temperatura, PA, pulso e freqncia respiratria.
A observao peridica deve continuar durante e
aps a transfuso, quando o estado de hidratao
dever ser avaliado. O paciente deve ser mantido
aquecido e bem coberto para prevenir calafrios
que, de outra forma, poderiam ser interpretados
como uma reao. Devem ser desencorajadas as
transfuses noite.
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COMPLICAES
Se um evento desfavorvel (que no seja a
urticria localizada), parea estar relacionado
transfuso, esta deve ser imediatamente suspensa, a linha IV mantida aberta com soluo salina
normal, e o banco de sangue notificado para iniciar a investigao. A unidade em questo no
deve ser reiniciada, e a transfuso de uma unidade previamente emitida no deve ser iniciada.
A no ser que a necessidade seja urgente, devese postergar uma nova transfuso at ser conhecida a causa da reao. Se a imediata transfuso
for necessria antes de completar-se a investigao, devem ser utilizadas hemcias do tipo O
negativo.
REAES HEMOLTICAS
A hemlise das hemcias do doador ou do receptor, durante ou aps a transfuso, pode resultar de
incompatibilidade ABO/Rh, plasma incompatvel,
hemcias hemolisadas ou frgeis (por exemplo, superaquecimento do sangue armazenado ou contato
com solues IV inapropriadas), ou injees de solues no isotnicas. A reao mais grave quando as hemcias do doador so hemolisadas por um
anticorpo no plasma do receptor.
Reao transfusional
hemoltica aguda
A incompatibilidade ABO a causa mais freqente da reao transfusional hemoltica aguda (RTHA). Os anticorpos contra um grupo sangneo que no seja o ABO tambm podem
causar RTHA.
O rtulo incorreto da amostra pr-transfusional do receptor coleta, ou identificao incorreta do receptor a que se destina imediatamente
antes da transfuso so as causas mais comuns e
no o erro laboratorial. Portanto, para pesquisar
uma possvel RTHA, um dos primeiros testes
verificar novamente as identificaes da amostra
e do paciente. Se houver confuso referente ao
tipo ABO do paciente, deve-se utilizar concentrados de hemcias do tipo O na transfuso at
ser resolvida a discrepncia.
Sintomas e sinais
A gravidade da RTHA depende do grau de
incompatibilidade, quantidade de sangue administrada, velocidade da administrao, e integridade dos rins, fgado e corao. Uma fase aguda
geralmente se desenvolve em 1h do incio da
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transfuso, mas pode ocorrer posteriormente, durante ou imediatamente aps a transfuso. O incio geralmente abrupto. O paciente pode se
queixar de desconforto e ansiedade ou no ter
sintomas. Pode haver dificuldade respiratria,
febres e calafrios, rubor facial e dor intensa, especialmente na rea lombar. Pode aparecer evidncia de choque, pele com um pulso rpido e
fraco, pele mida e fria, dispnia, queda na PA,
nusea e vmito. A Hb livre pode ser encontrada
no plasma e urina, e de modo correspondente, os
nveis de haptoglobina esto muito baixos ou
indetectveis. Seguem-se um nvel elevado de
bilirrubina srica e ictercia clnica.
A RTHA pode ocorrer sob anestesia geral, quando a maioria dos sintomas est mascarada. A nica
evidncia pode ser um sangramento incontrolvel
dos stios de inciso e das membranas mucosas,
causado por CID associada.
Aps a fase aguda, pode evoluir para um dentre vrios cursos: sem sintomas posteriores,
oligria temporria com leve reteno de nitrognio, e a seguir, recuperao completa, ou
oligria mais persistente, e ento, possivelmente
anria, uremia, bito em 5 a 14 dias, a no ser
que se inicie o tratamento nas fases iniciais. O
prognstico depende primariamente da gravidade da reao. A recuperao geralmente caracterizada por diurese, com eliminao de resduos
nitrogenosos retidos, o comprometimento renal
significante incomum. So maus sinais prognsticos a oligria e o choque.
Profilaxia e tratamento
Previne-se melhor a RTHA atravs de cuidadosa verificao da compatibilidade e correo
do componente sangneo e da identificao do
receptor.
Caso se suspeite de RTHA, deve-se suspender
a transfuso e iniciar imediatamente o tratamento de suporte.
O objetivo da terapia inicial atingir e manter
uma PA adequada e o fluxo sangneo renal. A
terapia inicial com fluidos consiste de soluo salina a 0,9% IV. Deve-se consultar um nefrologista,
o mais breve possvel, particularmente se no ocorrer resposta diurtica em cerca de 2 a 3h aps o
incio da terapia isto pode indicar necrose tubular
aguda, e pode ser contra-indicada a terapia diurtica e com fluidos.
A terapia diurtica inicial consiste de furosemida 40 a 80mg (1 a 2mg/kg em crianas), e a seguir
ajustada resposta. O fluxo urinrio > 100mL/h
deve ser mantido durante o primeiro dia. O manitol,
um diurtico osmtico, pode ser administrado em
bolo de 20g IV (por exemplo, 100mL/min de solu-
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o a 20%) e continuar por 10 a 15mL/min at serem administrados 1.000mL (200g).

Drogas anti-hipertensivas devem ser administradas com precauo, sendo contra-indicadas as
drogas pressoras que diminuem o fluxo sangneo renal. Tipicamente, administra-se dopamina
2 a 5g/kg/min.
Reao transfusional
hemoltica retardada
Ocasionalmente, um paciente que foi sensibilizado a um antgeno eritrocitrio tem nveis muito
baixos de anticorpos e testes pr-transfusionais
negativos. Aps a transfuso de hemcias portadoras desse antgeno, pode resultar uma resposta
anamnstica (geralmente 1 a 2 semanas) e provocar reao transfusional hemoltica retardada
(RTHR). A RTHR consiste de queda do Ht, febre
e ligeira elevao na bilirrubina. A RTHR raramente manifesta a hemlise dramtica, clinicamente significante de RTHA; freqentemente prossegue no identificada, sendo geralmente autolimitada. Em geral, h somente destruio das
clulas transfundidas (com o antgeno); assim, a
evidncia clnica pode ser uma queda inexplicada
na Hb do nvel pr-transfusional, a qual ocorre 1
a 2 semanas ps-transfuso.
REAES FEBRIS
As reaes febris consistem de elevao de
1C, calafrios, e algumas vezes cefalia e dor
lombar. Como a febre e os calafrios tambm
anunciam uma reao transfusional hemoltica
grave, todas as reaes febris devem ser pesquisadas.
Em algumas pessoas multparas ou aps inmeras transfuses, surgem anticorpos contra
HLA leucocitrios. Estes anticorpos podem reagir com os leuccitos em transfuses seguintes,
resultando em sinais e sintomas durante ou logo
aps a transfuso. Quando os sintomas ocorrem
repetidamente, com o uso de sangue de outra
forma compatvel, as transfuses posteriores devem ser especialmente filtradas para remover
os leuccitos.
Algumas vezes, as reaes febris podem ser
produzidas por citocinas liberadas dos leuccitos durante o armazenamento, particularmente
em concentrados de plaquetas. A remoo de leuccitos antes do armazenamento previne a complicao. Respostas febris leves geralmente no
necessitam mais que um antipirtico (por exemplo, acetaminofeno) antes da futura transfuso.
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Cerca de um em oito receptores experimentaro

uma segunda reao febril. Aos receptores que
experimentam mais de uma reao febril devemse administrar produtos sangneos pobres em
leuccitos.
REAES ALRGICAS
Reaes alrgicas a um componente desconhecido do sangue do doador so comuns, geralmente
devido a alrgenos no plasma do doador ou, menos
freqentemente, a anticorpos de um doador alrgico. Essas reaes geralmente so leves, com urticria, edema, tontura ocasional e cefalia durante
ou imediatamente aps a transfuso. Com menos
freqncia, podem ocorrer dispnia, sibilos e incontinncia, indicando espasmo generalizado da
musculatura lisa. Raramente, pode ocorrer choque
anafiltico.
Em um paciente com histria de alergias ou reao transfusional alrgica, pode-se administrar um
anti-histamnico imediatamente antes ou no incio
da transfuso (por exemplo, difenidramina 50mg
VO ou IM). As medicaes nunca devem ser misturadas com sangue. Se ocorrer uma reao alrgica, a transfuso imediatamente suspensa. O antihistamnico (por exemplo, difenidramina 50mg IV)
geralmente controla os casos leves, podendo-se
reiniciar a transfuso. Para as reaes mais graves
(por exemplo, choque anafiltico em um receptor
com deficincia de IgA) deve-se administrar adrenalina, 0,5 a 1mL de uma soluo 1:1.000 s.c. (ou,
em emergncias extremas, 0,05 a 0,2mL de uma
soluo 1:1.000 diluda em 1:10.000 e injetada lentamente IV). Ocasionalmente, pode ser necessrio
o uso de corticosteride (por exemplo, fosfato sdico de dexametasona, 4 a 20mg, IV), e iniciada
uma investigao de reao transfusional, uma transfuso posterior no deve ocorrer at se completar a
investigao.
SOBRECARGA CIRCULATRIA
Quando a reserva cardaca deficiente, por
exemplo, na cardiopatia com anemia, as transfuses podem elevar a presso venosa e causar insuficincia cardaca congestiva.
O sangue total contra-indicado. Uma elevao na presso venosa pode ser evitada pela infuso de hemcias em baixa velocidade. O paciente
deve ser observado quanto a sinais de presso
venosa aumentada ou congesto pulmonar. Se ocorrer insuficincia cardaca, a transfuso deve ser
descontinuada e imediatamente iniciado o tratamento para insuficincia cardaca aguda (ver a
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discusso do tratamento do edema pulmonar agudo no Cap. 203).
LESO PULMONAR AGUDA

A leso pulmonar aguda relacionada transfuso (LPART) uma complicao causada por
anticorpos antileucocitrios, no plasma do doador, que aglutinam e desgranulam os leuccitos
do receptor dentro do pulmo. Desenvolvem-se
sintomas respiratrios agudos e o raio X de trax
apresenta um padro caracterstico de edema pulmonar no cardiognico. Tipicamente, a terapia
geral de suporte leva recuperao sem seqelas
de longa durao.
EMBOLIA GASOSA
A transfuso de grandes quantidades de ar nas
veias causa formao de espuma no sangue do
corao e, conseqentemente, bombeamento ineficaz, induzindo insuficincia cardaca. A embolia gasosa , principalmente, uma complicao
de presso de infuso do sangue, mas tambm
pode ocorrer quando um equipamento IV trocado ou quando a bolsa plstica de sangue erroneamente perfurada. O tratamento envolve virar o paciente sobre o lado esquerdo e de cabea
para baixo, para permitir que o ar saia aos poucos do trio direito.
TOXICIDADE DO CITRATO E K+
As toxicidades de citrato e K+, geralmente no
so preocupantes mesmo na transfuso macia;
entretanto, as toxicidades podem ser amplificadas
em presena de hipotermia. Os pacientes com
insuficincia heptica podem apresentar alterao na capacidade de metabolizar o citrato. Os
pacientes com doena renal crnica podem ter
K+ elevado se a transfuso for feita com sangue
armazenado > 1 semana (acmulo de K+ geralmente insignificante no sangue armazenado < 1
semana). A hemlise mecnica durante a transfuso pode aumentar o K+.
DOENA DO ENXERTO VERSUS

HOSPEDEIRO
A doena do enxerto versus hospedeiro
(GVHD) geralmente causada pelo transplante
de linfcitos imunocompetentes dos transplantes de medula ssea para um paciente imunos-
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suprimido (ver Cap. 149). Entretanto, mesmo

pequenos nmeros de linfcitos viveis no sangue ou nos componentes sangneos transfundidos so capazes de diviso espontnea, podendo causar GVHD em receptores imunossuprimidos. A preveno feita atravs da irradiao de todos os produtos sangneos destinados a tais pacientes.
A GVHD pode ocorrer ocasionalmente em pacientes imunocompetentes se receberem sangue
de um doador que homozigoto para um hapltipo
HLA (geralmente um parente prximo), para o
qual o paciente heterozigoto. Portanto, aconselhvel a irradiao preventiva de doaes de
sangue obtidas de um parente em primeiro grau.
tambm necessrio, quando se transfundem
componentes HLA-comparados, excluir as clulas-tronco.
COMPLICAES DA
TRANSFUSO MACIA
A transfuso macia pode ser definida como a
transfuso de um volume sangneo em 24h (por
exemplo, 10U de sangue total em um adulto de
70kg). Quando um paciente recebe sangue armazenado em volume muito grande, o sangue do prprio paciente pode apresentar o efeito de exaurido, com um remanescente de apenas um tero dos
componentes sangneos originais; deste modo,
pode ocorrer hemodiluio.
Em casos no complicados por hipertenso prolongada ou CID, a trombocitopenia dilucional
a complicao mais provvel. O sangue armazenado no contm todas as plaquetas funcionais. Pode
resultar sangramento microvascular (exsudao
e sangramento contnuo de superfcies cruentas e
incisadas). Seis a oito concentrados de plaquetas
so geralmente suficientes para corrigir tal sangramento em um adulto. Como os fatores de coagulao no se encontram significativamente aumentados, no necessrio o PFC. Pode ocorrer uma complicao semelhante causada por plaquetas disfuncionais e no por trombocitopenia em pacientes mantidos em circulao extracorprea > 2h; se
ocorrer sangramento microvascular, as plaquetas
no devem ser administradas at que a bomba
seja descontinuada.
A hipotermia devido rpida transfuso de grandes quantidades de sangue frio podem provocar arritmia ou parada cardaca. Evita-se a hipotermia usando-se equipamento IV com dispositivo de troca trmica, destinado especificamente a aquecer levemente o sangue. Outros meios de aquecer o sangue so
contra-indicados devido leso potencial s hemcias e hemlise.
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CONTAMINAO BACTERIANA
A contaminao bacteriana pode ocorrer, possivelmente devido a tcnicas inadequadas de assepsia, durante coleta ou por bacteremia assintomtica temporria do doador. A refrigerao de hemcias geralmente limita o crescimento bacteriano
com exceo de microrganismos crioflicos como
Yersinia sp., que pode produzir nveis perigosos de
endotoxina. Todas as unidades de hemcias so inspecionadas diariamente e antes de resultar em crescimento bacteriano, conforme evidenciado por alterao na colorao. Como os concentrados de
plaquetas so armazenados temperatura ambiente, apresentam um potencial maior para crescimento
bacteriano e produo de endotoxina, se contaminados. Para minimizar o crescimento, o armazenamento limita-se a 5 dias.
Raramente, a sfilis transmitida no sangue fresco.
O armazenamento do sangue 96h de 4 a 10C (39,2
a 50F) mata a espiroqueta. Embora os regulamentos
federais exijam um STS no sangue doado, os doadores infectados so quase sempre soronegativos, uma
vez que o teste no detecta o estado espiroquetmico.
Os receptores de unidades infectadas podem desenvolver caractersticas de erupo cutnea.
TRANSMISSO DE DOENAS
VIRAIS
Pode ocorrer hepatite aps transfuso de um produto sangneo. O risco tem-se reduzido significativamente atravs de testes de doenas infecciosas correntes, inativao viral e utilizao de concentrados de
fatores combinantes. A albumina srica e fraes de
protena plasmtica, que foram tratadas com calor
durante a elaborao, so, com raras excees, no
infecciosas. Os testes laboratoriais para deteco de
hepatite, solicitados para todos os doadores de sangue, incluem antgeno de superfcie do vrus da hepatite B, anticorpo core contra hepatite B, anticorpo
contra hepatite C e ALT srica. Os riscos estimados
de resultados falsos-negativos em testes de doadores
de sangue so a hepatite B 1:63.000 e hepatite C
1:103.000. Como sua fase virmica temporria e doena clnica concomitante, provavelmente impossibilitam a doao de sangue, a hepatite A (hepatite infecciosa) no uma causa significante de hepatite associada transfuso.
A infeco por HIV nos EUA quase inteiramente
por HIV-1, embora o HIV-2 tambm seja preocupante. necessrio um teste para deteco de ambas as
cepas. O teste para deteco do antgeno p24 do HIV1 tambm necessrio para todos os doadores de sangue. Alm disso, os doadores de sangue so questio-
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nados sobre comportamentos que possam coloc-los

em alto risco de infeco por HIV. O HIV-0 no foi
identificado entre os doadores de sangue; os testes
para deteco desta cepa tm aumentado. O risco estimado de um resultado falso-negativo no teste do
doador de sangue de 1:676.000. Alguns casos foram adquiridos de doadores em uma fase infecciosa
inicial soronegativa.
O citomegalovrus (CMV) pode ser transmitido pelos leuccitos no sangue transfundido. Uma
vez que seus efeitos so ausentes ou leves, o teste
para deteco do anticorpo contra o CMV no so
necessrios. Entretanto, o CMV pode causar doena sria ou fatal em pacientes imunocomprometidos que provavelmente receberam produtos sangneos CMV-negativos, os quais foram fornecidos por doadores negativos para anticorpo contra
CMV, ou pobres em leuccitos atravs de filtrao (nos quais 99,9% de leuccitos foram removidos). O PFC, que contm, virtualmente,
leuccitos no intactos, no considerado um risco de transmisso do CMV.
Vrus linfotrpico T humano do Tipo I (HTLVI), que pode causar linfoma/leucemia de clula T
adulta e mielopatia e paraparesia espstica tropical
associadas ao HTLV-I, causa de soroconverso pstransfusional em alguns receptores. Todos os doadores de sangue so testados quanto a anticorpos
contra HTLV-I e HTLV-II. O risco estimado de resultados falsos-negativos no teste do doador de sangue de 1:641.000.
No h ainda relatos de que a doena de
Creutzfeldt-Jakob nem a encefalite espongiforme bovina tenham sido transmitidas em transfuso sangnea, mas a prtica corrente impede a
doao de uma pessoa que recebeu hormnio do
crescimento derivado de ser humano, ou transplante
da dura-mter, ou que tenha um membro na famlia com a doena de Creutzfeldt-Jakob.
INFECO PARASITRIA
A malria facilmente transmitida por hemcias infectadas. Muitos doadores no tm conscincia de estarem com malria, a qual pode ser latente e transmissvel por 10 a 15 anos. O armazenamento no torna o sangue seguro. Os doadores
prospectivos devem ser questionados se j tiveram
malria ou se estiveram em uma regio onde ela
prevalente. Os doadores com um diagnstico de
malria ou que sejam imigrantes, refugiados, ou
cidados de pases, onde a malria considerada
endmica, so descartados por 3 anos, os que viajaram para pases endmicos so descartados por 1
ano. Babesia tem sido responsvel por alguns casos de doena transmitida por transfuso.
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AFINIDADE POR OXIGNIO
CITAFERESE
O sangue armazenado envelhecido apresenta

diminuio de 2,3-difosfoglicerato (DPG) nas hemcias, o que resulta em afinidade aumentada
por O2 e liberao mais lenta de O2 para os tecidos. Existem poucas evidncias de que a deficincia de DPG seja clinicamente significante,
com exceo das exsangineotransfuses em
bebs eritroblastticos e em alguns pacientes com
grave deficincia cardaca.
A citaferese teraputic usada, mais freqentemente, para remover hemcias defeituosas, substituindo-as por hemcias saudveis em pacientes
grvidas com anemia falciforme, sofrendo cirurgia ou crises graves de falcizao (ver TABELA
129.3). A citaferese atinge nveis de Hb S < 30%
sem o risco de aumentar a viscosidade devido a
um aumento do Ht. A citaferese teraputica tambm pode ser utilizada para reduzir a trombocitose ou a leucocitose (citorreduo) grave na leucemia aguda ou crnica, quando h risco de hemorragia, trombose ou leucostase pulmonar ou
cerebral. A citaferese eficaz na trombocitose,
uma vez que as plaquetas no so repostas to
rapidamente quanto os leuccitos. Um ou dois
procedimentos podem reduzir a contagem de plaquetas a nveis seguros. A leucoferese teraputica pode remover quilogramas de camada de gordura em alguns procedimentos e, freqentemente, alivia a leucostase e esplenomegalia. Entretanto, a reduo da contagem de leuccitos, em
si mesma, pode ser relativamente inexpressiva e
apenas temporria.
Outros usos dos separadores de clulas sangneas incluem a coleta de clulas-tronco do sangue
perifrico para reconstituio autloga ou alognica da medula ssea (uma alternativa ao transplante
de medula ssea), assim como de linfcitos para
uso na terapia de modulao imune do cncer (imunoterapia adotiva).
HEMAFERESE
TERAPUTICA
PLASMAFERESE
a remoo de um comonente plasmtico do
sangue.
A plasmaferese teraputica realizada utilizando-se um separador de clulas sangneas para extrair o plasma do paciente, enquanto retorna as hemcias ao fluido que substitui o plasma (por exemplo, albumina a 5%). Os componentes plasmticos
indesejveis so removidos neste processo, e o remanescente do plasma retornado ao paciente.
Deste modo, a plasmaferese teraputica assemelhase dilise, exceto que ela remove as substncias
txicas ligadas protena, o que a dilise no pode
fazer. A troca de um volume remove cerca de 66%
desses componentes.
Para ser benfica, a plasmaferese deve ser utilizada em doenas em que o plasma contm uma
substncia patognica conhecida; a plasmaferese
deve remover esta substncia mais rapidamente
do que o corpo pode produzi-la. A plasmaferese
pode ser utilizada para suplementar terapia citotxica ou imunossupressora em tratamentos iniciais de processos auto-imunes rapidamente progressivos. Ao remover rapidamente os componentes plasmticos indesejveis (por exemplo crioglobulinas, anticorpos de membrana basal antiglomerular), a plasmaferese proporciona tempo para
que as medicaes exeram seus efeitos. A plasmaferese teraputica, quase sempre repetida; o
volume a ser removido, freqncia, natureza do
fluido de reposio e outras variveis so decididas consulta com o mdico especialista em transfuses. As atuais indicaes de plasmaferese so
relacionadas na TABELA 129.3. Um novo mtodo
de filtrao plasmtica, para a remoo de lipoprotenas de baixa densidade-colesterol, atravs
de plamasferese foi recentemente aprovado para
utilizao nos EUA. As complicaes so semelhantes quelas da citaferese teraputica.
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COMPLICAES
As complicaes da plasmaferese e da citaferese
teraputica so quase as mesmas. Pode-se gerar uma
falsa impresso de segurana, pois a hemaferese
prontamente tolerada por doadores sadios; embora
esses procedimentos apresentem muitos riscos pequenos e alguns maiores: 1. Os procedimentos no
podem ser feitos sem um excelente acesso vascular, geralmente duplo (de entrada e sada), necessitando a colocao de cateteres IV ou at mesmo
um desvio ou fstula artificiais. 2. O anticoagulante citrato pode provocar manifestaes de clcio
ionizado srico diminudo. 3. A reposio do plasma com outra soluo causa inevitavelmente desvios no equilbrio hdrico. 4. As solues coloidais
de reposio, que so preferidas ao PFC por causarem menos reaes e doenas transmitidas por
transfuso, podem depletar a IgG e os fatores de
coagulao. A maioria das complicaes pode ser
conduzida com ateno cuidadosa ao paciente e
manipulao do procedimento, mas tm ocorrido
algumas reaes graves e alguns bitos.
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TABELA 129.3 INDICAES PARA PLASMAFERESE E CITAFERESE SEGUNDO

THE AMERICAN ASSOCIATION BLOOD BANKS
Categoria
I (padro e aceitvel
sob certas circunstncias, incluindo
terapia primria)
II (evidncia suficiente para sugerir eficcia; terapia aceitvel em base adjuvante)
III (evidncia inconclusiva ou incertas

da eficcia de certas relaes de risco-benefcio)
IV (ineficcia nos ensaios de controle)
Plasmaferese
Polineuropatia desmielinizante inflamatria crnica
Crioglobulinemia
Sndrome de Goodpasture
Sndrome de Guillain-Barr
Hipercolesterolemia familiar homozigtica
Sndrome da hiperviscosidade
Miastenia grave
Prpura ps-transfuso
Doena de Refsun
Prpura trombocitopnica trombtica
Doena da crioaglutinina
Superdosagem de medicamentos e intoxicao
(toxinas ligadas protena)
Sndrome HELLP (hemlise, enzimas hepticas
elevadas e baixa contagem plaquetria)
Sndrome hemoliticourmica
Pnfigo vulgar
Trombocitopenia da quinina/quinidina
Glomerulonefrite rapidamente progressiva
Vasculite sistmica (primria ou secundria AR
ou LES)
rgo ou transplante de medula ABO-incompatvel
Choque refratrio por queimadura
Inibidores do fator de coagulao
Prpura trombocitopnica idioptica (adsoro de
protena A)
Tratamento materno da incompatibilidade fetal
materna
Esclerose mltipla
Esclerose sistmica progressiva
Aplasia pura de hemcias
Crise tireidea
Refratariedade transfusional a aloanticorpos (hemcias, plaquetas, HLA)
Anemia hemoltica auto-imune quente
AIDS (quanto a sintomas de imunodeficincia)
Esclerose lateral amiotrfica
Anemia aplstica
Insuficincia heptica fulminante
Prpura trombocitopnica idioptica (crnica)
Nefrite lpica
Polimiosite e dermatomiosite
Psorase
Rejeio de transplante renal
Citaferese
Leucemia com sndrome da
hiperleucocitose
Coletas de clulas-tronco do sangue
perifrico para reconstituio hematopoitica
Sndrome da clula falciforme (ver
adiante, Categoria III)
Trombocitose sintomtica
Linfoma cutneo de clulas T

(citorreduo ou fotoferese)
Hiperparasitemia (por exemplo,
malria)
AR
Reaes transfusionais hemolticas

com risco de vida
Esclerose mltipla
Rejeio de rgo transplantado
(tambm fotoferese)
Esclerose sistmica progressiva
(fotoferese)
Anemia falciforme (utilizao profiltica na gravidez)
Hipereosinofilia
Leucemia sem sndrome de
hiperleucocitose
Polimiosite e dermatomiosite
Adaptado a partir de Guidelines for Therapeutic Hemapheresis, revisado em maio de 1993, pela American Association
of Blood Banks, Bethesda, MD.
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CAPTULO 130 DISTRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS
/ 883
130 / DISTRBIOS
MIELOPROLIFERATIVOS
um grupo de doenas caracterizadas por proliferao anormal de uma ou
mais linhagens de clulas hematopoiticas ou de elementos do tecido conjuntivo.
Os distrbios mieloproliferativos incluem policitemia vera; mielofibrose, leucemia mielognica
(mieloctica) crnica (ver Cap. 138) e trombocitemia primria. Alguns hematologistas tambm
incluem leucemia aguda, especialmente, eritroleucemia e hemoglobinria paroxstica noturna; entretanto, a maioria afirma que estes distrbios clonais so suficientemente diferentes dos quatro distrbios bsicos e os omitem.
Cada distrbio identificado de acordo com sua
caracterstica predominante ou local de proliferao (ver TABELA 130.1). Apesar das sobreposies,
cada um apresenta um certo grupo de achados clnicos tpicos, achados laboratoriais e evoluo clnica. Embora a proliferao de uma linhagem de
clulas possa dominar o quadro clnico, marcadores citogenticos e estudos isoenzimticos tm demonstrado que cada distrbio causado por uma
proliferao clonal, que surge ao nvel de uma clula-tronco pluripotente, provocando diversos graus
de proliferao anormal dos precursores eritrides,
mielides e megacariocticos da medula ssea. O
clone anormal d origem a hemcias perifricas,
granulcitos e plaquetas, mas no os fibroblastos
da medula ssea. Todos os distrbios mieloproliferativos apresentam uma tendncia varivel de evolurem para leucemia aguda.
TABELA 130.1 CLASSIFICAO DOS

DISTRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS
Distrbio
Policitemia vera (doena
de Vaquez)
Mielofibrose (ou mielosclerose) com metaplasia mielide
Trombocitemia primria
(trombocitemia essencial)
Leucemia mielognica
(mieloctica) crnica
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Caracterstica
predominante
Eritrocitose
Fibrose medular com hemopoiese extramedular
Trombocitose
Granulocitose
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POLICITEMIA VERA
(Policitemia Primria; Doena de Vaquez)
um distrbio mieloproliferativo crnico caracterizado por aumento na concentrao de Hb e
da massa eritrocitria (eritrocitose).
Incidncia e fisiopatologia
A policitemia vera (PV) ocorre na proporo
de mais ou menos 5/1.000.000 de pessoas e mais
freqentemente em homens (ao redor de 1,4:1).
Na poca do diagnstico, mdia de idade 60
anos (variando de 15 a 90 anos; raramente na
infncia); 5% dos pacientes tm < 40 anos no
incio da doena.
A medula ssea, algumas vezes, parece normal,
mas geralmente hipercelular; a hiperplasia envolve
todos os elementos medulares e substitui a gordura
da medula. Existe produo aumentada e rotatividade (turnover) acelerada de hemcias, neutrfilos e plaquetas. Megacaricitos em nmero aumentado podem ser observados na forma de agregados.
O ferro medular est ausente em > 90% dos pacientes, mesmo quando no se tenha realizado flebotomia.
Os estudos em mulheres, que so heterozigotas para
o locus de G6PD ligado ao cromossomo X, tm demonstrado que as hemcias, os granulcitos e as plaquetas apresentam a mesma isoenzima de G6PD,
dando suporte origem clonal deste distrbio em nvel de uma clula-tronco pluripotente. A causa desta
proliferao desconhecida.
Eventualmente, mais ou menos 25% dos pacientes apresentam reduo da sobrevida das hemcias,
com incapacidade de aumentar adequadamente a
eritropoiese; desenvolvem-se anemia e mielofibrose. Ocorre hematopoiese extramedular no bao, fgado e em outros locais com potencial de formao de clulas sangneas.
Sintomas e sinais
Alguns pacientes so assintomticos e identificados pela primeira vez ao exame de sangue rotineiro. As queixas (fraqueza, cefalia, tontura, distrbios visuais, fadiga ou dispnia), geralmente
podem ser atribudos ao volume sangneo expan-
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dido e hiperviscosidade. comum a presena de

ditese hemorrgica. O prurido ocorre com freqncia, particularmente aps banhos quentes. A face
pode tornar-se ruborizada e as veias retinianas ingurgitadas. A hepatomegalia comum e > 75% dos
pacientes apresentam esplenomegalia (que pode ser
macia, estendendo-se cintura plvica); aps infarto esplnico, pode-se auscultar um atrito. Os pacientes podem se apresentar com doena da lcera
pptica, trombose, sndrome de Budd-Chiari ou dor
ssea. As complicaes da hiperuricemia (incluindo gota e clculos renais) tendem a surgir tardiamente na PV.
Eventualmente, h diminuio da atividade eritride na medula. Encontram-se precursores imaturos de leuccitos e hemcias no sangue perifrico, e
desenvolvem-se aniso e poiquilocitose acentuadas,
com microcitose, eliptocitose e clulas em forma de
gota. Os neutrfilos e plaquetas podem ser morfologicamente anormais, e seu nmero pode estar aumentado. A medula ssea mostra aumento de reticulina, podendo-se encontrar esplenomegalia progressiva causada por hematopoiese extramedular.
Durante esta fase de consumo, pode haver
desenvolvimento de anemia e trombocitopenia.
Freqentemente, a funo plaquetria anormal
leva a problemas com hemostasia. Uma vez que os
procedimentos cirrgicos podem ser arriscados,
devem-se adiar cirurgias eletivas at que Ht se reduza a < 42% e as plaquetas < 600.000/L.
Diagnstico
A PV deve ser considerada em homens com Ht
> 54% e em mulheres com Ht > 49%. Como a PV
uma pan-mielose, seu diagnstico claro em pacientes com elevao de todos os trs componentes sangneos perifricos, esplenomegalia e sem evidncias
de eritrocitose secundria. A orientao diagnstica
mostrada na TABELA 130.2.
Como o Ht a relao entre o nmero de hemcias circulantes por unidade de volume de san-
gue total, o Ht elevado pode ser causado por uma

diminuio do volume plasmtico. Assim, o diagnstico de eritrocitose verdadeira baseado na
demonstrao de massa eritrocitria aumentada.
Quando medida com hemcias marcadas com cromo radioativo (51Cr), uma massa eritrocitria
> 36mL/kg, em homens (normal de 28,3
2,8mL/kg) e 32mL/kg em mulheres (normal de
25,4 2,6mL/kg) considerada anormal. Na eritrocitose relativa (falsa) (ou seja, policitemia do
estresse, sndrome de Gaisbck), a massa eritrocitria normal e o Ht elevado causado por
diminuio do volume plasmtico. Uma vez estabelecida a eritrocitose, sua causa deve ser pesquisada (ver TABELA 130.3). A eritrocitose secundria (ver adiante) causada por doena pulmonar,
a policitemia dos fumantes causada por nveis elevados de carboxiemoglobina e tumores produtores de substncias eritropoiticas so comuns. A
TABELA 130.4 relaciona os testes laboratoriais para
o diagnstico diferencial e a FIGURA 130.1 relaciona os passos sugeridos para a avaliao da eritrocitose.
Se a concentrao arterial de O2 na Hb for < 92%,
a hipoxia tecidual pode ser a doena de base da eritrocitose. O nvel de fosfatase alcalina leucocitria
(FAL) determinado por uma colorao histoqumica da enzima neutroflica. O nvel da FAL elevado em 75% dos pacientes com PV, mas geralmente normal em pacientes com outras causas de eritrocitose. Entretanto, como a febre, infeco ou inflamao podem elevar o nvel de FAL; o nvel de FAL
pode ser til para estabelecer o diagnstico de PV
somente na ausncia desses estmulos. A urinlise
pode detectar hematria microscpica e a ultra-sonografia renal ou TC podem revelar uma leso renal
que esteja causando eritrocitose secundria. A P50
(presso parcial de O2, na qual a Hb torna-se 50%
saturada) uma medida da afinidade da Hb pelo O2
e exclui uma alta afinidade da Hb (uma anormalidade familiar) como causa de eritrocitose.
TABELA 130.2 CRITRIOS PARA O DIAGNSTICO DE POLICITEMIA VERA*

Critrios maiores
Massa eritrocitria aumentada
36mL/kg no homem
32mL/kg na mulher
Saturao arterial de O2 92%
Esplenomegalia
Critrios menores
Trombocitose > 400 103/L
Leucocitose > 12 103/L
Atividade de fosfatase alcalina leucocitria > 100 (sem febre ou infeco)
B12 srica > 900pg/mL (> 660pmol/L) ou capacidade de ligao de B12
insaturada > 2.200pg/mL (> 1.620pmol/L)
* O diagnstico ser de policitemia vera se o paciente apresentar todos os critrios maiores ou os primeiros 2 critrios
maiores mais quaisquer dos 2 critrios menores.
A partir de Wasserman, L R: The management of polycythaemia vera. British Journal of Haematology 21:371-376,
1971. Publicado por Blackwell Scientific Publications Ltd.; utilizado com permisso.
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TABELA 130.3 CLASSIFICAO DA

ERITROCITOSE
Tipo
Primria
Secundria
Relativa (falsa)
Etiologia
Policitemia vera
Oxigenao tecidual diminuda:
doena pulmonar, altitude elevada, shunts intracardacos, sndromes de hipoventilao, Hb
anormal, carboxiemoglobinemia
induzida pelo fumo
Produo exagerada de eritropoietina: tumores, cistos
Hemoconcentrao: diurticos; queimaduras, diarria
Estresse (sndrome de Gaisbck)
TABELA 130.4 AVALIAO

LABORATORIAL DE UM PACIENTE COM
ERITROCITOSE ABSOLUTA
Contagem de plaquetas
Contagem total e diferencial de leuccitos
Gasometria arterial
Carboxiemoglobina
Fosfatase alcalina leucocitria
B12 e capacidade de ligao de B12
Exame de urina
Ultra-sonografia renal ou TC
P50 (presso parcial de O2 na qual a Hb torna-se 50%
saturada)
Os pacientes com PV possuem nveis sricos

baixos ou indetectveis de eritropoietina; aqueles
com eritrocitose induzida por hipoxia apresentam
nveis elevados, enquanto aqueles com eritrocitose
associada a tumores apresentam nveis normais ou
elevados. A medula ssea dos pacientes com PV
possui a capacidade autnoma de formar colnias
eritrides endgenas em cultura; deste modo, no
h necessidade de se adicionar eritropoietina. Em
contraste, os pacientes saudveis ou aqueles com
eritrocitose secundria necessitam da adio de eritropoietina na cultura para que haja formao de
colnias eritrides.
Outras anormalidades laboratoriais podem ocorrer na PV: hiperuricemia e hiperuricosria ocorrem
em 30% dos pacientes, anormalidades qualitativas na funo plaquetria podem estar presentes, e
a vitamina B12 e a capacidade de ligao a esta freqentemente esto elevadas.
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Prognstico
Quando no tratados, 50% dos pacientes sintomticos morrem em 18 meses do diagnstico (para
informao, sobre o suporte ao paciente e famlia
ver Cap. 294). Com o tratamento, a sobrevida mdia varia de 7 a 15 anos. A trombose a causa mais
comum de bito, seguida das complicaes de
metaplasia mielide, hemorragia e desenvolvimento
de leucemia.
A incidncia de transformao em leucemia aguda maior em pacientes tratados com fosfato radioativo (32P) ou com agentes alquilantes do que
naqueles tratados s com flebotomia teraputica,
sendo estes pacientes mais resistentes quimioterapia de induo do que aqueles com leucemia de novo.
Tratamento
Como a PV a nica forma de eritrocitose para
a qual existe indicao de tratamento mielossupressor, o diagnstico preciso crtico. O tratamento pode ser individualizado, de acordo com idade,
sexo, estado clnico, manifestaes clnicas e achados hematolgicos.
A flebotomia parte integrante do tratamento e
pode ser o nico regime necessrio. o tratamento
de escolha para mulheres em idade frtil e pacientes < 40 anos de idade, j que no mutagnica e
elimina os sintomas de hipervolemia. Inicialmente, 300 a 500mL de sangue devem ser removidos
em dias alternados, at que o Ht se estabilize em <
45%. As flebotomias devem ser realizadas mais cautelosamente (ou seja, 200 a 300mL 2 vezes/semana)
em pacientes idosos e naqueles com cardiopatia ou
doena cerebrovascular. Uma vez que o Ht tenha
atingido o normal, o paciente deve ser examinado
mensalmente e flebotomizado se o Ht estiver
> 45%. Cirurgias de emergncia devem ser precedidas de flebotomia para reduzir ao normal o volume eritrocitrio. Se necessrio, o volume intravascular pode ser mantido com solues cristalides ou colides.
O tratamento mielossupressor pode ser indicado em pacientes com contagem de plaquetas > 1
106/L, com desconforto devido a aumento visceral, trombose e com sintomas de hipermetabolismo ou prurido descontrolado e em pacientes idosos ou naqueles com doena cardiovascular e no
toleram bem as flebotomias.
O fosfato radioativo (32P) apresenta uma taxa
de sucesso de 80 a 90%. As remisses podem durar
de 6 meses a vrios anos. Ele bem tolerado e necessita de pouco acompanhamento, quando a doena est controlada. Entretanto, o 32P est associado
ao aumento na incidncia de transformao leucmica aguda e, deste modo, necessria a seleo
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VOLUME TOTAL DE ERITRCITOS (Hemcia 51Cr + Albumina-125I )
Aumentado
(Homem: 36mL/kg)
(Mulher: 32mL/kg)
Normal
Diag: ERITROCITOSE
RELATIVA
Fumante
SATURAO ARTERIAL DE O2
Normal
Reduzida
(< 92%)
No fumante ( 92%)
Determinao da HbCO
Elevada
Normal
Diag: POLICITEMIA
DO FUMANTE
UIV, ULTRA-SONOGRAFIA RENAL

IMAGEM DE FGADO-BAO/TC ABDOMINAL*
TC DA CABEA*
Anormal
Normal
Hb
P50
Diag: ERITROCITOSE
SECUNDRIA
Normal
Diag presuntivo:
POLICITEMIA VERA
Anormal
Diag: HEMOGLOBINOPATIA
LEUCOGRAMA
PLAQUETAS
FOSFATASE ALCALINA LEUCOCITRIA
B12 SRICA + LIGANTES
ELEMENTOS MIELIDES/MEGACARIOCTICOS DA MO
Aumentado
Normal
Diag: ERITROCITOSE
PRIMRIA
Determinar
a causa
Diag: POLICITEMIA
VERA
ESTUDOS CONFIRMATRIOS ESPECIAIS*

TESTE DE EPO CRESCIMENTO DE COLNIAS
(sangue)
DA MO (necessidade de EPO)
+
Baixo/
Aumentado
ausente
*Realizar somente quando indicado.
FIGURA 130.1 Avaliao da eritrocitose. MO = medula ssea; HbCO = carboxiemoglobina;

Diag = diagnstico; EPO = eritropoietina; 51Cr = marcado com cromo; 125I = marcado com iodo;
P50 = presso parcial de O2, na qual a Hb se torna 50% saturada; UIV = urografia intravenosa. (A partir de
Berk PD, et al: Therapeutic recommendations in polycythemia vera study group protocols. Seminars in
Hematology 23(2):132-143, 1986; utilizado com permisso.)
cuidadosa de pacientes (por exemplo, reserva-se
melhor a pacientes > 70 anos de idade). Aps se atingir um Ht normal (40 a 45%) com a flebotomia, administram-se IV 2,7mCi/m2 de rea de superfcie
corprea (ASC) de 32P (dose total 5mCi). Esta dose
geralmente normaliza a contagem de plaquetas e o
Ht em 4 a 8 semanas. Pode-se repetir o 32P e aumentar a dose, caso no se tenha atingido o controle. Se
no houver resposta aps 3 injees, durante o primeiro ano de tratamento, o paciente deve ser tratado
com flebotomia ou hidroxiuria.
Os agentes alquilantes so leucemognicos, e
devem ser evitados. Entretanto, a hidroxiuria,
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que inibe a enzima ribonucleosdeo difosfato redutase, tem sido utilizada satisfatoriamente em
pacientes para os quais indicado o tratamento
mielossupressor. A hidroxiuria tem sido utilizada com esta finalidade h muitos anos; sua
segurana a longo prazo com relao leucemognese continua a ser estudada. Os pacientes
so flebotomizados at atingir um Ht normal (40
a 45%) e recebem 10 a 15mg/kg ao dia de hidroxiuria VO. O paciente monitorado com
hemogramas completos semanais. Quando se atinge um estgio estvel, o intervalo entre os hemogramas completos aumentado para 2 semanas
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e, a seguir, a cada 4 semanas. Se a contagem de

leuccitos cair a < 4.000/L, ou se a contagem de
plaquetas cair a < 100.000/L, suspende-se a
hidroxiuria, sendo reinstituda em 50% da dose,
quando o hemograma completo se normalizar. Para
os pacientes mal controlados, que necessitam de
flebotomias freqentes ou so trombocitmicos
(contagens de plaquetas > 600.000/L), a dose pode
ser aumentada em 5mg/kg ao dia, em intervalos
mensais com monitorao freqente, at que o
controle seja conseguido. A toxicidade aguda
mnima; ocasionalmente, os pacientes desenvolvem erupo cutnea, sintomas GI ou febre.
O interferon- tem sido utilizado em pacientes
que no toleram a hidroxiuria ou nos quais os
medicamentos no controlam a contagem sangnea perifrica. A dose inicial tpica de interferon-
de 3,0 106U s.c. 3 vezes por semana. O custo,
toxicidades agudas e a segurana a longo prazo so
fatores em sua utilizao.
A hiperuricemia pode ser tratada com alopurinol
VO 300mg ao dia. O prurido pode ser tratado com
anti-histamnicos, mas freqentemente difcil de
ser controlado. Aps o banho, deve-se secar a pele
com delicadeza. Doses de colestiramina VO 4g 3
vezes ao dia, cipro-heptadina VO 4 a 16mg 4 vezes
ao dia e cimetidina 300mg 4 vezes ao dia tambm
tm sido utilizadas com sucesso. A aspirina alivia
os sintomas de eritromelalgia (artelhos inflamados
e dolorosos).
ERITROCITOSE SECUNDRIA
(Policitemia Secundria)
Tabagismo O fumo pode causar eritrocitose
reversvel. A carboxiemoglobina o resultado da
inalao da fumaa de tabaco. A eritrocitose causada por anoxia tecidual (j que a Hb ligada ao CO
incapaz de transportar O2) e liberao prejudicada de O2 da Hb para os tecidos, demonstrada pelo
desvio esquerda da curva de dissociao da
oxiemoglobina.
Hipoxemia arterial Os pacientes com doena pulmonar crnica ou com desvios intracardacos da direita para a esquerda, com hipoxemia,
podem desenvolver eritrocitose. Na exposio prolongada a grandes altitudes (ver Cap. 281) ou nas
sndromes de hipoventilao central, a massa eritrocitria tambm pode aumentar. O tratamento para
os pacientes com doena pulmonar tem o objetivo
de melhorar a funo pulmonar. Pode ser necessria a administrao de O2 e a flebotomia criteriosa
diminuir a viscosidade e melhorar a sensao de
bem-estar do paciente.
Hemoglobinopatias com alta afinidade por O2
Este diagnstico sugerido por histria familiar
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de eritrocitose, e estabelecido medindo-se a P50

(ver Diagnstico em POLICITEMIA VERA, anteriormente) e, se possvel, pela determinao da curva
completa de dissociao da oxiemoglobina. A eletroforese padro de Hb geralmente no descarta
uma faixa de Hb anormal e no pode excluir, de
maneira confivel, esta causa de eritrocitose.
Eritrocitose associada a tumor Os tumores e
cistos renais podem provocar eritrocitose devido
secreo aumentada de eritropoietina. A remoo
da leso pode ser curativa. Hepatomas, hemangioblastomas cerebelares e leiomiomas uterinos tambm podem causar eritrocitose paraneoplsica.
MIELOFIBROSE
(Metaplasia Mielide Agnognica)
uma doena crnica, geralmente idioptica, caracterizada por fibrose da medula ssea, esplenomegalia e anemia leucoeritroblstica com hemcias em forma de gota.
A causa desconhecida. Ela pode complicar a
leucemia mielognica crnica e ocorrer em 15 a
30% dos pacientes com policitemia vera, se estes
sobreviverem por tempo suficiente. Foram observadas sndromes semelhantes mielofibrose idioptica em associao com uma variedade de neoplasias e infeces, assim como aps a exposio a
certas toxinas (ver TABELA 130.5). A mielofibrose
aguda ou maligna, uma variante no habitual, tem
um curso de evoluo mais rapidamente progressivo; esta pode ser, de fato, uma leucemia megacarioctica verdadeira.
O pico de incidncia da mielofibrose idioptica est
entre 50 e 70 anos. A sobrevida mdia de 10 anos
desde o incio estimado. Os estudos baseados em
isoenzimas G6PD e em anormalidades cromossmicas sugerem que ocorreu uma proliferao clonal de
uma clula-tronco mielide anormal. Uma vez que
os fibroblastos medulares no se originam do mesmo
clone hematopoitico, conforme confirmado pela anlise de fibroblastos medulares, aps transplante de
medula, acredita-se que a caracterstica principal da
doena, a mielofibrose, seja uma caracterstica reativa complicante de um processo patolgico primrio.
Sintomas e sinais
Nos estgios iniciais, a doena pode ser assintomtica. A esplenomegalia ou achados sangneos
anormais podem ser encontrados em exames de
rotina. Em estgios posteriores, podem ocorrer malestar, perda de peso e sintomas atribudos esplenomegalia ou infarto esplnico. A hepatomegalia
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TABELA 130.5 CONDIES

ASSOCIADAS MIELOFIBROSE
Condio
Doenas malignas
Infeco
Toxinas
Exemplos
Leucemias, policitemia vera,
mieloma mltiplo, doena de
Hodgkin, linfoma
no-Hodgkin, cncer
TB, osteomielite
Radiao X ou , benzeno
ocorre em 50% dos pacientes. A linfadenopatia pode

ocorrer, mas no tpica.
Diagnstico
As alteraes nas clulas sangneas so variveis.
A anemia habitual e geralmente aumenta com o tempo. As hemcias so normocticas, normocrmicas com
poiquilocitose leve, reticulocitose e policromatofilia.
Podem-se encontrar hemcias nucleadas no sangue perifrico. Nos casos avanados, as hemcias so muito
disformes ou em forma de gota; sua aparncia suficientemente anormal para sugerir o diagnstico. As contagens de leuccitos so geralmente elevadas, mas muito
variveis. Ocorre imaturidade de neutrfilos, na maioria dos pacientes, e a presena de mieloblastos no
necessariamente indicativa de converso em leucemia
aguda. As contagens de plaquetas tambm podem, inicialmente, estar altas, normais ou em nmero diminudo; entretanto, a trombocitopenia tende a sobreporse, conforme a doena progride.
A aspirao da medula ssea geralmente seca.
necessria a bipsia de medula ssea para mostrar a fibrose. Uma vez que a fibrose pode no estar
distribuda uniformemente, devem-se realizar bipsias repetidas, em locais diferentes, em pacientes
com suspeita de mielofibrose idioptica, se a primeira bipsia no for diagnstica.
Tratamento
No existe tratamento para reverter ou controlar
o processo patolgico de base, embora o interferon esteja em avaliao. O tratamento dirigido ao
controle das complicaes. Andrognios, esplenectomia, quimioterapia (hidroxiuria) e radioterapia
tm sido utilizados, algumas vezes, como tratamentos paliativos. Em pacientes com baixos nveis de
eritropoietina relacionados ao grau de anemia, a eritropoietina subcutnea pode minimizar a necessidade de transfuso sangnea. A transfuso de concentrados de hemcias para a anemia grave um
aspecto importante do tratamento. Em pacientes
mais jovens, com doena avanada, o transplante
de medula alognica deve ser considerado.
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TROMBOCITEMIA
PRIMRIA
(Trombocitemia Essencial)
uma doena caracterizada por contagem de plaquetas elevada, hiperplasia megacarioctica e
tendncia hemorrgica ou trombtica.
A trombocitemia primria uma anormalidade
clonal de uma clula-tronco hematopoitica multipotente. Ela geralmente ocorre entre 50 e 70 anos de
idade e afeta igualmente homens e mulheres. Contagens acentuadamente elevadas de plaquetas so
resultantes de um aumento na produo de plaquetas. A sobrevida das plaquetas geralmente normal,
apesar de poder estar diminuda devido a seqestro
esplnico. Em pacientes idosos, com doena vascular degenerativa, o aumento na contagem de plaquetas pode levar a sangramento ou trombose srios.
Sintomas e sinais
Os sintomas mais freqentes so fraqueza, hemorragia, cefalia inespecfica, parestesias das mos e
ps e tontura. O sangramento em geral leve, e se
manifesta por epistaxe, facilidade em contundir-se,
ou sangramento gastrointestinal. Podem ser observadas isquemia digital e esplenomegalia (geralmente no se estendendo > 3cm abaixo da margem costal esquerda) ocorre em 60% dos pacientes. A hepatomegalia tambm pode ocorrer.
Diagnstico
A trombocitemia primria deve ser diferenciada
de outras doenas mieloproliferativas associadas
contagem elevada de plaquetas. Os requisitos
diagnsticos da trombocitemia primria incluem
massa eritrocitria normal (aumentada na policitemia vera), ausncia de cromossomo Philadelphia
(encontrado na leucemia mielognica crnica) e
ausncia de hemcias em forma de gota ou aumento significativo de fibrose na medula ssea (observado na mielofibrose idioptica). A contagem de
plaquetas > 1 106/L, embora possam ocorrer
contagens de apenas 500.000/L.
Podem ser encontrados no esfregao perifrico,
agregados de plaquetas, plaquetas gigantes e megacaricitos fragmentados. A medula ssea mostra
hiperplasia megacarioctica de plaquetas que esto
sendo liberadas. O ferro medular est normalmente presente.
Tratamento
As indicaes para o tratamento da trombocitemia primria so menos claras, embora em pacien-
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1 106/L e na-
tes com contagens de plaquetas >

queles com complicaes hemorrgicas ou trombticas, a maioria dos especialistas acredita que o
tratamento definitivo est indicado.
O tratamento mielossupressor consiste na
hidroxiuria 10 a 15mg/kg ao dia. Inicialmente,
hemogramas completos, semanais, so mandatrios.
A dose pode ser ajustada conforme aquela do tratamento de PV (ver anteriormente). O fosfato radioativo (32P) tambm tem sido utilizado com sucesso no
tratamento da trombocitemia primria (2,7mCi/m2 IV;
dose total 7mCi). O objetivo do tratamento uma
contagem de plaquetas < 600.000/L sem toxicidade
clnica significativa ou supresso de outros elementos medulares.
Para a trombocitemia refratria, que necessita de tratamento, pode-se tentar anagrelide, um
composto imidazoquinazolnico.
Os pacientes iniciam com 0,5mg VO a cada
6h para uma dose diria total de 2mg. Se no
houver diminuio (alterao < 15% no nmero de plaquetas) aps 7 dias de tratamento e o
medicamento for bem tolerado, a dose deve ser
aumentada para 1mg a cada 6h para uma dose
diria total de 4mg. Se aps 7 a 14 dias, a contagem de plaquetas permanecer > 600.000/L e
a droga for bem tolerada, o anagrelide pode ser
aumentado gradativamente numa base semanal
(1 a 2mg ao dia) ou em semanas alternadas at
que a contagem plaquetria esteja < 600.000/L,
ou a dose diria total mxima de 12mg. uma
rara exceo a necessidade > 8mg ao dia. A
contagem de plaquetas deve ser feita pelo menos 2 vezes/semana, quando o paciente tratado pela primeira vez e a dosagem de anagrelide
est sendo ajustada. Os efeitos colaterais podem incluir diminuies na PA, hipotenso ortosttica, insuficincia renal e desconforto gstrico. So desconhecidos os riscos dos efeitos
colaterais a longo prazo.
Para a reduo imediata na contagem de plaquetas, a plaquetaferese tem sido utilizada (por
exemplo, na hemorragia ou trombose grave, antes
de uma cirurgia de emergncia), devido ao tempo
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TABELA 130.6 CAUSAS DE

TROMBOCITEMIA SECUNDRIA
Distrbios inflamatrios crnicos: AR, doena intestinal inflamatria, TB, sarcoidose, granulomatose de
Wegener
Infeco aguda
Hemorragia
Deficincia de ferro
Hemlise
Tumores: cncer, doena de Hodgkin, linfoma noHodgkin
Cirurgia: esplenectomia
AR = artrite reumatide; TB = tuberculose.
relativamente longo dos efeitos teraputicos da hidroxiuria ou do 32P (2 a 6 semanas). Aspirina em

dose baixa (ou seja, 80mg ao dia VO) utilizada
com freqncia, como um medicamento antiplaquetrio na tentativa de prevenir a trombose; no
se tm comprovado as vantagens sobre os resultados atingidos por meio de reduo de plaquetas isoladamente. O interferon- tambm tem sido utilizado e pode controlar a contagem de plaquetas com
o tratamento contnuo.
TROMBOCITEMIA SECUNDRIA
A trombocitemia secundria um processo reativo. As causas so relacionadas na TABELA 130.6.
A contagem de plaquetas, geralmente < 1
106/L, e a causa pode ser bvia, em decorrncia
de histria ou exame clnicos; usualmente, os testes de funo plaquetria so normais. Entretanto,
distrbios mieloproliferativos, anormalidades de
agregao plaquetria ocorrem em cerca de 50%
dos pacientes.
O tratamento da trombocitemia secundria o
da doena de base. Com a terapia apropriada, a contagem de plaquetas geralmente volta ao normal.
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131 / HEMOSTASIA E
DISTRBIOS DE
COAGULAO
So distrbios caracterizados por tendncia ao sangramento.
HEMOSTASIA
A hemostasia, o processo pelo qual o sangramento de um vaso sangneo lesado coibido, necessita da atividade combinada de fatores vasculares, plaquetrios e plasmticos, contrabalanados
por mecanismos oponentes que limitam o acmulo
de plaquetas e fibrina na rea da leso vascular. As
alteraes da hemostasia podem levar a sangramento excessivo ou trombose.
Os fatores vasculares reduzem o fluxo sangneo decorrente de trauma atravs de vasoconstrio local (uma reao imediata leso) e compresso dos vasos lesados pelo sangue extravasado nos
tecidos circunvizinhos (ver tambm Cap. 134).
Fatores plaquetrios As plaquetas se aderem
ao local da leso, na parede de um vaso, e formam
agregados chamados tampes hemostticos que
so a chave para o selo hemosttico. As plaquetas
tambm liberam fatores que aumentam a vasoconstrio (por exemplo, serotonina, tromboxano A2) e
iniciam o reparo da parede vascular (fator de crescimento derivado de plaquetas) e proporcionam
regies de superfcie de membrana e componentes
para a formao de complexos de enzima/co-fator
das reaes de coagulao sangnea.
As plaquetas circulantes no se aderem ao endotlio normal ou umas s outras, mas sim ao
subendotlio, que exposto quando ocorre ruptura
do revestimento do vaso. A adeso de plaquetas
necessita da secreo de uma protena fabricada
pelas clulas endoteliais chamada fator de von
Willebrand (FvW), encontrado tanto na parede vascular como no plasma; durante a adeso plaquetria, o FwW liga-se a um receptor presente na superfcie da membrana (glicoprotena [GP] Ib).
O colgeno e a primeira trombina formada no local da leso ativam as plaquetas. Estas reaes ativam a fosfolipase C, uma enzima que hidrolisa o
fosfolipdeo inositol. Os produtos desta reao ativam a protena quinase C e aumentam a concentrao de Ca no citossol da plaqueta, resultando em uma
srie de eventos concomitantes:
1. As plaquetas mudam de forma e desenvolvem
longos pseudpodes.
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2. Um receptor construdo na membrana de

superfcie da plaqueta a partir da GP IIb e da GP
IIIa. O fibrinognio e outras protenas adesivas ligam-se a este receptor, fazendo com que as plaquetas se agreguem.
3. O cido araquidnico liberado pelos fosfolipdeos de membrana oxidado em prostaglandina
H2, um importante co-fator para a ativao plaquetria induzida por colgeno, e em tromboxano A2,
que pode tambm ativar as plaquetas.
4. As plaquetas secretam difosfato de adenosina, o qual tambm pode ativar as plaquetas aderentes e recrutar novas plaquetas para o tampo hemosttico em crescimento.
5. Na superfcie da plaqueta, a membrana reorganiza-se expondo os fosfolipdeos necessrios para
formar complexos de coagulao sangnea. A secreo do Fator V plaquetrio a partir dos grnulos
alfa fornece um outro componente-chave para um
dos complexos enzima/co-fator. Deste modo, gerase mais trombina, que provoca a coagulao do fibrinognio, com formao de faixas de fibrina, que
se irradiam dos agregados de plaquetas, auxiliando a fixao do tampo plaquetrio.
6. Um mecanismo dentro das plaquetas ativado, para contrair a actinomiosina plaquetria. O
tampo hemosttico comprime-se, consolidandose e fixando-se ainda mais ao local da leso (ver
tambm Cap. 133).
Fatores plasmticos As reaes da coagulao sangnea formam um segundo elemento-chave do selo hemosttico o cogulo de fibrina (ver
FIG. 131.1). Irradiando-se dos tampes plaquetrios e ancorando-se neles, o cogulo de fibrina
acrescenta o apoio necessrio ao selo hemosttico.
A nomenclatura dos componentes dessas reaes
de coagulao sangnea esto relacionadas na
TABELA 131.1.
A coagulao ocorre em etapas: 1. Seqncias de
reaes em, pelo menos, duas vias (vias intrnseca e
extrnseca) ativam as proenzimas serina protease, e
formam um ativador de protrombina, que um complexo (de uma enzima, o Fator Xa, e dois co-fatores,
o Fator Va e o fosfolipdeo pr-coagulante) presentes na superfcie das plaquetas ativadas ou de clulas
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CAPTULO 131 HEMOSTASIA E DISTRBIOS DE COAGULAO
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TABELA 131.1 COMPONENTES DAS REAES DE COAGULAO SANGNEA

Componentes
Finalidade
Fatores plasmticos
I. Fibrinognio
II. Protrombina
Precursor de fibrina
Precursor da trombina serina protease, que converte o fibrinognio em fibrina,
ativa os Fatores V, VII e XIII e, quando ligada trombomodulina, ativa a protena C
Dependente de vitamina K
V. Proacelerina
Quando ativada em Fator Va, serve como co-fator do fator enzimtico Xa no
complexo Fator Xa/Va/fosfolipdeo que ativa a protrombina
Tambm presente nos grnulos -plaquetrios e inativada pela protena C
VII. Proconvertina
Liga-se ao fator tecidual e ativada para formar o componente enzimtico do
complexo Fator VIIa/fator tecidual que ativa os Fatores IX e X
VIII. Globulina antiQuando ativada em Fator VIIIa, serve como co-fator do fator enzimtico IXa no
hemoflica
complexo Fator IXa/VIIIa/fosfolipdeo que ativa o Fator X
Inativada pela protena ativada
Apresenta propriedades comuns com o Fator V
Circula no plasma ligada ao fator von Willebrand
IX. Fator Christmas
Quando ativado em Fator IXa, funciona como a enzima do complexo Fator
IXa/VIIIa/fosfolipdeo que ativa o Fator X
X. Fator Stuart-Prower
Quando ativado em Fator Xa, funciona como a enzima do complexo Fator
Xa/Va/fosfolipdeo que ativa a protrombina
XI. Precursor de tromQuando ativado em Fator XIa, ativa o Fator IX numa reao que no requer
boplastina plasmtica co-fator, exceto ons clcio
Circula como um complexo biomolecular com o cininognio de alto peso molecular
Fator Fletcher;
Participa de uma reao recproca de ativao de contato, na qual ativado em
pr-calicrena
calicrena pelo Fator XIIa; a seguir, a calicrena catalisa a ativao posterior de
Fator XII em Fator XIIa
Circula como um complexo biomolecular com cininognio de alto peso molecular
Cininognio de alto
Circula como um complexo biomolecular com Fator XI ou pr-calicrena
peso molecular
Quando absorvido em uma superfcie negativamente carregada, leva o Fator XI e
a pr-calicrena para a superfcie
XII. Fator Hageman, fator Quando ativado em Fator XIIa por superfcies negativamente carregadas ou calicrede contato
na, ativa a pr-calicrena e o Fator XI nas reaes de contato, desencadeando a
coagulao sangnea in vitro
XIII. Fator estabilizador
Quando ativado pela trombina, catalisa a formao de pontes peptdicas entre as
de fibrina
molculas de fibrina, auxiliando assim a estabilizao do cogulo
Protena C
Quando ativada pela trombina ligada trombomodulina, inibe atravs da protelise a atividade do co-fator dos Fatores VIIIa e Va numa reao que necessita da
protena S e de fosfolipdeos como co-fatores
Protena S
Existe no plasma como protena S livre e como protena S ligada protena
ligadora C4b do sistema complemento
A forma livre funciona como co-fator para protena C ativada
Inibidor da via de
Liga-se a lipoprotenas (mais freqentemente), plaquetas (cerca de 10%) e
fator tecidual
endotlio (quantidade significante)
(IVFT)
Liga-se ao Fator Xa, desse modo inativando-o; o complexo IVFT-Xa liga-se ento
aos fatores teciduais/VIIa neutralizando-os
Continua
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TABELA 131.1 COMPONENTES DAS REAES DE COAGULAO SANGNEA

Componentes
Fatores celulares de
superfcie
Fator tecidual,
tromboplastina
tecidual
Fosfolipdeo
pr-coagulante
Trombomodulina
Finalidade
Lipoprotena encontrada na membrana de certas clulas teciduais, inclusive fibroblastos perivasculares, clulas epiteliais das fronteiras entre o corpo e o meio
ambiente (por exemplo, clulas epiteliais da pele, mnio e tratos GI e GU) e
clulas gliais do sistema nervoso
O fator tecidual tambm pode se desenvolver nos estados patolgicos sobre moncitos
e macrfagos ativados e possivelmente sobre o endotlio vascular ativado
Est presente em algumas clulas tumorais
ligado pelo Fator VII, que a reao-chave que inicia a coagulao sangnea
na hemostasia
Fosfolipdeo cido (primariamente fosfatidil serina) presente na superfcie das
plaquetas ativadas e em outras clulas teciduais
Funciona como um componente do ativador Fator IXa/VIIIa/fosfolipdeo do Fator
X e do ativador Fator Xa/Va/fosfolipdeo da protrombina
Tambm funciona como a parte lipdica do fator tecidual
Local de ligao da superfcie da clula endotelial para trombina
Quando ligada trombomodulina, a trombina ativa prontamente a protena C
teciduais. 2. O ativador de protrombina cliva-a em

dois fragmentos, um dos quais a enzima trombina.
3. A trombina, ao clivar pequenos peptdeos das cadeias e (fibrinopeptdeos A e B) de fibrinognio,
d origem a uma molcula alterada (monmero de
fibrina), que polimeriza-se formando fibrina insolvel (polmero de fibrina). A trombina tambm ativa
o Fator XIII, uma enzima que catalisa a formao de
ligaes covalentes entre as molculas de fibrina, interligando as molculas, formando um cogulo resistente dissoluo.
Os ons de clcio so necessrios maioria das reaes que levam gerao de trombina; por este motivo que os agentes quelantes de clcio (como o citrato
ou cido edtico) so utilizados in vitro como anticoagulantes. Diversas proenzimas serinas proteases contm resduos de cido -carboxiglutmico, o qual tem
dois grupos carbxi ligados ao -carbono do cido
glutmico. O grupo carbxi extra cria stios de ligaes
para o Ca. Essas protenas, contendo resduos de cido
-carboxiglutmico so chamadas de fatores de coagulao dependentes de vitamina K, pois esta necessria
para ligar o grupo carbxi adicionado ao cido glutmico.
Quando sintetizadas na ausncia de vitamina K, estas
protenas normalmente no conseguem ligar o Ca, ou
atuar na coagulao sangnea.
As reaes que geram o complexo ativador de
protrombina podem ser iniciadas in vitro pela exposio do plasma a uma superfcie carregada negativamente (como vidro ou certos ps de terras
diatomceas), ou pela adio, ao plasma, de um
fator tecidual (lipoprotena tecidual). Na primeira
reao, o Fator XII, um cininognio de alto peso
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molecular, a pr-calicrena e o Fator XI reagem com

uma superfcie negativamente carregada (reaes
de ativao de contato), dando origem ao Fator XIa.
O Fator XIa, ativa ento o Fator IX. Um ativador
do Fator X forma-se como um complexo do Fator
IXa e dois co-fatores, Fator VIIIa e fosfolipdeo
pr-coagulante, este ltimo est presente na superfcie das plaquetas ativadas ou das clulas teciduais.
As pessoas com deficincia hereditria de Fator
XII, um cininognio de alto peso molecular, ou prcalicrena, no apresentam sangramento anormal,
enquanto aquelas com deficincia hereditria de
Fator XI apresentam um leve distrbio de sangramento. Assim, deve existir um mecanismo no identificado in vivo para a ativao do Fator XI, que
transpe o Fator XII, pr-calicrena, e cininognio
de alto peso molecular. Os pacientes com ausncia
de Fator IX (hemofilia B) ou Fator VIII (hemofilia
A) apresentam sangramentos intensos (ver HEMOFILIA, adiante), assim, a formao do ativador Fator VIIIa/ fosfolipdeo IXa do Fator X essencial
para a hemostasia normal.
O trauma que lesa ou secciona pequenos vasos sangneos faz com que o sangue entre em
contato com o fator tecidual das membranas celulares dentro e ao redor das paredes dos vasos.
Provavelmente, os complexos Fator VII/fator
tecidual so rapidamente formados com duas
conseqncias: 1. A ligao ao fator tecidual possibilita que uma concentrao mnima de Fator
Xa, preferencial e rapidamente, converta a ligao do Fator VII zimognico em Fator VIIa. 2. O
fator tecidual serve como co-fator para o Fator
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Superfcie
XII
IX
VIIa
CAPM
PREC
XIIa
XIa
FT
VII
CAL
XI-CAPM
IXa
Fosfolipdeo
Protrombina
Fibrinognio
VIII
VIIIa
Xa
Trombina
Fosfolipdeo
XIII
Va
Fibrina
Fibrina
interligada
XIIIa
FIGURA 131.1 Coagulao sangnea. direita, em cima, reaes iniciadas quando o sangue exposto a uma superfcie carregada negativamente in vitro. esquerda, embaixo, reaes geradas quando o
sangue exposto ao fator tecidual, uma lipoprotena presente na superfcie da membrana de certas clulas. (Para evitar maior complexidade, a participao de ons Ca na formao de todos os complexos, na
ativao do Fator IXa pelo Fator XIa e na ativao do Fator XIII, no mostrada.) CAPM = cininognio
de alto peso molecular; CAL = calicrena; PREC = pr-calicrena; FT = fator tecidual. (Modificado a
partir de West JB: Physiological Basis of Medical Practice, 12 ed. Baltimore, Williams & Wilkins Co.,
1989; utilizado com permisso.)
VIIa, possibilitando que um complexo Fator
VIIa/fator tecidual ativem eficientemente seus
dois substratos fisiolgicos, os Fatores IX e X.
Visto que o papel do Fator IXa na coagulao
ativar o Fator X (ver FIG. 131.1), a exposio do plasma ao fator tecidual proporciona a ativao direta do
Fator X pelos complexos Fator VIIa/fator tecidual e a
ativao indireta pelos complexos Fator IXa/Fator
VIIa/ fosfolipdeos. A ativao do Fator X requer
ambas as vias normais para a hemostasia, provavelmente porque a atividade cataltica do Fator VIIa/fator
tecidual inibida quando a coagulao ocorre atravs
de um mecanismo dependente de Fator Xa. Assim, o
Fator Xa desempenha um papel regulador duplo no
fator tecidual dependente da coagulao. As molculas iniciam as reaes transformando o Fator VII,
ligado ao fator tecidual, em Fator VIIa. Entretanto,
medida que h maior formao de Fator Xa, as molculas do Fator Xa comeam a se ligar ao inibidor da
protease plasmtica, referido como inibidor da via tecidual. Os resultantes complexos compreendendo o
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inibidor de via de fator tecidual/Fator Xa (inibidor da

coagulao associada lipoprotena/Xa) ligam-se ao
Fator VIIa no fator tecidual, dando origem aos complexos Fator VIIa/fator tecidual/inibidor da via do fator tecidual/Fator Xa, que no tm atividade cataltica. Este mecanismo inibidor, provavelmente, explique por que os hemoflicos tm sangramentos; ou seja,
por que o Fator VIIa/fator de ativao tecidual do Fator X, o qual transpe a necessidade dos Fatores VIII
e IX, no suficiente para a hemostasia normal.
Alm da ativao do Fator VII pelo Fator Xa,
outras importantes reaes de feedback so: 1.
ativao do Fator VIII por uma concentrao
vestigial de trombina ou por meio de concentrao
mais alta de Fator Xa; e 2. ativao do Fator V por
meio de concentrao vestigial de trombina. Essa
ativao essencial para que os Fatores VIII e V se
tornem eficazes como co-fatores de coagulao.
Mecanismos reguladores Os mecanismos
reguladores normalmente impedem que as reaes
de coagulao sangnea ativadas causem tanto a
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trombose local como a coagulao intravascular

disseminada (CID). Estes mecanismos incluem
a neutralizao, dentro do sangue, das enzimas
e co-fatores de coagulao ativados, e clearance dos fatores de coagulao ativados, especialmente durante a circulao heptica.
Alm dos inibidores das vias do fator tecidual,
outros inibidores de proteases plasmticas (antitrombina III, 2-macroglobulina, 1-antiprotease, co-fator II da heparina) podem neutralizar as enzimas de
coagulao. A mais importante a antitrombina III
(a adio de heparina ao sangue in vitro converte a
antitrombina III de um inibidor lento em um inibidor instantneo das enzimas-chave trombina, Fator
Xa e Fator IXa, que so o mecanismo do efeito teraputico da heparina). As cadeias semelhantes heparina, na superfcie luminal do endotlio vascular,
aumentam a funo da antitrombina III in vivo.
Ainibio dos FatoresVIIIa eVa envolve duas protenas
dependentes da vitamina K, protena C e protena S. A
trombina, quando ligada a um receptor nas clulas
endoteliais, chamado trombomodulina, pode clivar um
pequeno peptdeo de uma protena C e assim ativ-la.
A protena C-ativada uma serina protease, que (com
a protena S e fosfolipdeos pr-coagulantes como seus
co-fatores) catalisa a protelise dos Fatores VIIIa e
Va, o que destri sua funo de co-fator.
O Fator V de Leiden uma mutao gentica
(substituio de arginina por glutamina na posio
506) que diminui a degradao do Fator Va, atravs da protena C-ativada. O estado heterozigtico
extremamente comum (3 a 15%), em vrias populaes (em mdia 7% nos EUA), e resulta em
aumento da incidncia de tromboembolia venosa.
Estas observaes clnicas estabelecem a importncia fisiolgica de protena S/protena C para regulao da coagulao sangnea.
O sistema fibrinoltico ativado pela deposio
de fibrina. Ao dissolver a fibrina, este sistema auxilia
a abertura do lmen do vaso sangneo lesado. O equilbrio
entre a deposio e a lise mantm e remodula o selo
hemosttico durante reparo da parede sangnea lesada. A plasmina uma poderosa enzima que catalisa a
fibrinlise. A plasmina origina-se de um precursor
plasmtico inerte, o plasminognio, atravs da clivagem de uma nica ligao peptdica da arginina-valina.
Os ativadores do plasminognio catalisam essa clivagem.Afibrina primeiro degradada em grandes fragmentos (X e Y) e depois em fragmentos menores (D e E).
Esses produtos de degradao solvel da fibrina so
removidos da circulao.
Quando o fibrinognio convertido em fibrina,
os resduos de lisina tornam-se disponveis na molcula, qual o plasminognio pode-se ligar fortemente
atravs dos stios de ligao lisina. Dois tipos de
ativadores do plasminognio, ao desencadear a lise
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da fibrina intravascular depositada so liberados das

clulas endoteliais vasculares. Um tipo, o ativador
de plasminognio tecidual (tPA) um mau ativador quando livre na soluo, mas um eficiente ativador quando, juntamente com o plasminognio,
liga-se fibrina, em proximidade mtua. O segundo
tipo, a uroquinase, existe nas formas de cadeia nica e dupla com diferentes propriedades funcionais.
As clulas endoteliais liberam a forma de cadeia
nica, o ativador de plasminognio uroquinase, de
cadeia nica, que incapaz de ativar o plasminognio livre mas, como o tPA, pode ativar prontamente
o plasminognio ligado fibrina. Uma concentrao mnima de plasmina cliva o ativador de plasminognio uroquinase de cadeia nica quele de cadeia dupla, que pode ento funcionar como um ativador igualmente potente do plasminognio em soluo e do plasminognio ligado fibrina. As clulas epiteliais que revestem os ductos excretores do
corpo (por exemplo, tbulos renais, ductos mamrios) tambm secretam uroquinase, presumidamente ativador fisiolgico que inicia a fibrinlise nesses
canais. A estreptoquinase, um produto bacteriano,
que no encontrado normalmente no corpo, outro potente ativador do plasminognio. A estreptoquinase e o tPA recombinante (alteplase) tm sido,
respectivamente, usados para induzir a fibrinlise em
pacientes com distrbios trombticos agudos.
O plasma contm inibidores do ativador de plasminognio (IAP) e inibidores de plasmina que tornam lentas a fibrinlise. O mais importante IAP o
IAP-1, que liberado do endotlio vascular e das
plaquetas ativadas. O inibidor primrio da plasmina
a 2-antiplasmina, que pode inativar muito rapidamente a plasmina livre que escapa de um cogulo de
fibrina. Uma parte da 2-antiplasmina tambm fica
interligada, atravs do Fator XIIIa, fibrina durante
a coagulao; ela regula a atividade do plasminognio ativado em plasmina na fibrina. O plasma tambm contm uma protena chamada glicoprotena
rica em histidina, que no um inibidora da serina
protease, mas compete pelos locais de ligao
lisina, no plasminognio, reduzindo, assim, a concentrao plasmtica de molculas de plasminognio com locais de ligao lisina livre.
Vrios fatores impedem a fibrinlise excessiva.
O tPA e a uroquinase liberados pelas clulas endoteliais apresentam meia-vida intravascular curta, devido sua rpida inativao pelo IAP-1 e tambm
devido a seu rpido clearance no fluxo sangneo
do fgado (ver FIG. 131.2). A atividade do tPA e do
ativador do plasminognio uroquinase de cadeia
nica acentuadamente aumentada pelo plasminognio ligado fibrina, que limita a fibrinlise fisiolgica fibrina sem protelise paralela do fibrinognio circulante. Alm disso, a plasmina que escapa
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da superfcie de fibrina quase instantaneamente

neutralizada pela 2-antiplasmina.
Quando h falha desses mecanismos reguladores,
os pacientes podem ter sangramento devido
fibrinlise excessiva. Raramente, os pacientes apresentam deficincia essencial de 2-antiplasmina
hereditria total. Os sangramentos intensos, aps leses mnimas, estabelecem que a 2-antiplasmina
um fator regulador-chave da atividade fibrinoltica
normal. Um paciente ocasional, com hepatopatia crnica descompensada, pode ter sangramento incontrolvel devido fibrinlise excessiva, o que se supe
originar de uma deficincia grave adquirida de
2-antiplasmina (secundria sntese hepatocelular
diminuda acrescida do consumo aumentado devido
atividade excessiva do ativador de plasminognio).
Uma deficincia adquirida de 2-antiplasmina pode
tambm resultar do consumo do inibidor na fibrinlise
secundrio CID extensa. Isto pode contribuir para a
tendncia ao sangramento observada em pacientes,
nos quais a CID complica o cncer de prstata ou a
leucemia promieloctica aguda.
A TABELA 131.2 resume os principais testes laboratoriais para cada fase da hemostasia. Os testes
de triagem medem os efeitos combinados de diversos fatores que influenciam uma fase particular da
coagulao (por exemplo, tempo de sangramento).
Os ensaios especficos medem o nvel ou funo
de um nico fator hemosttico (por exemplo ensaio de Fator VIII). Testes adicionais podem medir
um produto ou o efeito da ativao patolgica plaquetria in vivo, da coagulao ou da fibrinlise
(por exemplo, nvel de produtos de degradao da
fibrina). Os resultados do teste de triagem e o conhecimento do distrbio clnico orienta para a seleo de testes diagnsticos mais especficos.
O tempo de sangramento deve ser avaliado com
o uso de um manguito de PA colocado no brao e
inflado at 40mmHg, o que faz com que os tampes hemostticos resistam contra a presso. Dispe-se comercialmente de um dispositivo descartvel, conveniente para avaliao do tempo de sangramento, que faz uma inciso de 6 1mm no aspecto volar do antebrao. O sangue absorvido pela
ponta de um pedao de papel-filtro em intervalos
de 30 segundos at que o sangramento cesse. Por
esse mtodo, o limite superior do tempo normal do
sangramento todo de 7,5min. A trombocitopenia,
distrbios da funo plaquetria e doena de von
Willebrand (DvW), podem prolongar o tempo de
sangramento, mas este no se prolonga em casos
de distrbios da fase de coagulao.
O tempo de tromboplastina parcial (TTP) faz
a triagem das reaes anormais de coagulao san-
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gnea desencadeadas pela exposio do plasma a

uma superfcie carregada negativamente. O plasma incubado por 3min com um reagente que supre um fosfolipdeo pr-coagulante e um p ativo
de superfcie (por exemplo, slica micronizada).
Adiciona-se ento o Ca e o tempo de coagulao
anotado. (Uma vez que os reagentes comerciais e os
instrumentos variam muito, cada laboratrio deve
determinar sua prpria variao normal; 28 a 34 segundos tpico). O TTP sensvel a deficincias
abaixo de 30 a 40% de todos os fatores de coagulao, exceto os Fatores VII e XIII. Com raras excees, um teste normal descarta a hemofilia. A heparina prolonga o TTP, e este , freqentemente utilizado parta monitorar a terapia com heparina. Um
tempo prolongado de teste pode ser causado pela
deficincia de um ou mais fatores de coagulao ou
pela presena de um inibidor de um fator plasmtico de coagulao (por exemplo, anticoagulante do
Fator VIII ver adiante DISTRBIOS DE COAGULAO CAUSADOS POR ANTICOAGULANTES CIRCULANTES), ou um inibidor de um fosfolipdeo pr-coagulante (anticoagulante do lpus ver DISTRBIOS DE
COAGULAO CAUSADOS POR ANTICOAGULANTES
CIRCULANTES, adiante). Caso um inibidor esteja presente, a mistura do plasma do paciente com um plasma normal na proporo de 1:1 no conseguir encurtar o resultado do teste de TTP at uma variao
de 5 segundos do tempo obtido somente com o plasma normal. Os ensaios para fatores especficos da
coagulao geralmente podem indicar a causa do
TTP prolongado, a qual no facilmente explicada
pelos outros achados clnicos.
No teste do tempo de protrombina (TP), o
plasma recalcificado na presena de uma concentrao alta de um reagente de fator tecidual (tromboplastina tecidual). O teste faz a triagem das anormalidades dos Fatores V, VII e X; protrombina e
fibrinognio e o TP normal varia entre 10 e 12 segundos, dependendo do reagente de fator tecidual
utilizado e de outros detalhes tcnicos. O TP 2
segundos mais longo que o valor-controle laboratorial normal deve ser considerado anormal e exige explicao. O TP um teste de triagem valioso
para os distrbios de coagulao em diversas condies adquiridas (por exemplo, deficincia de vitamina K, doena heptica, CID). O TP tambm
utilizado para monitorar o tratamento com anticoagulantes cumarnicos. A variao teraputica do TP
depende da tromboplastina utilizada em cada laboratrio. A relao normalizada internacional
(INR normal = 0,9 a 1,1) foi introduzida pela
Organizao Mundial da Sade (OMS) para padronizar o controle internacional das terapias anticoagulantes. A INR a relao entre o TP do paciente
e o TP de controle, elevado potncia do ndice de
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TABELA 131.2 TESTES LABORATORIAIS DE HEMOSTASIA

Fase de hemostasia
Formao dos
tampes
hemostticos
Formao de
fibrina
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Teste
Finalidade
Contagem de plaquetas Nmero quantitativo de plaquetas

Tempo de
Faz a triagem da adequao global da formao dos tampes hemossangramento
tticos, independentemente das reaes de coagulao sangnea
Antgeno de vW
Mede a concentrao plasmtica total da protena vW pela altura da
espcula em um eletroimunoensaio
Avalia a distribuio dos tamanhos do Fator de vW no plasma (os
Composio do
polmeros maiores esto especificamente ausentes na variante Tipo
polmero de vW
II da doena de vW); a maioria das anormalidades pode ser identificada pela forma do arco na imunoeletroforese cruzada; a avaliao precisa posterior necessita de tcnicas especializadas
Aglutinao de
Faz a triagem da presena de polmeros intermedirios do Fator de
ristocetina
vW. Mede as alteraes da transmisso de luz devido agregao
de plaquetas no plasma rico nestas aps a adio de ristocetina
Atividade do co-fator Ensaio quantitativo para os polmeros de tamanho intermedirio do Fator
de ristocetina
de vW; mede a taxa de alterao da transmisso de luz aps a adio de
ristocetina preparao padro de plaquetas na presena de diluies
diferentes de uma amostra de plasma-teste como fonte do Fator de vW
Avalia a adequao da resposta plaquetria aos estmulos fisiolgicos
Agregao
que ativam as plaquetas; mede a alterao da transmisso de luz
plaquetria
devido agregao plaquetria induzida por estmulos fisiolgicos
(por exemplo, colgeno, ADP, adrenalina e araquidonato de sdio);
pode-se encontrar padres anormais nos distrbios funcionais plaquetrios adquiridos ou hereditrios
Tempo de tromboTeste de triagem para os fatores envolvidos quando a coagulao
plastina parcial
iniciada pelas reaes de ativao por contato (fibrinognio; protrombina; Fatores V, VIII, IX, X, XI e XII; pr-calicrena e cininognio
de alto peso molecular)
Tempo de protrombina Teste de triagem para os fatores envolvidos quando a coagulao
iniciada com uma alta concentrao de fator tecidual (fibrinognio;
protrombina; Fatores V, VII e X)
Teste de triagem da ltima etapa da coagulao, a reao trombinaTempo de trombina
fibrinognio; prolongado quando a atividade da antitrombina plasmtica est aumentada (por exemplo, quando o plasma contm
heparina) e tambm em condies que resultam em alteraes qualitativas do fibrinognio ou hipofibrinogenemia
Tempo de batroxobina Cliva diretamente o fibrinopeptdeo A a partir do fibrinognio, sendo
acrescentado ao plasma citratado, anotando-se o tempo de coagulao; a batroxobina no inativada pela antitrombina e, portanto,
seu tempo no prolongado pela heparina; um tempo de trombina
prolongado, mas um tempo de batroxobina normal, fornece evidncia presuntiva de que uma amostra de plasma contm heparina
A atividade de um fator especfico determinada como porcentagem do
Ensaios especficos
normal, comparando a capacidade de um plasma-teste e de diluies de
funcionais para
um plasma-referncia normal encurtarem o tempo de coagulao (num
protrombina e
sistema de ensaio de um estgio baseado no TP ou no TTP) de um
Fatores V a XII
plasma substrato deficiente no fator especfico sendo testado
Nvel de fibrinognio Determinado, geralmente de forma indireta, atravs de um procedimento que mede o tempo de coagulao aps a adio de um grande
excesso de trombina ao plasma
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TABELA 131.2 TESTES LABORATORIAIS DE HEMOSTASIA

Fase de hemostasia
Teste
Finalidade
Estabilidade da fi- Estabilidade do cogu- Causa a lise de cogulos em soluo salina se a atividade fibrinoltica
brina e atividade lo aps incubao por for excessiva, ou na uria 5M se o Fator XIII for deficiente
24h em soluo salifibrinoltica
na e uria 5M
Encurtado quando o sangue contm aumento de ativador de plasmiTempo de lise da
euglobulina
nognio ou aumento da atividade de plasmina
Atividade de plasmino- Determinada pela atividade de plasmina gerada (medida com um
gnio
substrato cromognico) aps a adio de um ativador de plasminognio ao plasma
Determinada pela medida da atividade residual de plasmina incubada
2-antiplasmina
rapidamente com o plasma sendo testado
Regulao da
Antitrombina III
Pode ser medida como um antgeno atravs de um ensaio imunolgico
coagulao
ou como atividade atravs de um ensaio que mede a taxa de inatisangnea
vao da trombina adicionada ao plasma na presena de heparina
Protenas C e S
Medidas como antgeno atravs da altura do pico obtido em um
eletroimunoensaio; os ensaios de atividade esto apenas comeando
Ativao da coa- Ensaio do Fator IV pla- Reflete a liberao dos contedos de -grnulos plaquetrios ao plasgulao in vivo
quetrio
ma, secundria ativao plaquetria in vivo
Teste de paracoagula- Positivo quando o plasma contm monmeros de fibrina (isto , quano plasmtica de do a trombina for gerada in vivo); sensibilidade baixa
protamina
Produtos de degradao Medidos imunologicamente como material no coagulvel persistenda fibrina/fibrinog- te no soro, que reage com um anticorpo fabricado contra os fragmentos
nio srico
de fibrinognio; nveis aumentados observados quando houve atuao in vivo da plasmina sobre o fibrinognio ou a fibrina
Dmero D plasmtico Medido imunologicamente como material que reage com anticorpos
monoclonais, reconhecendo eptopos presentes nos derivados gerados pela plasmina da fibrina ligada cruzadamente, contendo dmero
D. Assim, um teste positivo significa que foi gerada trombina in
vivo, com resultante deposio de fibrina e ativao de enzima de
ligao cruzada, Fator XIII (ou seja, aquele dos produtos de degradao sendo medido resulta da fibrinlise secundria); o teste tem
a vantagem prtica de poder ser feito no plasma e, portanto, ao
contrrio do teste para os produtos de degradao da fibrina srica,
no requer sangue coagulado num tubo especial para preparar soro
livre de fibrinognio residual
vW = von Willebrand; TTP = tempo de tromboplastina parcial; TP = tempo de protrombina.
sensibilidade internacional (ISI), o qual determinado comparando-se cada reagente com a tromboplastina da OMS:
TP do paciente (segundos) ISI

INR =
TP de controle (segundos)
Para determinar o tempo de trombina, um plasma-teste e um plasma-controle normal so coagulados, atravs da adio de um reagente de trombina
bovina diludo, para fornecer um tempo de coagula-
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o ao redor de 15 segundos para o plasma-controle.

Visto que o teste independente das reaes envolvidas na gerao de trombina, ele examina especificamente as anormalidades que afetam a reao trombinafibrinognio: heparina, produtos de degradao da
fibrina aumentados, anormalidades qualitativas do fibrinognio. particularmente til para estabelecer se
a amostra de plasma contm heparina (por exemplo,
heparina residual no neutralizada, aps um procedimento de desvio cardiopulmonar extracorpreo ou
contaminao do plasma por heparina, obtido de um
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Endotlio e
outras clulas
Clearance
heptico
Ativadores do
plasminognio
Inibidores do
ativador de
plasminognio
Plasminognio
Fibrinognio
Fibrina
Plasmina
2-antiplasmina
Produtos de
degradao
FIGURA 131.2 Reaes globais de fibrinlise. (Modificado a partir de Rapaport SI: Normal hemostasis,
Textbook of Internal Medicine, editado por WN Kelley. Philadelphia, JB Lippincott-Raven Publishers, 1989;
utilizado com permisso.)
sangue colhido numa veia que recebe infuso de heparina). No plasma que contm heparina, o tempo de
trombina prolongado, mas quando o teste repetido
com a substituio da trombina pelo reagente
batroxobina (uma enzima de veneno de cobra insensvel heparina, que converte diretamente fibrinognio em fibrina), o teste ser normal.
A estabilidade do cogulo de fibrina testada pela coagulao de 0,2mL de plasma com
0,2mL de cloreto de clcio, incubando-se um
cogulo em 3mL de soluo de NaCl e de um
outro cogulo em 3mL de uria a 5M, por 24h, a
37C (98,6F). A lise do cogulo incubado em
soluo de NaCl indica fibrinlise excessiva. A
lise do cogulo incubado em uria indica deficincia de Fator XIII. Um resultado normal no
descarta uma anormalidade leve, mas potencialmente significativa do ponto de vista clnico, de fibrinlise (por exemplo, nvel plasmtico reduzido de 2-antiplasmina na variao de
10 a 30% do normal).
O teste de paracoagulao plasmtica de protamina faz a triagem dos monmeros de fibrina,
solveis no plasma, em pacientes com suspeita de
CID. Um dcimo do volume de sulfato de protami-
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na a 1% misturado com plasma, que, aps uma

breve incubao a 37C (98,6F), examinado
quanto presena de faixas precipitadas de fibrina. O resultado positivo apia o diagnstico de CID,
mas o negativo no a descarta. Um resultado falsopositivo pode ser causado por dificuldade na
venopuno ou anticoagulao inadequada da
amostra sangnea.
Os produtos de degradao da fibrina podem
ser medidos por dois testes. No teste do dmero D,
um plasma-teste no diludo e um plasma-teste diludo, conforme necessrio, so misturados com
partculas de ltex recobertas com anticorpos monoclonais, que reagem exclusivamente com derivados de fibrina, contendo o dmero D, os quais
so formados quando a plasmina degrada a fibrina
interligada. As misturas so observadas quanto
aglutinao das partculas de ltex. Os anticorpos
no reagiro com o prprio fibrinognio, motivo
pelo qual o teste pode ser feito em plasma, e nem
com produtos da degradao do fibrinognio, j que
estes no esto interligados. Assim, o teste especfico para os produtos de degradao da fibrina. O
plasma no diludo de pessoas normais dar um teste negativo (< 0,25g/mL de dmero D). O soro nor-
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mal pode conter pequenas quantidades (< 10g/mL)

de resduos dos produtos da degradao da fibrina.
A aglutinao com uma diluio de soro 1:20 indica a quantidades aumentadas 40g/mL) de produtos da degradao da fibrina.
O tempo de lise de euglobulina, com freqncia,
faz parte da triagem, caso se suspeite de atividade fibrinoltica aumentada. As euglobulinas so precipitadas pela diluio e acidificao do plasma. A frao
euglobulnica, relativamente livre de inibidores da
fibrinlise, ento coagulada com trombina, sendo
medido o tempo que o cogulo leva para se dissolver.
O tempo de lise normal > 90min; um tempo de lise
mais curto indica atividade aumentada do ativador de
plasminognio plasmtico (por exemplo, em alguns
pacientes com doena heptica avanada). Uma concentrao plasmtica reduzida de fibrinognio, que
permite que um cogulo menor se dissolva, pode tambm levar a um tempo mais curto.
DISTRBIOS
HEREDITRIOS DA
COAGULAO
HEMOFILIA
So formas comuns de distrbios hemorrgicos
hereditrios causados por deficincias dos fatores de coagulao VIII, IX ou XI.
A hemofilia A (deficincia de Fator VIII), que
afeta cerca de 80% dos hemoflicos e hemofilia B
(deficincia de Fator IX) apresentam manifestaes
clnicas idnticas, assim como anormalidades em
testes de triagem e transmisso gentica ligada ao
X. So necessrios ensaios de fator especficos para
a distino das duas.
Gentica
A hemofilia pode resultar de mutaes genticas: pontos de mutaes envolvendo um nico
nucleotdeo, delees de todo ou de partes do
gene, e mutaes que afetam a regulao do gene.
Cerca de 50% dos casos de hemofilia A grave
resultam de inverso importante de uma seo
da ponta do brao longo do cromossomo X. Como
os genes dos Fatores VIII e IX esto localizados
no cromossomo X, a hemofilia afeta quase exclusivamente o sexo masculino. As filhas de hemoflicos sero obrigatoriamente portadoras, mas
os filhos sero normais. Cada filho de uma portadora ter a chance de 50% de ser hemoflico e
cada filha ter 50% de chance de ser uma portadora (ver tambm Cap. 286). Raramente, a inativao aleatria de um de dois cromossomos X,
no incio da vida embrionria, resultar em uma
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portadora com nvel de Fator VIII ou IX suficientemente baixo para experimentar sangramento
anormal.
Sintomas e sinais
Um paciente com nvel de Fator VIII ou IX < 1%
do normal apresentar episdios de sangramento
grave durante toda a sua vida. O primeiro episdio
de sangramento geralmente ocorrer antes dos 18
meses. Traumas menores podem resultar em hemorragias teciduais extensas e hemartroses que, se
no tratadas adequadamente, podem levar a deformidades do aparelho musculoesqueltico. O sangramento na base da lngua, causando compresso
das vias areas pode pr em risco a vida e necessitar tratamento de reposio imediato e vigoroso.
Mesmo uma batida ceflica trivial necessita tratamento de reposio profiltica para preveno de
hemorragia intracraniana.
Os pacientes com nveis de Fator VIII ou IX na
faixa de 5% do normal apresentam hemofilia leve.
Eles raramente apresentam hemorragias espontneas; entretanto, tero sangramentos graves (e mesmo fatalmente) aps cirurgias se no forem tratados corretamente. Pacientes ocasionais apresentam
hemofilias mais leves com nveis de Fator VIII ou
IX na faixa de 10 a 30% do normal. Tais pacientes
tambm podem ter sangramentos excessivos aps
cirurgias ou extraes dentrias.
Ao medir o nvel de Fator VIII, e comparandoo com o nvel do antgeno do FvW, freqentemente possvel determinar se uma mulher uma
portadora verdadeira de hemofilia. Igualmente, ao
medir o nvel de Fator IX, quase sempre se identifica uma portadora verdadeira de hemofilia B. A
anlise da reao em cadeia da polimerase do DNA
no gene do Fator VIII amplificado dos linfcitos
encontra-se disponvel em alguns centros especializados. Este teste permite a identificao de
uma portadora de hemofilia A, tanto diretamente,
atravs do reconhecimento de um defeito genmico
especfico na linhagem, como indiretamente, atravs do estudo de polimorfismo de restrio
(fragmento) de comprimento ligado ao gene do
Fator VIII. Essas tcnicas tm sido tambm aplicadas ao diagnstico de hemofilia A, atravs de
amostragem de vilos corinicos no feto de 8 a 11
semanas (ver tambm AMOSTRAGEM DE VILOS
CORINICOS no Cap. 247).
Os achados tpicos na hemofilia incluem TTP
prolongado, TP e tempo de sangramento normais.
Os ensaios de Fatores VIII e IX determinam o tipo
e a gravidade da hemofilia. J que os nveis de Fa-
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tor VIII podem tambm estar reduzidos na doena

de von Willebrand (DvW), o antgeno do FvW tambm deve ser medido em pacientes com diagnstico recente de hemofilia A, particularmente se a
doena for leve, e uma histria familiar de transmisso ligada ao X no pode ser obtida. Alguns
pacientes tm um FvW anormal, que se liga anormalmente ao Fator VIII, o qual, por sua vez,
catabolizado mais rapidamente (DvW, Tipo 2N).
Aps transfuso, cerca de 15% dos pacientes
com hemofilia A desenvolvem anticorpos contra
antgeno do Fator VIII, que inibem a atividade coagulante do Fator VIII administrado posteriormente
ao paciente. Deve-se fazer a triagem dos pacientes
quanto atividade anticoagulante de Fator VIII (por
exemplo, medindo o grau de encurtamento do TTP
imediatamente aps a mistura do plasma do paciente com partes iguais de plasma normal e depois de
incubao por 1h em temperatura ambiente), especialmente antes de um procedimento eletivo que
necessite de tratamento de reposio.
Tratamento
Os pacientes com hemofilia devem evitar o uso
de aspirina. Em alguns pacientes, a dor incapacitante pode necessitar o uso criterioso de DAINE,
que tem um efeito menor e mais temporrio que o
da aspirina sobre a funo plaquetria. essencial
o cuidado dentrio profiltico regular para preveno de extraes e outras cirurgias dentrias. Todas as drogas devem ser administradas por VO ou
IV; as injees IM podem causar grandes hematomas. Os hemoflicos diagnosticados recentemente
devem ser vacinados contra hepatite B.
Da mesma forma descrita para a DvW (ver
Doena de von Willebrand em DISTRBIOS HEREDITRIOS DA FUNO PLAQUETRIA no Cap. 133),
a desmopressina pode elevar temporariamente os
nveis de Fator VIII no paciente com hemofilia A
leve (nveis basais de Fator VIII de 5 a 10%) e tais
pacientes devem ser testados quanto resposta. O
uso de desmopressina em um paciente responsivo,
aps trauma menor ou antes de cirurgia dentria
eletiva, pode indicar o tratamento de reposio. A
desmopressina ineficaz na hemofilia A grave e
na maioria dos pacientes com DvW, Tipo 2N.
Tratamento de reposio O plasma fresco congelado contm tanto Fator VIII como IX. Entretanto, a menos que se realize troca de plasma, no se
pode administrar quantidade suficiente de plasma
total para os pacientes com hemofilia grave, para
elevar as concentraes de Fator VIII ou IX a nveis
que previnam ou controlem eficazmente os episdios de sangramento. O tratamento de escolha para
a hemofilia A o concentrado de Fator VIII recombinante ou viral inativado. Para a hemofilia B, o tra-
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900
tamento de escolha um concentrado de Fato IX

viral inativado altamente purificado.
Na hemofilia A, deve-se elevar o nvel de Fator VIII temporariamente para cerca de 0,3U
(30%) para evitar sangramento aps extrao
dentria ou coibir o incio de uma hemorragia
articular; a 0,5U (50%) se uma articulao importante ou sangramento IM for evidente e a 1,0U
(100%) se for um sangramento com risco de vida
ou antes de cirurgia de grande porte. Infuses
repetidas a 50% da dose inicial calculada deve
ser administrada a cada 8 a 12h para manter os
nveis acima de 0,5U (50%) por vrios dias, se
for um sangramento com risco de vida e por 10
dias aps cirurgia de grande porte.
A dose calculada pela multiplicao do peso do
paciente em quilogramas por 44 (ou em libras por
20) e o nvel desejado de plasma em unidades. Deste
modo, para elevar o nvel de Fator VIII de um homem, cujo peso de 68kg (150lb) de 0 para 1U/mL,
a dose necessria de 68 44 1 (150 20 1) ou
3.000U de Fator VIII.
Na hemofilia B, quando se calcula a dose de Fator
IX, para terapia de reposio, como anteriormente
descrito, e administrada como Fator IX purificado, o
nvel de Fator IX do plasma eleva-se a apenas metade
do esperado das unidades de Fator IX relacionadas
no frasco. Isto pode refletir a ligao do Fator IX infundido ao endotlio vascular.
O agente antifibrinoltico (cido -aminocaprico na dose de 2,5 a 4g VO 4 vezes ao dia por 1
semana) deve ser administrado para preveno de
sangramento tardio aps extrao dentria ou outras causas de trauma da mucosa orofarngea (por
exemplo, lacerao da lngua).
O tratamento de hemoflicos que desenvolvem um inibidor do Fator VIII difcil e um
especialista deve ser consultado. Em pacientes
com ttulo inicial baixo de anticorpos, pode-se
administrar uma dose maior de Fator VIII, calculada para superar o inibidor e elevar temporariamente a concentrao plasmtica de Fator VIII.
Caso isto no controle o sangramento, a infuso
subseqente de Fator VIII geralmente ser intil, devido rpida elevao do ttulo de anticorpo. Os anticorpos do Fator VIII, responsveis
pela atividade inibidora so heterogneos e,
em alguns pacientes, no inibem ou inibem
apenas minimamente o Fator VIII suno. Deste
modo, uma preparao altamente pura de Fator VIII suno controla o sangramento nesses
pacientes. O concentrado de complexo protrombnico, que contm Fator IX e quantidades variadas de uma atividade que suplanta o papel
do Fator VIII na coagulao, tem sido tambm
utilizado para o tratamento de sangramento gra-
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ve em pacientes com alto ttulo de inibidor,

mas pode tambm induzir hipercoagulabilidade
e um evento trombtico parodoxal. O material
que suplanta o inibidor do Fator VIII no concentrado do complexo protrombnico pode ser
o Fator IXa. O Fator VIIa recombinante em
altas doses repetidas (por exemplo, 90g/kg)
controla o sangramento em alguns pacientes
com inibidor de Fator VIII, sem induzir um
estado hipercoagulvel. O controle a longo
prazo de inibidores na hemofilia A conseguido na maioria dos pacientes, induzindo-se a
tolerncia imunolgica atravs da exposio
contnua ao Fator VIII.
Infeco por HIV em hemoflicos A maioria dos pacientes que recebeu tratamento com
concentrados de plasma, no incio dos anos 80,
est infectada por HIV (ver Cap. 163). Um paciente ocasional desenvolve trombocitopenia imune secundria devido infeco por HIV, o que
aumenta a dificuldade em tratar os episdios de
sangramento.
DISTRBIOS HEREDITRIOS
INCOMUNS DA COAGULAO
Os outros distrbios hereditrios dos fatores
de coagulao esto resumidos na TABELA 131.3;
a maioria de estados autossmicos recessivos
raros, que produzem a doena somente em homozigotos. A deficincia do Fator XI incomum
na populao em geral, mas comum em descendentes de judeus europeus (freqncia gentica
de cerca de 5 a 9%). Um distrbio hemorrgico
caracterizado por sangramento relacionado a leso (trauma ou cirurgia) ocorre em homozigotos
e heterozigotos duplos e ocasionalmente em heterozigotos. Outro distrbio importante resulta
da deficincia de 2-antiplasmina, o principal inibidor fisiolgico da plasmina. Um ensaio especfico de 2-antiplasmina revelar valores de 1 a
3% na variao normal. A profilaxia com cido
-aminocaprico ou cido tranexmico corrigir
a tendncia ao sangramento. Um heterozigoto,
com 30 a 40% da variao normal pode tambm
apresentar sangramento cirrgico excessivo, caso
ocorra um grau no habitual de fibrinlise.
DISTRBIOS ADQUIRIDOS
DA COAGULAO
As principais causas de distrbios adquiridos da
coagulao so a deficincia de vitamina K (ver
Cap. 3), doena heptica, coagulao intravascular
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/ 901
disseminada e desenvolvimento de anticoagulantes na circulao.
DISTRBIOS DA COAGULAO
RELACIONADOS DOENA
HEPTICA
As doenas hepticas podem prejudicar a hemostasia devido sntese deficiente de fatores de coagulao, fibrinlise aumentada, ou causar trombocitopenia. Em pacientes com hepatite fulminante
ou esteatose heptica aguda da gravidez, a hemostasia prejudicada atravs de produo diminuda
e consumo de fatores de coagulao na coagulao
intravascular. Estes distrbios so discutidos com
mais detalhes em outros locais no MANUAL.
COAGULAO INTRAVASCULAR
DISSEMINADA
(Coagulopatia de Consumo; Sndrome de Desfibrinao)
Gerao anormal de fibrina na circulao
sangnea.
A coagulao intravascular disseminada (CID)
geralmente resulta da entrada ou gerao de produtos na circulao sangnea de materiais com
atividade de fator tecidual, dando incio coagulao (ver FIG. 131.1). A CID geralmente surge
em uma dentre quatro circunstncias clnicas: 1.
Nas complicaes obsttricas por exemplo, placenta abrupta, aborto teraputico induzido por
soluo salina, na sndrome do feto morto retido
e na fase inicial da embolia do lquido amnitico). O material uterino com atividade de fator tecidual ganha acesso circulao materna. 2. Infeco, particularmente por microrganismos Gramnegativos. A endotoxina de Gram-negativos causa a gerao de atividade de fator tecidual na membrana plasmtica dos moncitos e clulas endoteliais. 3. Malignidade, particularmente adenocarcinomas secretores de mucina do pncreas e prstata e leucemia promieloctica aguda, em que se
supe que as clulas leucmicas hipergranulares
liberem material de seus grnulos com atividade
de fator tecidual. 4. Choque de qualquer causa,
provavelmente devido gerao de atividade de
fator tecidual e clulas endoteliais.
As causas menos comuns de CID incluem trauma ceflico grave, que rompe a barreira hematoenceflica, permitindo a exposio do sangue ao tecido cerebral com potente atividade de fator tecidual;
complicaes de cirurgia prosttica, em que o material prosttico com atividade de fator tecidual pene-
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TABELA 131.3 DEFEITOS HEREDITRIOS NOS DISTRBIOS DE COAGULAO SANGNEA

Deficincia
Fator XII,
cininognio
com alto peso
molecular, prcalicrena
Fator XI
Resultado dos testes de triagem

TTP prolongado
TP normal
Caractersticas
Anormalidade do teste em tubo sem sangramento clnico; deve

ser distinguido atravs de ensaios especficos da deficincia de
Fator XI, na qual pode haver sangramento ps-operatrio
Autossmica recessiva; freqncia aumentada nos judeus

Ashkenazim; sem sangramento excessivo aps trauma; pode
existir histria negativa de sangramento em cirurgia prvia e
posterior; diagnosticada pelo ensaio especfico; o tratamento
para o sangramento consiste de manter o nvel do Fator XI >
30%, com plasma fresco congelado 5 a 20mL/kg/dia
Deficincia de Fator VIII (hemofilia A); deficincia de Fator IX
Fator VIII ou IX TTP prolongado
(hemofilia B); transmisso ligada ao X; sangramento intenso;
TP normal
para o tratamento, ver texto
Fator VII
TTP normal
Autossmica recessiva, rara; deficincia grave (< 2%) associada
TP prolongado
a sangramento intenso, incluindo sangramento de SNC; nveis
> 5% associados a sangramento leve ou ausente; o tratamento
consiste de plasma a 3 5mL/kg; o Fator VIIa recombinante
o tratamento de escolha
Fator V, X ou pro- TTP prolongado
Autossmica recessiva, rara; o sangramento pode ser leve ou intrombina
TP prolongado
tenso; fluxo menstrual muito aumentado em mulheres; distinguidos por ensaios especficos; o tratamento da deficincia de
Fator V consiste de plasma fresco congelado e concentrados de
plaquetas (fornece o Fator V plaquetrio); o tratamento para a
deficincia de Fator X ou deficincia de protrombina consiste
de plasma fresco congelado ou complexo protrombnico para os
sangramentos com risco de vida
Fator V de Leiden TTP normal
Heterozigoto em 3 15% da populao e resulta em resistncia
TP normal
do Fator Va degradao pela protena C-ativada; associao
Tempo de trombina normal
muito grande tromboembolia venosa (no trombose arterial),
Detectado pelo ensaio de
particularmente quando associada a outro defeito
resistncia da protena
C-ativada utilizando o Fator V plasma deficiente
Fibrinognio
Na afibrinogenemia (fibrino- Sangramento intenso na afibrinogenemia (homozigoto); sangragnio < 10mg/dL), no h
mento precoce mnimo aps cirurgia na hipofibrinogenemia
coagulao no TTP ou TP,
(heterozigoto); o tratamento consiste de crioprecipitado (4g de
porque no dispara o ponfibrinognio em 16 bolsas de crioprecipitado)
to final da mquina
Na hipofibrinogenemia,
(fibrinognio 70
100mg/dL), o TP
geralmente aumenta
em 2 segundos, o TTP
normal e o tempo de
trombina aumentado
Disfibrinogenemia TTP geralmente normal
As manifestaes variam (sangramento excessivo, tendncia
TP levemente prolongado
trombose, deiscncia de ferida); fibrinognio baixo em ensaios
Tempo de trombina aumende coagulao, mas normal nos ensaios imunolgicos
tado
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TTP prolongado
TP normal
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TABELA 131.3 CONTINUAO

Deficincia
Resultado dos testes de triagem
Caractersticas
Fator XIII
TTP normal
Autossmica recessiva, rara; pode haver sangramento intenso com
TP normal
hemartrose, sangramento ps-cirrgico retardado, m cicatrizaTempo de trombina normal
o da ferida; abortos espontneos em mulheres; o tratamento
O cogulo dissolve-se em
consiste de plasma (1U eficaz devido meia-vida longa do
uria 5M
Fator XIII)
Protena C
TTP normal
Estado heterozigtico (cerca de 50%) associado tendncia auProtena S
TP normal
mentada trombose venosa; a deficincia homozigtica de proTempo de trombina normal
tena C causa prpura neonatal fulminante; o diagnstico consiste geralmente de imunoensaio do nvel do antgeno plasmtico e ensaios de atividade
Deficincia de 2- Lise do cogulo plasmti- Um homozigoto sangrar to gravemente quanto um hemoflico
antiplasmina
co incubao por uma
aps cirurgia ou trauma
noite em soluo salina
Tempo de lise de
euglobulina normal
TTP = tempo de tromboplastina parcial; TP = tempo de protrombina.
tra na circulao e picadas de cobras venenosas, nas

quais as enzimas que ativam o Fator X, ou protrombina, ou que convertem diretamente o fibrinognio
em fibrina podem penetrar na circulao.
Sintomas e sinais
A CID subaguda pode estar associada a complicaes tromboemblicas de hipercoagulabilidade, incluindo trombose venosa, vegetaes trombticas em vlvula cardaca artica e mbolos arteriais que surgem dessas vegetaes. O sangramento anormal incomum.
Em contraste, a trombocitopenia e depleo dos
fatores de coagulao plasmticos da CID macia
aguda geram grave tendncia ao sangramento, que
piora por fibrinlise, ou seja, grandes quantidades
de produtos de degradao da fibrina formam-se e
interferem na funo plaquetria e polimerizao
normal da fibrina. Se a fibrinlise secundria extensa o suficiente para depletar a 2-antiplasmina
no plasma, uma perda de controle da fibrinlise
acrescenta-se tendncia ao sangramento. Quando a CID macia uma complicao de parto ou
cirurgia, que deixa superfcies cruentas (por exemplo, prostatectomia), resulta em hemorragia importante: locais de puno de procedimentos invasivos
(por exemplo, puno arterial para estudos de gs
sangneo) sangram persistentemente, formam-se
equimoses nos locais de injees parenterais e graves sangramentos GI podem ocorrer decorrentes
de eroso da mucosa gstrica.
A CID aguda tambm pode causar a deposio
de fibrina em pequenos vasos mltiplos. Se a
fibrinlise secundria no consegue lisar a fibrina
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rapidamente, pode resultar em necrose tecidual hemorrgica. O rgo mais vulnervel o rim, onde a
deposio de fibrina no leito capilar glomerular pode
levar insuficincia renal aguda. Esta reversvel,
se a necrose se limitar aos tbulos renais (necrose
tubular renal aguda), mas irreversvel se os glomrulos tambm forem destrudos (necrose cortical renal). Os depsitos de fibrina tambm podem resultar em leso mecnica das hemcias com hemlise
(ver PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA
SNDROME HEMOLITICOURMICA no Cap. 133). Ocasionalmente, a fibrina depositada nos pequenos vasos dos dedos das mos e dos ps leva gangrena e
perda dos dedos e at dos braos e pernas.
Os achados laboratoriais variam com a intensidade da CID. Na forma subaguda da CID, os achados so a trombocitopenia, tempo de protrombina
(TP) normal ou ligeiramente aumentado, tempo de
tromboplastina parcial (TTP) curto, um nvel de fibrinognio normal ou moderadamente reduzido e
aumento do nvel de produtos de degradao da fibrina. (Como a doena estimula o aumento da sntese de fibrinognio, um nvel de fibrinognio prximo variao inferior do normal [por exemplo,
175mg/dL] anormal em pacientes doentes e levantam a possibilidade de produo prejudicada,
devido a doena heptica ou consumo aumentado
decorrente da CID.)
A CID macia aguda produz vrias anormalidades laboratoriais surpreendentes: trombocitopenia; cogulo muito pequeno (algumas vezes, nem
mesmo visvel), observado quando se deixa o san-
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gue coagular num tubo de vidro; TP e TTP acentuadamente prolongados (o plasma no contm fibrinognio suficiente para disparar o ponto final
dos instrumentos de coagulao, e os resultados dos
testes laboratoriais so relatados geralmente como
acima de algum valor [por exemplo, > 200 segundos], o que representa o intervalo antes dos instrumentos automticos se dirigirem para a prxima
amostra na mquina); concentrao de fibrinognio
plasmtico acentuadamente reduzida; teste positivo
de paracoagulao plasmtica com protamina, teste
para pesquisa de monmeros de fibrina e nvel muito alto de produtos de degradao da fibrina no soro
e dmero D plasmticos. Os ensaios especficos dos
fatores de coagulao revelam nveis reduzidos de
mltiplos fatores de coagulao, particularmente dos
Fatores V e VIII, inativados devido gerao de protena C-ativada durante a CID.
A necrose heptica macia pode produzir anormalidades laboratoriais semelhantes s da CID aguda. O nvel de Fator VIII elevado na necrose heptica, uma vez que o Fator VIII uma protena de
fase aguda, que produzida no apenas nos hepatcitos, mas tambm nas clulas do bao e rins;
encontra-se reduzido na CID.
Tratamento
O princpio de orientao teraputica a imediata
identificao e correo da causa de base (por exemplo, tratamento com antibiticos de amplo espectro
na suspeita de sepse por Gram-negativos, esvaziamento do tero na placenta prvia). Uma vez feito isto, a
CID deve ceder rapidamente. Se o sangramento
grave, indica-se o tratamento de reposio: concentrados de plaquetas para a correo de trombocitopenia (e tambm como fonte de Fator V nas plaquetas); crioprecipitado para reposio de fibrinognio e
Fator VIII; plasma fresco congelado, para aumentar
os nveis de Fator V e de outros fatores de coagulao, e como fonte de antitrombina III, que tambm
pode estar depletada secundariamente CID.
Geralmente, no se indica a heparina para interrupo da CID, se o distrbio de base puder ser controlado rapidamente. Entretanto, a administrao de
heparina pode ser apropriada, quando os achados clnicos sugerirem o desenvolvimento de complicaes
trombticas (por exemplo, quando apesar do volume
vascular e PA adequados, a oligria progressiva aumenta a possibilidade de deposio progressiva de
fibrina no leito capilar glomerular, ou quando h cianose e resfriamento progressivos dos dedos e artelhos, gerando a possibilidade de gangrena incipiente
dos dedos). Em pacientes com CID secundria doena maligna, o controle rpido do processo de base
no possvel, e o uso de anticoagulantes para preveno da CID pode ser indicado, particularmente
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se o paciente tem uma neoplasia maligna, em que o

tratamento pode induzir remisso. No carcinoma prosttico metasttico, a combinao de CID e fibrinlise
secundria extensa pode necessitar a administrao
combinada de heparina e de cido -aminocaprico
(EACA) para o controle do sangramento (por exemplo, doses iniciais de heparina 500UI e de EACA
1g/h continuamente IV, com monitorao da eficcia atravs de observaes clnicas de sangramento,
contagens de plaquetas e determinaes de fibrinognio). A heparina nunca deve ser utilizada em CID
secundria leso ceflica ou quando se suspeite de
sangramento do SNC, sem outro motivo aparente.
O concentrado de antitrombina III pode ser benfico em um paciente com um nvel de antitrombina III < 60% e grave sangramento. O concentrado de protena C-ativada tem mostrado benefcio
clnico em alguns pacientes com meningococcemias e CID. A hirudina, inibidor de via de fator
tecidual e os inibidores de serina protease esto
sendo tambm estudados.
DISTRBIOS DA COAGULAO
CAUSADOS POR
ANTICOAGULANTES
CIRCULANTES
Os anticoagulantes circulantes so substncias endgenas que inibem a coagulao sangnea. Geralmente, essas substncias so anticorpos que neutralizam a atividade de um fator de coagulao (por exemplo, um anticorpo contra Fator VIII ou Fator V) ou a
atividade de um fosfolipdeo pr-coagulante.
Ocasionalmente, os anticorpos causam sangramento pela ligao protrombina, mas no neutralizam a atividade do fator de coagulao. Apesar
do complexo protrombina-antiprotrombina reter sua
atividade coagulante in vitro, ele rapidamente clareado do sangue in vivo, resultando em hipoprotrombinemia aguda. Um mecanismo semelhante
pode resultar de nveis baixos de Fator X, Fator
VII ou fator de von Willebrand. Raramente, os anticoagulantes so glicosaminoglicanos com atividade anticoagulante semelhante da heparina, que
surge de sua capacidade de aumentar a reatividade
da antitrombina III. Estes anticoagulantes semelhantes heparina so encontrados principalmente
em pacientes com mieloma mltiplo ou com outras neoplasias hematolgicas.
Anticoagulantes do Fator VIII

O plasma que contm um anticorpo contra Fator VIII apresentar as mesmas anormalidades nos
testes de coagulao do plasma de um paciente com
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hemofilia A, exceto pelo fato de que a adio de

plasma normal ou outra fonte de Fator VIII ao plasma do paciente no corrige a anormalidade.
Os anticorpos contra o Fator VIII desenvolvemse em cerca de 20 a 25% dos pacientes com hemofilia A grave, como complicao da terapia de reposio, uma vez que o Fator VIII transfundido
um agente imunognico estranho. Os anticorpos
contra Fator VIII tambm surgem em pacientes no
hemoflicos: ocasionalmente em mulheres ps-parto; como manifestao de uma doena auto-imune
sistmica de base ou uma reao de hipersensibilidade a uma droga; ou como um fenmeno isolado,
sem evidncia de outras doenas de base. Os pacientes com um anticoagulante de Fator VIII esto
em risco de apresentar hemorragias que podem
levar a bito.
O tratamento com ciclofosfamida e corticosterides tem suprimido a produo de anticorpos em
alguns pacientes no hemoflicos. Deve-se tentar a
imunossupresso em todos os pacientes no hemoflicos, com a possvel exceo de mulheres no psparto, cujos anticorpos podem desaparecer espontaneamente. Como os imunossupressores no parecem influenciar a produo de anticorpos em
hemoflicos, eles no so recomendados. Outros
aspectos do tratamento foram discutidos anteriormente (ver HEMOFILIAS).
Anticoagulantes circulantes
Um anticoagulante comum inicialmente descrito em pacientes com LES foi chamado de anticoagulante lpico; subseqentemente foi reconhecido em pacientes com diversos distrbios, geralmente como um achado no relacionado.
Embora o anticoagulante interfira na funo
do fosfolipdeo pr-coagulante nos testes de coagulao in vitro, os pacientes que apresentam
apenas o anticoagulante lpico no tm sangramento excessivo. Paradoxalmente, por razes
desconhecidas, os pacientes com o anticoagulante lpico apresentam risco aumentado de
trombose, que pode ser venosa ou arterial. Tm
sido relatados abortos repetidos no primeiro tri-
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mestre, possivelmente relacionados trombose

de vasos placentrios. Se tais pacientes sofrerem um episdio trombtico, geralmente aconselhvel o tratamento a longo prazo com anticoagulantes.
Um subgrupo de pacientes com o anticoagulante lpico desenvolve um segundo anticorpo o
anticorpo no neutralizante, contra protrombina,
que induz hipotrombinemia. Esses pacientes tm
sangramentos anormais. Suspeita-se de hipotrombinemia quando o teste de triagem revela TP e TTP
prolongados, sendo confirmado por um ensaio especfico. O tratamento com corticosterides indicado; geralmente o TP volta rapidamente ao normal e o sangramento controlado. O fenmeno de
anticoagulao in vitro resulta quando os anticorpos reagem com fosfolipdeos aninicos (incluindo os fosfolipdeos utilizados no TTP e em ensaios
especficos de fatores de coagulao baseados na
tcnica de TTP); esses anticorpos no reagem com
fosfolipdeos puros mas com eptopos na protena
que se mistura com fosfolipdeos.
Os anticorpos anticardiolipina ligam-se glicoprotena 2-glicoprotena I. O anticoagulante lpico
liga-se protrombina. A evidncia tambm sugere
que esses anticorpos podem ligar-se s protenas
C, S e outros antgenos.
O anticoagulante lpico freqentemente detectado em um TTP prolongado isolado, que
no se corrige com: uma mistura 1:1 de plasma
do paciente e plasma normal. O TP normal ou
minimamente prolongado, ocorrendo com freqncia uma depresso especfica de fatores de
coagulao medidos por TTP (Fatores VIII, IX,
XI e XII). Uma variedade de testes mais sensveis utiliza um sistema de fosfolipdeos diludos, incluindo o tempo de veneno de cobra diludo de Russel, tempo de coagulao do caolim,
TTP do fosfolipdeo diludo e tempo de inibio de tromboplastina tecidual diluda. A especificidade do teste para o anticoagulante lpico
aumentada pela correo de um tempo de coagulao prolongado por fosfolipdeos (particularmente o fosfolipdeo hexagonal).
Os anticorpos anticardiolipina so detectados por
ELISA.
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132 / DISTRBIOS
TROMBTICOS
So doenas caracterizadas pela formao de um trombo que obstrui o fluxo
sangneo localmente ou desprende-se e emboliza-se ocluindo o fluxo sangneo a jusante (tromboembolia).
Os trombos so massas mecnicas que se formam
dentro do sistema cardiovascular nas superfcies nuas
do fluxo endovascular ou prottico. Compem-se de
fibrina insolvel, plaquetas depositadas, leuccitos
acumulados e hemcias capturadas nos padres variveis dependentes do fluxo.
A formao de trombos um processo multifatorial envolvendo fatores genticos e ambientais mutuamente interativos. Geralmente, a predisposio trombtica identificada clinicamente.
As caractersticas mais importantes so a histria familiar, recorrncia, idade jovem, gravidade
da provocao e stios incomuns de trombose.
A suspeita de trombose arterial ou venosa, ou
tromboembolia, necessita de confirmao objetiva. A angiografia o padro diagnstico de referncia. Entretanto, a ultra-sonografia realizada por
pessoal habilitado adequada para vasos superficiais e avaliao cardaca.
Dentre os pacientes com trombose venosa profunda espontnea confirmada, 25 a 50% apresentam fator gentico predisponente. Um mecanismo
anticoagulante geneticamente prejudicado (por
exemplo, resistncia do Fator V protena C-ativada, hiper-homocisteinemia, deficincias de protena C, protena S e antitrombina, fibrinlise defeituosa), quando combinado com um estmulo trombtico (como cirurgia, gravidez, uso de contraceptivo oral, anticorpos antifosfolipdicos), suficiente para desenvolver tromboembolia venosa. Pessoas com mais de uma anormalidade experimentam
trombose mais cedo, mais freqentemente e mais
gravemente que aquelas com um s defeito.
O tratamento antitrombtico envolve o uso de drogas trombolticas, antiplaquetrias e anticoagulantes.
A farmacoterapia tromboltica a primeira considerao ao se formular uma estratgia antitrombtica,
visto que as drogas antitrombolticas podem remover
um trombo estabelecido. O tratamento antitrombtico
subseqente varia, dependendo de estar envolvido o
sistema circulatrio venoso ou arterial; tamanho e localizao dos vasos envolvidos; riscos da extenso,
embolizao ou recorrncia e relativos benefcios
antitrombticos e riscos hemorrgicos.
As medidas mecnicas para restaurar a permeabilidade vascular incluem embolectomia cirrgica
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e com cateter em balo. As indicaes e complicaes relativas aos esquemas antitrombticos para
distrbios especficos (por exemplo, infarto do miocrdio trombose venosa, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral, vlvulas cardacas protticas,
embolia arterial) esto resumidas em outra parte
deste MANUAL.
Fator V de resistncia
protena C-ativada
A resistncia protena C-ativada (PCA) resulta
do ponto de mutao gentica do Fator V de Leiden.
Este defeito o fator de risco gentico mais comum
associado predisposio familiar trombose venosa. Sua prevalncia nas populaes europias
de 5%, mas raramente ocorre nas populaes nativas da frica ou sia. O fentipo da resistncia
PCA encontrado em 20 a 60% dos pacientes com
trombose venosa espontnea. O Fator V mutado
ativado pela trombina ou Fator Xa, na forma usual,
mas sua inativao pela PCA deficiente.
Hiper-homocisteinemia
Os nveis plasmticos de homocistena so elevados 10 vezes ou mais na deficincia de cistationina -sintase homozigtica; esses pacientes apresentam grande risco de tromboembolia arterial e
venosa. A hiper-homocisteinemia tambm fortemente correlacionada com a trombose aterosclertica (incluindo doena da artria coronria ver
Cap. 202). Os casos leves ocorrem na deficincia
de cistationina -sintase homozigtica e em outras
anormalidades do metabolismo do folato, incluindo deficincia de metiltetraidrofolato desidrogenase. Os nveis de homocistena podem-se normalizar atravs de suplementao diettica com folato
e, se necessrio, piridoxina, mas isto no tem mostrado reduzir o risco de trombose.
Deficincia de protena C
A deficincia heterozigtica da protena C plasmtica transmitida de modo autossmico dominante, com uma prevalncia de 0,2 a 0,5%; aproxi-
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CAPTULO 132 DISTRBIOS TROMBTICOS
madamente 75% das pessoas com este defeito sofrero de tromboembolia venosa (50% por volta dos
50 anos). A deficincia homo ou duplamente heterozigtica apresenta-se em recm-nascidos como
prpura fulminante ou coagulao intravascular
disseminada (CID), sendo fatal sem a terapia de
reposio e anticoagulao. Observam-se diminuies adquiridas em pacientes com doena heptica, infeco grave ou CID; durante quimioterapia
do cncer (incluindo L-asparaginase); aps cirurgia e no tratamento com warfarin. A triagem laboratorial envolve o uso de ensaios funcionais. Em
pacientes com trombose sintomtica, importante
iniciar o tratamento antitrombtico com anticoagulao heparnica total, antes de iniciar com
warfarin, devido ao risco de necrose cutnea. Ocasionalmente, o warfarin, causa infarto cutneo trombtico pela reduo dos nveis de protena C, diminuindo a maior parte dos fatores de coagulao dependentes de vitamina K.
Deficincia de protena S
A deficincia heterozigtica de protena S plasmtica semelhante deficincia de protena C na
transmisso gentica, prevalncia, incidncia e triagem laboratorial. As deficincias adquiridas so observadas durante a gravidez, infeco grave, CID, HIV,
uso de contraceptivo oral e tratamento com warfarin
e subseqente administrao de L-asparaginase. As
precaues do tratamento so as mesmas da deficincia da protena C.
Deficincia de antitrombina
A deficincia heterozigtica de antitrombina
plasmtica herdada de modo autossmico dominante com uma prevalncia de 0,2 a 0,4%; aproximadamente metade dessas pessoas experimenta episdios trombticos venosos. As deficincias adquiridas nos nveis antitrombnicos so observadas em
pacientes com trombose aguda, CID, doena heptica ou sndrome nefrtica e durante terapias
heparnica, estrognica ou com L-asparaginase. A
triagem laboratorial deve envolver a utilizao de
ensaio de co-fator antitrombina-heparina, uma vez
que este detecta todos os subtipos diferentes. A
anticoagulao oral uma profilaxia altamente eficaz para pacientes que sofreram ou se encontram
em risco de trombose.
boembolia venosa inexplicada em pacientes jovens.

A triagem produz muitos resultados falsos-positivos
e falsos-negativos. As possveis anormalidades
fibrinolticas hereditrias devem ser investigadas em
um grupo de pesquisa.
Sndrome fosfolipdica
(Sndrome Antifosfolipdica; Anticorpos Antifosfolipdicos; Anticorpos Anticardiolipina; Lpus
Anticoagulante)
Esta sndrome inclui tromboembolia (envolvendo particularmente a vasculatura do sistema nervoso central [SNC]), trombocitopenia e perda fetal em
associao com anticorpos auto-imunes dirigidos
contra os constituintes fosfolipdicos da membrana.
Os testes de coagulao in vitro so prolongados. O
mecanismo de ao pode envolver a ativao plaquetria induzida por anticorpos, produzindo superfcies pr-coagulantes ricas em fosfatidilserina e
trombocitopenia.
Aterosclerose
(Ver tambm Cap. 201.)
Os pacientes com aterosclerose sintomtica esto
em risco significante de acidente vascular cerebral,
IM e ocluso de artria perifrica, que se desenvolve
especialmente em stios preexistentes de estenose. As
placas aterosclerticas rompem-se e expem ao sangue os contedos da placa rica em fator tecidual. Isto
inicia a formao mediada por trombina de trombos
ricos em plaquetas. Nveis aumentados de fibrinognio correlacionam-se com os eventos trombticos. Os
nveis elevados podem ser um fator de risco independente de tromboembolia arterial ou um marcador no
inflamatrio inespecfico de ruptura de placas.
Trombocitose
Em pacientes que esto se submetendo a procedimentos vasculares invasivos (por exemplo, enxertos de bypass venoso, enxertos vasculares de
pequeno calibre), a freqncia de complicaes
trombticas correlaciona-se concentrao plaquetria perifrica. Entretanto, na ausncia de ruptura
vascular, h pouca relao entre a trombose arterial e a trombocitose, mesmo que as contagens plaquetrias sejam muito altas, especialmente em pessoas jovens assintomticas.
Outros fatores predisponentes
Fibrinlise defeituosa
Os distrbios herdados do plasminognio diminuio dos nveis do fator ativador do plasminognio
tecidual so raros. Eles tm sido associados trom-
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A estase associa-se ao aumento de tromboembolia venosa em cirurgia, imobilizao ortopdica

ou paraltica, insuficincia cardaca congestiva, gravidez, varicosidades e obesidade.
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A leso tecidual decorrente de trauma ou cirurgia aumenta a freqncia da tromboembolia

venosa. So ativadas as serinas proteases da coagulao, e disparadas as plaquetas pela exposio
do fator tecidual ao fluxo sangneo.
As clulas neoplsicas podem ativar plaquetas,
proteases de coagulao, ou ambas, atravs da secreo de substncias ativadoras semelhantes ao
difosfato de adenosina e da expresso do fator tecidual nas superfcies expostas das membranas. A
espcie ativada resultante em circulao desencadeia a formao de trombos em stios vulnerveis
de estase ou leso vascular. As malignidades associadas com aumento de predisposio trombtica
incluem leucemia promieloctica e tumores envolvendo pulmes, mamas, prstata, trato GI e outros
stios. A doena metasttica avanada pode induzir
CID. No indicada pesquisa extensa para identificar a doena de base, visto que a malignidade
geralmente evidente.
Quando expostos ao fluxo sangneo, os processos inflamatrios crnicos, que se associam
expresso do fator tecidual atravs de moncitos
ou macrfagos, podem iniciar a trombose.
Os aparelhos protticos cardiovasculares podem
induzir acmulo crnico de moncitos ou macrfagos em relao a suas superfcies de fluxo, aumentando o risco de falha no dispositivo prottico.
133 / DISTRBIOS
PLAQUETRIOS
Os distrbios plaquetrios podem causar formao defeituosa de tampes hemostticos e sangramento devido diminuio do nmero de plaquetas (trombocitopenia) ou da funo plaquetria,
apesar do nmero adequado de plaquetas (disfuno plaquetria).
TROMBOCITOPENIA
a quantidade de plaquetas abaixo da variao
normal de 140.000 a 440.000/L.
A trombocitopenia pode surgir devido produo insuficiente de plaquetas, seqestro esplnico,
destruio aumentada, utilizao aumentada ou diluio das plaquetas (ver TABELA 133.1). A trombocitopenia grave, independente da etiologia, resulta em um padro tpico de sangramento cutneo
na forma de petquias mltiplas, geralmente mais
evidentes na extremidade inferior das pernas e pequenas equimoses dispersas em locais de trauma
menor; sangramento da mucosa (epistaxe, trato GI,
trato GU e sangramento vaginal) e sangramento excessivo aps cirurgia. O sangramento grave no trato GI e no SNC pode pr em risco a vida. Entretanto, a trombocitopenia no causa sangramento macio nos tecidos (por exemplo, hematomas viscerais profundos ou hemartroses), que caracterstico de sangramento secundrio deficincia de fatores de coagulao plasmtica (por exemplo, HEMOFILIA ver Cap. 131).
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Diagnstico
Deve-se obter histria completa da ingesto de
drogas, para descartar a exposio a medicamentos que sabidamente causam destruio aumentada de plaquetas em indivduos sensibilizados. Por
exemplo, at 5% de pacientes que recebem heparina podem desenvolver trombocitopenia (ver Trombocitopenia Induzida por Heparina, adiante), que
pode ocorrer mesmo com dose muito baixa de heparina (por exemplo, flushes para manter abertos os acessos arteriais ou IV). Menos comumente,
a quinidina, quinina, preparaes de sulfa, drogas
antidiabticas orais, sais de ouro e rifampina induzem trombocitopenia em pacientes sensveis.
A histria pode trazer tona sintomas sugestivos de uma doena imunolgica de base (por
exemplo, artralgia, fenmeno de Raynaud, febre
inexplicada); sinais e sintomas sugestivos de prpura trombocitopnica trombtica-sndrome hemoliticourmica (TTP-SHU ver adiante); transfuso sangnea durante 10 dias, o que pode sugerir prpura ps-transfusional e consumo significante de lcool, que pode sugerir trombocitopenia induzida por lcool. A trombocitopenia,
geralmente leve, ocorre em cerca de 5% de mulheres grvidas a termo. Comumente, os pacientes com HIV tm trombocitopenia, a qual pode,
clinicamente, ser indistinguvel da prpura trombocitopnica idioptica (PTI ver adiante); portanto, os fatores de risco e uma histria de outros
sintomas de HIV devem ser revelados.
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CAPTULO 133 DISTRBIOS PLAQUETRIOS
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TABELA 133.1 CLASSIFICAO DA TROMBOCITOPENIA

Causas
Falha na produo plaquetria

Megacaricitos diminudos ou ausentes na medula
Condies
Leucemia, anemia aplstica, hemoglobinria paroxstica noturna (alguns pacientes)
Produo diminuda, apesar da

presena de megacaricitos na
medula
Trombocitopenia induzida por lcool, trombocitopenia em anemias

megaloblsticas, trombocitopenia associada por HIV, prpura trombocitopnica idioptica (alguns pacientes), algumas sndromes mielodisplsicas
Seqestro de plaquetas no bao aumentado
Cirrose com esplenomegalia congestiva, mielofibrose com metaplasia

mielide, doena de Gaucher
Destruio ou utilizao aumentada

de plaquetas
Remoo de plaquetas recobertas por
anticorpos por fagcitos mononucleares
Leso plaquetria induzida por
trombina
Remoo atravs de anormalidades
vasculares
Diluio
Prpura trombocitopnica idioptica, trombocitopenia associada ao HIV;

prpura ps-transfusional, trombocitopenia induzida por drogas, trombocitopenia neonatal aloimune
Estados de coagulao intravascular: complicaes obsttricas, doena
metasttica, sepse, leso cerebral traumtica
Prpura trombocitopnica trombtica-sndromes hemoliticourmicas,
trombocitopenia na sndrome da angstia respiratria do adulto, infeces graves com sepse
Reposio sangnea macia ou exsangineotransfuso (as plaquetas
perdem a viabilidade no sangue armazenado), cirurgia com desvio
cardiopulmonar
Os achados ao exame fsico tambm so importantes para o diagnstico: 1. a febre pode

estar presente na trombocitopenia secundria a
infeco ou a LES e PTT-SHU, mas ausente na
PTI e em trombocitopenias relacionadas a drogas; 2. o bao no se encontra aumentado e
palpvel nas trombocitopenias causadas por aumento de destruio plaquetria (por exemplo,
PTI, trombocitopenias imunes relacionadas a
drogas, PTT-SHU), mas encontra-se palpavelmente aumentado na maioria das trombocitopenias secundrias ao seqestro esplnico
de plaquetas ou secundrias a um linfoma ou a
distrbio mieloproliferativo; 3. outros sinais fsicos de doena heptica crnica so importantes para documentar, por exemplo, angiomas
aracneiformes, ictercia e eritema palmar; 4. gravidez prxima ao termo uma causa comum de
trombocitopenia.
A contagem sangnea perifrica a chave
para o estabelecimento da presena e gravidade
da trombocitopenia, e o exame do esfregao prov evidncias etiolgicas (ver TABELA 133.2). Os
testes de triagem de hemostasia (ver Cap. 131)
sero normais a menos que a trombocitopenia seja
associada a outra condio a qual afete a hemos-
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tasia (por exemplo, doena heptica, coagulao

intravascular disseminada). A aspirao da medula ssea pode ser indicada, caso sejam observadas outras anormalidades que no a trombocitopenia no esfregao sangneo perifrico. Ela
prov informao sobre o nmero e aparecimento
de megacaricitos e confirma a presena ou ausncia de doena que causa insuficincia medular
(como a mielodisplasia). A mensurao de anticorpos antiplaquetrios no clinicamente til.
Os testes para deteco de anticorpos contra o
HIV devem ser realizados em pacientes cuja histria ou exame proporcione evidncia de risco de
infeco por HIV.
Tratamento
O tratamento da trombocitopenia varia com a
sua causa e gravidade. A causa deve ser rapidamente pesquisada e identificada e corrigida, quando possvel (por exemplo, interrupo da heparina na trombocitopenia induzida por heparina ver
adiante). As transfuses de plaquetas devem ser
administradas criteriosamente, como profilaxia,
uma vez que podem perder sua eficcia com o uso
repetido devido ao desenvolvimento de aloanticorpos plaquetrios. Se a trombocitopenia for cau-
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TABELA 133.2 ACHADOS NO SANGUE PERIFRICO NOS DISTRBIOS

TROMBOCITOPNICOS
Achados
Condies
Hemcias e leuccitos normais
Fragmentao de hemcias
Anormalidades de leuccitos
Freqncia de plaquetas gigantes (avaliar

o tamanho das hemcias)
Anormalidades eritrocitrias, hemcias
nucleadas e granulcitos imaturos
Prpura trombocitopnica idioptica

Trombocitopenia gestacional
Prpura trombocitopnica relacionada ao HIV
Prpura trombocitopnica relacionada a drogas
Prpura ps-transfusional
Prpura trombocitopnica trombtica-sndrome hemoliticourmica
Pr-eclmpsia
mbolos tumorais metastticos
Clulas imaturas ou aumento de linfcitos maduros na leucemia
Granulcitos acentuadamente diminudos na anemia aplstica
Leuccitos polimorfonucleares hipersegmentados nas anemias
megaloblsticas
Trombocitopenia congnita
Mielodisplasia
sada por aumento de consumo plaquetrio, as

transfuses plaquetrias devero ser reservadas ao
tratamento do sangramento de risco de vida ou do
SNC. Se for causada por insuficincia medular,
as transfuses plaquetrias sero reservadas ao
tratamento de sangramento ativo ou de trombocitopenia grave (por exemplo, contagem plaquetria < 10.000/L).
PRPURA TROMBOCITOPNICA
IDIOPTICA (IMUNOLGICA)
um distrbio no associado a uma doena sistmica, tipicamente crnica em adultos, mas
geralmente aguda e autolimitada em crianas.
A prpura trombocitopnica idioptica (PTI)
do adulto geralmente resulta do desenvolvimento de um anticorpo dirigido contra um antgeno
plaquetrio estrutural (auto-anticorpo). Na PTI
infantil, acredita-se que o antgeno viral desencadeie a sntese dos anticorpos que podem reagir com o antgeno viral associado superfcie
das plaquetas.
Diagnstico
O exame fsico normal, exceto pela presena
de petquias, prpura e sangramento das mucosas,
o qual pode ser mnimo ou extenso. O sangue perifrico normal, a no ser pelo nmero reduzido de
plaquetas. O exame da medula ssea geralmente
revela o nmero normal ou possivelmente aumentado de megacaricitos em uma medula de outra
forma normal.
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Tratamento
O tratamento de adultos geralmente iniciado com um corticosteride por via oral (por exemplo, prednisona 1mg/kg ao dia). No paciente que
responde contagem de plaquetas, normaliza-se
em 2 a 6 semanas. A dose do corticosteride
ento reduzida. Entretanto, a maioria dos pacientes no responde adequadamente ou apresenta
recidiva quando o esteride adrenal retirado. A
esplenectomia pode levar remisso em 50 a 60%
desses pacientes; no comprovada a eficcia de
outras drogas utilizadas em pacientes refratrios
aos corticosterides e esplenectomia. Como o curso
clnico da PTI desconhecido e muitos pacientes
apresentam morbidade mnima, apesar da PTI crnica, os riscos e benefcios relativos do tratamento devem ser cuidadosamente pesados.
Em um paciente com PTI e sangramento com
risco de vida, deve-se fazer uma tentativa de suprimir rapidamente o clearance fagocitrio mononuclear de plaquetas recobertas por anticorpos, administrando-se imunoglobulina IV em dose de
1g/kg durante 1 ou 2 dias sucessivos. Em geral,
isto far com que ocorra uma rpida elevao da
contagem de plaquetas em 2 a 4 dias, mas apenas
durante 2 a 4 semanas. A alta dose de metilprednisolona (1g ao dia IV por 3 dias), menos dispendiosa que a Ig IV, havendo relatos de ser to eficaz
quanto esta na induo de uma rpida elevao da
contagem plaquetria. No paciente com PTI e sangramento com risco de vida tambm devem ser
administradas transfuses de plaquetas. As trans-
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fuses plaquetrias no so utilizadas como profilaxia em pacientes com PTI, uma vez que uma resposta ao tratamento com glicocorticides ou Ig IV
pode ser antecipada em alguns dias.
O tratamento de crianas controverso. As
contagens plaquetrias recuperam-se mais rapidamente com o uso de corticosteride ou Ig IV, mas o
tratamento pode no melhorar o resultado clnico.
Como a maioria das crianas recupera-se espontaneamente de trombocitopenia grave em alguns dias
a semanas, algumas vezes recomenda-se apenas o
tratamento de suporte. Para crianas com PTI crnica irresponsiva aos corticosterides ou Ig IV, a
esplenectomia adiada por, pelo menos, 6 a 12
meses devido ao aumento de risco de infeces
srias em crianas asplnicas. Mesmo aps alguns
meses ou anos de trombocitopenia, a maioria das
crianas apresenta remisso espontnea.
OUTRAS TROMBOCITOPENIAS
IMUNOLGICAS
Pacientes infectados com HIV podem apresentar achados clnicos idnticos PTI, com exceo de um teste positivo de HIV. Estes pacientes
podem responder aos glicocorticides adrenais,
que no so administrados com freqncia, a no
ser que a contagem plaquetria seja inferior a
30.000/L, porque essas drogas podem deprimir
ainda mais a funo imunolgica. Na maioria dos
pacientes com HIV, a trombocitopenia responde ao
tratamento com drogas antivirais. Outros distrbios
que produzem trombocitopenia semelhante PTI
incluem trombocitopenias imunes secundrias a
distrbio vascular do colgeno (por exemplo,
LES) ou a doenas linfoproliferativas. Os corticosterides e a esplenectomia geralmente so eficazes no tratamento destas formas de trombocitopenia. Os achados clnicos na prpura ps-transfusional tambm assemelham-se muito PTI, exceto pela histria de transfuso sangnea (nos 7 a
10 dias precedentes). O paciente, geralmente uma
mulher, no apresenta um antgeno plaquetrio
(PLA-1) presente na maioria das pessoas. As plaquetas PLA-1-positivas do sangue transfundido estimulam a formao de anticorpos anti-PLA-1 que
(atravs de um mecanismo desconhecido) tambm
podem reagir com plaquetas PLA-1-negativas do
prprio paciente. O resultado uma trombocitopenia grave, que pode demorar 2 a 6 semanas para
ceder. Algumas trombocitopenias imunes relacionadas a drogas (por exemplo, trombocitopenia induzida por quinina) tambm apresentam achados
clnicos idnticos PTI, a no ser pela histria de
ingesto de uma droga. Quando a droga inter-
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rompida, a contagem de plaquetas comea a elevar-se em 1 a 7 dias. Entretanto, uma exceo a

trombocitopenia induzida por ouro, uma vez que
os sais de ouro injetados podem persistir no organismo por vrias semanas.
Trombocitopenia induzida
por heparina
A trombocitopenia induzida por heparina a
mais importante das trombocitopenias resultantes
de anticorpos relacionados s drogas; ocorre em
at 5% dos pacientes que recebem heparina bovina
e em 1% daqueles que recebem heparina suna. Raramente, pacientes com trombocitopenia induzida
por heparina desenvolvem tromboses arteriais com
risco de vida (por exemplo, ocluso tromboemblica das artrias dos membros, acidentes vasculares cerebrais, infarto agudo do miocrdio).
A trombocitopenia resulta da ligao dos complexos heparina-anticorpos aos receptores Fc que
esto na superfcie da membrana plaquetria. O
Fator 4 plaquetrio, uma protena catinica e fortemente ligada heparina, secretado pelos grnulos
plaquetrios alfa, pode localizar a heparina nas superfcies celulares endotelial e plaquetria. Alm
disso, os complexos heparina-Fator 4 plaquetrio
so os principais antgenos. Podem-se formar agregados plaquetrios provocando a obstruo do vaso.
A heparina deve ser interrompida em um paciente que se torne trombocitopnico. Como os ensaios clnicos demonstraram que 5 dias de tratamento com heparina so suficientes para tratar a
trombose venosa e a maioria dos pacientes inicia
os anticoagulantes orais simultaneamente com a
heparina, esta pode ser normalmente interrompida
com segurana. Os ensaios laboratoriais no auxiliam essas decises clnicas.
TROMBOCITOPENIA NO
IMUNOLGICA
A trombocitopenia secundria ao seqestro de
plaquetas pode ocorrer em vrios distrbios que
produzem esplenomegalia (por exemplo, hiperesplenismo ver Cap. 141). um achado esperado
em pacientes com esplenomegalia congestiva devido cirrose avanada. Ao contrrio das trombocitopenias imunolgicas, a contagem de plaquetas geralmente no se reduz em torno de 30.000/L, a no
ser que o distrbio, que produziu a esplenomegalia,
tambm prejudique a produo medular de plaquetas (como pode ocorrer na mielofibrose com metaplasia mielide). Portanto, a trombocitopenia causada por seqestro esplnico geralmente no tem importncia clnica. Alm disso, as plaquetas funcio-
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nais so liberadas do bao com infuso de adrenalina podendo, portanto, estar disponveis em um momento de estresse. A esplenectomia corrigir a trombocitopenia, mas no indicada a menos que sejam
necessrias repetidas transfuses plaquetrias.
Os pacientes com sepse por Gram-negativos
freqentemente desenvolvem trombocitopenia. Sua
intensidade geralmente acompanha a infeco. A
trombocitopenia tem mltiplas causas: coagulao
intravascular disseminada, formao de imunocomplexos que podem se associar s plaquetas, ativao do complemento e deposio de plaquetas nas
superfcies endoteliais lesadas.
Os pacientes com sndrome da angstia respiratria do adulto (ver Cap. 67) tambm podem se tornar trombocitopnicos, possivelmente secundrio
deposio de plaquetas no leito capilar pulmonar.
PRPURA TROMBOCITOPNICA
TROMBTICA-SNDROME
HEMOLITICOURMICA
So distrbios agudos e graves, nos quais faixas
livres de fibrina so depositadas em mltiplos
vasos pequenos, que lesam as plaquetas e hemcias circulantes, resultando em anemia hemoltica microangioptica e trombocitopenia.
A destruio de plaquetas nos trombos pequenos
mltiplos tambm contribui para a trombocitopenia.
Embora freqentemente se suponha que a prpura
trombocitopnica trombtica (PTT) e sndrome hemoliticourmica (SHU) sejam distintas, a diferena
apenas no grau relativo de insuficincia renal. O
diagnstico e tratamento so os mesmos.
Sintomas, sinais e diagnstico
PTT-SHU tipicamente um distrbio agudo,
potencialmente fatal, caracterizado por: 1. trombocitopenia grave; 2. hemcias fragmentadas no esfregao sangneo (clulas em capacete, hemcias
triangulares, hemcias com aparncia distorcida),
com evidncia de hemlise (nvel decrescente de
Hb, policromasia, contagem elevada de reticulcitos, nvel plasmtico elevado de DHL); 3. insuficincia renal aguda; 4. febre; e 5. manifestaes
variadas de leso isqumica de mltiplos rgos.
Essas manifestaes incluem sinais no SNC, tais
como confuso e coma; ictercia flutuante (bilirrubina direta e indireta so elevadas devido combinao de hemlise e leso hepatocelular) e proteinria, hematria e insuficincia renal aguda. Os pacientes tambm podem apresentar episdios de dor
abdominal e alterao do ritmo cardaco devido
leso miocrdica. Estes achados esto associados
a leses patolgicas caractersticas envolvendo os
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vasos de rgos mltiplos trombos moles de

plaqueta e fibrina (sem a infiltrao de granulcitos dentro e ao redor das paredes vasculares, caracterstica de vasculite) localizados nas junes
arteriocapilares, descritos como microangiopatia
trombtica.
As vrias sndromes clnicas de PTT-SHU so
indistinguveis, a no ser pela doena epidmica
infantil (tipicamente referida como SHU) associada com Escherichia coli O157 ntero-hemorrgica
e relacionada bactria produtora de toxina Shiga,
que associa-se mais freqentemente com remisses
espontneas e no necessita troca de plasma. Embora as causas (por exemplo, sensibilidade quinina) ou associaes (por exemplo, gravidez) so claras em alguns pacientes (ver TABELA 133.3), na
maioria deles a PTT-SHU surge sbita e espontaneamente sem causa aparente. A incapacidade de
distinguir PTT-SHU das sndromes relacionadas
(como a pr-eclmpsia) enfatizada pela microangiopatia trombtica demonstrada nas bipsias renais nesses distrbios e outros (por exemplo, esclerodermia, hipertenso acelerada, rejeio aguda ao aloenxerto).
A PTT-SHU no tratada quase sempre fatal,
com exceo da doena epidmica de crianas pequenas. A introduo do tratamento com troca de
plasma, nos anos 70, mudou dramaticamente o
prognstico; atualmente cerca de 85% dos pacientes recuperam-se completamente. Continua-se a
troca de plasma diariamente at que a evidncia de
atividade da doena tenha regredido, o que pode
ocorrer em vrios dias a muitas semanas. Os corticosterides tambm tm sido utilizados, administrando-se agentes antiplaquetrios (como a aspirina), embora o benefcio dessas drogas seja incerto.
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente
TABELA 133.3 CAUSAS E
ASSOCIAES DA PRPURA
TROMBOCITOPNICA TROMBTICASNDROME HEMOLITICOURMICA
Colite hemorrgica, associada com as toxinas da bactria de Shiga, como Escherichia coli O157 e Shigella
dysenteriae
Gravidez, com freqncia indistinguvel da pr-eclmpsia
ou eclmpsia grave
Drogas, como quinina, ciclosporina, mitomicina C
Transplante alognico de medula ssea
Carcinoma metasttico
Idioptica
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por vrios anos; a maioria sofre apenas um nico

episdio de PTT-SHU, mas podem ocorrer mltiplas recidivas que requerem troca de plasma.
DISFUNO
PLAQUETRIA
Em alguns distrbios, as plaquetas podem apresentar nmero normal, no obstante os tampes
hemostticos no se formem normalmente e o tempo de sangramento seja longo. As disfunes plaquetrias podem surgir de um defeito plaquetrio
intrnseco ou de um fator extrnseco que altera a
funo de outra forma normal das plaquetas. Os
defeitos podem ser hereditrios ou adquiridos. Os
testes de fase de coagulao da hemostasia (por
exemplo, tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial) no se encontram normais em
muitos casos, mas no em todos (ver Doena de
von Willebrand, adiante).
DISTRBIOS HEREDITRIOS DA
FUNO PLAQUETRIA
Quando a histria da infncia do paciente revela hematoma fcil e sangramento aps extraes dentrias, tonsilectomia ou outros procedimentos cirrgicos, o achado normal de uma contagem de plaquetas, com exceo de um tempo
de sangramento prolongado, sugere um distrbio
hereditrio que afeta a funo plaquetria. A causa pode ser a doena de von Willebrand, a doena
hemorrgica hereditria mais comum, ou um distrbio hereditrio intrnseco das plaquetas, que
bem menos comum. Estudos especiais (por exemplo, medida do antgeno de von Willebrand, estudos de agregao plaquetria) estabelecem o diagnstico, o qual importante visto que o tratamento difere. Qualquer que seja a causa da disfuno
plaquetria, as drogas que tambm podem prejudicar a funo plaquetria devem ser evitadas
particularmente a aspirina e outras DAINE utilizadas na artrite. O acetaminofeno pode ser utilizado para a analgesia uma vez que no inibe a
funo plaquetria.
Doena de von Willebrand

um distrbio de sangramento autossmico dominante, que resulta de uma anormalidade quantitativa (Tipos 1 e 3) ou qualitativa (Tipo 2) do
Fator de von Willebrand (FvW), uma protena
plasmtica secretada pelas clulas endoteliais,
que circula no plasma em polmeros de at 20
milhes de dltons.
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O FvW tem duas funes hemostticas conhecidas: 1. os polmeros maiores so necessrios para a
adeso normal das plaquetas ao subendotlio nos locais de leso de parede vascular (ver HEMOSTASIA no
Cap. 131); 2. os polmeros de todos os tamanhos formam complexos no plasma com o Fator VIII; a formao de tais complexos necessria para a manuteno de nveis plasmticos normais de Fator VIII.
Portanto, dois distrbios hereditrios podem causar
deficincia de Fator VIII: hemofilia A, na qual a molcula de Fator VIII no sintetizada normalmente e
doena de von Willebrand (DvW), na qual a molcula do FvW no sintetizada em quantidades normais ou sintetizada anormalmente.
Sintomas e sinais
A doena de von Willebrand afeta ambos os sexos; tipicamente os pacientes com uma histria
materna ou paterna positiva. As manifestaes hemorrgicas sero leves a moderadas e incluem hematomas, sangramento de pequenos cortes cutneos que podem cessar e reiniciar-se durante horas, sangramento menstrual aumentado (em algumas mulheres) e sangramento anormal aps procedimentos cirrgicos (por exemplo, extraes dentrias e tonsilectomia). Os testes de triagem de coagulao revelam um tempo de sangramento aumentado e, geralmente, um TTP levemente prolongado, refletindo o nvel plasmtico moderadamente
reduzido de Fator VIII.
Os estmulos vasoativos induzidos por estresse
ou exerccios podem elevar temporariamente o FvW
plasmtico atravs da liberao das reservas endoteliais. As alteraes hormonais associadas com estresse ou gravidez e uma resposta de fase aguda
inflamao ou infeco aumentam a sntese de FvW,
elevando, assim, o FvW plasmtico. Em pessoas com
DvW leve, a variao do nvel plasmtico pode produzir testes de triagem normais em algumas ocasies
e anormais em outras, tornando o diagnstico difcil.
Diagnstico
Um diagnstico definitivo necessita das medidas: 1. do antgeno FvW plasmtico total; 2. da funo do FvW atravs da capacidade de suportar a
aglutinao de plaquetas normais pela ristocetina
(atividade do co-fator ristocetina); e 3. do nvel plasmtico de Fator VIII. Nos pacientes com forma de
DvW Tipo 1 comum, os resultados sero concordantes; ou seja, o antgeno FvW, a funo do FvW
e nvel plasmtico do Fator VIII esto deprimidos
igualmente. O grau de depresso varia nos diferentes pacientes em 15 a 60% do normal e determina a
intensidade do sangramento anormal do paciente.
Pessoas saudveis do grupo O tambm apresentam
nveis reduzidos do antgeno FvW (entre 40 e 60%).
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Os pacientes com a variante Tipo 2 de DvW sintetizam molculas anormais de FvW, resultando em
deficincia seletiva dos polmeros grandes de FvW
(Tipos 2A e 2B), ou em molculas que no se ligam ao Fator VIII (Tipo 2N). Suspeita-se das variantes Tipos 2A e 2B, quando os resultados dos
testes de antgeno FvW no correspondem queles
do teste de triagem de aglutinao do plasma do
paciente com concentraes diferentes de ristocetina. O diagnstico pode ser confirmado pela demonstrao de uma concentrao reduzida de um
grande nmero de polmeros na eletroforese de gel
agarose. A variante Tipo 2N clinicamente semelhante hemofilia A moderada, mas a herana
autossmica recessiva.
Tratamento
A reposio do FvW pela infuso de um crioprecipitado controla ou previne o sangramento das
variantes Tipo 1 ou 2 da DvW. A dose selecionada
empiricamente (por exemplo, 1 bolsa/10kg cada 8 a
12h durante vrios dias para prevenir sangramento
excessivo aps cirurgias de grande porte). Um concentrado pasteurizado de Fator VIII com pureza
intermediria contm os polmeros grandes de FvW
e no se tem encontrado transmisso de infeco por
HIV ou hepatite. Portanto, uma alternativa segura
ao crioprecipitado. Outros concentrados de Fator VIII
com pureza intermediria so uma fonte menos confivel de FvW, quando Humate P, um produto pasteurizado, no estiver disponvel. (Os concentrados
de Fator VIII com alta pureza preparados por cromatografia de imunoafinidade no contm nenhum
FvW nem so utilizados em terapia de reposio.)
A desmopressina um anlogo da vasopressina, que estimula a liberao, no plasma, de FvW
armazenado dentro dos corpos de Weibel-Palade
das clulas endoteliais. A desmopressina tem um
papel importante no tratamento de DvW Tipo 1,
mas no no tratamento da variante Tipo 2 (e pode
apresentar efeitos deletrios no paciente com uma
variante de Tipo 2B). A desmopressina na dose de
0,3/kg administrada em 50mL de soluo de cloreto
de sdio a 0,9% IV, durante 15 a 30min, pode
fazer com que os nveis plasmticos de FvW e de
Fator VIII se elevem o suficiente para que o paciente com DvW leve Tipo 1 seja submetido a
extrao dentria ou cirurgia de pequeno porte,
sem a necessidade de tratamento de reposio. Os
nveis de FvW e de Fator VIII retornaro ao basal
de acordo com a meia-vida intravascular de 8 a
10h. O cido -aminocaprico na dose de
75mg/kg, VO, 4 vezes ao dia ou o cido tranexmico na dose de 25mg/kg 3 vezes ao dia tambm devem ser administrados para suprimir a
fibrinlise. Cerca de 48h podem ser necessrias
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para que se acumulem novas reservas endoteliais

de FvW, permitindo, portanto, que uma segunda
injeo de desmopressina seja to eficaz quanto a
dose inicial. Em algumas ocasies, o uso combinado de desmopressina e crioprecipitado pode
reduzir substancialmente a quantidade necessria
deste ltimo para o controle ou a preveno do
sangramento. A -globulina IV eficaz quando
est presente um distrbio linfoproliferativo ou
uma gamopatia monoclonal.
Doena de von Willebrand

autossmica recessiva
uma forma autossmica recessiva rara de DvW
(variante Tipo 3), na qual o homozigoto (ou heterozigoto duplo) apresenta uma ditese sangrante
grave e nveis plasmticos pouco mensurveis (<
1% do normal) de FvW e Fator VIII.
A gentica desse distrbio complexa; quase
sempre no h uma histria familiar de sangramento
excessivo e pode no existir uma anormalidade do
FvW nos testes dos genitores. Os pacientes com a
variante Tipo 3 de DvW podem desenvolver anticorpos contra o FvW aps terapia de reposio, o
que complica o tratamento.
Distrbios plaquetrios
hereditrios intrnsecos
Os distrbios plaquetrios hereditrios mais comuns incluem um grupo de distrbios de sangramento leves que podem ser considerados distrbios de
amplificao da ativao plaquetria. Eles podem
resultar da diminuio do contedo de difosfato de
adenosina (ADP) nos grnulos densos das plaquetas
(deficincia do pool de armazenamento), devido
incapacidade de gerao de tromboxano A2 pelo cido araquidnico liberado pelos fosfolipdeos da membrana das plaquetas estimuladas, ou incapacidade das
plaquetas responderem normalmente ao tromboxano
A2. Eles apresentam um padro comum de resultados
dos testes de agregao plaquetria: 1. agregao prejudicada ou ausente aps exposio ao colgeno,
adrenalina e uma concentrao baixa de ADP; e 2.
agregao normal aps exposio a concentraes altas de ADP. A aspirina e outras DAINE podem produzir o mesmo padro de resultados dos testes de agregao plaquetria em indivduos normais. Visto que o
efeito da aspirina pode persistir por vrios dias, deve
ser confirmado que o paciente no ingeriu aspirina
durante vrios dias antes do teste, para evitar confuso com um defeito plaquetrio hereditrio.
A trombastenia um raro defeito plaquetrio,
hereditrio, que afeta as glicoprotenas da membrana de superfcie das plaquetas. um distrbio au-
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tossmico recessivo. A consanginidade comum

nas famlias afetadas. Os pacientes com trombastenia
podem apresentar sangramento intenso de mucosas
(por exemplo, epistaxe que s cessa aps tamponamento nasal e transfuso de concentrados de plaquetas). Suas plaquetas, que no apresentam duas
glicoprotenas de superfcie (GP IIb e IIIa) no conseguem ligar o fibrinognio durante a ativao e,
portanto, no conseguem se agregar. Os achados laboratoriais tpicos so a incapacidade das plaquetas
agregarem-se a um agente agregante fisiolgico, incluindo uma alta concentrao de ADP exgeno,
ausncia de retrao do cogulo e plaquetas simples
sem agregados no esfregao de sangue perifrico
feito de sangue capilar obtido por puno digital.
A sndrome de Bernard-Soulier um outro distrbio autossmico recessivo raro que afeta as glicoprotenas de membrana de superfcie. incomum
a presena de plaquetas grandes, que no se aglutinam com a ristocetina, mas se agregam normalmente com os agentes agregantes fisiolgicos ADP,
colgeno e adrenalina. Uma glicoprotena da membrana de superfcie (GP Ib-IX), que contm um receptor do FvW, est ausente na membrana de superfcie das plaquetas. Portanto, as plaquetas no
se aderem normalmente ao subendotlio, apesar dos
nveis plasmticos normais de FvW.
Plaquetas grandes, associadas a anormalidades
funcionais, tambm podem ser encontradas na anomalia de May-Hegglin, um distrbio trombocitopnico com leuccitos anormais, e na sndrome
de Chdiak-Higashi.
O sangramento grave em um paciente com um
distrbio plaquetrio intrnseco pode requerer a
transfuso de plaquetas.
DISFUNO PLAQUETRIA
ADQUIRIDA
As anormalidades adquiridas da funo plaquetria, so muito comuns devido utilizao de aspiri-
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na, que presumivelmente afeta a funo plaquetria,

so ubquas. Muitas outras drogas tambm podem
induzir disfuno plaquetria. Muitos distrbios clnicos (por exemplo, distrbios mieloproliferativos e
mielodisplsicos, uremia, macroglobulinemia e mieloma mltiplo, cirrose, LES) tambm podem afetar a
funo plaquetria.
A aspirina, que prolonga modestamente o tempo de sangramento em muitas pessoas saudveis,
pode aumentar acentuadamente o tempo de sangramento em pacientes com disfuno plaquetria de base ou com distrbio grave de coagulao (por exemplo, pacientes que receberam tratamento com heparina ou apresentam hemofilia
grave). As plaquetas podem tornar-se disfuncionais, prolongando o tempo de sangramento, conforme o sangue circula em um oxigenador durante cirurgias de desvio cardiopulmonar. Assim,
independentemente do nmero de plaquetas, os
pacientes que sangram excessivamente aps cirurgias cardacas e apresentam tempo de sangramento prolongado devem receber concentrados
de plaquetas. A disfuno plaquetria parece originar-se primariamente da ativao da fibrinlise
na superfcie plaquetria com resultante perda de
membrana plaquetria do stio de ligao GP Ib
para o FvW. H relatos de que durante a cirurgia
de bypass, a administrao de aprotinina (um
inibidor da protease que neutraliza a atividade
da plasmina) previne o prolongamento do tempo
de sangramento e reduz a necessidade de reposio sangnea.
Os pacientes com uremia devido insuficincia renal crnica podem apresentar um prolongamento do tempo de sangramento por razes desconhecidas. O tempo de sangramento pode se reduzir temporariamente aps dilise vigorosa, administrao de crioprecipitado ou infuso de
desmopressina. A elevao da contagem eritrocitria, tanto por transfuso como pela administrao de eritropoietina, tambm causa o encurtamento do tempo de sangramento.
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134 / DISTRBIOS VASCULARES

HEMORRGICOS
Os distrbios vasculares podem causar petquias, prpura e contuses, mas raramente levam
a sangramento grave. Entretanto, o sangramento
pode resultar de deficincias do colgeno vascular e perivascular na sndrome de Ehlers-Danlos
e outros distrbios raros do tecido conjuntivo,
por exemplo, pseudoxantoma elstico, osteognese imperfeita e sndrome de Marfan (ver em
DISTRBIOS HEREDITRIOS DO TECIDO CONJUNTIVO no Cap. 270). A hemorragia pode ser uma
caracterstica importante de escorbuto (ver DEFICINCIA DE VITAMINA C no Cap. 3). Em distrbios vasculares hemorrgicos, os testes de hemostasia so geralmente normais. O diagnstico
feito a partir de outros achados clnicos.
PRPURA SIMPLES
(Equimose Fcil)
o distrbio vascular hemorrgico mais comum,
manifestado por facilidade de ter equimoses, que
representa fragilidade vascular aumentada.
A prpura geralmente afeta a mulher. Desenvolvem-se equimoses sem trauma conhecido nas coxas, ndegas e braos. A histria geralmente no
revela outros sangramentos anormais, mas as equimoses ocorrem em outros membros da famlia. A
contagem de plaquetas e os testes de funo plaquetria, coagulao sangnea e fibrinlise so
normais. Nenhuma droga previne as equimoses; o
paciente geralmente aconselhado a evitar a aspirina e medicamentos que a contenham, mas no
existem evidncias de que as equimoses estejam
relacionadas ao seu uso. O paciente deve ser
alertado que a condio no sria.
PRPURA SENIL
um distrbio que afeta pacientes idosos, particularmente aqueles que foram expostos excessivamente ao sol, nos quais persistem por muito
tempo equimoses de colorao roxo-escura, caracteristicamente confinadas s superfcies
extensoras das mos e antebraos, persistindo
por muito tempo.
Surgem novas leses sem trauma conhecido. As
leses resolvem lentamente deixando uma descolorao amarronzada causada por depsitos de he-
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mossiderina; esta descolorao pode clarear em

algumas semanas a meses. A pele e o tecido subcutneo da rea envolvida geralmente parecem
afilados e atrficos. Nenhum tratamento inicia a
resoluo. Embora desagradvel em termos cosmticos, o distrbio no tem conseqncias srias.
TELANGIECTASIA
HEMORRGICA
HEREDITRIA
(Doena de Rendu-Osler-Weber)
uma doena hereditria com malformao vascular transmitida como um trao autossmico dominante, que afeta tanto homens quanto
mulheres.
O diagnstico feito ao exame fsico ao serem descobertas leses caracteristicamente pequenas, leses
telangiectsica de cor vermelho-violeta na face, lbios, mucosas oral e nasal e pontas dos dedos das mos
e ps. Podem-se encontrar leses semelhantes ao longo
da mucosa do trato GI, resultando em sangramentos
crnicos e recorrentes do trato GI. Os pacientes tambm podem apresentar epistaxes repetidas e profusas. Alguns pacientes podem apresentar fstulas arteriovenosas pulmonares (ver FSTULA ARTERIOVENOSA no Cap. 212). Essas fstulas podem produzir desvios da direita para a esquerda significantes, que podem resultar em dispnia, fadiga, cianose ou policitemia. Entretanto, o primeiro sinal de sua presena pode
ser um abscesso cerebral, ataque isqumico transitrio ou acidente vascular cerebral, como resultado de
mbolos infectados ou no. Em algumas famlias ocorrem malformaes arteriovenosas cerebrais ou espinhais, podendo causar hemorragia subaracnide, convulses ou paraplegia. Quando est presente uma histria familiar de malformaes arteriovenosas pulmonares ou cerebrais, pode ser benfica uma avaliao
com TC pulmonar ou IRM cerebral na puberdade e
final da adolescncia. Os estudos laboratoriais geralmente so normais, a no ser evidncia de anemia
ferropriva na maioria dos pacientes.
Tratamento
O tratamento inespecfico na maioria dos pacientes, mas as telangiectasias acessveis (por
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CAPTULO 134 DISTRBIOS VASCULARES HEMORRGICOS
exemplo, no nariz ou trato GI atravs de endoscopia) podem ser tratadas com ablao a laser. As
fstulas arteriovenosas podem ser tratadas atravs
de resseco cirrgica ou emboloterapia. Podem
ser necessrias transfuses de sangue repetidas;
entretanto, importante a imunizao com vacina contra a hepatite B. A maioria dos pacientes
necessita de tratamento contnuo base de ferro,
para reposio do ferro perdido no sangramento
repetido de mucosas, alguns podem necessitar ferro parenteral (ver Tratamento em Anemia por Deficincia de Ferro no Cap. 127).
PRPURA DE
HENOCH-SCHNLEIN
(Prpura Anafilactide ou Alrgica)
uma vasculite aguda ou crnica que afeta primariamente os pequenos vasos cutneos, articulares, do trato GI e renais.
A doena afeta primariamente crianas pequenas, mas pode afetar crianas maiores e adultos.
Uma infeco respiratria aguda precede a prpura em uma alta proporo de crianas pequenas.
Menos comumente, uma droga pode ser o agente
incitador, devendo-se obter uma histria medicamentosa.
Patologia e patognese
O soro quase sempre contm complexos imunes
com um componente IgA. A bipsia de uma leso
cutnea aguda revela uma vasculite assptica com
necrose fibrinide das paredes vasculares e embainhamento perivascular dos vasos com leuccitos polimorfonucleares. Os depsitos granulares de imunoglobulina reativa para IgA e de componentes de complementos podem ser observados em estudo de imunofluorescncia. Portanto, supe-se que a deposio
de complexos imunes contendo IgA, com conseqente
ativao de complemento represente o mecanismo
patogentico da vasculite. A leso tpica uma glomerulonefrite focal, proliferativa segmentar.
Sintomas, sinais e evoluo
A doena comea com o aparecimento repentino de uma erupo cutnea purprica, que envolve tipicamente as superfcies extensoras dos
ps, pernas e braos e uma faixa atravs das ndegas. As leses purpricas podem iniciar como pequenas reas de urticria que se tornam endurecidas e palpveis. O aparecimento de novas leses
pode ocorrer durante dias ou vrias semanas. A
maioria dos pacientes tambm tem febre e
poliartralgia, com sensibilidade periarticular associada e edema dos tornozelos, joelhos, quadril,
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punhos e cotovelos. Muitos pacientes desenvolvem edema das mos e ps. Os achados GI so
comuns e incluem dor abdominal em clica. O
exame de fezes pode ser positivo para sangue
oculto. De 25 a 50% dos pacientes desenvolvem
hematria e proteinria. A doena, em geral, entra em remisso aps cerca de 4 semanas, mas
quase sempre recorre, pelo menos uma vez aps
um intervalo livre de doena de vrias semanas.
Na maioria dos pacientes, o distrbio cede sem
seqelas srias; entretanto, alguns pacientes desenvolvem insuficincia renal crnica.
Diagnstico, prognstico e
tratamento
O diagnstico baseia-se principalmente no reconhecimento de achados clnicos. A bipsia renal
pode ajudar a definir a leso renal. A presena de
envolvimento glomerular difuso ou de alteraes
em forma de crescente na maioria dos glomrulos
preditiva de insuficincia renal progressiva.
O tratamento, com exceo da eliminao de
uma possvel droga ofensora, primariamente sintomtico. Os corticosterides (por exemplo, prednisona 2mg/kg at um total de 50mg ao dia) pode
ajudar a controlar edema, dores articulares e abdominais, mas no tem nenhum efeito no curso do
envolvimento renal agudo. A terapia imunossupressiva (pulso intravenoso de metilprednisona seguido de prednisona e ciclofosfamida por via oral)
tem sido utilizada para controlar o processo inflamatrio, em pacientes que desenvolvem insuficincia renal grave e aguda. A plasmaferese tem sido
bem-sucedida; deve ser tentada precocemente no
curso da insuficincia renal por 3 a 10 dias, transferindo-se 1,5 de volume sangneo em troca.
PRPURA VASCULAR
CAUSADA POR
DISPROTEINEMIAS
A prpura hipergamaglobulinmica uma sndrome que afeta primariamente a mulheres. Caracteriza-se por aumento policlonal na IgG (hipergamaglobulinemia de base ampla ou difusa eletroforese de protena srica) e aparecimento recorrente
de pequenas leses purpricas palpveis na extremidade inferior das pernas. Essas leses deixam pequenas manchas residuais amarronzadas. A vasculite observada bipsia. Muitos pacientes apresentam manifestaes de uma doena imunolgica de
base (por exemplo, sndrome de Sjgren, LES).
A crioglobulinemia caracteriza-se pela presena de imunoglobulinas, que se precipitam quando
o plasma congelado (por exemplo, crioglobulinas)
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enquanto flui atravs da pele e tecidos subcutneos das extremidades. As imunoglobulinas monoclonais formadas em mielomas mltiplos (ver Cap.
140) ocasionalmente comportam-se como crioglobulinas, medida que se misturam com imunocomplexos IgM-IgG formados em algumas doenas infecciosas crnicas, mais comumente na hepatite C.
A crioglobulinemia pode produzir leso em pequenos vasos e resultante prpura. A crioglobulinemia
pode ser reconhecida aps coagulao sangnea a
37C (98,6F) incubando-se o soro separado a 4C
(39,2F) por 24h e examinando o soro por meio de
um gel ou precipitado.
A hiperviscosidade do sangue resultante de
concentrao acentuadamente elevada de IgM plasmtica pode tambm resultar em prpura e outras
formas de sangramento anormal (por exemplo, epistaxe profusa) em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrm).
Na amiloidose (ver Cap. 18), os depsitos de
amilides dentro dos vasos cutneos e tecidos subcutneos produzem aumento de fragilidade vascular e prpura. A prpura periorbitria, ou uma erupo cutnea que se desenvolve em um paciente no
trombocitopnico, aps um golpe leve na pele deve
despertar suspeita de amiloidose. Em alguns pacientes, desenvolve-se um distrbio de coagulao,
aparentemente o resultado da adsoro do Fator X
pelo amilide.
VASCULITE
LEUCOCITOCLSTICA
uma vasculite necrosante acompanhada pelo extravasamento e fragmentao de granulcitos.
As causas incluem hipersensibilidade a drogas,
infeces virais (por exemplo, hepatite) e distrbios
vasculares do colgeno. A manifestao clnica mais
comum a prpura palpvel, quase sempre associada
a sintomas sistmicos, como poliartralgia e febre. O
diagnstico estabelecido por bipsia cutnea. A terapia determinada pela causa de base da vasculite.
SENSIBILIZAO
AUTO-ERITROCITRIA
(Sndrome de Gardner-Diamond)
um distrbio incomum das mulheres, caracterizado por
dor local e queimao, precedendo equimoses dolorosas, que ocorrem principalmente nas extremidades.
A injeo intradrmica de 0,1mL de hemcias
autlogas ou estroma de hemcias pode resultar em
dor, edema e endurecimento no stio da injeo. Isto
sugere que o escape de hemcias nos tecidos est envolvido na patognese da leso. Entretanto, a maioria
dos pacientes tambm tem sintomas psiconeurticos
graves associados e fatores psicognicos, como a prpura auto-induzida, parecem relacionar-se patognese da sndrome em alguns pacientes.
135 / LEUCOPENIA E
LINFOCITOPENIA
LEUCOPENIA
uma reduo na contagem de leuccitos < 4.000/L.

A leucopenia caracteriza-se geralmente por um
nmero reduzido de neutrfilos, embora um nmero
reduzido de linfcitos, moncitos, eosinfilos, ou basfilos possa tambm contribuir para diminuir a contagem celular total. A neutropenia acompanhada por
monocitopenia e linfocitopenia quase sempre um
distrbio mais srio que a neutropenia isoladamente.
NEUTROPENIA
(Granulocitopenia; Agranulocitose)
uma reduo na contagem de neutrfilos sangneos (granulcitos), freqentemente levando
ao aumento de suscetibilidade a infeces bacterianas e fngicas.
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Os negros tm uma contagem um pouco menor

de neutrfilos (limite inferior ao normal de cerca de
1.200/L) comparado com os brancos (> 1.500/L).
A neutropenia pode ser classificada pela contagem
de neutrfilos (total de leuccitos % de neutrfilos e neutrfilos em faixa) e o risco relativo de infeco: leve (1.000 a 1.500/L), moderado (500 a
1.000/L) ou grave (< 500/L). A neutropenia grave, aguda, causada por produo prejudicada de neutrfilos quase sempre apresenta risco de vida em pacientes imunocomprometidos (ver Cap. 151).
Etiologia
A neutropenia aguda (que ocorre durante alguns
dias) com freqncia se desenvolve quando o uso
de neutrfilos rpido e a produo deficiente. A
neutropenia crnica (ltimos meses ou anos) geralmente surge da produo reduzida ou seqestro
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CAPTULO 135 LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA
esplnico excessivo de neutrfilos. A neutropenia

pode ser classificada conforme surja, secundria aos
fatores extrnsecos s clulas mielides medulares,
ou de um defeito intrnseco aparentemente presente em progenitores mielides (ver TABELA 135.1).
Neutropenia secundria As drogas so uma
das causas mais comuns de neutropenia. A incidncia de neutropenia induzida por drogas aumenta rapidamente com a idade; apenas 10% dos casos
ocorre em crianas e adultos jovens e > 50% ocorre em adultos.
A neutropenia induzida por drogas tem vrios mecanismos de base (reaes imunes, txicas, idiossincrsicas ou de hipersensibilidade) e deve ser diferenciada da neutropenia grave que ocorre previsivelmente
aps grandes doses de drogas citorredutoras de cncer ou radioterapia (ver adiante) e daquela causada
por infeces virais (ver adiante). A quimioterapia
citotxica induz neutropenia devido alta taxa de proliferao de precursores neutroflicos e a rpida rotatividade dos neutrfilos sangneos.
A neutropenia imunomediada, que se supe surgir em decorrncia de drogas que agem, como os
haptenos, para estimular a formao de anticorpos,
geralmente dura 1 semana. Pode ocorrer quando
aminopirina, propiltiouracil ou penicilina so usados. Outras drogas (por exemplo, fenotiazinas)
podem causar neutropenia, quando administradas
em quantidades txicas. Em contraste, as reaes
idiossincrsicas so imprevisveis com relao
dose ou durao do uso e ocorre com drogas tais
como o cloranfenicol. As reaes de hipersensibilidade aguda (por exemplo, aquelas causadas por
fenitona ou fenobarbital) podem durar por apenas
alguns dias, mas a hipersensibilidade crnica com
reaes crnicas podem durar por meses ou anos.
As reaes de hipersensibilidade so raras e ocasionalmente podem envolver os metablitos do xido
areno (gerados no fgado) de anticonvulsivantes aromticos, ou seja, fenitona, fenobarbital. Com freqncia, febre, erupo cutnea, linfadenopatia, hepatite, nefrite, pneumonite ou anemia aplstica podem se associar neutropenia induzida por hipersensibilidade. Ocasionalmente, a neutropenia induzida por drogas pode ser assintomtica principalmente em pacientes com contagens sangneas regularmente monitoradas durante farmacoterapia.
A produo diminuda de neutrfilos uma caracterstica freqente e quase sempre precoce de
anemias megaloblsticas causadas por deficincia
de vitamina B12 ou folato, embora seja geralmente
acompanhada de anemia macroctica e algumas
vezes por trombocitopenia leve. O lcool pode inibir a resposta da medula infeco, quando os pacientes desenvolvem doenas como a pneumonia
pneumoccica.
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A produo deficiente de neutrfilos pode ocorrer quando leucemia, mieloma, linfoma ou tumores
slidos metastticos (por exemplo, mama, prstata)
infiltram-se e substituem a medula ssea. A mielofibrose induzida por tumor pode, posteriormente, atenuar a neutropenia. A mielofibrose pode tambm
ocorrer em decorrncia de infeces granulomatosas, doena de Gaucher e radioterapia. A neutropenia
tambm pode resultar de insuficincia da medula
ssea, como se observa em condies raras (por
exemplo, sndrome de Schwachman-Diamond, hipoplasia do cabelo e da cartilagem, disceratose
congnita, doena do armazenamento do glicognio
Tipo IB). A neutropenia tambm uma caracterstica
importante de mielodisplasia sendo acompanhada de
caractersticas megaloblastides na medula ssea (ver
Cap. 130). A esplenomegalia de qualquer causa
(ver Cap. 141) pode levar neutropenia moderada, trombocitopenia e anemia.
A neutropenia temporria quase sempre acompanha as infeces (por exemplo, mononucleose em
estgio inicial), e a sepse uma causa particularmente grave de neutropenia. A neutropenia associada com as doenas virais infantis comuns ocorre
durante o primeiro a segundo dias da doena podendo persistir por 3 a 8 dias. Geralmente corresponde
a um perodo de viremia aguda sendo relacionada a
uma redistribuio de neutrfilos induzida por vrus
decorrente do pool circulante ao pool marginal.
O seqestro neutroflico pode ocorrer aps dano tecidual viral. A neutropenia moderada a grave tambm pode se associar com uma ampla variedade de
outras infeces (ver TABELA 135.2).
A neutropenia crnica quase sempre acompanha a
infeco por HIV, o resultado de produo deficiente
de neutrfilos e destruio acelerada de neutrfilos
pelos anticorpos (ver Cap. 145). As neutropenias autoimunes podem se associar presena de anticorpos
antineutrfilos circulantes podendo ocorrer isoladamente ou com doenas associadas.
Neutropenia causada por defeitos intrnsecos
nas clulas mielides ou suas precursoras Este
tipo de neutropenia incomum. A neutropenia cclica
um distrbio congnito raro granulocitopoitico.
Pode ser herdado de forma autossmica dominante,
sendo caracterizado por oscilaes peridicas, irregulares, no nmero de neutrfilos perifricos. O perodo oscilatrio mdio de 21 3 dias.
A neutropenia congnita grave (sndrome de
Kostmann) um distrbio raro, que ocorre esporadicamente nos EUA, sendo caracterizado por uma
parada na maturao do estgio promieloctico da
medula ssea, resultando em contagem de neutrfilos absoluta < 200/L.
A neutropenia idioptica crnica representa um
grupo de distrbios incomuns, pouco conhecidos,
02/02/01, 13:46
TABELA 135.1 CLASSIFICAO DE NEUTROPENIAS

Classificao
Etiologia
Neutropenias secundrias1
Substituio da medula ssea por cncer, mielofibrose, granuloma, clulas de Gaucher

Neutropenia aps radiao, quimioterapia citotxica, imunossupresso
Neutropenia associada com deficincia de folato ou vitamina B12
Alcoolismo
Infeco
Neutropenia auto-imune
Doena -linfoproliferativa T
Neutropenia induzida por drogas
Hiperesplenismo
Neutropenia devido a defeitos intrnsecos em clulas

mielides ou suas precursoras2
Neutropenia cclica
Neutropenia congnita grave (sndrome de Kostmann)
Neutropenia idioptica, incluindo neutropenia benigna
Neutropenia associada com disgamaglobulinemia
Neutropenias associadas a sndromes (por exemplo, sndrome de SchwachmanDiamond, hipoplasia do cabelo e da cartilagem, disceratose congnita, doena do
armazenamento do glicognio Tipo IB)
Mielodisplasia
Distrbios comuns.
Distrbios raros.
Adaptado a partir de Boxer LA: Approach to the patient with leukopenia, in Textbook of Internal Medicine, 3 ed.,
editado por WN Kelley. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp. 1299-1305.
2
que envolvem clulas-tronco comprometidas da srie mielide; esto presentes nmeros normais de
hemcias e precursores plaquetrios. O grau de suscetibilidade infeco quase proporcional contagem de neutrfilos sangneos nos pacientes com
as contagens absolutas de neutrfilos < 500/L.
Sintomas e sinais
Alguns pacientes com neutropenia crnica com
contagens de neutrfilos < 200/L no apresentam
muitas infeces graves, provavelmente porque o
resto do sistema imune permanece intacto. Comumente, entretanto, os pacientes com neutropenia
cclica ou neutropenia congnita grave tm lceras
orais, estomatites, ou faringite associada com aumento de linfonodos durante os estados neutropnicos crnicos. Freqentemente, ocorrem pneumonias e periodontite crnica.
Os pacientes cuja neutropenia secundria a distrbios adquiridos de produo, que surgem de cncer ou quimioterapia so mais provveis de desenvolver infeces bacterianas graves, visto que todo
seu sistema imunolgico est comprometido. A integridade da pele e membranas mucosas, o suprimento vascular para o tecido e o estado nutricional
do paciente tambm influenciam o risco de infeces na neutropenia aguda. Os pacientes com infeces piognicas tendem a ter febre > 38,3C (101F).
As infeces piognicas que ocorrem com mais fre-
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920
qncia em pacientes com neutropenia profunda so

a celulite cutnea, abscessos hepticos, furunculose, pneumonia e sepse. Quase sempre ocorrem
estomatite, gengivite, inflamao perirretal, colite,
sinusite e otite mdia.
Diagnstico
O diagnstico de neutropenia geralmente suspeito em um paciente com infeces freqentes,
graves ou usuais e confirmadas com baixas contagens sangneas. Deve-se ento pesquisar a causa
e avaliar o risco de infeces. A neutropenia absoluta isolada tem um nmero limitado de causas.
Durante o exame fsico, deve ser dada ateno
especial aos stios primrios mais comuns de infeco: quase sempre as superfcies das mucosas, como
o trato alimentar (gengivas, faringe), onde a leso
induzida por quimioterapia pode permitir a invaso
de microrganismos colonizantes, ou a pele, onde os
cateteres vasculares podem servir como uma fonte
de infeco. Outros stios comuns de infeco incluem os pulmes, peritnio, aspirao da medula
ssea e stios de venopuno e unhas das mos.
A durao e gravidade da neutropenia influencia muito a extenso da avaliao laboratorial.
Neutropenia aguda A avaliao de suspeita
de infeco na neutropenia aguda especialmente
difcil, uma vez que os sinais tpicos de inflamao
podem estar acentuadamente diminudos ou ausen-
02/02/01, 13:46
TABELA 135.2 INFECES ASSOCIADAS

NEUTROPENIA
Bacteriana
Febre tifide
Febre paratifide
Tuberculose (disseminada)
Brucelose
Tularemia
Sepse Gram-negativa
Psitacose
Viral
Hepatite infecciosa
Mononucleose infecciosa
Influenza
Sarampo
Rubola
Rosola
Varicela
Vrus sincicial respiratrio
Dengue
Febre do carrapato do
Colorado
Viral (continuao)
Febre amarela
Febre do mosquito-palha
Caxumba
Citomegalovrus
Vrus da coriomeningite linfoctica
Vrus da imunodeficincia humana Tipo I
Ricketsiose
Febre maculosa das
Montanhas Rochosas
Tifo
Ricketsiose varicelosa
Fngica
Histoplasmose (disseminada)
Por protozorios
Malria
Leishmaniose (calazar)
Adaptado a partir de Boxer LA, Blackwood RA: Leukocyte

disorders quantitative and qualitative disorders of the
neutrophil, part I. Pediatrics in Review 17:19-28, 1997.
tes. Pelo menos, duas sries de culturas bacterianas e fngicas devem ser obtidas de pacientes febris. Se estiver presente um cateter IV de demora,
as culturas devero ser obtidas do lmen deste e de
uma veia perifrica. A drenagem persistente ou crnica deve ser avaliada para micobactrias atpicas,
e as leses cutneas suspeitas devem ser aspiradas
ou feitas bipsias para citologia ou cultura. As culturas de urina so indicadas, caso os sintomas ou
sinais da ITU estejam presentes. Se a diarria estiver presente, as fezes devem ser avaliadas para patgenos bacterianos entricos e toxinas de Clostridium difficile.
Pode ser til a radiografia dos seios faciais,
caso os sintomas ou sinais de sinusite (por exemplo, cefalia, edema facial, secreo nasal estejam presentes).
Neutropenia crnica Devem ser obtidas dos
pacientes com neutropenia crnica desde a infncia e uma histria de febres recorrentes e gengivite
crnica, contagens de leuccitos e contagens diferenciais 3 vezes por semana, durante 6 semanas,
para avaliar a periodicidade sugestiva de neutropenia cclica. O aspirado e a bipsia de medula ssea podem ser teis no diagnstico e avaliao da
celularidade. Os estudos medulares adicionais (por
exemplo, anlise citogentica, coloraes especiais
para deteco de leucemia e outros distrbios ma-
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921
/ 921
lignos) devem ser obtidos para pacientes com suspeita de defeitos intrnsecos nas clulas mielides
ou seus precursores e pacientes com suspeita de
malignidades. A seleo de outros testes laboratoriais determinada pela durao e gravidade da neutropenia e achados ao exame fsico.
Os anticorpos antineutrfilos associam-se neutropenia imune. Vrios ensaios de anticorpos
antineutrfilos tm sido utilizados para estudar pacientes com suspeita de neutropenia auto-imune;
todos os ensaios medem diretamente os anticorpos
nos neutrfilos ou indiretamente os anticorpos no
soro do paciente.
Tratamento
Neutropenia aguda O tratamento de neutropenia
adquirida temporria, caracteristicamente associada
com malignidades, quimioterapia mielossupressiva (ver
Cap. 144), ou terapia imunossupressiva, difere do tratamento das formas congnitas ou crnicas da neutropenia. Os pacientes com infeces geralmente s apresentam febre. As infeces so a principal causa de
bito nesses pacientes que devem, portanto, ser avaliados com alto ndice de suspeita. O reconhecimento
precoce e o tratamento das infeces pode ser salvavidas. Em caso de suspeita de neutropenia aguda, induzida por drogas, todas as drogas potencialmente ofensivas devem ser imediatamente interrompidas.
Antibiticos empricos de amplo espectro continuam sendo a base do tratamento inicial no paciente neutropnico com febre aguda. Deve-se supor, nesses pacientes, a presena de infeco bacteriana grave e administrar-lhes imediatamente antibiticos de amplo espectro, usualmente por via
IV, em doses mximas, enquanto se encontram em
andamento estudos diagnsticos. Na maioria das
situaes, cateteres vasculares de demora podem
permanecer em posio, mesmo em caso de bacteremia suspeita ou documentada, mas devem ser
removidos logo que possvel. Staphylococcus
aureus e estafilococos coagulase-negativos so as
espcies bacterianas mais comuns causadoras de
infeces associadas a cateteres. Enquanto as infeces causadas por estafilococos coagulase-negativos geralmente respondem bem ao tratamento
antimicrobiano, as infeces associadas a S. aureus,
Bacillus sp., Corynebacterium sp. ou Candida sp.
geralmente requerem a remoo do cateter e tratamento antimicrobiano.
A seleo de um esquema para um paciente devese basear no conhecimento da suscetibilidade antimicrobiana do patgeno predominante encontrado
naquela instituio em particular. A toxicidade potencial de um esquema tambm deve ser considerada ao se iniciar um tratamento. A TABELA 135.3
relaciona trs esquemas disponveis.
02/02/01, 13:46
Devido ao risco de colonizao e possveis infeces subseqentes com microrganismos resistentes,

a incluso rotineira indiscriminada de vancomicina,
como uma terapia emprica inicial para a febre em
pacientes neutropnicos, deve ser desencorajada.
Caso as culturas sejam positivas, ajusta-se a antibioticoterapia de acordo com a sensibilidade dos microrganismos, sendo geralmente continuada por, pelo
menos, 7 a 10 dias. Se a febre do paciente ceder rapidamente em 72h, os antibiticos devero ser continuados por, pelo menos, 7 dias e at que o paciente
esteja livre de sintomas e sinais significantes de infeco. Embora geralmente se continue a antibioticoterapia at a contagem de neutrfilos ser
> 500/L, a descontinuao da cobertura pode ser
considerada em pacientes selecionados, especialmente aqueles cuja neutropenia prolongada e os
sinais e sintomas de inflamao se resolveram.
A febre que no se resolve em 72h, apesar da antibioticoterapia emprica de amplo espectro, sugere
uma causa no bacteriana ou infeco por espcies
resistentes ao esquema emprico escolhido, uma
superinfeco por uma espcie bacteriana secundria, nveis teciduais ou sricos inadequdos de anti-
biticos, ou infeco localizada em um stio vascular (por exemplo, um abscesso). Os pacientes neutropnicos com febre devem ser reavaliados rigorosamente no quarto ou quinto dia. Se um paciente
est reagindo bem, do ponto de vista clnico, o esquema antibitico inicial pode ser continuado. Se a
situaoclnica estier deteriorando, deve-s alterar o
esquema antibitico. Em muitas situaes, justifica-se a adio emprica de vancomicina ao esquema. Visto que a infeco fngica uma causa significante de febre persistente nos pacientes, a terapia
emprica com anfotericina B deve ser acrescentada
ao esquema em pacientes neutropnicos, cuja febre
no responde em 7 dias na antibioticoterapia de
amplo espectro. Se a febre de um paciente no cede
aps 3 semanas de antibioticoterapia, incluindo 2
semanas de anfotericina B, ento deve ser considerada e reavaliada a causa da febre.
O papel da profilaxia antibitica nos pacientes neutropnicos no febris permanece controversa. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX)
eficaz na preveno da pneumonia por Pneumocystis
carinii em pacientes neutropnicos e no neutropnicos, com imunidade mediada por clulas de-
TABELA 135.3 ESQUEMAS ANTIMICROBIANOS DISPONVEIS COMO TRATAMENTO

INICIAL E EMPRICO NA NEUTROPENIA AGUDA
Esquema
Indicaes
Vantagens
Desvantagens
Aminoglicosdeo e um
anti-Pseudomonas
-lactmico*
Pacientes em risco de Pseudomonas aeruginosa,

incluindo aqueles colonizados por este microrganismo e pacientes
com mucosite grave associada quimioterapia
Usado amplamente
Proporciona atividade contra anaerbios
Possui atividade sinrgica
potencial contra alguns
bacilos Gram-negativos
Falta de atividade contra

algumas bactrias Grampositivas
Toxicidade relacionada a
aminoglicosdeo potencial, incluindo nefro e
ototoxicidade
Duas drogas -lactmicas

e uma ureidopenicilina
Pacientes em risco de Staphylococcus aureus e P.

aeruginosa
Baixa toxicidade
Vancomicina ou nafcilina
e um aminoglicosdeo e
uma penicilina antiPseudomonas (ou uma
cefalosporina de terceira gerao)
Pacientes com estafilococos coagulase-negativos,

S. aureus meticilina-resistentes e estreptococos
-hemolticos
Pacientes neutropnicos com
infeces por cateter envolvendo dispositivos de
acesso venoso externo
til em pacientes com um

cateter de Hickman infectado e S. aureus meticilina-resistente (vancomicina)
Seleo potencial de microrganismos resistentes

Alto custo relativo
Antagonismo antimicrobiano possvel com infeces
bacterianas sricas
Seleo potencial de enterococos vancomicina-resistentes; se ocorrer resistncia, est disponvel quinupristina/dalfopristina
* Se o esquema for usado, os nveis de aminoglicosdeos devem ser monitorados e as doses ajustadas apropriadamente.
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ficientes. Tambm, TMP-SMX pode reduzir a freqncia de infeces bacterianas em pacientes

com expectativa de serem profundamente neutropnicos por > 1 semana. As desvantagens da profilaxia com TMP-SMX incluem os efeitos colaterais adversos, mielossupresso potencial e desenvolvimento de bactrias resistentes e candidase
oral. A profilaxia antifngica com anfotericina B
ou fluconazol tambm tem sido avaliada em pacientes neutropnicos com alto risco de desenvolver infeces fngicas (por exemplo, transplante
de medula ssea). Entretanto, a profilaxia antifngica
no recomendada como um componente de rotina no tratamento de pacientes neutropnicos.
A utilizao de glicocorticides, esterides andrognicos e vitaminas para estimular a medula
ssea para produzir mais neutrfilos no tem se
comprovado bem-sucedida. Dois fatores de crescimento (citocinas), fator estimulante de colnia de
granulcitos (G-CSF) e fator estimulante de colnia de granulcitos e macrfagos (GM-CSF) so
amplamente utilizados para prevenir febre e infeces em pacientes com neutropenia grave (por
exemplo, aps transplante de medula ssea e quimioterapia intensiva do cncer). A terapia com
citocina expansiva; entretanto, se o risco de neutropenia febril for 30%, o custo de G-CSF se justifica. Em geral, a maioria dos benefcios clnicos
ocorre quando se administra G-CSF cerca de 24h
aps o trmino da quimioterapia. As doses de 5/kg
ao dia s.c. so quase sempre eficazes. G-CSF e GMCSF aceleram o retorno da contagem de neutrfilos
> 500/L em pacientes submetidos a transplante
autlogo de medula ssea ou quimioterapia intensiva.
Gargarejos com soluo salina ou perxido de
hidrognio a cada poucas horas, pastilhas anestsicas (benzocana 15mg cada 3 ou 4h), ou bochechos
com clorexidina (soluo a 1%) podem aliviar o
desconforto associado a ulceraes orofarngeas.
A candidase oral tratada com colutrios de
nistatina (400.000 a 600.000U 4 vezes ao dia). Uma
dieta lquida ou semi-slida pode ser necessria
durante a mucosite aguda.
Neutropenia crnica A produo de neutrfilos na neutropenia congnita, cclica e idioptica pode ser aumentada com a administrao de
G-CSF 3 a 10g/kg ao dia s.c. Esta terapia indicada em pacientes livres de lceras bucais e outros tipos de inflamao orofarngea, febre e celulite e outras infeces bacterianas documentadas. Os benefcios so contnuos, e os pacientes
podem ser mantidos com G-CSF diariamente ou
em dias alternados, durante meses ou anos, sem
perda de sua eficcia. O G-CSF a longo prazo tambm tem sido utilizado para prevenir neutropenia
em outras circunstncias, incluindo mielodispla-
Merck_11b.p65
923
/ 923
sia, HIV e AIDS e distrbios auto-imunes. Em

geral, aumentam as contagens de neutrfilos, embora os benefcios clnicos desta terapia sejam
menos claros, especialmente em pacientes cuja
neutropenia no grave. Os pacientes com neutropenia causada por reao idiossincrsica droga podem se beneficiar de G-CSF, particularmente se for prevista uma demora na recuperao. At
agora, entretanto, s se tm relatado ensaios no
controlados deste ltimo caso.
Em alguns pacientes com rotatividade (turnover) neutroflica acelerada causada por distrbios
auto-imunes, os corticosterides (geralmente prednisona VO 0,5 a 1,0mg/kg ao dia) aumentam a contagem de neutrfilos. Este aumento quase sempre pode
ser mantido com terapia em dias alternados.
A esplenectomia eleva a contagem de neutrfilos em pacientes com esplenomegalia e seqestro
esplnico de neutrfilos (por exemplo, sndrome
de Felty, leucemia de clulas cabeludas). Entretanto, deve-se reservar a esplenectomia para pacientes com neutropenia grave (ou seja, < 500/L) e
srios problemas com infeces, pois aquela predispe o paciente infeco por microrganismos
encapsulados (ver Cap. 141).
LINFOCITOPENIA
uma contagem total de linfcitos < 1.000/L em

adultos ou < 3.000/L em crianas < 2 anos.
A contagem normal de linfcitos em adultos
1.000 a 4.800/L e em crianas < 2 anos, 3.000 a
9.500/L. idade de 6 anos, o limite inferior do
normal 1.500/L. Quase 65% de clulas T sangneas so clulas T CD4+ (auxiliares). A maioria dos pacientes com linfocitopenia apresenta reduo no nmero absoluto de clulas T, particularmente no nmero de clulas T CD4+. O nmero mdio de clulas T CD4+ no sangue adulto
1.100/L (variao, 300 a 1.300/L), e o nmero
mdio de clulas de outro subgrupo importante
de clulas T, as clulas T CD8+ (supressoras),
600/L (variao, 100 a 900/L).
Etiologia
A linfocitopenia hereditria pode estar associada a imunodeficincias hereditrias (ver TABELA
135.4 e tambm Cap. 147), que podem apresentar uma
anormalidade quantitativa e qualitativa de clulastronco, que resulta em linfocitopoiese ineficaz. A linfocitopenia associada com outras causas, como a sndrome de Wiskott-Aldrich, pode surgir da destruio
acelerada de clulas T. Um mecanismo semelhante
est presente em pacientes com deficincias de adenosina desaminase e nucleosdeo fosforilase da purina.
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TABELA 135.4 CAUSAS DA LINFOCITOPENIA

Causas hereditrias
Causas adquiridas
Aplasia de clulas-tronco linfopoiticas

Imunodeficincia combinada grave associada com defeito em receptor de interleucina-2 de cadeia-, deficincia de ADA ou PNP ou desconhecida
Ataxia-telangiectasia
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Imunodeficincia com timoma
Hipoplasia do cabelo e da cartilagem
Linfocitopenia T CD4+ idioptica
Doenas infecciosas, incluindo AIDS, hepatite, influenza,

tuberculose, febre tifide, sepse
Iatrogenia aps administrao de terapia imunossupressiva, glicocorticides, terapia com alta dose de psoraleno
e irradiao ultravioleta A, quimioterapia citotxica,
radiao, drenagem do ducto torcico
Doena sistmica associada com doenas auto-imunes,
por exemplo, lpus eritematoso sistmico, miastenia
grave, doena de Hodgkin, enteropatia perdedora de
protena, insuficincia renal, sarcoidose, leso trmica, anemia aplstica
Deficincia diettica associada com abuso de etanol,
deficincia de zinco
ADA = adenosina desaminase; PNP = nucleosdeo fosforilase da purina.

Adaptado a partir de Boxer LA: Approach to the patient with leukopenia, in Textbook of Internal Medicine, 3 ed.,
editado por WN Kelley. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp. 1299-1305.
A linfocitopenia adquirida refere-se a sndromes

associadas depleo de linfcitos sangneos que
no so secundrios a doenas herdadas. A AIDS a
doena infecciosa mais comum associada
linfocitopenia, a qual surge da destruio de clulas
T CD4+ infectadas por HIV (ver tambm Cap. 145).
A linfocitopenia tambm pode refletir produo deficiente de linfcitos e proliferao que surge da destruio da arquitetura tmica ou linfide. Em alguns
casos de viremia aguda, os linfcitos podem sofrer
destruio acelerada decorrente de infeces ativas
com vrus, podem ser capturados no bao ou linfonodos ou ainda migrar para o trato respiratrio.
A linfocitopenia iatrognica causada por quimioterapia citotxica, radioterapia e administrao
de globulina antilinfocitria. O tratamento prolongado de pacientes com psorase, utilizando psoraleno e irradiao ultravioleta, pode destruir as clulas T. Os glicocorticides podem causar linfopenia atravs da destruio celular induzida.
As doenas sistmicas associadas com auto-imunidade (por exemplo, LES, AR, miastenia grave)
podem levar linfocitopenia. As condies tais
como enteropatias com perda de protena podem
se associar depleo linfocitria.
A linfocitopenia por si s geralmente no causa
sintomas sendo normalmente detectada durante o
diagnstico de outras doenas, particularmente infeces virais, fngicas ou parasitrias recorrentes.
As contagens de linfcitos estabelecem a presena
de linfocitopenia. As subpopulaes linfocitrias
podem ser medidas por fluxometria multiparam-
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924
trica, a qual utiliza o padro de expresso antignica

para classificar e caracterizar essas clulas.
Os pacientes linfocitopnicos experimentam infeces recorrentes, com freqncia apresentam
respostas no habituais a agentes infecciosos usuais
benignos, ou desenvolvem infeces por microrganismos incomuns. Pneumocystis carinii, citomegalovrus, rubola ou pneumonia varicelar sugerem
uma imunodeficincia potencial; pneumonite com
alguma dessas infeces quase sempre fatal. Esses pacientes tambm apresentam grande incidncia
de distrbios malignos e auto-imunes. Eles podem
no ter amgdalas ou estas ou os linfonodos podem
se apresentar diminudos, indicativos de imunodeficincia celular; anormalidades cutneas, como
alopecia, eczema, piodermia ou telangiectasia; evidncia de doena hematolgica, como palidez,
petquias, ictercia ou lceras bucais e linfadenopatia e esplenomegalia generalizadas, que podem
sugerir doena por HIV.
Visto que 80% dos pacientes com imunodeficincia primria tambm apresentam deficincia de
anticorpos, so apropriados os testes de funo do
anticorpo e medidas dos nveis de imunoglobulina.
Os pacientes com uma histria de infeces recorrentes devem submeter-se a outros testes de imunodeficincia, mesmo que os testes de avaliao
inicial sejam normais. Esses testes so descritos em
detalhes no Captulo 147. As contagens de neutrfilos muito baixas indicam neutropenia congnita
grave, neutropenia cclica, neutropenia crnica grave, insuficincia medular e substituio da medula
ssea por um tumor ou outras clulas hematopoiticas. O conhecimento de outras caractersticas cl-
02/02/01, 13:46
CAPTULO 136 DISTRBIOS EOSINOFLICOS
nicas de distrbios de imunodeficincia levar a

uma interpretao mais racional dos achados dos
testes diagnsticos.
Tratamento
A linfocitopenia associada a estresse, administrao de corticosterides, quimioterapia e irradiao geralmente remite aps a remoo do agente
ou fator. O tratamento eficaz do distrbio de base
associado linfocitopenia (por exemplo, infeces
e doenas inflamatrias e neoplsicas) geralmente
leva a um aumento da contagem de leuccitos. A
/ 925
preveno e o tratamento de distrbios primrios

de imunodeficincia so descritos no Captulo 147.
O tratamento timo de pacientes com doena por
HIV requer a identificao e tratamento de infeces ativas em pacientes que manifestam imunodeficincia grave, profilaxias primria e secundria para prevenir infeco oportunista nova ou recorrente, e tratamento de infeces primrias por
HIV para diminuir a deteriorao imunolgica. A
farmacoterapia planejada para maximizar os benefcios clnicos, prevenir ou minimizar a toxicidade e manter o conforto e a funo.
136 / DISTRBIOS
EOSINOFLICOS
Os eosinfilos so granulcitos derivados das
mesmas clulas progenitoras dos moncitos-macrfagos, neutrfilos e basfilos. A contagem normal
de eosinfilos do sangue perifrico < 350/L, com
nveis diurnos que variam inversamente com os
nveis de cortisol plasmtico; o pico ocorre noite
e a depresso pela manh. A meia-vida circulante
dos eosinfilos de 6 a 12h localizando-se nos tecidos a maioria dos eosinfilos (por exemplo, nos
tratos respiratrio superior e GI, pele e tero).
A eosinofilopoiese parece ser regulada por linfcitos T, atravs dos fatores de crescimento hematopoiticos, fator estimulante de colnia de granulcitos e macrfagos (GM-CSF), interleucina-3
(IL-3) e interleucina-5 (IL-5). Embora GM-CSF e
a IL-3 tambm aumentem a produo de outras
clulas mielides, a IL-5 aumenta exclusivamente
a produo de eosinfilos.
Contedos de grnulos eosinoflicos Protena bsica principal e protena catinica eosinoflica so txicos para muitos parasitas e
clulas de mamferos. Essas protenas ligam a
heparina e neutralizam sua atividade anticoagulante. A neurotoxina derivada de eosinfilos
pode lesar seriamente os neurnios mielinizados. A peroxidase eosinoflica, que difere significativamente da peroxidase de outros granulcitos, gera radicais livres em presena de perxido de hidrognio e um halide. Os cristais de
Charcot-Leyden so compostos primariamente
por fosfolipase B e podem ser encontrados no
escarro, tecidos e fezes nos processos patolgicos associados eosonofilia (por exemplo, asma
e pneumonia eosinoflica).
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925
Funes dos eosinfilos As funes exatas so

desconhecidas. No existe descrio de pacientes
ou animais sem eosinfilos. Embora fagocticos,
os eosinfilos so menos eficientes que os neutrfilos na destruio de bactrias intracelulares. Nenhuma evidncia direta mostra que os eosinfilos
exterminam parasitas in vivo, mas so txicos a
helmintos in vitro e, comumente a eosinofilia acompanha as infestaes helmnticas. Os eosinfilos
podem modular as reaes de hipersensibilidade
imediata, degradando ou inativando os mediadores
liberados pelos mastcitos (por exemplo, histamina,
leucotrienos, lisofosfolipdeos e heparina). Os leucotrienos podem causar vasoconstrio e broncoconstrio. A eosinofilia prolongada pode resultar
em leso tecidual por mecanismos no totalmente
conhecidos, embora as protenas bsicas dos eosinfilos sejam citotxicas.
EOSINOFILIA
uma contagem de eosinfilos no sangue perifrico > 350/L.
O desenvolvimento de eosinofilia possui caractersticas de uma resposta imune: uma provocao
primria com um agente como Trichinella spiralis
invoca uma resposta primria com nveis relativamente baixos de eosinfilos, enquanto vrias provocaes resultam em resposta eosinoflica aumentada ou secundria.
Os fatores que diminuem a contagem eosinoflica incluem -bloqueadores, corticosterides, estresse
e (algumas vezes) infeces bacterianas e virais. Os
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TABELA 136.1 CAUSAS IMPORTANTES DE EOSINOFILIA

Sndrome hipereosinoflica primria ou idioptica
Doenas alrgicas ou atpicas
Asma, rinite alrgica, aspergilose broncopulmonar alrgica, doena pulmonar ocupacional, urticria, eczema,
dermatite atpica, alergia protena do leite, angioedema episdico com eosinofilia, reaes a drogas
Infestaes parasitrias (especialmente metazorios invasivos teciduais)
Triquinose, larva migrans visceral, tricurase, ascaridase, estrongiloidase, ancilostomase, clonorquase, paragonimase,
fasciolase, cisticercose (Taenia solium), equinococose, filariose, esquistossomose, infeco por Pneumocystis carinii
Infeces no parasitrias
Aspergilose, brucelose, febre da arranhadura de gato, linfocitose infecciosa, pneumonia por Chlamydia no
lactente, coccidioidomicose aguda, mononucleose infecciosa, doena micobacteriana, escarlatina
Neoplasias
Carcinomas e sarcomas (pulmo, pncreas, clon, crvice, ovrio), doena de Hodgkin, linfomas no-Hodgkin,
linfadenopatia imunoblstica
Distrbios mieloproliferativos, como leucemia mielognica crnica
Sndromes de infiltrao pulmonar com eosinofilia
Eosinofilia pulmonar simples (sndrome de Lffler), pneumonia eosinoflica crnica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilose broncopulmonar alrgica, sndrome de Churg-Strauss
Distrbios da pele
Dermatite esfoliativa, dermatite herpetiforme, psorase, pnfigo
Distrbios do tecido conjuntivo, da vasculite e granulomatosos (especialmente aqueles que envolvem os pulmes)
Poliarterite nodosa, artrite reumatide, sarcoidose, doena inflamatria intestinal, lpus eritematoso sistmico,
esclerodermia, fasciite eosinoflica, sndrome de Dressler
Distrbios imunolgicos
Doena do enxerto versus hospedeiro, sndrome de imunodeficincia congnita (por exemplo, deficincia de IgA,
sndrome da hiperimunoglobulina E, sndrome de Wiskott-Aldrich)
Distrbios endcrinos
Hipofuno adrenal
Causas diversas
Cirrose, radioterapia, dilise peritoneal, eosinofilia familiar, L-triptofano
vrios compostos liberados pelos mastcitos e basfilos, como conseqncia de acoplamento antignico de molculas de IgE em sua superfcie, so quimiotticos para os eosinfilos: por exemplo, fator
quimiottico eosinoflico de anafilaxia, leucotrieno
B4, complexo de complemento (C567) e histamina
(em uma reduzida faixa de concentrao).
Etiologia
A eosinofilia pode ser primria ou secundria a
um distrbio de base (ver TABELA 136.1). Nos
EUA, as doenas alrgicas ou atpicas so as causas mais comuns de eosinofilia, sendo mais proeminentes as doenas respiratrias e de pele. As reaes eosinoflicas por drogas podem ser assintomticas ou associadas a uma variedade de sndromes, incluindo nefrite intersticial, doena do soro,
ictercia colesttica, vasculite de hipersensibilidade e linfadenopatia imunoblstica. Uma sndrome
epidmica de eosinofilia-mialgia (vrias centenas
de casos) foi associada ao uso de L-triptofano para
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sedao ou suporte psicotrpico. O complexo de

sintomas (dor muscular grave, tenossinovite, edema muscular e erupo cutnea) durava semanas a
meses e vrios bitos foram relatados. As evidncias sugeriram que esta leso no foi causada pelo
L-triptofano mas por um contaminante.
Quase toda invaso parasitria tecidual pode
desencadear a eosinofilia, mas protozorios e
metazorios no invasivos em geral no a provocam. As infeces no parasitrias tambm podem ser acompanhadas de eosinofilia. Dentre as
doenas neoplsicas, a doena de Hodgkin pode
desencadear um ataque de eosinofilia, enquanto o
linfoma no-Hodgkin, a leucemia mielognica crnica e a leucemia linfoblstica aguda podem, com
menos freqncia, ser acompanhadas de eosinofilia. Dentre os tumores slidos, o cncer ovariano a principal causa de eosinofilia. Os distrbios do tecido conjuntivo com aumento de imunocomplexos circulantes e vasculite freqentemente esto associados eosinofilia (ver FASCIITE
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CAPTULO 136 DISTRBIOS EOSINOFLICOS
EOSINOFLICA no Cap. 50). Os distrbios imunes congnitos e adquiridos, freqentemente com

eczema, podem estar associados eosinofilia. O
termo infiltrados pulmonares com eosinofilia
(sndrome de IPE) define um espectro de manifestaes clnicas, que se caracteriza por eosinofilia perifrica e infiltrados pulmonares eosinoflicos (ver PNEUMONIAS EOSINOFLICAS no Cap.
76 e GRANULOMA EOSINOFLICO em GRANULOMATOSE DE CLULAS DE LANGERHANS no Cap.
78), mas geralmente a causa desconhecida.
Diagnstico e tratamento
A histria deve enfatizar viagem, alergias e uso de
drogas. O exame fsico, radiografias de trax, ECG,
anlise urinria e testes de funo heptica e renal
podem revelar uma causa de base e levar a um diagnstico etiolgico e uma avaliao da leso orgnica.
Os testes diagnsticos especficos so determinados
pelos achados clnicos e podem incluir exames de fezes para deteco de ovos e parasitas e testes sorolgicos para doenas parasitrias e do tecido conjuntivo. Pode no haver evidncia diagnstica, nas fezes,
de um estgio no ciclo de vida de um helminto; portanto, um exame de fezes negativo no descarta uma
causa parasitria de eosinofilia (por exemplo, a
triquinose requer bipsia muscular, a larva migrans
visceral e infeces por filrias requerem outras bipsias teciduais. Podem ser necessrios aspirados duodenais para excluir parasitas especficos (por exemplo, Strongyloides sp.). A vitamina B12 srica elevada
ou baixa fosfatase alcalina leucocitria podem sugerir um distrbio mieloproliferativo de base. Aspirado
e bipsia medular com estudos citogenticos podem
ser teis, especialmente se houver clulas imaturas no
/ 927
sangue perifrico. Se nenhuma causa de base for detectada, o paciente deve ser acompanhado quanto s
complicaes. Um breve esquema com baixas doses
de corticosterides pode diminuir a contagem de eosinfilos, caso estes sejam reativos e no malignos.
SNDROME
HIPEREOSINOFLICA
IDIOPTICA
(Doena Eosinoflica Disseminada do Colgeno;
Leucemia Eosinoflica; Endocardite Fibroplstica de Lffler com Eosinofilia)
uma condio com eosinofilia sangnea perifrica > 1.500/L que persiste 6 meses; ausncia de causas parasitrias, alrgicas ou outras
causas de eosinofilia, e manifestaes de envolvimento do sistema de rgos ou disfuno orgnica diretamente relacionados eosinofilia.
Fisiopatologia
Embora qualquer rgo possa estar envolvido,
os rgos mais tipicamente afetados incluem o corao, pulmes, fgado, bao, pele e sistema nervoso (ver TABELA 136.2). O envolvimento cardaco, geralmente causa morbidade e mortalidade resultante de infiltrao direta de eosinfilos ou toxinas liberadas pelas clulas. A leso endocrdica e
microvascular inicia a trombose com resultante fibrose endocrdica e miocardiopatia restritiva. O
envolvimento dos msculos papilares e cordas tendneas comumente leva regurgitao mitral ou tricspide. Os trombos murais fornecem uma fonte
para mbolos sistmicos ou pulmonares.
TABELA 136.2 ANORMALIDADES NOS PACIENTES COM SNDROME

HIPEREOSINOFLICA IDIOPTICA
Sistema
Pacientes
Manifestaes
Constitucional
50%
Fraqueza, fadiga, anorexia, febre, perda de peso, mialgias
Cardiopulmonar
> 70%
Tosse, dispnia, insuficincia cardaca, arritmias, doena endomiocrdica,

infiltrados pulmonares, derrames pleurais, mbolos
Hematolgico
> 50%
Fenmenos tromboemblicos, anemia, trombocitopenia, linfadenopatia, esplenomegalia
Neurolgico
> 50%
Comportamento e funo cognitiva alterados, espasticidade, neuropatia perifrica, leses cerebrais focais
Dermatolgico
> 50%
Dermatografismo, angioedema, erupes, prurido
Gastrointestinal
> 40%
Diarria, nuseas, clicas abdominais
Imunolgico
40%
Ig elevadas (especialmente IgE), imunocomplexos circulantes
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Sintomas, sinais e prognstico

A sndrome clnica segue dois padres amplos:
1. Distrbio mieloproliferativo com esplenomegalia, trombocitopenia, nveis sricos elevados de
vitamina B12 e eosinfilos hipogranulares ou vacuolizados. Tais pacientes apresentam grande risco de desenvolverem fibrose endomiocrdicas ou
(menos comumente) franca leucemia com blastos.
2. Doena do tipo hipersensibilidade com angioedema, hipergamaglobulinemia, IgE srica elevada
e imunocomplexos circulantes. Esses pacientes tm
menos probabilidade de desenvolver cardiopatia,
freqentemente no necessitam terapia e respondem bem aos corticosterides.
Aproximadamente um tero dos pacientes com
os padres anteriores so trombocitopnicos apresentao. As manifestaes neurolgicas so variveis e seguem leso neural direta ou focal devido a mbolos.
No passado, esta doena tinha um mau prognstico com uma sobrevida mdia < 1 ano e < 20% de
pacientes com sobrevida de 2 anos; geralmente o bito
resultava de disfuno orgnica. O tratamento atual
melhorou o prognstico. A maioria dos pacientes necessita interveno teraputica; metade destes respondem bem prednisona, especialmente aqueles com
eosinofilia do tipo hipersensibilidade; com a terapia
citotxica, um tero adicional atingir um leucograma
normal e estabilidade clnica concomitante. Nesses
pacientes, a sobrevida total > 80%.
Tratamento
Todo o tratamento planejado para reduzir a contagem de eosinfilos sob a premissa de que as manifestaes da doena resultam da infiltrao tecidual
por eosinfilos ou da liberao de seus contedos. O
tratamento no necessrio, a menos que ocorra disfuno orgnica progressiva; ao contrrio simplesmente observa-se o paciente a cada 3 a 6 meses. As com-
plicaes do sistema orgnico devem ser tratadas

agressivamente.
Corticosterides e hidroxiuria so a base do tratamento. O tratamento inicial prednisona oral
(1mg/kg ao dia) at se observar melhora clnica e
retorno da contagem de eosinfilos ao normal; um
esquema adequado de prednisona deve durar 2
meses. Se o paciente conseguir remisso, a dose
deve ser diminuda lentamente nos 2 meses seguintes para 0,5mg/kg ao dia e, depois, essa dose em
dias alternados. A diminuio posterior deve ser
feita lentamente at chegar menor dose que controle a doena. Se as manifestaes da doena e a
eosinofilia no forem controladas pela prednisona
ou se a dose necessria for inaceitavelmente alta,
deve-se, ento, adicionar hidroxiuria na dose de
0,5 a 1,5g ao dia; uma contagem de leuccitos de
4.000 a 10.000/L o objetivo teraputico.
Recentemente, o interferon- foi introduzido como
um agente valioso para o tratamento de hipereosinofilia. A dose eficaz varia de 3 a 5 milhes de unidades
s.c. 3 vezes por semana e depende, em parte, de seus
efeitos colaterais. A funo cardaca e as leses da
mucosa tm mostrado acentuada melhora. A
descontinuao de interferon- pode exacerbar a
doena. Est ainda em considerao se o interferon seria ou no um tratamento de primeira linha da
hipereosinofilia.
Assistncia de suporte nas complicaes Podem ser necessrias terapias clnica e cirrgica para
as manifestaes cardacas (por exemplo, miocardiopatia infiltrativa, leses valvulares e insuficincia cardaca). As complicaes trombticas indicam
o uso de agentes antiplaquetrios (por exemplo, aspirina e dipiridamol) e de warfarin sdico, se houver
trombo mural no ventrculo esquerdo ou persistncia
de ataques isqumicos temporrios com a aspirina.
Os pacientes com leso cardaca devem receber antibiticos profilticos para procedimentos dentrios ou
outros que necessitem de instrumentao.
137 / SNDROMES
HISTIOCTICAS
um amplo agrupamento de distrbios caracterizados pela proliferao de
macrfagos ou de clulas semelhantes a histicitos.
A classificao desses distrbios difcil, tendo
em vista a natureza ubqua do macrfago; suas capacidades metablicas extraordinrias, seu papel
como regulador de hematopoiese e sua proeminn-
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928
cia na resposta imune e inflamatria e devido incerteza da ontogenia referente ao moncito, macrfago, histicito e clula dendrtica. Entretanto, trs
classes de sndromes histiocticas foram definidas
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CAPTULO 137 SNDROMES HISTIOCTICAS
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TABELA 137.1 SNDROMES HISTIOCTICAS

Sndrome
Distrbios
Histiocitoses Classe I
Histiocitose de clulas de Langerhans
(histiocitose X)
Granuloma eosinoflico
Doena de Letterer-Siwe
Doena de Hand-Schller-Christian
Histiocitoses Classe II
Sndromes hemofagocticas (histiocitose de clulas no-Langerhans)
Linfo-histiocitose hemofagoctica familiar

Sndrome hemofagoctica associada infeco
Histiocitose sinusal com linfadenopatia macia
Histiocitoses Classe III

Sndromes de histiocitose maligna
Leucemias
Leucemia monoctica aguda
Leucemia monoctica crnica
Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC)
LMMC do adulto
LMMC infantil (tambm chamada de leucemia mielognica juvenil
crnica)
Histiocitose maligna (inclui alguns casos originalmente chamados de
reticulose medular histioctica)
Linfoma histioctico verdadeiro
Adaptado a partir de Komp DM, Perry MC: Introduction: The histiocytic syndromes. Seminars in Oncology 18:1, 1991.
(ver TABELA 137.1). Este captulo discute as histiocitoses de Classe I (histiocitose de Langerhans).
HISTIOCITOSE DE
CLULAS DE
LANGERHANS
(Ver tambm Caps. 56 e 78.)
A histiocitose de clulas de Langerhans foi anteriormente chamada de histiocitose X sendo
subclassificada como granuloma eosinoflico, doena de Hand-Schller-Christian e doena de LettererSiwe. Embora os pacientes raramente se enquadrem
em categorias isoladas, as designaes permanecem valiosas na catalogao das manifestaes clnicas da histiocitose de Langerhans.
A incidncia estimada como de 1/200.000 a
1/2.000.000. Afeta predominantemente lactentes e
crianas pequenas, mesmo adultos idosos tm sido
descritos. Tem sido amplamente relatada uma incidncia masculina.
Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais variam consideravelmente
dependendo dos rgos infiltrados, osso, pele, dentes
tecido gengival, ouvidos, rgos endcrinos, pulmo,
fgado, bao, linfonodos e medula ssea podem se
tornar envolvidos e mostrar disfuno secundria
infiltrao celular. A maioria dos casos ocorre entre 1
e 15 anos de idade.
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Encontra-se o granuloma eosinoflico multifocal ou solitrio predominantemente em crianas

maiores e jovens adultos, geralmente por volta dos
30 anos; o pico de incidncia est entre 5 e 10 anos
de idade. Os granulomas eosinoflicos multifocais
ou solitrios representam cerca de 60 a 80% dos
casos de histiocitose de clulas de Langerhans. Os
pacientes com envolvimento sistmico freqentemente apresentam leses sseas semelhantes, quase sempre com incapacidade de carregar peso e edema sensvel sobrejacente (s vezes quente). radiografia, geralmente as leses apresentam margens
bem definidas, ovais ou redondas, com cantos
chanfrados, que lhes conferem a aparncia de profundidade. Algumas leses, entretanto, so radiograficamente indistinguveis do sarcoma osteognico ou de Ewing.
A doena de Hand-Schller-Christian ocorre
em crianas na idade de 2 a 5 anos e em algumas
crianas maiores e adultos. Representa 15 a 40%
dos casos de histiocitose de clulas de Langerhans.
Elas podem apresentar defeitos sseos e exoftalmia causados por massa tumoral na cavidade orbitria, perda da viso ou estrabismo, causado por
envolvimento do msculo orbitrio, e perda de dentes causada por infiltrao gengival e mandibular.
Os locais mais freqentes de envolvimento sseo
so os ossos chatos do crnio, costelas, pelve e escpula. Os ossos longos e ossos vertebrais lombossacrais so menos freqentemente envolvidos. A
aparncia nos ossos longos pode assemelhar-se ao
sarcoma osteognico ou de Erwing ou osteomie-
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lite. Os punhos, mos, joelhos, ps ou vrtebras cervicais so raramente envolvidos. Com freqncia,
os pais de crianas afetadas relatam erupo de dentes, quando na verdade as gengivas esto retraindo-se para expor a dentio imatura.
A otite mdia crnica devido ao envolvimento
da poro mastide e petrosa do osso temporal e a
otite externa so bastante comuns. O diabetes inspido afeta 5 a 50% de pacientes, principalmente
crianas com doena sistmica e envolvimento da
rbita e crnio. At 40% das crianas com histiocitose sistmica de clula de Langerhans tm pequena estatura. A hiperprolactinemia e hipogonadismo podem ser causados por infiltrao hipotalmica. Muitos outros sintomas raros tm sido relatados.
A doena de Letterer-Siwe, a forma mais grave de histiocitose de clulas de Langerhans, ocorre
em 10% dos casos. Tipicamente, um lactente < 2
anos apresenta-se com erupes cutneas com escamas seborricas, eczematides e algumas vezes
purpricas, envolvendo o couro cabeludo, canais
auditivos, abdome e reas intertriginosas cervicais
e faciais. A pele desnuda serve como porta de entrada para microrganismos, levando sepse. Freqentemente, ocorre drenagem dos ouvidos, linfadenopatia, hepatosplenomegalia e, em casos graves, disfuno heptica com hipoproteinemia e sntese diminuda de fatores de coagulao. Podem
tambm ocorrer anorexia, irritabilidade, desenvolvimento prejudicado e sintomas pulmonares significantes (por exemplo, tosse, taquipnia, pneumotrax); mais freqentemente, a trombocitopenia
um prognstico de bito. Devido sua aparncia,
esses jovens pacientes quase sempre recebem o
diagnstico de abuso ou negligncia.
Diagnstico
O diagnstico diferencial depende da apresentao clnica. Inclui sndrome da imunodeficincia com
doena do enxerto versus hospedeiro ou infeco viral, doenas infiltrativas como leucemia ou linfoma,
doena de depsito reticuloendotelial, infeces congnitas benignas e tumores sseos malignos, e cistos
e xantomas papulares.
A histiocitose de clulas de Langerhans diagnosticada com base em uma bipsia demonstrando
a histopatologia caracterstica. As clulas de Langerhans geralmente so proeminentes na histopatologia, mas sua aparncia varia com a idade da leso
examinada. As leses iniciais so celulares com a
proliferao bem diferenciada das clulas de
Langerhans; quando as leses amadurecem, so em
menor nmero, e em alguns casos no h clula de
Langerhans. Ocasionalmente, a necrose est presente
apenas com raras clulas de Langerhans. Os histicitos polinucleares esto quase sempre presentes, jun-
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930
tamente com outras clulas inflamatrias (por exemplo, granulcitos, eosinfilos, macrfagos e ocasionalmente linfcitos e plasmcitos).
Os testes diagnsticos adicionais incluem colorao imunoqumica positiva com ATPase (adenosinotrifosfatase), protena S-100, -manosidase,
lectina de amendoim e vimentina. Esses marcadores so bastante sensveis, mas menos especficos e
precisam ser avaliados no contexto de histopatologia. Um diagnstico definitivo requer a identificao, por microscopia eletrnica, das clulas de Langerhans com base na presena de grnulos de
Langerhans (corpsculos X ou grnulos de Birbeck)
ou a presena de CD1 na superfcie celular.
Pacientes de baixo risco so definidos como > 2
anos de idade sem envolvimento do sistema hematopoitico, fgado, pulmes, bao e pacientes em risco, como < 2 anos de idade ou com envolvimento
desses rgos. Como existe uma continuidade da
doena e os pacientes freqentemente no se adaptam a designaes arbitrrias e rgidas foi desenvolvido um sistema de agrupamento (ver TABELA
137.2). Os pacientes nos Grupos 0 a II, particularmente aqueles com uma doena de sistema nico,
podem necessitar alguma ou nenhuma terapia, e apresentar pequena morbidade e nenhuma mortalidade.
Alguns pacientes no Grupo II e a maioria no Grupo
III (ou seja, aqueles com doena multissistmica)
necessitam terapia sistmica, mas em geral o suficiente. A morbidade e mortalidade significante (at
20%) so encontradas nos pacientes do Grupo IV,
que so jovens e apresentam envolvimento multissistmico. Eventualmente, quase todos os pacientes
com boas respostas podem descontinuar o tratamento, embora as recorrncias sejam comuns. Um curso
com remisso e exacerbao crnica tambm pode
ocorrer em pacientes adultos.
Os pacientes gravemente doentes so hospitalizados e recebem, ao mximo, antibiticos, ventilao,
suporte nutricional (incluindo hiperalimentao), produtos sangneos, cuidados cutneos, fisioterapia e
suporte mdico e de enfermagem, conforme o necessrio. A higiene escrupulosa limita eficazmente as leses do canal auditivo, cutneas e dentrias. O debridamento, e at a resseco de tecido gengival gravemente afetado, limita o envolvimento oral. A dermatite semelhante seborria do couro cabeludo pode
melhorar com o uso de um shampoo base de selnio
duas vezes por semana. Se o shampoo no for eficaz,
so utilizados corticosterides tpicos moderadamente
para um controle a curto prazo de pequenas reas.
Muitos pacientes necessitam reposio hormonal para
o diabetes inspido ou outras manifestaes de hipopituitarismo.
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CAPTULO 138 LEUCEMIAS
TABELA 137.2 SISTEMA DE

AGRUPAMENTO DA HISTIOCITOSE
Pontos1
Fator
Idade 2 anos
Idade < 2 anos
< 4 rgos envolvidos
4 rgos envolvidos
Sem disfuno orgnica
Disfuno orgnica
(heptica2, pulmonar3
ou hematopoitica4)
0
1
0
1
0
1
1 Os grupos de histiocitose baseiam-se no total de pontos

como segue: granuloma eosinoflico monosttico = Grupo
0; 0 pontos = Grupo I; 1 ponto = Grupo II; 2 pontos =
Grupo III; 3 pontos = Grupo IV.
2 Inclui um ou mais dentre: hipoproteinemia (protena total
< 5,5mg/dL ou albumina < 2,5mg/dL), hiperbilirrubinemia
(> 1,5mg/dL [26mol/L]), edema, ascites.
3 Inclui um ou mais dentre: taquipnia, dispnia, cianose, tosse, pneumotrax, derrame pleural.
4 Inclui um ou mais dentre: anemia na ausncia de deficincia de ferro ou infeco significante (hemoglobina
10g/dL), leucopenia (< 4.000/L), trombocitopenia
(< 100.000/L).
Adaptado a partir de Lipton JM: Histiocytic syndromes,
in Hematology: Basic Principles and Practice, 2 ed., editado por R. Hoffman, EJ Benz, SJ Shattal, et al. New York;
Churchill Livingstone, 1995, pp. 838-851.
Terapia local (cirurgia e irradiao) Aps a

avaliao completa, os pacientes com doena envolvendo um s osso e, em alguns casos, pacientes com
doena envolvendo mltiplas leses e mltiplos os-
/ 931
sos so controlados com terapia local. Isto envolve

curetagem cirrgica para pacientes cujas leses so
de fcil acesso, em localizaes no crticas. A restrio cirrgica prevenir as deformidades ortopdicas e cosmticas drsticas e perda de funo. A radioterapia localizada, utilizando equipamento de
megavoltagem, geralmente realizada em pacientes em risco de deformidade esqueltica, perda visual secundria a exoftalmia, fraturas patolgicas,
colapso vertebral e leso da medula espinhal, ou pacientes com dor grave ou adenopatia sintomtica.
Quimioterapia Pacientes com baixo risco > 2
anos de idade com doena de sistema nico, em um
s osso ou mltiplos ossos, freqentemente necessitam de terapia local e pouca ou nenhuma terapia.
Entretanto, a incapacidade de desenvolvimento ou a
velocidade de hemossedimentao (VHS) pode indicar doena sistmica significante. Os pacientes com
baixo risco > 2 anos de idade com doena multissistmica e sem envolvimento de sistema hematopoitico, fgado, pulmo ou bao geralmente apresentam respostas duradouras quimioterapia, enquanto muitos pacientes < 2 anos de idade com envolvimento e particularmente disfuno desses sistemas
orgnicos vo a bito apesar da quimioterapia.
Os pacientes com prognstico extremamente precrio apresentam tipagem de HLA, ao diagnstico,
sendo considerados para transplante de medula ssea, ciclosporina ou terapia imunossupressiva experimental ou outra terapia imunomoduladora.
Os pacientes com histiocitose de clula de Langerhans devem ser monitorados quanto a incapacidades crnicas potenciais e distrbios cutneos e neurotoxicidade, e para problemas emocionais que possam
surgir em decorrncia de doena ou tratamento.
138 / LEUCEMIAS
So neoplasias malignas dos tecidos formadores de sangue.
Apesar de diversos vrus causarem formas diferentes de leucemia animal, a causa das leucemias
humanas no clara; somente duas associaes com
causas virais so identificadas: 1. o vrus EpsteinBarr, um vrus DNA, associado ao linfoma de Burkitt
(ver Cap. 139); e 2. o vrus linfotrpico de clulas T
humano, Tipo I, chamado de vrus da leucemia-linfoma de clulas T humano, um retrovrus do RNA,
est associado a algumas leucemias de clulas T e
linfomas, mais comumente identificados no Japo e
Caribe. A exposio irradiao ionizante e a certos
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agentes qumicos (por exemplo, benzeno e algumas

drogas antineoplsicas) est associada a um risco aumentado de leucemia. Alguns defeitos genticos (por
exemplo, sndrome de Down) e alguns distrbios familiares (por exemplo, anemia de Fanconi) tambm
predispem leucemia.
Qualquer que seja o agente etiolgico, a transformao em malignidade (atravs de duas ou mais etapas) ocorre em uma nica clula, com proliferao
e expanso clonal subseqentes. Geralmente, ocorre transformao em nvel de clula-tronco pluripotente, mas s vezes envolve uma clula-tronco com-
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TABELA 138.1 CLASSIFICAO FRANCO-AMERICANO-BRITNICA (FAB) DE

LEUCEMIAS AGUDAS
Classificao FAB
Leucemia linfoblstica aguda

L1
L2
L3
Leucemia mielognica aguda
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
Descrio
Linfoblastos com ncleos uniformes arredondados e citoplasma escasso

Variabilidade maior dos linfoblastos; ncleos podem ser irregulares com mais
citoplasma que L1
Linfoblastos com cromatina nuclear mais fina e citoplasma azul a azul-escuro
com vacuolizao citoplasmtica
Mieloblstica indiferenciada; sem granulao citoplasmtica
Mieloblstica diferenciada; poucas a muitas clulas com granulao esparsa
Promieloctica; granulao tpica de morfologia promieloctica
Mielomonoblstica; morfologia mista mieloblstica e monocitide
Monoblstica; morfologia monoblstica pura
Eritroleucemia; predomnio de morfologia eritroblstica imatura, algumas vezes
com aspecto megaloblstico
Megacarioblstica; uma nova classificao de clulas com bordas hirsutas que
podem mostrar brotos
prometida com capacidade de diferenciao mais

limitada. O clone tende a ser geneticamente instvel
com caractersticas de heterogeneidade e evoluo
fenotpica. Em geral, as clulas leucmicas dividemse com ciclos mais prolongados e fraes de crescimento menores que as clulas normais da medula
ssea, mas elas se acumulam devido apoptose lenta (morte celular programada).
Os achados clnicos e laboratoriais da leucemia
so causados pela supresso da formao de clulas
sangneas normais e infiltrao de rgos. Fatores
inibitrios produzidos pelas clulas leucmicas ou
substituio do espao medular podem suprimir a
hematopoiese normal, resultando em anemia, trombocitopenia e granulocitopenia. A infiltrao de rgos leva ao aumento do fgado, bao e linfonodos,
com envolvimento renal e gonadal ocasional. A infiltrao menngea resulta em achados clnicos associados ao aumento da presso intracraniana (por
exemplo, paralisias do nervo craniano).
Classificao
Originalmente, as leucemias foram definidas
como agudas ou crnicas, com base na expectativa
de vida, mas atualmente classificam-se de acordo
com a maturidade celular. Assim, as leucemias agudas consistem (geralmente em formas blsticas);
as leucemias crnicas consistem de formas celulares mais maduras.
As leucemias agudas so divididas em linfoblsticas (LLA) e mielognicas (LMA). Elas podem ainda ser subdivididas pela sua aparncia morfolgica e
citoqumica, de acordo com a Classificao Franco-
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americana-britnica (FAB) (ver TABELA 138.1) ou por

imunofentipo (ver TABELA 138.2). Os anticorpos
monoclonais especficos de clulas B e T e antgenos
mielides, juntamente com a fluxocitometria, so
muito teis para a classificao de LLA versus LMA,
o que crtico para o tratamento.
As leucemias crnicas tambm so descritas
como linfocticas (LLC) ou mielocticas (LMC).
TABELA 138.2 CLASSIFICAO DA
LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA
SEGUNDO O IMUNOFENTIPO
Linhagem celular
Descrio
Clula B
Redistribuies do gene imunoglobulnico

LLAC-negativa
LLAC-positiva
LLAC-imunoglobulina citoplasmtica positiva
Imunoglobulina de superfcie,
morfologia L3 da Classificao
Franco-americana-britnica
Redistribuies do gene receptor-antgeno
Antgeno T-positivo; receptor
negativo de hemcias ovinas
Antgeno T e receptor positivo
de hemcias ovinas
Indiferenciada
Comum
Pr-B
B
Clula T
Pr-T
T
LLAC = antgeno da leucemia linfoblstica aguda comum.
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As caractersticas gerais da LLA, LMA, LLC e

LMC so mostradas na TABELA 138.3.
As sndromes mielodisplsicas representam
insuficincia da medula ssea, mas com uma proporo insuficiente de blastos (< 30%) para o
diagnstico definitivo de LMA; 40 a 60% de casos
de volume para LMA.
LEUCEMIA AGUDA
uma forma de leucemia em geral rapidamente
progressiva, caracterizada pela substituio de
medula ssea normal por blastos de um clone
que surge da transformao maligna de uma clula-tronco hematopoitica.
As leucemias agudas consistem de leucemia linfoblstica aguda (ou LLA) e leucemia mielognica
aguda (ou LMA).
As clulas leucmicas acumulam-se na medula
ssea, substituem as clulas hematopoiticas normais e disseminam-se para o fgado, bao, linfonodos, SNC, rins e gnadas. Como as clulas so
hematognicas, podem se infiltrar em um rgo ou
stio. A LLA quase sempre envolve o SNC, ao passo que a leucemia monoblstica aguda envolve as
/ 933
gengivas, e a LMA envolve colees localizadas

em um stio (sarcomas ou cloromas granulocticos).
A infiltrao leucmica surge como camadas de
clulas redondas indiferenciadas, geralmente com
ruptura mnima de uma funo orgnica com exceo do SNC e medula ssea. A infiltrao menngea
resulta em aumento da presso intracraniana com
papiledema e paralisia de nervos cranianos. A infiltrao da medula ssea com substituio da hematopoiese normal causa anemia, trombocitopenia
e granulocitopenia.
Sintomas e sinais
Os sintomas de apresentao so geralmente
inespecficos (por exemplo, fadiga, febre, malestar, perda de peso) e refletem a insuficincia
da hematopoiese. Com freqncia, a causa da
febre no encontrada, embora a granulocitopenia possa levar a uma infeco bacteriana muitas
vezes grave. O sangramento geralmente se manifesta por petquias, equimoses fceis com
hemorragia da membrana mucosa (por exemplo, epistaxe), ou irregularidade menstrual. A
hematria e o sangramento GI so incomuns. O
envolvimento inicial do SNC (provocando cefa-
TABELA 138.3 ACHADOS DOS QUATRO TIPOS MAIS COMUNS DE LEUCEMIA AO

DIAGNSTICO
Linfoblstica
aguda
Caracterstica
Mielognica
aguda
Qualquer idade
Linfoctica
crnica
Picos de incidncia
etria
Infncia
Meia-idade e velhice
Concentrao de
leuccitos
Alta em 50%; normal Alta em 60%; normal Alta em 98%;

ou baixa em 50%
ou baixa em 40%
normal ou baixa
em 2%
Mieloctica
crnica
Adulto jovem
Alta em 100%
Contagem diferencial Muitos linfoblastos

de leuccitos
Muitos mieloblastos
Linfcitos pequenos
Toda a srie
mielide
Anemia
Grave em > 90%
Grave em > 90%
Cerca de 50%, leve
Em 80%, mas leve
Plaquetas
Baixas em > 80%
Baixas em > 90%
Baixas em 20 30% Altas em 60%;

baixas em 10%
Linfadenopatia
Comumente
observada
Ocasionalmente
observada
Comumente
observada
Usual e moderada
Esplenomegalia
60%
50%
Outros achados
50% de ocorrncia
no SNC aps 1
ano
Rara ocorrncia
Anemia hemoltica
no SNC;
ocasional
bastonetes de Auer
e hipogamapodem ser vistos
globulinemia
nos mieloblastos
Infreqentemente
observada
Usual e grave
Fosfatase alcalina
leucocitria baixa;
cromossomos Ph
positivos em 85%
Ph = Philadelphia.
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lias, vmito e irritabilidade) incomum. Algumas vezes ocorre dor articular e ssea, especialmente na LLA.
A anemia e trombocitopenia so muito comuns
(75 a 90%). A contagem de leuccitos pode estar
diminuda, normal ou aumentada. Inevitavelmente
encontram-se blastos leucmicos nos esfregaos do
sangue, a no ser que a contagem de leuccitos esteja acentuadamente diminuda. Embora o diagnstico geralmente possa ser feito no esfregao, deve-se
sempre realizar o exame da medula ssea para confirmao. Algumas vezes, o aspirado de medula ssea produz um aspirado hipocelular tornando necessria a bipsia por agulha. A anemia aplstica, a mononucleose infecciosa e deficincia de vitamina B12
e folato devem ser consideradas no diagnstico diferencial de pancitopenia grave.
importante distinguir os blastos de LLA daqueles da LMA atravs de estudos histoqumicos,
citogentica, imunofenotipagem e estudos de biologia molecular. Alm dos esfregaos com os corantes usuais, transferase terminal, mieloperoxidase, preto Sudo B e os corantes histoqumicos especficos e no especficos de esterase freqentemente so teis.
TABELA 138.4 FATORES CLINICAMENTE
IMPORTANTES NA LEUCEMIA AGUDA*
Caracterstica
Leucemia linfoblstica aguda

t(12;21)/FAB L1
t(1;19)
t(8;14), t(2;8), t(8;22)/FAB L3
t(9;22)
t(15;17)/FAB M3
t(8;21)/FAB M2
inv16 (p13;q22)/FAB M4e
7
5
Idosos
Lactentes
Disfuno heptica ou renal
Leucemia secundria
Contagem alta de leuccitos
(> 25.000/L)
Mielodisplasia
Prognstico
Favorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
Muito favorvel
Favorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
Desfavorvel
* Ver tambm TABELA 138.1.

FAB = Classificao Franco-americana-britnica; inv =
inverso; p = brao curto do cromossomo; q = brao longo
do cromossomo; t = translocao; = deleo.
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A cura uma meta realizvel, tanto na LLA como
na LMA, especialmente em pacientes mais jovens. A
subclassificao de acordo com o caritipo ajuda a
esclarecer o prognstico (ver TABELA 138.4).
O primeiro objetivo conseguir a remisso completa, com resoluo de caractersticas clnicas anormais, retorno a contagens sangneas e hematopoiese normais na medula ssea com < 5% de blastos, e
desaparecimento de clone leucmico. A terapia especfica est sendo constantemente melhorada (ver
LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA e LEUCEMIA
MIELOGNICA AGUDA, adiante). Os programas de
tratamento e situaes clnicas so complexos e necessitam de uma equipe experiente. Sempre que possvel, os pacientes devem ser tratados em centros mdicos especializados, particularmente durante as fases crticas (por exemplo, induo remisso).
Cuidado de suporte Cuidado de suporte, o
qual tipicamente maior em pacientes com LMA,
requer servios de banco de sangue, farmacuticos, laboratoriais e de enfermagem de primeira linha. O sangramento, normalmente uma conseqncia de trombocitopenia, em geral responde administrao plaquetria. A anemia (< 86%) tratada
com transfuses de concentrados de hemcias, a
menos que seja causada por hemorragia macia,
a qual pode necessitar de sangue total para restaurar o volume sangneo.
As infeces so graves em paciente neutropnico, imunossuprimido. Devido semelhana com
a sepse bacteriana, mesmo sem a evidncia clnica
de infeco, em pacientes com contagens de neutrfilos < 500/L deve ser iniciado em um tratamento antibitico bactericida de amplo espectro
(por exemplo, ceftazidima, primaxina), que inclui
a cobertura de microrganismos Gram-positivos. De
modo semelhante, para a febre em um paciente
neutropnico, uma combinao de antibioticoterapia deve ser administrada imediatamente aps
serem obtidos estudos e culturas apropriados. As
infeces fngicas esto aumentando em freqncia sendo difceis de diagnosticar. O tratamento
emprico com drogas fungicidas indicado, se uma
terapia antibacteriana no for eficaz em 48 a 72h.
Em pacientes com pneumonite refratria, deve-se
suspeitar de Pnemocystis carinii ou de infeco
viral e confirmada atravs de broncoscopia e lavado broncoalveolar e tratada apropriadamente. A terapia emprica com trimetoprim-sulfametoxazol
(TMP-SMX), anfotericina e aciclovir, quase sempre com transfuses de granulcitos, freqentemente necessria. As transfuses de granulcitos
podem ser teis em pacientes neutropnicos com
sepse Gram-negativa mas no apresenta benefcio
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comprovado como profilaxia. Em pacientes com

imunossupresso induzida por drogas, em risco de
infeces oportunistas, TMP-SMX deve ser administrado para prevenir pneumonia por P. carinii.
Em pacientes que sofrem de lise rpida de clulas leucmicas associada com terapia inicial, hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipercalemia podem
ser prevenidas atravs de rigorosa ateno hidratao, alcalinizao urinria e monitorao eletroltica. A hiperuricemia pode ser minimizada pela
administrao de alopurinol (um inibidor da xantina
oxidase) antes de iniciar a quimioterapia para reduzir a converso de xantina em cido rico.
Embora os princpios bsicos no tratamento da
LLA e LMA sejam semelhantes, os esquemas medicamentosos diferem.
LEUCEMIA LINFOBLSTICA
AGUDA
(Leucemia Linfoctica Aguda)
A LLA a malignidade mais comum em crianas,
com um pico de incidncia nas idades de 3 a 5 anos.
Tambm ocorre em adolescentes e apresenta um pico
secundrio, inferior, em adultos.
Os fatores prognsticos favorveis incluem a idade
de 3 a 7 anos, contagens de leuccitos < 25.000/L,
morfologia FAB L1 (ver TABELA 138.4), um caritipo
celular leucmico com > 50 cromossomos e t(12;21),
e sem doena do SNC ao diagnstico. Os fatores desfavorveis so um caritipo celular leucmico com cromossomos que so normais em nmero, mas anormais
em morfologia (pseudiplides), aumento de idade em
adultos e imunofentipo de clula B com imunoglobulina citoplasmtica ou de superfcie.
Independentemente dos fatores de risco, a semelhana da remisso inicial 95% em crianas e 70 a
90% em adultos. Dentre as crianas, dois teros devero ter uma sobrevida de 5 anos livre da doena e aparentemente estaro curadas. A maioria dos protocolos
investigatrios seleciona pacientes com fatores de risco precrios para terapia mais intensa, uma vez que o
risco e toxicidade do tratamento so sobrecarregados
por maior risco de falha no tratamento levando a bito.
Vrios esquemas enfatizam a introduo precoce
de um esquema intensivo de multidrogas. A remisso pode ser induzida com prednisona oral diariamente e vincristina IV semanalmente, com adio
de antraciclina ou asparaginase. Outras drogas e combinaes, que podem ser introduzidas precocemente no tratamento, so citarabina e etoposida e ciclofosfamida. Em alguns esquemas, administra-se dose
intermediria ou alta de metotrexato IV com auxlio
de leucovorina. As combinaes e suas dosagens so
modificadas conforme a presena de fatores de risco. Um local importante de infiltrao leucmica so
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as meninges (ver MENINGITE CRNICA E SUBAGUDA no Cap. 176); a profilaxia e o tratamento podem
incluir altas doses de metotrexato intratecal, arabinosilcitosina e corticosterides. A irradiao de todo o
crebro ou do nervo craniano pode ser necessria,
sendo essencial para pacientes em alto risco de doena do SNC (por exemplo, contagem de leuccitos e
DHL srica altas, fentipo de clula B).
A maioria dos esquemas inclui tratamento de manuteno com metotrexato e mercaptopurina. A durao da terapia geralmente de 2,5 a 3 anos, mas
pode ser mais breve com esquemas mais intensos
em fases iniciais. Para um paciente em remisso completa contnua por 2,5 anos, o risco de recidiva, aps
a suspenso da terapia, de cerca de 20%, geralmente em um 1 ano. Desse modo, quando for possvel
interromper o tratamento, a maioria dos pacientes
est curada.
A recidiva ocorre geralmente na medula ssea mas
tambm pode ocorrer no SNC ou nos testculos, isolada ou simultaneamente. A recidiva medular um
evento ruim. Embora se possam reduzir as remisses
em 80 a 90% das crianas (30 a 40% dos adultos),
as remisses subseqentes tendem a ser breves. Entretanto, uma pequena proporo de pacientes, que
apresenta recidivas tardias de medula ssea, pode conseguir remisses secundrias prolongadas livres da
doena podendo at se curar. Caso se disponha de um
irmo com sistema HLA compatvel, advoga-se o
transplante de medula ssea (TMO) para pacientes
em segunda remisso (ver Cap. 149).
A doena do SNC pode ser a primeira evidncia
de recidiva, mesmo naqueles que tiveram profilaxia
eficaz do SNC. O tratamento inclui injeo intratecal de metrotexato (com ou sem citarabina ou corticosterides) 2 vezes por semana at o desaparecimento de todos os sinais. A maioria dos esquemas
inclui quimioterapia de reinduo sistmica devido
semelhana de disseminao sistmica de blastos.
O papel da droga intratecal contnua ou irradiao
do SNC no clara. A recidiva testicular pode ser
evidenciada clinicamente por edema firme, indolor,
dos testculos ou ser identificada na bipsia de rotina. Se for clinicamente evidente o envolvimento testicular unilateral, o testculo aparentemente no envolvido deve ser submetido a bipsia. O tratamento
atravs de irradiao dos testculos envolvidos e
administrao de terapia de reinduo sistmica
como no caso de recidiva isolada do SNC.
LEUCEMIA MIELOGNICA AGUDA

(Leucemia Mielide Aguda; Leucemia Mieloctica
Aguda)
A incidncia de LMA aumenta com a idade; a
leucemia aguda comum em adultos. A LMA pode
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ser associada com quimioterapia ou irradiao

(LMA secundria).
As caractersticas prognsticas mais importantes so a idade, fase mielodisplsica precedente,
leucemia secundria, caritipo celular leucmico
(ver TABELA 138.4), contagem de leuccitos e presena de bastonetes de Auer. A classificao FAB
isoladamente no prediz a resposta. As taxas de
induo remisso variam de 50 a 85%. Os pacientes > 50 anos (especialmente aqueles > 65
anos) so menos provveis de conseguir a remisso. A incapacidade de atingir a remisso pode-se
relacionar a bito ou resistncia a drogas decorrente de infeco ou sangramento durante o perodo de hipoplasia.
Ocorre um perodo de sobrevida prolongado,
livre da doena, conforme relatos, em 20 a 40%
de pacientes e aumenta para 40 a 50% em pacientes jovens tratados com TMO. Os pacientes com
LMA secundria apresentam mau prognstico.
A terapia inicial tem o objetivo de induzir a remisso. O tratamento difere muito da LLA pelo fato
de que a LMA responde a algumas drogas. O esquema de induo bsica inclui a citarabina atravs de
infuso IV contnua por 5 a 7 dias, a daunorrubicina
ou idarrubicina administrada IV por 3 dias durante
este perodo. Alguns esquemas incluem 6-tioguanina,
etoposida, vincristina e prednisona, mas suas contribuies no so claras. Geralmente, o tratamento
resulta em mielossupresso significativa; assim, quase sempre por perodos prolongados, clinicamente
antes da recuperao da medula ssea. Durante este
perodo, vital o cuidado preventivo e de suporte
(ver anteriormente).
Na leucemia promieloctica aguda (LPA) e em
alguns outros casos de LMA, a coagulao intravascular disseminada (CID) pode ocorrer apresentao e piorar quando a lise celular leucmica
libera pr-coagulantes. Na LPA, o cido todo-transretinico corrigir a CID em 2 a 5 dias e, quando
em combinao com daunorrubicina ou idarrubicina, pode-se conseguir remisso em 80 a 90% dos
pacientes.
Aps conseguir a remisso, muitos esquemas
envolvem uma fase de intensificao com estas ou
outras drogas; os esquemas de altas doses de citarabina podem aumentar as taxas de remisso, particularmente quando administrados com intensificao em pacientes < 60 anos. Geralmente, no administrada profilaxia de SNC, pois com um melhor
controle da doena sistmica, a leucemia do SNC
uma complicao menos freqente. O tratamento de
manuteno no tem um papel demonstrado em pacientes com LMA que receberam tratamento intensivo. Os locais extramedulares so envolvidos na
recidiva isolada com pouca freqncia.
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LEUCEMIA CRNICA
LEUCEMIA LINFOCTICA
CRNICA
(Leucemia Linftica Crnica)
uma expanso clonal de linfcitos aparentemente maduros, que envolve linfonodos e outros tecidos linfides, com infiltrao progressiva da
medula ssea e presena no sangue perifrico.
Setenta e cinco por cento dos casos so diagnosticados em pacientes > 60 anos. A LLC duas
a trs vezes mais comum em homens que em mulheres. A etiologia desconhecida, mas algumas
so familiares. A leucemia linfoctica crnica (LLC)
rara no Japo e na China e aparentemente no
aumenta em imigrantes japoneses dos EUA, sugerindo um fator gentico.
Patologia
Provavelmente, o acmulo de linfcitos iniciase na medula ssea e dissemina-se para outros tecidos linfides. Geralmente, na doena tardia, a hematopoiese anormal resulta em anemia, neutropenia, trombocitopenia e produo diminuda de
imunoglobulina. Muitos pacientes desenvolvem hipogamaglobulinemia e resposta de anticorpos prejudicada, a qual s vezes parece relacionar-se atividade de clula T supressora. Outra anormalidade
imunorreguladora a suscetibilidade a doenas
auto-imunes caracterizada por anemias imuno-hemolticas (geralmente com teste de Coombs-positivo) ou trombocitopenia. Existe um pequeno risco
de malignidades secundrias.
A descrio tradicional da LLC tem sido o do
subtipo mais comum (ou seja, a forma de clula
B), o que representa quase todos os casos. Em 2 a
3% casos, a expanso clonal de clula T, no tipo,
e at este grupo apresenta um subtipo (por exemplo, grandes linfcitos granulares com citopenias).
Alm disso, foram categorizados outros padres
leucmicos sob LLC: leucemia pr-linfoctica, fase
leucmica de linfoma cutneo de clula T (ou seja,
sndrome de Szary), leucemia de clulas cabeludas, leucemizao de linfomas (ou seja, alteraes
leucmicas observadas nos estgios avanados de
linfoma maligno). A diferenciao desses subtipos
da LLC tpica geralmente franca.
Sintomas e sinais
O incio geralmente insidioso e, com freqncia, diagnosticada inicialmente pelos testes sangneos incidentais ou durante avaliao de linfadenopatia assintomtica. Geralmente, o paciente
sintomtico apresenta queixas inespecficas de fa-
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diga, anorexia, perda de peso, dispnia aos esforos ou a sensao de plenitude abdominal (devido
a um bao aumentado ou ndulos palpveis). Os
achados iniciais incluem linfadenopatia generalizada e hepatomegalia e esplenomegalia de mnima
a moderada. Com a progresso da doena, pode
surgir palidez decorrente de anemia. A infiltrao
cutnea pode ser um achado dos pacientes com LLC
de clulas T. Ocorre uma predisposio infeco
bacteriana na doena tardia devido hipogamaglobulinemia e granulocitopenia.
A caracterstica principal da doena uma linfocitose permanente e absoluta (> 5.000/L) e um
aumento dos linfcitos (> 30%) na medula ssea.
Ao diagnstico pode haver, incomumente, anemia
moderada e trombocitopenia devido infiltrao
da medula ssea (10% dos casos), esplenomegalia
ou anemia imuno-hemoltica e trombocitopenia.
Alguns pacientes tero hipogamaglobulinemia (<
15% dos casos), e ocasionalmente pode-se encontrar o pico de imunoglobulinas sricas monoclonais do mesmo tipo presente na superfcie das clulas leucmicas (2 a 4% dos casos).
Em um paciente assintomtico, a LLC pode ser
diagnosticada a partir de contagens sangneas
anormais. Por outro lado, suspeita-se de LLC num
paciente com incio insidioso de caractersticas
inespecficas, mencionadas anteriormente, que
apresente linfadenopatia generalizada. O diagnstico ento confirmado pelo hemograma e aspirado de medula ssea. A linfocitose reativa associada a infeces virais pode ser diferenciada pelo
quadro clnico e presena de linfcitos atpicos
no esfregao sangneo. As clulas, na LLC de
clulas B, co-expressam os marcadores de clula
B, CD5 e CD23. O diagnstico diferencial simplificado por imunofenotipagem. Os linfomas
linfocticos com uma fase leucmica so associados a clulas circulantes, maiores que as observadas na LLC com ncleos chanfrados proeminentes. As clulas da sndrome de Szary (ou seja,
ncleos cerebriformes) e as leucemias de clulas
cabeludas (ou seja, projees citoplasmticas) tambm so muito distintas.
O estadiamento clnico til para prognstico e
tratamento. Duas abordagens comuns ao estadiamento
so a Rai, que se baseia primariamente nas alteraes
hematolgicas, e a Binet, baseada na extenso da
doena (ver TABELA 138.5).
A sobrevida mdia dos pacientes com LLC de clulas B ou suas complicaes de cerca de 10 anos.
Um paciente nos Estdios 0 a II, ao diagnstico, po-
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TABELA 138.5 ESTADIAMENTO CLNICO

DE LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA
Classificao
e estdio
Rai
Estdio 0
Estdio I
Estdio II
Estdio III
Estdio IV
Binet
Estdio A
Estdio B
Estdio C
Descrio
Linfocitose absoluta de > 10.000/L

no sangue e 30% de linfcitos
na medula ssea
Estdio 0 mais linfonodos aumentados
Estdio I mais hepato ou esplenomegalia
Estdio II mais anemia com Hb
< 11g/dL
Estdio III mais trombocitopenia
com contagens plaquetrias
< 100.000/L
Linfocitose absoluta de > 10.000/L
no sangue e 30% de linfcitos
na medula ssea; Hb 10g/dL,
plaquetas > 100.000/L, 2 stios envolvidos*
O mesmo que para o Estdio A,
mas 3 a 5 stios envolvidos
O mesmo que para o Estdio A ou
B, mas Hb < 10g/dL ou plaquetas < 100.000/L
* Stios considerados: cervical, axilar, inguinal, heptico, esplnico, linftico.
dem ter uma sobrevida de 5 a 20 anos sem tratamento. Um paciente em Estdio III ou IV tem maior probabilidade de ir a bito em 3 a 4 anos do diagnstico.
A progresso para insuficincia da medula ssea em
geral associa-se a uma sobrevida curta. Os pacientes
com LLC so mais provveis de desenvolver malignidades secundrias.
Embora a LLC seja progressiva, alguns pacientes podem ser assintomticos durante anos; no
indicada a terapia at ocorrer progresso ativa ou
sintomas. O cuidado de suporte inclui transfuses
de concentrados de hemcias para a anemia e transfuses plaquetrias, em caso de sangramento associado trombocitopenia, e antimicrobianos para
infeces bacterianas, fngicas ou virais. As ltimas associam-se em geral neutropenia e agamaglobulinemia; portanto, a antibioticoterapia deve ser
bactericida. O herpes zster comum e geralmente dermatmico. A resposta ao aciclovir e drogas
antivirais relacionadas geralmente satisfatria. As
infuses teraputicas de -globulina devem ser consideradas no paciente com hipogamaglobulinemia e
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infeces refratrias ou, como profilaxia, quando ocorrerem duas ou mais infeces em 6 meses.
O tratamento especfico inclui quimioterapia, corticosterides e radioterapia. No se tem comprovado que
o tratamento prolonga a sobrevida. O supertratamento
mais arriscado que o subtratamento.
Quimioterapia As drogas alquilantes, especialmente clorambucil, isoladamente ou com
corticosterides, tem sido utilizada h bastante
tempo para a LLC de clula B. Entretanto, a
fludarabina mais eficaz. As remisses so mais
prolongadas com outros tratamentos, embora a
vantagem da sobrevida no tenha sido demonstrada. O interferon- (IFN-), desoxicoformicina e 2-clorodesoxiadenosina tm sido altamente
eficazes na leucemia de clulas cabeludas. Os
pacientes com leucemia pr-linfoctica e leucemizao de linfomas geralmente necessitam quimioterapia de drogas mltiplas e quase sempre
respondem parcialmente.
Tratamento com corticosterides Anemia
imuno-hemoltica e trombocitopenia so indicaes
para terapia com corticosterides. Prednisona, em
doses de 1mg/kg ao dia, pode ocasionalmente resultar em uma melhora rpida e acentuada de pacientes com LLC avanada, embora a resposta freqentemente seja breve. As complicaes metablicas e o aumento da taxa e da gravidade das infeces exigem cautela para seu uso prolongado. A
prednisona utilizada com fludarabina aumenta o
risco de infeces por P. carinii e Listeria.
Radioterapia Pode-se administrar irradiao
local para as reas de linfadenopatia, ou envolvimento heptico e esplnico, para alvio sintomtico temporrio. A irradiao corprea total em pequenas doses tambm tem sido satisfatria.
LEUCEMIA MIELOCTICA
CRNICA
(Leucemia Mielide Crnica; Leucemia Mielognica
Crnica; ou Leucemia Granuloctica Crnica)
a mieloproliferao clonal causada pela transformao de uma clula-tronco pluripotente e
clinicamente caracterizada por surpreendente
superproduo de granulcitos.
A LMC pode ocorrer em ambos os sexos. Embora possa surgir em qualquer idade, a mdia etria de aproximadamente 45 anos, sendo incomum
antes dos 10 anos de idade.
Patologia
A LMC caracteriza-se por produo excessiva
de granulcitos, primariamente na medula ssea,
mas tambm nos stios extramedulares (por exemplo, bao, fgado). Embora a produo de granul-
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citos predomine, o clone neoplsico inclui hemcias, megacaricitos, moncitos e at algumas clulas T e B. As clulas-tronco normais so retidas e
podem surgir aps a supresso medicamentosa do
clone da LMC. A medula ssea hipercelular, mas
em 20 a 30% de pacientes a mielofibrose desenvolve-se, geralmente aps vrios anos. Na maioria
dos pacientes, o clone da LMC progride para uma
fase acelerada e crise blstica final. Nesse momento, os tumores de clulas blsticas podem se desenvolver em outros stios extramedulares (por
exemplo, SNC, linfonodos, pele).
Sintomas e sinais
Os pacientes quase sempre so assintomticos precocemente; a LMC pode ser diagnosticada durante um hemograma completo incidental.
Em outros pacientes, o incio insidioso de sintomas inespecficos (por exemplo, fadiga, fraqueza, anorexia, perda de peso, febre, sudorese noturna, sensao de plenitude abdominal) podem
suscitar avaliao imediata. Inicialmente, palidez, sangramento e equimoses fceis, bem como
linfadenopatia so incomuns, mas esplenomegalia moderada ou ocasionalmente extrema comum (60 a 70% dos casos). Com a progresso da
doena, pode aumentar a esplenomegalia, ocorrendo palidez e sangramento. Febre, linfadenopatia acentuada e envolvimento cutneo so desenvolvimentos de risco.
No paciente assintomtico, a contagem de leuccitos geralmente < 50.000/L. No paciente sintomtico, a contagem de leuccitos geralmente de
cerca de 200.000/L mas pode atingir 1.000.000/L.
A contagem plaquetria normal ou moderadamente aumentada, e a Hb geralmente > 10g/dL. Nos
esfregaos sangneos, observam-se todos os estgios de diferenciao granuloctica, embora em pacientes com contagens de leuccitos < 50.000/L,
os granulcitos imaturos podem ser incomuns. As
concentraes eosinoflicas e basoflicas podem ser
surpreendemente aumentadas, mas as concentraes linfo e monocticas podem ser normais. Podem estar presentes algumas hemcias nucleadas,
e a morfologia de clulas sangneas normal. A
medula ssea hipercelular ao aspirado e bipsia.
Mesmo ao diagnstico, alguns pacientes podem
apresentar alguma mielofibrose. A fosfatase alcalina leucocitria muito baixa.
O cromossomo Philadelphia (Ph, anteriormente
denominado Ph1) pode ser demonstrado em quase
todos os pacientes (95%) atravs de anlise cromossmica. Embora o cromossomo 22 seja freqentemente referido como o cromossomo Ph, o
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achado correto uma translocao recproca t(9; 22)

com um fragmento do cromossomo 9, contendo o
oncogene c-abl translocado para o cromossomo 22,
onde a fuso a um outro gene bcr resulte em fuso
gentica (ABL-BCR) e em translocao de um fragmento do cromossomo 22 para o cromossomo 9.
ABL-BCR importante na patognese e expresso
da LMC. Em alguns pacientes, a redistribuio do
gene bcr pode ser mostrada por estudos moleculares (Southern blot).
Durante a fase acelerada da progresso da doena, desenvolvem-se anemia e trombocitopenia. Os
basfilos podem aumentar e a maturao granuloctica pode ser defeituosa. A proporo de clulas imaturas e o escore da fosfatase alcalina neutroflica podem aumentar. Na medula ssea, pode se
desenvolver mielofibrose, podendo-se observar os
sideroblastos microscopia. A evoluo de clone
neoplsico pode-se associar ao desenvolvimento de
novos caritipos anormais.
A evoluo posterior pode levar crise blstica
com mieloblastos (60% dos pacientes), linfoblastos
(30%) e megacariocitoblastos (10%). Em 80% desses pacientes, as anormalidades cromossmicas adicionais ocorrem freqentemente.
Diagnstico
A LMC relativamente fcil de diagnosticar
devido esplenomegalia associada, leucocitose com
granulcitos imaturos e eosinofilia e basofilia imaturas, baixos nveis de fosfatase alcalina leucocitria e a presena do cromossomo Ph. No diagnstico diferencial, a leucocitose de pacientes com mielofibrose geralmente associa-se com hemcias nucleadas, hemcias em forma de lgrima, anemia e
trombocitopenia. As reaes leucemides mielides resultantes do cncer ou infeco no se associam com eosinofilia e basofilia absolutas tendo
geralmente um escore aumentado de fosfatase alcalina leucocitria.
Prognstico
A LMC Ph-negativa e a leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) tm um prognstico pior que
a LMC Ph-positiva. Seu comportamento clnico
assemelha-se ao da sndrome mielodisplsica. Com
exceo dos casos em que o TMO pode ser utilizado com sucesso, o tratamento no curativo. Entretanto, o uso de IFN- tem prolongado a sobrevida mdia de 3 a 4 anos para 5 a 8 anos. Dos pacientes, 5 a 10% vo a bito em 2 anos do diagnstico, e
10 a 15% a cada ano subseqente, 90% dos bitos
seguem-se a uma crise blstica ou fase acelerada da
doena. A sobrevida mdia aps crise blstica
de aproximadamente 8 a 12 meses se a remisso
for alcanada.
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/ 939
Tratamento
O objetivo usual do tratamento paliativo, no
a cura. Em geral, os sintomas e os achados fsicos
so diretamente relacionados contagem leucocitria; portanto, a manuteno de uma contagem de
leuccitos total < 25.000/L geralmente ajuda a prevenir os sintomas.
A hidroxiuria e outras drogas mielossupressivas
podem manter o paciente assintomtico por perodos prolongados, atravs da manuteno da contagem total de leuccitos < 10.000/L, mas as remisses verdadeiras no foram alcanadas, uma vez que
persiste o clone Ph-positivo na medula. Um TMO
de um doador compatvel durante a fase inicial da
doena pode resultar em perodos prolongados livres da doena e em desaparecimento permanente
do clone Ph-positivo; o TMO durante a fase acelerada ou de crise blstica tem sido menos bem-sucedido (ver tambm Cap. 149). Na LMC Ph-positiva, o
IFN- produz remisso hematolgica, com o desaparecimento de clulas Ph-positivas na medula em
20 a 25% dos pacientes, e prolonga a sobrevida. O
IFN- 3 a 5 milhes de unidades/m2 ao dia s.c. o
tratamento de escolha para a maioria dos pacientes;
acrescentar citarabina benfico.
A hidroxiuria a droga citotxica de escolha se
o IFN no puder ser utilizado. A droga tem toxicidade cumulativa pequena, mas deve ser administrada
continuamente devido sua ao de curta durao.
As contagens de leuccitos aumentam, em geral, logo
aps a interrupo da droga. A dose inicial geralmente 1 a 2g ao dia VO em doses igualmente divididas. As contagens sangneas devem ser seguidas a
cada 1 a 2 semanas e a dose ajustada de acordo.
O bussulfam no mais recomendado. Outras drogas mielossupressivas tm sido utilizadas para tratar
a fase crnica da LMC, incluindo 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, melfalan e ciclofosfamida. Entretanto,
como nenhum estudo demonstrou a superioridade
dessas drogas, elas no so preferidas hidroxiuria.
Embora a irradiao esplnica seja raramente
utilizada, pode ser til em casos refratrios de LMC
ou em pacientes terminais com esplenomegalia
acentuada. A dose total geralmente varia de 6 a
10Gy liberadas em fraes de 0,25 a 2Gy ao dia. O
tratamento deve comear com doses muito baixas
e avaliao cuidadosa da contagem de leuccitos.
A resposta geralmente desapontadora.
A esplenectomia pode aliviar o desconforto
abdominal, melhorar a trombocitopenia e aliviar as
necessidades de transfuso, quando a esplenectomia no pode ser controlada com quimioterapia e
irradiao. No h evidncia de que a esplenectomia desempenha um papel significante durante a
fase crnica de LMC.
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O tratamento durante a fase de transformao blstica atinge a remisso em cerca de 50%

dos pacientes com transformao linfoblstica; os
esquemas usados baseiam-se no tipo celular da crise
blstica. As remisses e sobrevida tendem a ser
breves. Em 20 a 25% dos pacientes com transformao mieloblstica, as remisses podem ser conseguidas, mas geralmente a sobrevida breve.
SNDROME
MIELODISPLSICA
um distrbio clonal proliferativo em que a medula ssea normal ou hipercelular associa-se
mielopoiese ineficaz e anormal.
A sndrome mielodisplsica (SMD) um grupo de sndromes (pr-leucemia, anemias refratrias, leucemia mieloctica crnica Ph-negativa,
leucemia mielomonoctica crnica, metaplasia
mielide agnognica) comumente observada em
pacientes > 50 anos. Sua incidncia desconhecida, mas est aumentando, provavelmente em
parte devido ao aumento de proporo de idosos
na populao e um aumento no tratamento associado a leucemias. A exposio ao benzeno e radiao podem se relacionar ao seu desenvolvimento. Na fase pr-leucmica de algumas das leucemias secundrias (por exemplo, aps exposio a
droga ou txico), produo celular defeituosa ou
alterada pode ser observada com as caractersticas diagnsticas de mielodisplasia.
Patologia
A SMD caracteriza-se por proliferao clonal de
clulas heatopoiticas, incluindo as formas eritride
e megacarioctica. A medula ssea normal ou hipercelular, e a hematopoiese ineficaz causa citopenias
variveis, sendo a mais freqente a anemia. O distrbio na produo celular tambm associado com
as anormalidades celulares morfolgicas na medula
e no sangue. Pode ocorrer hematopoiese extramedular, levando hepatomegalia e esplenomegalia. A
mielofibrose est ocasionalmente presente ao diagnstico ou se desenvolve durante o curso da SMD.
A classificao, de acordo com o sistema FAB,
mostrada na TABELA 138.6. O clone da SMD instvel e tende a progredir para LMA.
Sintomas e sinais
O paciente apresenta-se com quadro clnico varivel, dependendo da classificao da SMD e do
grau de distrbio dehematopoiese. Os sintomas iniciais podem ser fraqueza e fadiga associadas com
anemia. Dependendo do grau de anormalidades funcionais e numricas de plaquetas e leuccitos, podem estar presentes sangramento e febre associados
com infeco. Outros achados inespecficos incluem
anorexia, perda de peso e uma sensao de plenitude abdominal (causada por espleomegalia).
A anemia a caracterstica mais comum, geralmente associada macro e anisocitose. Com os
TABELA 138.6 SNDROME MIELODISPLSICA: ACHADOS MEDULARES E SOBREVIDA

Classificao
Sobrevida mdia
(anos)
Critrios
Anemia refratria
Anemia com reticulocitopenia, medula normal ou hipercelular

com hiperplasia eritride e diseritropoiese; blastos 5%
Anemia refratria com

sideroblastos
excesso de blastos
O mesmo que a anemia refratria com sideroblastos anelados

> 15% de CMN
Alguma citopenia de 2 ou mais linhagens celulares com anormalidades morfolgicas das clulas sangneas; medula hipercelular com diseritropoiese e degranulopoiese; blastos =
5 a 20% de CMN
Leucemia mielomonoctica crnica
O mesmo que anemia refratria com excesso de blastos com

monocitose absoluta no sangue; aumento significativo nos
precursores de moncitos medulares
Anemia refratria com excesso de blastos com 1 ou mais do
seguinte: 5% dos blastos no sangue, 20 a 30% dos blastos na
medula, bastonetes de Auer nos precursores de granulcitos
1,5

excesso de blastos
em transformao
CMN = clulas medulares nucleadas.
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1,5
0,5
CAPTULO 139 LINFOMAS
contadores celulares automticos, essas alteraes

so indicadas por aumento de volume corpuscular
mdio (VCM) e amplitude de volume de distribuio de hemcias (RDW). Algum grau de trombocitopenia usual; ao esfregao sangneo, as plaquetas variam em tamanho, e algumas parecem
hipogranulares. A contagem de leuccitos pode ser
normal, aumentada ou diminuda. A granularidade
citoplasmtica neutroflica anormal, com anisocitose e nmeros variveis de grnulos. Os eosinfilos tambm podem ter granularidade anormal.
Podem ser observadas pseudoclulas de PelgerHut. A monocitose caracterstica do subgrupo
de leucemia mielomonoctica crnica, e clulas
mielides imaturas podem ocorrer nos subgrupos
menos diferenciados. O padro citogentico geralmente anormal, com uma ou mais anormalidades citogenticas clonais quase sempre envolvendo os cromossomos 5 ou 7.
Diagnstico
A SMD deve ser considerada em um paciente com
anemia refratria inexplicada e confirmada por uma
medula ssea normal ou hipercelular, com as caractersticas morfolgicas associadas de dismielopoiese.
A proporo de blastos < 30%. Em alguns pacientes, as caractersticas megaloblsticas podem indicar a necessidade de medir os nveis de folato e vitamina B12. Uma anormalidade citogentica clonal
adicional estabelece o diagnstico. O sangue e a
/ 941
medula ssea devem ser cuidadosamente examinados para definir a classificao FAB.
O prognstico altamente dependente da classificao (ver TABELA 138.6) e de alguma doena
associada. Os pacientes com anemia refratria ou
anemia refratria com sideroblastos so menos provveis de progredir para formas mais agressivas
podendo ir a bito por causas no relacionadas.
No h tratamento estabelecido para SMD. O
tratamento de suporte com transfuses de hemcias, conforme indicado, e antibioticoterapia para
infeco. Em alguns pacientes, o tratamento com
citocina (eritropoietina para suportar necessidades
de hemcias, fator estimulante de colnia de granulcitos para controlar granulocitopenia sintomtica grave, e, quando disponvel, trombopoietina
para trombocitopenia grave) pode servir como importante suporte hematopoitico. O TMO alognico
no recomendado para pacientes > 50 anos. Os
fatores estimulantes de colnia (por exemplo, fator
estimulante de colnia de granulcitos, fator estimulante de colnia de granulcitos e macrfagos)
aumentam as contagens de neutrfilos e a produo de eritropoietina em 20 a 25% de casos, mas a
vantagem de sobrevida no tem sido demonstrada.
A resposta da SMD quimioterapia da LMA semelhante da LMA, aps serem consideradas idade e caritipo.
139 / LINFOMAS
So um grupo heterogneo de neoplasias que surgem nos sistemas reticuloendoteliais e linfticos.
Os principais tipos so a doena de Hodgkin e
linfoma no-Hodgkin. Um tipo incomum a micose fungide.
DOENA DE HODGKIN
uma proliferao maligna disseminada de clulas tumorais que surgem do sistema linforreticular, envolvendo especialmente o tecido linfonodal e medula ssea.
Incidncia e etiologia
Anualmente, nos EUA, 6.000 a 7.000 novos casos so diagnosticados. A proporo homem:
mulher de 1,4:1. A doena de Hodgkin rara
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antes da idade de 10 anos e observa-se uma distribuio etria bimodal, com um pico dos 15 a 34
anos e outro aps os 60 anos. Entretanto, o segundo pico pode ser um artefato de diagnstico patolgico impreciso, uma vez que a maioria dos casos diagnosticados aps os 60 anos so um grau
intermedirio de linfomas no-Hodgkin (LNH
ver adiante). Os estudos epidemiolgicos no encontram evidncias de disseminao horizontal.
A causa desconhecida, mas os pacientes com a
doena de Hodgkin parecem apresentar suscetibilidade gentica (conforme demonstrado em estudos com gmeos) e associaes ambientais (por
exemplo, ocupao, como o caso dos trabalhadores da madeira; infeco pelo vrus EpsteinBarr; infeco por HIV).
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Patologia
O diagnstico depende da identificao de clulas de Reed-Sternberg (clulas grandes binucleadas) nos linfonodos ou outros locais. Os infiltrados
celulares de fundo so heterogneos e consistem
de histicitos, linfcitos, moncitos, plasmcitos e
eosinfilos. A doena de Hodgkin tem quatro
subtipos histopatolgicos (ver TABELA 139.1).
As clulas de Reed-Sternberg em geral so
CD15+ e CD30+ imunofenotipagem. A doena
de Hodgkin, com predominncia de linfcitos, pode
ser confundida com LNH de clulas B rica em clulas T; esclerose nodular, celularidade mista e
doena de Hodgkin com depleo de linfcitos
podem ser confundidas com LNH de clulas grandes anaplsicas Ki-1.
Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais relacionam-se primariamente ao local, quantidade e extenso do envolvimento da massa nodal. A maioria dos pacientes
apresenta-se com adenopatia cervical e mediastinal, mas sem queixas sistmicas. Outras manifestaes desenvolvem-se medida que a doena dissemina-se atravs do sistema reticuloendotelial,
geralmente entre stios contguos. A taxa de progresso varia de acordo com o subtipo histolgico
(ver TABELA 139.1). Prurido intenso pode ocorrer
inicialmente; febre, sudorese noturna e perda de
peso so freqentes quando esto envolvidos nodos
internos (volumes mediastinais e retroperianais);
vsceras (fgado) ou medula ssea. A febre de PelEbstein (alguns dias a vrias semanas de temperatura normal ou anormal) ocorre ocasionalmente.
Embora o mecanismo no seja claro, pode ocorrer
dor imediata em reas enfermas, aps ingesto de
bebida alcolica, proporcionando uma evidncia
precoce para o diagnstico.
O envolvimento sseo pode produzir dor com

leses vertebrais osteoblsticas (vrtebras marmreas) e raramente leses osteolticas com fratura
por compresso. A pancitopenia ocasionalmente
causada por invaso da medula ssea, geralmente
pelo tipo de depleo de linfcitos. A invaso
epidural, que comprime a medula espinhal, pode
levar paraplegia. Podem resultar sndrome de
Horner e paralisia larngea quando os linfonodos
aumentados comprimem respectivamente os nervos simpticos cervicais e larngeos recorrentes.
Dores neurlgicas seguem-se compresso de razes nervosas. Raramente, ocorrem leses intracranianas, gstricas e cutneas e, se presentes, sugerem doena de Hodgkin associada ao HIV.
A obstruo intra ou extra-heptica do ducto biliar
por massas tumorais produz ictercia. O edema de
membro inferior pode seguir-se obstruo linftica
na pelve ou virilha. A compresso traqueobrnquica
pode causar grave dispnia e sibilo. A infiltrao do
parnquima pulmonar pode simular consolidao
lobar ou broncopneumonia e resultar em cavitao
ou abscesso pulmonar.
A maioria dos pacientes apresenta um defeito
lentamente progressivo da imunidade tardia ou
mediada por clulas (funo de clulas T), que contribui para a doena avanada, com infeces comuns bacterianas e no habituais, fngicas, virais
e por protozorios (ver Cap. 151). A imunidade
humoral (produo de anticorpos) ou a funo da
clula B est deprimida na doena avanada. H
evidncia de caquexia. Os pacientes freqentemente
morrem devido sepse.
Pode estar presente leucocitose polimorfonuclear
leve a moderada. Pode ocorrer linfocitopenia inicialmente, podendo tornar-se pronunciada na doena avanada. A eosinofilia est presente em cerca
TABELA 139.1 SUBTIPOS HISTOPATOLGICOS DA DOENA DE HODGKIN

Tipo
Predomina o linfcito
Esclerose nodular
Apresentao
Algumas clulas de Reed-Sternberg

e muitos linfcitos
Tecido fibroso denso* circunda ndulos
de tecido de Hodgkin
Incidncia
Progresso
3% Relativamente lenta ou indolente
67% Progresso intermediria ou moderada;

relativamente lenta ou indolente
(ocasionalmente)
Celularidade mista
Um nmero moderado de clulas de
25% Progresso intermediria ou
Reed-Sternberg com um infiltrado misto
moderada; agressiva
de fundo
Depleo de linfcitos Numerosas clulas de Reed-Sternberg e
5% Agressiva
fibrose extensa
* Mostra caracterstica de birrefringncia com luz polarizada.
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de 20% dos pacientes, podendo-se observar trombocitose. A anemia, freqentemente microctica, em

geral desenvolve-se na doena avanada. Na anemia avanada, a reutilizao defeituosa de ferro
caracterizada por ferro srico baixo, capacidade de
ligao de ferro baixa e aumento do ferro medular.
Pode surgir hiperesplenismo, mas principalmente
em pacientes com esplenomegalia acentuada. A elevao dos nveis sricos de fosfatase alcalina, geralmente indica envolvimento da medula ssea ou
fgado, ou ambos. Aumentos na fosfatase alcalina
leucocitria, haptoglobina srica, VHS, cobre srico e outros reagentes da fase aguda geralmente refletem doena ativa.
Diagnstico
O complexo de sintomas de aumento de linfonodos (especialmente cervicais) e adenopatia mediastinal, com ou sem febre, sudorese noturna e perda de
peso, sugere linfoma; entretanto, a doena de Hodgkin,
pode ser definitivamente diagnosticada atravs de bipsia linfonodal, que revela presena de clulas de ReedSternberg em um quadro histolgico caracterstico. A
doena de Hodgkin muito rara na ausncia de linfadenopatia. A bipsia de amostras pode ento ser obtida da medula ssea, fgado ou outro tecido parenquimatoso. Os anticorpos monoclonais para certos antgenos nas clulas de Reed-Sternberg (por exemplo,
LeM1 [CD15] e CD30 [Ber-H2]) so importantes
em certos casos que podem ser confundidos com linfoma no-Hodgkin.
O diagnstico diferencial da doena de Hodgkin
versus linfadenopatias causadas por mononucleose
infecciosa, toxoplasmose, citomegalovrus, LNH ou
leucemia pode ser difcil. O quadro clnico tambm
pode ser simulado por carcinoma broncognico, sarcoidose, TB e diversas doenas com esplenomegalia como achado predominante (ver Cap. 141).
Estadiamento
Radioterapia, quimioterapia ou combinao de ambas so potencialmente curativas, mas a extenso ou
estdio da doena deve ser primeiramente descrito. O
sistema de estadiamento Ann Arbor comumente utilizado (ver TABELA 139.2). A modificao de Cotswold
ao estadiamento de Ann Arbor utiliza X para designar
um stio volumoso de doena (> um tero do dimetro
torcico ou > 10cm de dimetro).
Os procedimentos no invasivos para o estadiamento incluem TC do trax, abdome e pelve e cintilografia por glio. A cintilografia ssea e a IRM
geralmente no so necessrias. A linfangiografia
pode ser indicada em pacientes com TC abdominal
e plvica. Os estudos clnicos, que tentam detectar
a doena abaixo do diafragma, podem ser falsamente positivos ou negativos (incluindo esplenec-
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/ 943
tomia), bipsia de linfonodos mesentricos e

retroperineais (especialmente aqueles aumentados
TC ou linfangiografia) e bipsia de ncleo da medula ssea e de fgado devem ser consideradas quando decises teraputicas sero significativamente
afetadas. Entretanto, indicaes de estadiamento
por laparotomia tm diminudo significativamente. Podem ser considerados somente pacientes cujo
estdio clnico seja IIA, ou menor, e nos quais seja
planejada a irradiao de campo em manto. Se o
paciente ir receber quimioterapia, no necessrio o estadiamento por laparotomia.
Tratamento
Os esquemas de qumio ou radioterapia curam a
maioria dos pacientes. A doena nodal pode ser
erradicada em > 95% dos casos com 4 a 4,5 semanas de 4.000 a 4.400cGy dentro da rea tratada. Alm
disso, a irradiao das regies adjacentes (campo
estendido) a 3.600cGy padro, visto que a doena
dissemina-se rapidamente por contigidade. Os pacientes com subclassificao E tambm podem responder radioterapia, embora quase sempre se recomendem a qumio e a radioterapia combinadas. O
tratamento baseado principalmente em pacientes
patologicamente estadiados, embora pacientes selecionados possam ser considerados para a radioterapia primria sem estadiamento patolgico.
TABELA 139.2 ESTADIAMENTO DE ANN
HARBOR DA DOENA DE HODGKIN E
LINFOMA NO-HODGKIN
Estgio*
I
II
III
1
2
IV
Critrios
Apenas em um linfonodo
Em dois ou mais linfonodos no mesmo
lado do diafragma
Nos linfonodos, bao, ou ambos, e ambos os lados do diafragma
Acima dos vasos renais (por exemplo, ndulos do bao; esplnicos, hilares, celacos e portais)
No abdome inferior (ndulos periarticos,
plvicos ou inguinais)
Envolvimento extranodal (por exemplo,
medula ssea, pulmo, fgado)
* Subclassificao E indica envolvimento extranodal adjacente ao linfonodo envolvido (por exemplo, doena dos ndulos mediastinais e adenopatia hilar com infiltrao pulmonar
adjacente so classificadas como Estdio IIE). Os estdios
podem ser ainda classificados por A para indicar ausncia ou
B para indicar presena de sintomas constitucionais (perda de
peso, febre ou sudorese noturna). Os sintomas B geralmente
ocorrem nos Estdios III e IV (20 a 30% de pacientes).
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A doena nos Estdios I, IIA e IIB pode ser

tratada com radioterapia isolada, com uso de campo estendido para incluir todas as reas com linfonodos acima do diafragma e, na maioria dos casos,
os linfonodos periarticos para a bifurcao da aorta
e pedculo esplnico. Esse tratamento cura cerca
de 80% dos pacientes. A cura refere-se a estar livre
da doena por 5 anos aps a terapia, aps os quais
a recidiva muito rara. Em pacientes com doena
mediastinal volumosa, a radioterapia isoladamente apresenta uma alta taxa de recorrncia; a quimioterapia seguida de radioterapia resulta em um
sobrevida livre de recidiva em cerca de 75% dos
pacientes. Em pacientes selecionados no Estdio
IA da doena e esclerose nodular ou histologia com
predominncia de linfcitos, somente radioterapia
com campo em manto pode ser suficiente.
Para a doena no Estdio IIIA1, a irradiao
nodal total (de manto e Y invertido) resulta em
sobrevida global de 85 a 90%, com sobrevida livre
de doena de 65 a 75% em 5 anos. Em casos selecionados (por exemplo, apenas doena esplnica
mnima), uma radioterapia menos intensiva (omisso do campo plvico) tem sido igualmente eficaz.
Entretanto, para a maioria dos pacientes que apresente a doena nos Estdios IIB e IIIA1, a qumio e
a radioterapia so geralmente indicadas. Para a
doena no Estdio IIIA2, a combinao de quimioterapia geralmente utilizada com ou sem radioterapia de regies ganglionares volumosas. Tmse obtido taxas de cura de 75 a 80%.
Visto que a radioterapia isolada no consegue
curar a doena de Hodgkin no Estdio IIIB, necessria a quimioterapia combinada isolada ou esse
tratamento combinado com radioterapia. As taxas
de sobrevida variam de 70 a 80%.
No Estdio IVA e doena B, a combinao de
quimioterapia, particularmente MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona) ou
ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina,
dacarbazina) tem produzido remisso completa em
70 a 80% dos pacientes com > 50% livres de doena e provavelmente curados em 10 a 15 anos. O
esquema ABVD tornou-se o padro para a maioria dos casos baseados nos resultados de estudos
randomizados recentes. O uso de MOPP e ABVD
alternados ou de combinaes hbridas no tmse comprovado superiores ao esquema ABVD em
estudos prospectivos. Outras drogas eficazes incluem as nitrosurias, ifosfamida, cisplatina ou
carboplatina e etoposida. Os pacientes que no
conseguem obter cura completa ou recidiva em 6
a 12 meses apresentam um mau prognstico. Os
transplantes autlogos, utilizando medula ssea,
produtos celulares perifricos, tm sido realizados em pacientes selecionados; os esquemas de
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recuperao geralmente no so curativos. Os

transplantes autlogos podem curar at 50% dos
pacientes fisicamente elegveis intensificao do
tratamento e responsivos induo de quimioterapia de recuperao. Os transplantes alognicos
no se demonstraram superiores no sendo recomendados. Os transplantes autlogos tambm esto sendo estudados em pacientes de alto risco ao
diagnstico inicial.
LINFOMAS
NO-HODGKIN
a proliferao monoclonal maligna de clulas linfides em stios do sistema imunolgico, incluindo
linfonodos, medula ssea, bao, fgado e trato GI.
A classificao patolgica dos linfomas noHodgkin (LNH) continua a evoluir, refletindo novos conhecimentos sobre as clulas em bases biolgicas e etiolgicas dessas doenas. A evoluo
do LNH varia de indolente e inicialmente bem-tolerado a rapidamente fatal. Um quadro semelhante
ao da leucemia pode-se desenvolver em at 50%
das crianas e em aproximadamente 20% dos adultos com alguns tipos de LNH.
Incidncia e etiologia
O LNH ocorre mais freqentemente que a doena de Hodgkin. Anualmente, nos EUA, cerca de
50.000 novos casos so diagnosticados em todas as
faixas etrias e a incidncia eleva-se com a idade.
Sua causa desconhecida, embora, como as leucemias, as evidncias experimentais substanciais sugiram uma causa viral para alguns linfomas. Por
exemplo, o retrovrus da leucemia-linfoma de clulas T humano (HTLV-1) foi isolado e parece ser endmico no sudeste do Japo, Caribe, Amrica do Sul
e sudeste dos EUA. A doena aguda do adulto caracteriza-se por uma evoluo clnica fulminante,
com infiltrados cutneos, linfadenopatia, hepatosplenomegalia e leucemia. As clulas leucmicas so
clulas T malignas, muitas delas com ncleos
convolutos. Freqentemente, desenvolve-se hipercalcemia relacionada a fatores humorais, ao invs
da invaso medular direta.
Tem-se observado em pacientes aidticos uma
incidncia aumentada de LNH, particularmente
dos tipos imunoblstico, e de clulas no clivadas
(linfoma de Burkitt). Tem-se relatado envolvimento primrio do SNC e doena disseminada. Em
cerca de 30% dos casos, os linfomas geralmente
so precedidos por linfadenopatia generalizada,
sugerindo que a estimulao policlonal de clulas
B precede a gnese do linfoma. As redistribuies
do gene C-myc so caractersticas de linfomas as-
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sociados AIDS. A resposta quimioterapia possvel, mas a toxicidade comum e as infeces

oportunistas continuam a ocorrer, resultando em
breve sobrevida.
Patologia
A Working Formulation classifica o LNH
nas categorias de prognsticos com implicaes teraputicas como segue (NOTA As designaes
prognsticas so baseadas em dados de sobrevida
de pacientes tratados antes de 1980 e podem no
refletir precisamente os resultados em pacientes
submetidos a tratamento moderno, conforme discutido em Tratamento, adiante):
Linfomas de baixo grau (38%): de clulas pequenas clivadas e foliculares e difusas; de clulas pequenas e grandes foliculares mistas.
Linfomas de grau intermedirio (40%): de clulas grandes foliculares; de clulas pequenas
clivadas; de clulas grandes e pequenas; clulas
grandes difusas.
Linfomas de alto grau (20%): linfoma imunoblstico; linfoma linfoblstico; clulas pequenas
clivadas; linfoma de clulas pequenas (tipo
Burkitt e no-Burkitt).
Linfomas diversos (2%): linfomas compostos,
micose fungide, histioctico verdadeiro e outros
tipos no classificveis.
Uma nova classificao patolgica, a REAL
(Revised European-American Lymphoma Classification), foi introduzida recentemente sendo gradualmente adotada. Esta classificao valiosa para
identificar entidades no reconhecidas na Working
Formulation e possui capacidade especial para incorporar imunofentipo, gentipo e citogentica nas
categorias diagnsticas. Entre os mais novos linfomas importantes esto os tumores linfides associados mucosa (TLAM ver Cap. 23); linfoma
de clulas em manto, uma doena de mau prognstico anteriormente classificada como linfoma de
clulas pequenas clivadas, e o linfoma anaplsico
de clulas grandes (linfoma Ki-1).
A imunofenotipagem, usando tecido tumoral
fresco ou fixado, revela que 80 a 85% dos LNH
originam-se de clulas B, 15% de clulas T e < 5%
de histicitos verdadeiros (moncitos-macrfagos)
ou clulas nulas indefinidas. Alm disso, estudos
imunolgicos tm mostrado que os linfomas originam-se de diferentes estgios da ativao e diferenciao linfides normais. Entretanto, exceto em
certos linfomas de clulas T, a classificao imunolgica no desempenha um papel importante na
estratgia do tratamento.
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Sintomas e sinais
Embora existam diversas manifestaes clnicas,
muitos pacientes apresentam-se com linfadenopatia perifrica assintomtica. Os linfonodos aumentados so fibroelsticos e isolados e tornam-se posteriormente coalescentes. A doena local aparente, em alguns pacientes, mas a maioria apresenta
reas mltiplas de envolvimento. O anel de Waldeyer
(especialmente as amgdalas) o local ocasional
de envolvimento. A linfadenopatia mediastinal e retroperitoneal pode causar sintomas de compresso
em diversos rgos. Os locais extranodais podem
dominar o quadro clnico (por exemplo, o envolvimento gstrico pode simular carcinomas GI, e o
linfoma intestinal pode causar sndrome de malabsoro). A pele e os ossos esto envolvidos inicialmente em 15% dos pacientes com linfoma de clulas grandes difusas e em 7% com linfoma linfoctico pequeno. Cerca de 33% dos pacientes, com
dor abdominal extensa ou doena torcica desenvolvem ascite quilosa ou derrame pleural (ver Cap.
80), respectivamente, devido obstruo linftica.
Perda de peso, febre, sudorese noturna e astenia
indicam doena disseminada.
Dois problemas so comuns no LNH, mas raros
na doena de Hodgkin: 1. congesto e edema facial e cervical podem resultar da presso na veia
cava superior (veia cava superior ou sndrome mediastinal superior); e 2. compresso ureteral dos linfonodos plvicos pode interferir no fluxo urinrio
e causar insuficincia renal secundria.
A anemia est presente no incio da doena em
cerca de 33% dos pacientes e eventualmente desenvolve-se na maioria. Ela pode ser causada por sangramento devido a envolvimento GI ou a nveis baixos de plaquetas, hemlise devido a hiperesplenismo ou anemia hemoltica Coombs-positiva, infiltrao da medula ssea pelo linfoma, ou supresso
medular devido a drogas ou irradiao. A fase leucmica desenvolve-se em 20 a 40% dos linfomas
linfocticos e raramente em linfomas de grau intermedirio. Os linfomas de alto grau freqentemente
podem ser leucmicos. A hipogamaglobulinemia
devido diminuio progressiva da produo de imunoglobulinas ocorre em 15% dos pacientes e pode
predispor infeco bacteriana sria.
O linfoma de clulas grandes Ki-1-positivo,
linfoma de subgrupo de grau intermedirio (clulas grandes difusas), que afeta tanto crianas como
adultos atravs do antgeno Ki-1 (CD30) em clulas malignas. O CD30 tambm observado em clulas Reed-Sternberg, ao passo que o CD15 limitase doena de Hodgkin. Os linfomas so heterogneos; a imunofenotipagem mostra que 75% dos
casos so originrios das clulas T, 15% dos casos
so originrios de clulas B e 10% no so classifi-
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cados. Os pacientes apresentam leses cutneas

rapidamente progressivas, adenopatia e leses viscerais. Podem ser confundidos com doena de
Hodgkin ou carcinoma metasttico.
Em crianas, o LNH pode ser de clulas pequenas no clivadas (linfoma de Burkitt), de clulas grandes, difusas ou do tipo linfoblstico. Os linfomas
infantis apresentam problemas diferentes (por exemplo, envolvimento GI ou menngeo) e so tratados
de modo diferente dos linfomas de adultos. O tipo
linfoblstico representa uma variao da leucemia
linfoblstica aguda (tipo clulas T), j que ambas
tm predileo pela medula, sangue perifrico, pele
e envolvimento SNC, e os pacientes freqentemente apresentam-se com adenopatia mediastinal e sndrome da veia cava superior. Linfomas foliculares
so raramente observados em crianas.
Diagnstico
O LNH deve ser diferenciado da doena de Hodgkin,
leucemias aguda e crnica, carcinoma metasttico,
mononucleose infecciosa, TB (especialmente TB primria com adenopatia hilar) e outras causas de linfadenopatia, incluindo pseudolinfoma devido fenitona. O diagnstico pode ser feito somente pelo estudo
histolgico do tecido excisado. A destruio da arquitetura linfonodal normal e invaso da cpsula e gordura adjacente por clulas neoplsicas caractersticas so
os critrios histolgicos habituais. Os estudos imunofenotpicos para determinao da origem das clulas
identificaro os subtipos especficos e auxiliaro a definir o prognstico e podero ser teis s decises teraputicas (ver adiante). A demonstrao da presena do
antgeno leucocitrio comum CD45 por imunoperoxidase descarta carcinoma metasttico, que freqentemente est no diagnstico diferencial das malignidades indiferenciadas. O teste para antgeno comum
de superfcie pode ser feito sobre tecidos fixados. A
maioria dos estudos de marcadores de superfcie tam-
bm podem ser feitos em tecidos fixados com mtodos de imunoperoxidase.A redistribuio gentica (para
documentar clonalidade de clulas T ou B) e citogentica requerem tecido fresco.
Estadiamento
Existe LNH localizado, mas a doena disseminada em cerca de 90% dos linfomas foliculares
e 70% dos linfomas difusos, quando reconhecidos pela primeira vez. Os procedimentos de estadiamento clnico so os mesmos indicados para
a doena de Hodgkin (ver anteriormente), com exceo da laparotomia e esplenectomia, que raramente so necessrias. TC de abdome e pelve podem revelar locais de doenas pararticas e mesentricas. O estadiamento final de LNH (ver TABELA 139.2) semelhante ao da doena de Hodgkin;
entretanto, baseia-se mais freqentemente em
achados clnicos que em achados patolgicos.
Inicialmente, os sintomas constitucionais tendem
a ser menos comuns no LNH que na doena de
Hodgkin e no alteram o prognstico. A infiltrao
de rgos mais disseminada e a medula ssea e o
sangue perifrico podem estar envolvidos. Deve-se
obter bipsia de medula ssea para determinao do
envolvimento medular em todos os pacientes, quando se altere a recomendao de tratamento (por
exemplo, seleo de irradiao isolada para linfoma
localizado de baixo grau, considerando a terapia intratecal para linfoma de grau intermedirio, determinando o International Prognostic Index [IPI]).
A histopatologia, estdio da doena e (em alguns relatrios) resultados de estudos de marcador
de superfcie influenciam significativamente o
prognstico e resposta ao tratamento. Os pacientes
com linfomas de clulas T geralmente apresentam
um prognstico pior que aquele para os tipos de
TABELA 139.3 RESULTADO SEGUNDO O GRUPO DE RISCO DEFINIDO PELO

INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX
Grupo de
risco
Baixo
Baixo-intermedirio
Alto-intermedirio
Alto
Fatores de
risco (n)
Pacientes*
(%)
0 ou 1
2
3
4 ou 5
35
27
22
16
Resposta
completa
Sobrevida
de 2 anos
livre de
Sobrevida
de 5 anos
livre de
(%)
recidiva (%)
87
67
55
44
79
66
59
58
recidiva (%)
Sobrevida
de 2 anos
(%)
Sobrevida
de 5 anos
(%)
70
50
49
40
84
66
54
34
73
51
43
26
* Total de 2.031 pacientes, incluindo 1.385 na amostra de treinamento e 646 na amostra de validao.
Adaptado a partir de The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for
aggressive non-Hodgkins lymphoma. N. Engl. J. Med. 329(14):987-994, 1997.
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clulas B, embora os resultados dos programas recentes de tratamento intensivo possam minimizar
essa diferena. Outros fatores que afetam adversamente o prognstico so o mau estado, idade > 60
anos, nvel elevado de DHL, massas tumorais volumosas (dimetro > 10 cm), e mais de dois stios
extranodais da doena.
Recentemente, foi relatado um ndice de prognstico para os linfomas imunoblsticos mistos, de
clulas grandes difusas. O IPI considera cinco categorias: idade, estado geral, nvel de DHL, nmero de stios extranodais e estdios. Os grupos prognsticos de riscos baixo, intermedirio baixo, intermedirio alto e alto podem ser definidos (ver
TABELA 139.3). O IPI tambm est sendo estudado em linfomas de baixo e alto graus.
Tratamento de doena localizada (Estdios III
e IV) Em linfomas em baixo grau, os pacientes
raramente apresentam-se com doena localizada,
mas quando isso ocorre, a radioterapia regional pode
oferecer controle a longo prazo. Entretanto, podem
ocorrer recidivas > 10 anos aps a radioterapia.
Aproximadamente metade do pacientes com linfomas de grau intermedirio apresenta-se com
doena localizada. Os pacientes devem receber
quimioterapia combinada e irradiao regional, a
qual geralmente curativa.
Os pacientes com linfomas de alto grau, linfomas linfoblsticos, ou linfomas de clulas pequenas no clivadas (linfoma de Burkitt), mesmo que
aparentemente localizados, devem receber combinao de quimioterapia intensiva com profilaxia
menngea. O tratamento pode requerer quimioterapia de manuteno (linfoblstico), mas esperase a cura.
Tratamento de doena avanada (Estdios III
e IV) O tratamento varia consideravelmente com
os linfomas indolentes ou de baixo grau. Uma abordagem do tipo observar e esperar, um tratamento com
um nico agente alquilante, ou programas de duas e
trs drogas, podem ser utilizados. O interferon, assim como outros modificadores de resposta biolgica, podem ser benficos em alguns casos. Relatrios recentes de terapia de anticorpos radiomarcados tambm pode parecer promissores. Embora a
sobrevida possa ser prolongada, em termos de anos,
ocorre recidiva tardia, resultando em um prognstico desfavorvel a longo prazo.
Em pacientes com linfomas de grau intermedirio, a combinao de drogas do esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
padro. A regresso completa da doena em 50 a
70% dos pacientes esperada, dependendo da classificao IPI. Aproximadamente 70% de pacientes totalmente responsivos, aps 2 anos do trmino de tratamento, so raros.
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Os novos esquemas de quimioterapias, utilizando o suporte do fator de crescimento, ainda esto

em estudo. Os dados preliminares sugerem que esquemas de altas doses podem ser superiores ao
CHOP. Foram relatados um esquema intensivo alternativo para linfomas de clulas pequenas no
clivadas (de Burkitt) e CODOX-M/IVAC (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato,
ifosfamida, etoposida, citarabina) resultando em
uma taxa de cura > 90% para crianas e adultos.
Os pacientes com linfomas linfoblsticos de
clulas T so tratados de modo semelhante queles com leucemia de clulas T infantil, ou seja, com
esquemas intensivos de quimioterapias, incluindo
tratamento profiltico do SNC. Os resultados so
encorajadores com uma taxa de cura de, pelo menos, 50%.
Tratamento de recidiva A primeira recidiva
aps quimioterapia inicial quase sempre tratada
com transplante de clulas-tronco. Os pacientes
devem ter fisiologicamente 65 anos e uma doena responsiva, bom estado geral e uma fonte de clulas-tronco no contaminada, bem como um nmero de clulas-tronco CD34+ inadequado. A resposta tumoral geralmente avaliada com um esquema de recuperao de quimioterapia secundria. As clulas-tronco so colhidas do sangue perifrico ou medula ssea. O produto da clula-tronco pode ser removido (de clulas tumorais por
mtodos in vitro) ou positivamente selecionado (coleta de clulas CD34+), e logo o pool de clulastronco pode ser expandido in vitro. A terapia de
consolidao mieloablativa pode incluir quimioterapia com ou sem irradiao total do corpo. A imunoterapia ps-tratamento (por exemplo, interferon,
IL-2) est sendo estudada.
O transplante autlogo (as prprias clulastronco) recomendado como terapia de recuperao para todos os pacientes elegveis com recorrncia quimiossensvel. Se um doador HLA-compatvel estiver disponvel, o transplante alognico
(clulas-tronco de um parente doador) pode ser
considerado para aqueles com linfomas de alto grau,
envolvimento de medula ssea ou sangneo, ou
linfomas de baixo grau. O alotransplante de clulas-tronco livre de clulas tumorais contaminantes, podendo proporcionar um efeito teoricamente benfico de enxerto versus linfoma. Essas
vantagens devem ser equilibradas pelos riscos significativamente aumentados do procedimento de
alotransplante.
Pode-se esperar a cura em 30 a 50% dos pacientes elegveis com linfomas de graus intermedirio
e alto, que se submetem a terapia mieloablativa.
Nos linfomas de baixo grau, permanece incerto se
a cura pode ser obtida com transplante, embora a
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sobrevida seja superior terapia paliativa secundria isolada. A taxa de mortalidade do transplante
mieloablativo diminuiu dramaticamente para 2 a
5% na maioria dos procedimentos autlogos e <
15% na maioria dos procedimentos alognicos.
Uma nova rea de investigao o papel dos transplantes autlogos como primeiro tratamento, ao diagnstico inicial. Utilizando a IPI, os pacientes de alto
risco podem ser identificados e selecionados para a
dose de intensificao. Os dados preliminares sugerem um taxa de cura maior.
Uma seqela tardia da quimioterapia padro e
de alta dose a ocorrncia de neoplasias secundrias, especialmente mielodisplasias e leucemia
mielognica aguda. A quimioterapia combinada
com radioterapia aumenta este risco, embora sua
incidncia seja ainda de apenas cerca de 3%. Um
evento especial tardio em mulheres jovens com
doena de Hodgkin tratadas com radioterapia a
incidncia aumentada de cncer de mama.
LINFOMA DE BURKITT
(Linfoma de Clulas Pequenas no Clivadas)
Embora raro nos EUA, o linfoma de Burkitt,
endmico na frica Central. Pode se apresentar na
infncia com um aumento rpido da mandbula ou
como uma massa ovariana. Mais freqentemente,
aparece como uma doena abdominal volumosa, quase sempre surgindo na regio da vlvula ileocecal.
Em adultos, pode ser volumosa e generalizada, quase
sempre com envolvimentos macios do fgado, bao
e medula ssea.
A patologia revela uma taxa mittica alta e um
padro de cu estrelado de linfcitos malignos de
proliferao rpida. A doena est estreitamente
relacionada ao vrus Epstein-Barr (EBV) no linfoma endmico, entretanto, incerto se o EBV desempenha um papel etiolgico. O linfoma de
Burkitt tem caractersticas citogenticas, geralmente t(8; 14), envolvendo o oncogene C-myc. O estadiamento inclui TC torcica, bipsia de medula
ssea, citologia de fluido cerebroespinhal e cintilografia por glio.
O tratamento deve ser iniciado urgentemente e os
estudos de estadiamento acelerados devido ao rpido crescimento tumoral. Com o tratamento, a sndrome da lise tumoral pode ser uma complicao de
morte celular rpida. Um alto nvel de DHL prognostica esta complicao, e os pacientes devem receber hidratao, alopurinol, alcalinizao e aten-
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o aos eletrlitos (para prevenir ou tratar hipercalemia), possvel nefropatia do cido rico e disfuno renal aguda, hipocalcemia e hiperfosfatemia. A
alta dose, a quimioterapia combinada de breve curso pode ser altamente curativa (> 75%). essencial
a profilaxia menngea. Ocasionalmente, a doena
completamente ressecada antes da quimioterapia,
mas a terapia agressiva ainda indicada.
MICOSE FUNGIDE
um linfoma crnico de clulas T, raro, que afeta
primariamente a pele e ocasionalmente os rgos internos.
A micose fungide rara quando comparada com
a doena de Hodgkin e linfoma no-Hodgkin (LNH),
e ao contrrio da maioria dos outros linfomas, surge
insidiosamente. Pode surgir na forma de erupo
crnica pruriginosa difcil de ser diagnosticada. Inicialmente do tipo semelhante a placas, pode se disseminar e envolver quase toda a pele, tornar-se nodular e, eventualmente, apresentar envolvimento sistmico. As leses podem se ulcerar. O diagnstico
patolgico retardado, j que s surgem muito gradualmente quantidades suficientes de clulas
linfomatosas nas leses cutneas. Os estudos de
imunofenotipagem mostram que as clulas malignas so clulas T maduras (T4+, T11+, T12+). Esto
presentes microabscessos de Pautrier caractersticos
na epiderme. A maioria dos pacientes tem > 50 anos
na poca do diagnstico, a partir da qual a expectativa mdia de vida de cerca de 7 a 10 anos, mesmo
sem tratamento. Em alguns casos, uma fase leucmica chamada sndrome de Szary caracterizada
pelo surgimento de pequenos linfcitos T, com ncleos cerebriformes no sangue perifrico.
Tratamento
A radioterapia com feixe de eltrons, na qual a
maior parte da energia absorvida nos primeiros 5
a 10mm de tecido, e o uso tpico de mostarda nitrogenada comprovaram-se altamente eficazes no
controle da doena. As placas tambm podem ser
tratadas com luz solar e corticosterides tpicos. O
tratamento sistmico com agentes alquilantes e antagonistas do cido flico produzem regresso tumoral transitria. A fototerapia extracorprea com
uma droga quimiossensvel tem demonstrado sucesso modesto. Os inibidores da adenosina desaminase, fludarabina e 2-clorodesoxiadenosina, tambm so novas drogas promissoras.
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CAPTULO 140 DISCRASIAS PLASMOCITRIAS
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140 / DISCRASIAS
PLASMOCITRIAS
um grupo de distrbios diversos clnica e bioquimicamente caracterizados
por proliferao desproporcional de um clone de clulas B, e a presena de
subunidades de imunoglobulinas ou polipeptdeos estrutural e eletroforeticamente homogneos (monoclonais), no soro e na urina.
Patognese e classificao
(Para classificao e caractersticas das imunoglobulinas, ver CLULAS B E IMUNIDADE HUMORAL no Cap. 146.)
Normalmente, a produo de imunoglobulinas
heterognea (policlonal), com cada clone plasmocitrio secretando apenas uma cadeia pesada
(gama [], mi [], alfa [], delta [] ou psilon [])
e uma cadeia leve (kapa [] ou lambda []) durante seu ciclo vital. Um ligeiro excesso de cadeias
leves normalmente produzido e pequenas quantidades de cadeias leves policlonais ( 40mg por 24h)
so excretadas na urina de pessoas saudveis.
A proliferao desproporcional de um clone resulta em um aumento correspondente ao nvel srico de seu produto molecular secretado, a protena imunoglobulnica monoclonal (protena M). A
protena M prontamente detectada como um alto
pico simtrico homogneo (pico M) com mobilidade 2, ou eletroforese srica ou urinria. A
imunofixao ou imunoeletroforese necessria
para identificar a classe de cadeias pesada e leve da
protena. A magnitude do pico M relacionada ao
nmero de clulas na produo corprea de protena M; assim, essas protenas so marcadores de
clones de clulas B.
A maioria das protenas M parece ser produtos
normais de um nico clone que se tornou superabundante; no so qualitativamente anormais. Algumas
protenas M mostram atividade de anticorpos, mais
freqentemente direcionada para auto-antgenos e
antgenos bacterianos. A anlise recente sugere que
a expresso dos genes imunoglobulnicos que induzem a produo de protenas M ocorre de forma antigenicamente dirigida.
Os nveis sricos de imunoglobulinas, ao contrrio da imunoglobulina monoclonal, comumente se
reduzem. A produo prejudicada de imunoglobulina em mielomas mltiplos pode ser devido presena de um moncito ou macrfago que suprime a
maturao de clulas B normais em plasmcitos que
secretam anticorpos. As discrasias plasmocitrias
variam de condies assintomticas, aparentemente
estveis (em que apenas a protena est presente), a
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neoplasias clinicamente sintomticas e progressivas

(por exemplo, mieloma mltiplo). Raramente, as
discrasias plasmocitrias transitrias foram descritas em pacientes com hipersensibilidade (sulfonamida, fenitona e penicilina), supostas infeces virais e cirurgia cardaca. As discrasias plasmocitrias
esto classificadas na TABELA 140.1.
GAMOPATIA
MONOCLONAL DE
SIGNIFICAO
INDETERMINADA
a presena de protena M no soro ou urina em pessoas assintomticas, aparentemente saudveis.
A incidncia de gamopatias monoclonais de
significao indeterminada (GMSI) aumenta com
a idade, de 1% de pessoas com idade de 25 anos a
4% dos pacientes > 70 anos.
Muitos casos so aparentemente benignos. Entretanto, at 25% progridem para malignidade de
clula B ou mieloma, que podem no se tornar clinicamente aparentes at aps os 20 anos. A evoluo impossvel de predizer. As GMSI so tambm associadas a outras doenas (ver TABELA
140.1). Nessas circunstncias, os componentes M
sricos podem representar respostas de anticorpos
incomuns a estmulos antignicos prolongados.
A avaliao laboratorial geralmente mostra nveis
sricos baixos de protena M (< 3g/dL) ou na urina
(< 300mg/24h) que so estveis com o tempo, nveis normais de outras imunoglobulinas sricas e sem
leses sseas ou proteinria de Bence Jones; a medula ssea mostra apenas leve plasmocitose.
No se recomenda nenhum tratamento. Os pacientes devem ser observados quanto a alteraes
clnicas e imunoqumicas cada 4 a 6 meses.
MACROGLOBULINEMIA
(Macroglobulinemia Primria ou de Waldenstrm)
uma discrasia plasmocitria maligna de clulas
B que normalmente sintetizam e secretam IgM.
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TABELA 140.1 CLASSIFICAO DAS DISCRASIAS PLASMOCITRIAS (DP)

Categoria
Gamopatia
monoclonal
de significado
desconhecido
Discrasias
plasmocitrias
malignas
Sintomas
Assintomtica,
geralmente no
progressiva
Sintomticas, progressivas
Distrbios
Comentrios e exemplos
Associada a neoplasias
no linforreticulares
Especialmente carcinomas de prstata, rim,

trato GI, mama e rvore biliar
Associada a condies
inflamatrias crnicas
e infecciosas
Associada a vrios outros distrbios
Colecistite crnica, osteomielite, TB, pielonefrite, artrite reumatide
Macroglobulinemia
Mieloma mltiplo
Amiloidose sistmica primria no hereditria
Doenas de cadeia pesada
Discrasias
plasmocitrias
transitrias
Dentre os pacientes com gamopatia monoclonal, 12% apresentam macroglobulinemia. Pequenos componentes monoclonais IgM so encontrados no soro em cerca de 5% dos pacientes com linfoma no-Hodgkin de clulas B; esta circunstncia
foi denominada linfoma macroglobulinmico. Adicionalmente, protenas IgM esto ocasionalmente
presentes em pacientes com leucemia linfoctica
crnica ou outras doenas linfoproliferativas.
A macroglobulinemia clinicamente distinta do
mieloma e outras discrasias celulares plasmocitrias;
assemelha-se doena linfomatosa. A causa desconhecida. Os homens so afetados mais freqentemente que as mulheres; a mdia de idade 65 anos.
Muitas manifestaes clnicas de macroglobulinemia so devidas a grandes quantidades de macroglobulina de alto peso molecular circulante no plasma. Algumas dessas protenas M monoclonais so
anticorpos direcionados IgG autloga (fatores
reumatolgicos) ou a antgenos I (crioaglutininas).
Sintomas e sinais
A maioria dos pacientes assintomtica, mas
muitos apresentam-se com manifestaes da sn-
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950
Lquen mixedematoso, doena heptica, tireotoxicose, anemia perniciosa, miastenia

grave, doena de Gaucher, hipercolesterolemia familiar, sarcoma de Kaposi
Ocorre em indivduos aparentemente sadios;
incidncia relacionada idade
IgM
IgG, IgA, somente cadeias leves (Bence
Jones), IgD, IgE, no secretora
Geralmente s cadeias leves (Bence Jones),
mas ocasionalmente molculas intactas de
imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD)
Doena de cadeia pesada IgG (cadeia )
Doena de cadeia pesada IgA (cadeia )
Doena de cadeia pesada IgM (cadeia )
Doena de cadeia pesada IgD (cadeia )
Associada hipersensibilidade a drogas,
infeces virais e cirurgia cardaca
drome de hiperviscosidade: fadiga, fraqueza, sangramento cutneo e mucoso, distrbios visuais,

cefalia e diversas outras manifestaes neurolgicas variveis. Quando predominam alteraes
cardiopulmonares, elas esto associadas a uma falha circulatria causada por aumento do volume
plasmtico. Sensibilidade ao frio ou fenmeno de
Raynaud pode-se associar com a presena de uma
crioglobulina ou crioaglutinina. Alguns pacientes
apresentam como problema principal infeces
bacterianas recidivantes.
O exame pode mostrar linfadenopatia generalizada, prpura, hepatosplenomegalia e ingurgitamento acentuado e estreitamento localizado de
veias retinianas, as quais se assemelham a salsichas ligadas. A amiloidose ocorre em 5% dos
pacientes.
Diagnstico
A maioria dos diagnsticos de gamopatia monoclonal precede-se de descoberta incidental de
protena srica total elevada ou anemia. O diagnstico estabelecido pela demonstrao tpica
de pico M eletroforese de protena srica que
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comprova ser a IgM atravs de imunoeletroforese ou imunofixao.

A anemia moderada com grande formao de
rouleaux e VHS muito alta so caractersticas.
Ocasionalmente ocorrem leucopenia, linfocitose
relativa e trombocitopenia. As crioglobulinas, o
fator reumatide ou as crioaglutininas podem estar
presentes; neste ltimo caso, o teste de Coombs
direto geralmente positivo. Podem estar presentes diversos distrbios de coagulao e de funo
plaquetria. Os resultados dos estudos sangneos
de rotina podem ser confusos na presena de uma
crioprotena ou se a viscosidade estiver acentuadamente aumentada. As imunoglobulinas normais
esto diminudas em metade dos pacientes.
Os estudos imunoeletroforticos de urina concentrada freqentemente mostram uma cadeia leve monoclonal (geralmente ), mas a proteinria de Bence
Jones flagrante incomum. Os raios X dos ossos
mostram osteoporose, mas as leses lticas so raras.
Os estudos de medula ssea mostram um aumento
varivel nos plasmcitos, linfcitos e linfcitos plasmacitides. O material do cido peridico de Schiff
(PAS)-positivo pode estar presente em clulas linfides, e o nmero de mastcitos pode estar aumentado.
Alm disso, a bipsia linfonodal freqentemente
interpretada como linfoma linfoctico plasmactico ou
bem diferenciado, difuso.
A sndrome da hiperviscosidade pode ser diagnosticada pelo achado fundoscpico de veias retinianas semelhantes a salsichas ligadas. Hemorragias retinianas, exsudatos, microaneurismas e papiledema indicam estdios muito avanados. A viscosidade srica relativa geralmente > 4,0 (normal, 1,4 a 1,8) em pacientes com a sndrome da
hiperviscosidade.
A evoluo varivel, mas tende a ser mais benigna que a do mieloma. A sobrevida mdia de
cerca de 5 a 7 anos. Idade > 60 anos, anemia e crioglobulinemia associam-se a uma sobrevida menor.
Freqentemente, os pacientes no necessitam de
tratamento por muitos anos. Se houver hiperviscosidade, o tratamento inicial consiste em plasmaferese, que reverte rapidamente as anormalidades
neurolgicas e hemorrgicas causadas por nveis
altos de IgM. A plasmaferese quase sempre necessita repetio.
Em geral, em alguns pacientes, necessria a
quimioterapia a longo prazo com agentes alquilantes orais, geralmente clorambucil; entretanto,
pode ocorrer a toxicidade da medula ssea (ver
em MIELOMA MLTIPLO, adiante). Pode-se utilizar o clorambucil 0,03 a 0,09mg/kg ao dia ou pulsos de 0,25mg/kg ao dia por 4 dias a cada 4 a 6
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semanas. Melfalan ou ciclofosfamida, administrados da mesma forma que para o mieloma mltiplo, so possveis alternativas, e prednisona oral
(1mg/kg ao dia por 4 dias a cada 4 a 6 semanas)
pode ser acrescentada. Resultados recentes com o
anlogo purnico, fludarabina, e 2-clorodesoxiadenosina tm sido encorajadores e oferecem alternativas a pacientes no responsivos s drogas
alquilantes orais padro. O interferon reduz a protena M em alguns pacientes.
MIELOMA MLTIPLO
(Mieloma Plasmocitrio; Mielomatose)
uma doena neoplsica progressiva caracterizada por plasmocitomas medulares (tumores
plasmocitrios da medula) e superproduo de
uma imunoglobulina monoclonal completa (IgG,
IgA, IgD ou IgE) ou protena de Bence Jones
(cadeias leves livres monoclonais ou ).
O mieloma mltiplo geralmente associado a
leses osteolticas mltiplas, hipercalcemia, anemia, leso renal e suscetibilidade aumentada a infeces bacterianas; a produo normal de imunoglobulinas est prejudicada. A incidncia estimada em 2 a 3/100.000 pessoas, a proporo homem:
mulher 1,6:1, e a maioria dos pacientes tm > 40
anos. A prevalncia em negros duas vezes maior
que em brancos.
A etiologia desconhecida. A relao sugerida
pelo achado de sarcoma de Kaposi associado ao
herpesvrus nas clulas dendrticas das culturas de
mieloma dos pacientes. Este vrus codifica um homlogo da interleucina-6; a interleucina-6 humana
promove o crescimento do mieloma e estimula a
reabsoro do osso.
A clula de origem especfica desconhecida.
A anlise das seqncias genticas imunoglobulnicas e os marcadores celulares de superfcie sugerem a transformao maligna de uma clula central ps-germinal.
Patologia
Desenvolvem-se osteoporose ou leses osteolticas isoladas ou difusas, geralmente na pelve, espinha, costelas e crnio. As leses so devido reposio ssea pela expanso de plasmacitomas ou um fator
secretado por plasmcitos malignos (fator ativador
de osteoclastos). As leses osteolticas so geralmente mltiplas mas ocasionalmente so massas intramedulares solitrias. Os plasmocitomas extra-sseos
so incomuns, mas podem ocorrer em qualquer rgo, especialmente no trato respiratrio superior.
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Os plasmacitomas produzem IgG em cerca de

55% de pacientes com mielomas e IgA em cerca
de 20% desses pacientes com IgG e IgA, 40% tambm tm proteinria de Bence Jones. O mieloma
de cadeia leve encontrado em 15 a 20% dos pacientes; seus plasmcitos secretam apenas cadeias
leves monoclonais livres (protenas de Bence Jones
ou ) e o pico M est geralmente ausente na eletroforese srica. Os pacientes com o subgrupo de
cadeia leve tendem a apresentar maior incidncia
de leses sseas lticas, hipercalcemia, insuficincia renal e amiloidose que outros pacientes com
mieloma. O mieloma IgD responsavel por cerca
de 1% dos casos; os nveis sricos so quase sempre relativamente baixos; a proteinria de Bence
Jones acentuada (tipo 80 a 90%) caracterstica.
Somente alguns casos de mieloma IgE foram relatados. O mieloma no secretor (pico M no soro ou
urina) muito raro (< 1% dos casos).
Os depsitos de amilides (ver Cap. 18) ocorrem em 10% dos pacientes com mieloma e so especialmente provveis naqueles com proteinria de
Bence Jones.
Sintomas e sinais
As apresentaes mais comuns incluem dor esqueltica persistente inexplicada (especialmente nas
costas ou trax), insuficincia renal ou infeces bacterianas recidivantes. As fraturas patolgicas e colapso vertebral so comuns; o ltimo pode levar compresso da medula espinhal e paraplegia. A insuficincia renal (mieloma renal) pode ser causada por
formao de cilindros nos tbulos renais, atrofia de
clulas epiteliais tubulares e fibrose intersticial. A anemia, algumas vezes com fraqueza e fadiga, predomina em alguns pacientes e poucos apresentam manifestaes da sndrome de hiperviscosidade (ver MACROGLOBULINEMIA, anteriormente). A linfadenopatia e a hepatosplenomegalia so raras.
Diagnstico
No paciente com protena M no soro, um dos
trs achados preenche os critrios para o diagnstico de mieloma; camadas ou agregados de plasmcitos, leses osteolticas (sem evidncia de carcinoma metasttico ou doena granulomatosa), ou
proteinria de Bence Jones > 300mg/24h.
Os exames sangneos mostram anemia normoctica e normocrmica com formao de rouleaux.
A contagem de leuccitos e plaquetas geralmente
normal. A VHS, em geral, est acentuadamente
elevada, algumas vezes > 100mm/h e uria, a creatinina e o cido rico sricos esto freqentemente
elevados. Um hiato aninico baixo algumas vezes
se encontra presente. A hipercalcemia encontrada em cerca de 10% dos pacientes. O nvel srico
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de 2-microglobulina est freqentemente elevado

e correlaciona-se com a massa celular do mieloma.
A proteinria comum devido ao excesso de sntese e secreo de cadeias leves monoclonais livres.
Os testes qumicos urinrios com tira de papel no
so confiveis na deteco de protena de Bence Jones,
e os testes trmicos quase sempre so enganosos, mas
os cidos sulfossaliclico e toluenossulfnico constituem testes de triagem teis. rara a albuminria significante no mieloma; sua presena sugere amiloidose
coexistente ou doena de deposio de cadeia leve.
A eletroforese de protenas sricas mostra um
pico M alto, afilado e homogneo em cerca de 80%
dos casos; a mobilidade do pico pode se situar em
qualquer ponto desde a regio 2 at a regio lenta
. Os 20% restantes dos pacientes sintetizam somente
cadeias leves monoclonais livres (protena de Bence
Jones) e seu padro eletrofortico srico mostra hipogamaglobulinemia sem um pico M. Entretanto,
essencialmente, em todos os pacientes com mieloma de cadeia leve demonstrvel um pico M homogneo na eletroforese de protenas de urina concentrada. A imunoeletroforese ou imunofixao, empregando anti-soros monoespecficos, identifica a classe imunoglobulnica do pico M no soro ou na urina.
Os raio X dos ossos podem mostrar leses lticas
tpicas em sacabocados ou osteoporose difusa. As
leses osteoblsticas so raras e, portanto, a cintilografia ssea por radionucldeos geralmente no
til. A imagem por ressonncia magntica
(IRM) pode ser til, particularmente no prognstico dos resultados em pacientes no estdio inicial
da doena.
A aspirao e bipsia da medula ssea geralmente mostra nmero aumentado de plasmcitos
em vrios estgios de maturao; raramente o nmero de plasmcitos normal. A morfologia plasmocitria no se correlaciona com a classe de imunoglobulina sintetizada. Apesar de camadas e grupos de plasmcitos serem diagnsticos de tumores
medulares, o mieloma uma doena disseminada
e geralmente s se observa inicialmente plasmocitose inespecfica modesta.
A doena progressiva, mas um bom tratamento melhora a qualidade e durao da vida. Aproximadamente 60% dos pacientes tratados mostram
melhora objetiva. A sobrevida mdia de cerca de
2,5 a 3 anos, mas isto varia de acordo com a extenso da doena ao diagnstico, medidas de suporte
adequadas e resposta s drogas. Ao diagnstico, os
nveis de protena M no soro ou urina, nveis sricos elevados de 2-microglobulina, leses sseas
difusas, hipercalcemia, anemia e insuficincia renal so sinais prognsticos desfavorveis.
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A manuteno da deambulao vital para a proteo contra a hipercalcemia e qualidade ssea.

Analgsicos e doses paliativas de radioterapia (18
a 24Gy) administradas em reas localizadas de envolvimento sseo sintomtico melhoram significativamente a dor. Entretanto, a radioterapia pode prejudicar a capacidade do paciente receber doses citotxicas de quimioterapia sistmica. Todos os pacientes devem receber pamidronato (90mg IV ao
ms), que reduz as complicaes esquelticas e diminui a dor ssea e a necessidade de analgsicos.
Este tratamento tambm pode melhorar a sobrevida.
A hidratao adequada tambm essencial (a
desidratao antes de uma urografia excretora pode
precipitar insuficincia renal oligrica aguda em
pacientes com proteinria de Bence Jones). Mesmoos pacientes com proteinria de Bence Jones
macia e prolongada ( 10 a 30g ao dia) apresentam poucas evidncias de insuficincia renal funcional se forem bem hidratados (dbito urinrio
> 2.000mL ao dia).
A prednisona, 60 a 80mg ao dia, VO, til para o
controle de hipercalcemia; o pamidronato pode ser til
nos casos refratrios ver anteriormente). Embora a
maioria dos pacientes no necessite de alopurinol,
300mg ao dia, VO, controla a hiperuricemia. Indicamse antibiticos para infeces bacterianas documentadas, mas a antibioticoterapia profiltica no recomendada. A maioria dos pacientes sofre de infeces apenas durante a neutropenia induzida por quimioterapia.
Tem-se demonstrado em alguns estudos que a imunoglobulina profiltica IV reduz o risco de infeces.
Entretanto, deve ser reservada a pacientes selecionados com infeces recorrentes. Indica-se transfuso de
concentrado de hemcias para anemia sintomtica. A
eritropoietina recombinante muito eficaz na reverso
da anemia, especialmente em pacientes com disfuno
renal; entretanto, seu uso deve ser limitado a pacientes
nos quais a quimioterapia no eleva a Hb.
Quimioterapia A resposta quimioterapia
indicada pela diminuio de protena M no soro ou
na urina. A quimioterapia convencional raramente
elimina a protena M; entretanto, a melhora objetiva (reduo de 50% da protena M srica ou urinria) quase sempre ocorre aps o uso de agentes
alquilantes orais (melfalan ou ciclofosfamida). A
sobrevida mdia pode ser prolongada 3 a 7 vezes.
A prednisona (1mg/kg ao dia por 4 dias, a cada
4 a 6 semanas ou outro glicocorticide) deve ser
utilizada com melfalan ou ciclofosfamida. Os glicocorticosterides podem ser utilizados isoladamente no tratamento de pacientes com diagnstico
recente de mieloma.
O melfalan pode ser administrado (0,25mg/kg
ao dia, por 4 dias, a cada 4 a 6 semanas). Aproximadamente 2 semanas aps a administrao, deve
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ser obtida a contagem leucocitria ao nadir; se os

leuccitos estiverem > 3.000L, a dose pode ser
inadequada. A prednisona, administrada intermitentemente (1mg/kg ao dia, por 4 dias, a cada 6
semanas) pode melhorar a resposta ao melfalan. A
ciclofosfamida (200mg ao dia por 5 a 7 dias, em
seguida, 50 a 100mg ao dia, para manuteno) parece ser to eficaz quanto o melfalan. Visto que podem se desenvolver leucopenia e trombocitopenia
com estes agentes, devem ser rigorosamente
monitoradas as contagens de leuccitos e plaquetas.
Leucemia no linfoctica aguda ou mielodisplasia ocorre numa minoria de pacientes responsivos,
o que pode estar relcionado exposio a agentes
mutagnicos (agentes alquilantes e irradiao). Desse modo, deve ser assegurado que o paciente receba tratamento pelo mais breve perodo de tempo
necessrio. A continuao da quimioterapia tem demonstrado melhorar a sobrevida.
Quimioterapia com altas doses, ou seja, o uso
de esquemas agressivos de mltiplas drogas requer
suporte hematopoitico, parece promissor, embora
a melhora na sobrevida como um todo tenha sido
difcil de demonstrar em estudos randomizados.
Uma vez que o agente alquilante deve ser evitado
em tratamento de altas doses (danifica as clulastronco hematopoiticas), a vincristina infusional e
a doxorrubicina oral, com dexametasona, devem
ser consideradas antes do transplante. O tratamento com altas doses, aps o transplante autlogo de
medula ssea, em pacientes que anteriormente receberam muitos cursos de quimioterapia convencional, demonstrou ter melhorado as taxas de remisso e sobrevida em um estudo.
Suporte de clulas-tronco perifricas autlogas
tem substitudo amplamente o transplante de medula
ssea em pacientes com mieloma submetendo-se a
quimioterapia mieloablativa. Este procedimento deve
ser considerado em pacientes < 70 anos, com doena
estvel ou responsiva, aps tratamento com vrios cursos de quimioterapia convencional. Entretanto, a mortalidade relacionada ao tratamento alta.
Terapia de manuteno tem sido experimentada com drogas no quimioteraputicas, incluindo
interferon, que prolonga a remisso na sobrevida
total. Os glicocorticides esto sendo avaliados.
DOENAS DE
CADEIA PESADA
So discrasias plasmocitrias neoplsicas, caracterizadas por superproduo homognea de cadeia pesadas de imunoglobulinas monoclonais.
Na maioria das discrasias plasmocitrias, as
protenas M so estruturalmente semelhantes s
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molculas normais de anticorpos. Ao contrrio,

nas doenas de cadeia pesada so produzidas imunoglobulinas monoclonais incompletas (paraprotenas verdadeiras). Linfcitos ou plasmcitos
anormais secretam os diversos componentes de
cadeia pesada (alfa [], gama [], mi [] ou delta
[]) sem cadeias leves (a doena da cadeia pesada ainda no foi descrita). A maioria das protenas de cadeia pesada constituda por fragmentos de suas contrapartes normais, com delees internas de tamanho varivel; estas delees parecem resultar de mutaes estruturais.
O quadro clnico mais semelhante ao do linfoma que do mieloma mltiplo.
Doena de cadeia pesada

IgA (cadeia a)
Esta a doena de cadeia pesada mais comum,
e tende a surgir em pessoas jovens na maioria
entre 10 e 30 anos de idade. Ela geograficamente concentrada no Oriente Mdio e assemelha-se ao linfoma do Mediterrneo ou doena
imunoproliferativa do intestino delgado. O quadro clnico surpreendentemente uniforme e
quase todos os pacientes apresentam-se com linfoma abdominal difuso e sndrome de malabsoro. O exame histopatolgico revela atrofia
vilosa e infiltrao macia da lmina prpria do
intestino com linfcitos, plasmcitos ou imunoblastos. O infiltrado celular pode ser pleomrfico e no evidentemente maligno, conforme os
critrios histopatolgicos. Os linfonodos mesentricos podem mostrar uma infiltrao plasmocitria semelhante, mas os gnglios perifricos,
a medula, o fgado e o bao geralmente no so
envolvidos. No se observam leses osteolticas
nos raios X dos ossos. Pode-se no observar um
pico M discreto na eletroforese de protenas sricas, geralmente existe uma ampla faixa das regies 2 e ou uma frao diminuda. O diagnstico imunoqumico requer a deteco de um
componente anormal imunoeletroforese reativa com anti-soro anti-IgA mas no com anti-soro
anticadeia leve. A protena anormal est presente nas secrees intestinais e pode ser encontrada na urina concentrada. No h proteinria de
Bence Jones.
Aps tratamento com corticosterides, drogas citotxicas e antibiticos de largo espectro,
diversos casos de remisses prolongadas foram
relatados. Em vista das respostas aos antibiticos
isolados e da incidncia geogrfica peculiar da
doena, a doena de cadeia pode representar
uma resposta imune aberrante a um parasita ou
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outro microrganismo. Raramente se relata uma

forma respiratria da doena.

IgG (cadeia g)
J foram relatados mais de 100 casos, primariamente em homens idosos, com poucos relatos em
crianas. Doenas crnicas associadas incluem AR,
sndrome de Sjgren, LES, TB, miastenia grave, sndrome hipereosinoflica, anemia hemoltica autoimune e tireoidite. O quadro clnico assemelha-se
ao do linfoma maligno, com linfadenopatia e hepatosplenomegalia como achados usuais. O edema palatal est presente em cerca de um quarto
dos pacientes. Ocorrem febre, infeces recorrentes e redues em nveis normais de imunoglobulina. Anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia e linfcitos ou plasmcitos atpicos circulantes so achados comuns.
O diagnstico baseado na demonstrao
imunoeletrofortica ou por imunofixao de fragmentos livres homogneos de cadeia pesada de IgG
na urina ou no soro. No existem evidncias de
produo associada monoclonal de cadeia leve.
Dentre os pacientes, metade apresenta componentes sricos monoclonais (geralmente amplos e heterogneos) > 1g/dL e 50% apresentam proteinria > 1g/24h. Foram relatadas protenas de cadeia
pesada pertencentes a cada uma das 4 subclasses
de IgG, mas a subclasse G3 especialmente comum. A histopatologia ganglionar e da medula
ssea varivel. So raras as leses lticas nos raios
X de ossos da maioria dos pacientes. Raramente
encontram-se depsitos amilides necropsia.
A sobrevida mdia de aproximadamente 1 ano,
mas varia de alguns meses a > 5 anos. O bito geralmente resulta de infeco bacteriana ou malignidade
progressiva. Os agentes alquilantes, vincristina, ou
corticosterides e radioterapia podem produzir remisses temporrias.

IgM (cadeia )
O quadro clnico desta doena rara geralmente o
da leucemia linfoctica crnica de longa durao ou
de outra doena linfoproliferativa. A doena rara.
Os pacientes afetados apresentam primariamente envolvimento visceral (fgado, bao, linfonodos abdominais) com linfadenopatia perifrica discreta. Esto
presentes plasmcitos vacuolizados caractersticos na
medula ssea em dois teros dos pacientes e, nesse
caso, so virtualmente patognomnicos. A proteinria de Bence Jones (tipo ) est presente em 10 a 15%
dos pacientes, podendo ocorrer fraturas patolgicas
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CAPTULO 141 DISTRBIOS DO BAO
e amiloidose. A eletroforese de protenas sricas de

rotina normal e mostra hipogamaglobulinemia.
O diagnstico geralmente feito pelo achado
de um componente srico que migra rapidamente
e reage com o anti-soro contra cadeias , mas no
com anti-soros contra cadeias leves. Raramente
encontram-se cadeias livres na urina. As cadeias
leves monoclonais no esto estruturalmente ligadas a cadeias , embora aparentemente sejam
sintetizadas pelas mesmas clulas; a razo para
esta falta de ligao no clara, mas pode ser causada pela natureza da deleo das cadeias pesadas anormais.
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Doena de cadeia pesada IgD

(cadeia d)
Somente um caso foi relatado. O paciente era
um homem idoso com quadro clnico semelhante
ao do mieloma mltiplo. Estavam presentes plasmocitose medular acentuada e leses osteolticas
cranianas. Observava-se um pequeno pico M na
eletroforese de protenas sricas, que reagia com o
anti-soro monoespecfico anti-IgD, mas no especificamente com outros anti-soros contra cadeias
leves ou pesadas. No havia proteinria. Ocorreu
bito devido insuficincia renal.
141 / DISTRBIOS DO BAO

(Ver tambm SNDROMES DE DEFICINCIA ESPLNICA no Cap. 147.)
Pela estrutura e funo o bao compreende dois
rgos um imunolgico, a polpa branca, que consiste de bainhas linfticas periarteriais e centros
germinativos, e um fagoctico, a polpa vermelha,
que consiste de macrfagos e granulcitos alinhados ao longo dos espaos vasculares (cordes e sinusides).
Funes da polpa branca A polpa branca
gera anticorpos humorais protetores (auto-anticorpos inapropriados contra elementos sangneos circulantes tambm podem ser sintetizados,
como na prpura trombocitopnica imunolgica
[PTI] ou nas anemias imunes Coombs-positivas).
A produo e maturao de clulas B e T tambm ocorrem na polpa branca, como em outros
rgos linfides.
Funes de polpa vermelha A polpa vermelha
remove material particulado indesejado (como bactrias ou elementos sangneos senescentes). Nas citopenias imunes (prpura trombocitopnica imunolgica, anemias hemolticas Coombs-positivas,
algumas neutropenias), a fagocitose de clulas recobertas por anticorpos pelos macrfagos da polpa vermelha e granulcitos subjacente sua destruio.
A polpa vermelha tambm serve como um reservatrio de elementos sangneos, especialmente leuccitos e plaquetas. A seleo e a identificao removem os corpsculos eritrocitrios de incluso, por
exemplo, corpsculos de Heinz (precipitados de globina insolvel), corpsculos de Howell-Jolly
(fragmentos nucleares) e ncleos inteiros de hemcias); assim, aps esplenectomia encontram-se habitualmente hemcias nucleadas circulantes. Normalmente, a hematopoiese, outra funo da polpa
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vermelha, ocorre no bao somente durante a vida

fetal. Alm da vida fetal, a leso aos sinusides medulares (como na fibrose ou tumores), pode permitir
a circulao e a repopulao de clulas-tronco hematopoiticas no bao e no fgado de adultos (ver
MIELOFIBROSE no Cap. 130 e SNDROME MIELODISPLSICA no Cap. 138).
HIPERESPLENISMO
So diversas sndromes em que a citopenia circulante est associada esplenomegalia.
Os achados mais importante no hiperesplenismo incluem: 1. esplenomegalia; 2. reduo dos nveis de um ou mais elementos celulares sangneos,
resultando em anemia, leucopenia, trombocitopenia
ou uma combinao destes, em associao com
hiperplasia dos precursores medulares do tipo celular deficiente; e 3. correo das citopenias por
esplenectomia.
Etiologia
As anormalidades do bao quase sempre so
secundrias a outros distrbios primrios (ver
TABELA 141.1). A cirrose heptica ou a trombose de veia porta ou esplnica, resultando em esplenomegalia congestiva (ver adiante) uma causa
freqente de hiperesplenismo. Doenas mieloproliferativas, linfoproliferativas, de depsito (por
exemplo, doena de Gaucher) e do tecido conjuntivo so as mais comumente encontradas em
climas temperados, enquanto as doenas infecciosas (por exemplo, malria e calazar) predominam nos trpicos.
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TABELA 141.1 ETIOLOGIAS COMUNS DO HIPERESPLENISMO

Esplenomegalia congestiva
Cirrose do fgado
Compresso externa ou trombose de veia porta ou esplnica
Doenas inflamatrias e infecciosas
Infeces agudas, por exemplo, mononucleose infecciosa, hepatite infecciosa, endocardite bacteriana subaguda,
psitacose
Infeces crnicas, por exemplo, TB miliar, malria, brucelose, calazar, sfilis
Sarcoidose
Amiloidose
Doenas de tecido conjuntivo, por exemplo, LES e sndrome de Felty
Doenas linfo e mieloproliferativas
Mielofibrose com metaplasia mielide
Linfomas, por exemplo, a doena de Hodgkin
Leucemias, especialmente linfoctica crnica e mieloctica crnica
Policitemia vera
Anemias hemolticas crnicas, geralmente congnitas
Anormalidades da forma das hemcias, por exemplo, esferocitose hereditria, eliptocitose hereditria
Hemoglobinopatias incluindo talassemias, variantes falciformes (por exemplo, doena Hb, S-C), anemias
hemolticas congnitas de corpsculos de Heinz
Enzimopatias eritrocitrias, por exemplo, deficincia de quinase pirvica
Doenas de depsito
Lipides, por exemplo, doenas de Gaucher, de Niemann-Pick e de Hand-Schler-Christian
No lipides doena de Letterer-Siwe
Cistos esplnicos
Geralmente devido resoluo de hematoma prvio intra-esplnico
Adaptado a partir de Williams WJ, et al: Hematology. New York, McGraw-Hill Book Company, 1976.
Patognese
O hiperseqestro de sangue em um bao grande
o mecanismo predominante da citopenia no hiperesplenismo evidenciado pelo seguinte: 1. diminuio importante da contagem de leuccitos e plaquetas observada no sangue venoso esplnico (em
relao ao sangue arterial); 2. h acmulo irregular
de hemcias ou plaquetas marcadas com cromo
radioativo (51Cr) em baos aumentados, indicando
captura preferencial; 3. transplantes de baos viveis, colocados em cmaras de difuso na cavidade peritoneal de animais esplenectomizados, no
apresentam efeito sobre as contagens sangneas,
o que argumenta fortemente contra a existncia de
um fator humoral esplnico; 4. a adrenalina injetada
em animais de laboratrio leva contrao esplnica
e elevao concomitante de leuccitos perifricos e
contagem de plaquetas; esta resposta pode ser bastante irregular em pacientes hiperesplnicos, sugerindo que elementos sangneos excessivamente seqestrados possam ser liberados pela droga.
A esplenomegalia ocorre na maioria das anemias
hemolticas crnicas, sugerindo que o crescimento
esplnico pode ser estimulado por aumento em sua
carga de trabalho (ou seja, captura e destruio de
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hemcias anormais). A espiral viciosa comumente

observada na hemlise de diversos estados hemolticos crnicos (por exemplo, esferocitose hereditria e talassemia) pode refletir esta hipertrofia relacionada ao trabalho e a esplenectomia pode ter
um grande valor benfico nestes casos. O tecido
esplnico, quando estimulado, para se tornar hiperplsico pela hemlise crnica, pode ser no discriminante em sua hiperfuno; portanto, a trombocitopenia e a leucopenia so achados comuns de
muitas doenas hemolticas crnicas. Do mesmo
modo, podem ocorrer citopenias transitrias e inespecficas comuns em pacientes com esplenomegalia aguda provocada por diversos microrganismos
circulantes (por exemplo, endocardite bacteriana
subaguda, tuberculose miliar, hepatite infecciosa,
psitacose e mononucleose infecciosa).
Sintomas e sinais
A maioria dos sintomas e sinais de hiperesplenismo relaciona-se com a doena de base. Alm da esplenomegalia palpvel, pode-se encontrar saciedade
precoce que pode ser provocada por invaso do bao
aumentado no estmago. Dor no quadrante superior
esquerdo ou atrito esplnico sugerem infarto esplnico. Sopros epigstricos e esplnicos secundrios ao
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CAPTULO 141 DISTRBIOS DO BAO
retorno irregular do sangue de um bao maciamente

aumentado, podem ser prenncios de sangramento
de varizes esofgicas. A citopenia pode resultar em
infeces, quando a contagem granuloctica absoluta
estiver < 1.000/L, prpura ou sangramento mucoso,
quando a contagem de plaquetas estiver baixa, ou sintomas de anemia.
Abordagem diagnstica
Como o hiperesplenismo o resultado de muitos distrbios primrios (ver TABELA 141.1), a seqncia de procedimentos diagnsticos determinada pela avaliao dos dados clnicos.
Esfregao sangneo perifrico Visto que muitas leses hematolgicas esto associadas esplenomegalia congestiva, os achados perifricos especficos
podem fornecer evidncias para o diagnstico etiolgico (por exemplo, linfocitose na leucemia linfoctica
crnica, esferocitose na esferocitose hereditria). As
plaquetas raramente esto < 50.000/L e apresentam
um baixo volume plaquetrio mdio. Os leuccitos esto reduzidos em nmero, exceto nas leucemias. Basfilos, eosinfilos ou hemcias nucleadas ou em gota
em nmero excessivo sugerem distrbios mieloproliferativos.
Exame de medula ssea Os achados de medula ssea incluem hiperplasia celular aumentada na
linha (ou linhas) celulares, que se reduzem na circulao e manifestam-se como citopenia perifrica, infiltrao linfocitria nos distrbios linfoproliferativos; hiperplasia de elementos mielides nos distrbios mieloproliferativos; aumento de blastos nas leucemias agudas; fibrose na metaplasia mielide; presena de agregados colorao por cido peridico
de Schiff (PAS), na amiloidose, e macrfagos carregados de lipdeos na doena de Gaucher e nas doenas de depsito.
Exames por imagem A varredura com colide
marcado com tecncio um mtodo no invasivo
confivel para identificar o bao como uma massa
no quadrante superior esquerdo e pode identificar
uma patologia intra-esplnica. A TC pode ser usada para definir o tamanho do bao e anormalidades
extrnsecas e intrnsecas caractersticas de vrias
leses. A IRM pode fornecer dados semelhantes
aos da TC e tambm definir os padres de fluxo
sangneo; especialmente til em detectar tromboses da veia porta ou esplnica.
Estudos de captao esplnica e de sobrevida
de plaquetas marcadas com 51Cr Esses estudos
especiais so s vezes teis na avaliao do grau de
hiperseqestro destes elementos, para a deciso da
necessidade de esplenectomia.
Substncias qumicas hematolgicas As
substncias qumicas hematolgicas podem auxiliar o diagnstico de muitas doenas associadas com
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esplenomegalia. Com a eletroforese srica, a gamopatia monoclonal ou a diminuio de imunoglobulinas sugerem distrbios linfoproliferativos ou
amiloidose; pode-se observar hipergamaglobulinemia difusa em infeces crnicas (por exemplo,
malria, calazar, brucelose, tuberculose) ou na cirrose com esplenomegalia congestiva, sarcoidose e
nas doenas vasculares do colgeno. O cido rico
elevado em distrbios mielo e linfoproliferativos.
A fosfatase alcalina leucocitria elevada nos distrbios mieloproliferativos, mas baixa na leucemia mielognica crnica. Os testes de funo heptica so difusamente anormais na esplenomegalia congestiva associada cirrose; uma elevao isolada da fosfatase alcalina srica sugere infiltrao heptica nos distrbios mielo e linfoproliferativos e na TB miliar. A vitamina B12 srica pode
estar elevada nos distrbios mieloproliferativos, especialmente na leucemia mielognica crnica e policitemia vera; os nveis elevados decorrem de aumento numa protena ligante de B12 liberada pelos
leuccitos polimorfonucleares.
Tratamento
A maioria dos pacientes com esplenomegalia
necessita de tratamento da doena de base e no de
esplenectomia. J que os indivduos sem bao apresentam maior suscetibilidade a infeces sistmiTABELA 141.2 INDICAES PARA
ESPLENECTOMIA OU RADIOTERAPIA NO
HIPERESPLENISMO
Indicao
Exemplos
Sndromes hemolticas em
que a sobrevida diminuda das hemcias intrinsecamente anormais
mais reduzida pela esplenomegalia
Pancitopenia grave associada esplenomegalia
macia
Acidentes vasculares envolvendo o bao
Invaso mecnica em outros rgos abdominais

Tendncia hemorrgica intolervel
Esferocitose hereditria, talassemia
Doenas de depsito de lipdeos (o bao pode estar 30 vezes maior que o

normal)
Infartos recorrentes, varizes
esofgicas hemorrgicas
associadas a retorno venoso esplnico excessivo
Estmago com saciedade
precoce, rim esquerdo
com obstruo caliceal
Trombocitopenia hiperesplnica
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cas srias por bactrias encapsuladas (por exemplo, Haemophilus influenzae, pneumococos) as indicaes de esplenectomia ou radioterapia devem
ser estritas (ver TABELA 141.2).
SNDROMES
ESPLENOMEGLICAS
Distrbios mieloproliferativos Estes distrbios
incluem policitemia vera, mielofibrose com metaplasia
mielide, leucemia mielognica crnica e trombocitopenia essencial (ver Cap. 130). O bao torna-se
aumentado, particularmente na mielofibrose, em que
a medula ssea obliterada e o bao assume funo
hematopoitica crescente. A esplenomegalia pode ser
macia e a esplenectomia ser benfica se os indicadores anteriormente descritos forem preenchidos (ver
TABELA 141.2).
Distrbios linfoproliferativos O bao est
aumentado na leucemia linfoctica crnica e nos
linfomas, incluindo doena de Hodgkin (ver Caps.
138 e 139). A esplenomegalia geralmente est
associada com linfadenopatia, anormalidades nas
imunoglobulinas e disfuno linfocitria (por
exemplo, anergia). O achado de invaso da medula ssea por elementos linfides til para o
diagnstico.
Doenas de depsito de lipdeos O glicocerebrosdeo (na doena de Gaucher) ou a esfingomielina (na doena de Niemann-Pick) podem se
acumular no bao. Na doena de Gaucher, o hiperesplenismo pode ser o nico problema significativo; a esplenectomia pode ser benfica, embora o
acmulo de glicolipdeos no fgado e nos ossos
possa piorar aps cirurgia (ver Cap. 150).
Doenas vasculares do colgeno Esplenomegalia e leucopenia podem coexistir no LES e na artrite reumatide. Na ltima, geralmente denominada de
sndrome de Felty, a neutropenia pode ser intensa e
estar associada a infeces freqentes. A patognese
da esplenomegalia nesta sndrome desconhecida e a
esplenectomia somente benfica em cerca de 50%
dos casos, provavelmente porque o excesso de imunocomplexos (por exemplo, fator reumatide ou IgG)
causa marginalizao de neutrfilos ao longo das paredes dos vasos por toda a circulao. Tambm se deve
considerar a amiloidose esplnica na artrite reumatide com esplenomegalia; um indcio comum asso-
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cia-se evidncia de corpsculos de Howell-Jolly nas

hemcias circulantes.
Esplenomegalia congestiva (sndrome de
Banti) A presso esplnica venosa cronicamente
aumentada pode ser causada por cirrose heptica,
trombose de veia porta ou esplnica ou por certas
malformaes da vasculatura do sistema venoso
portal. O sangramento associado devido a varizes
esofgicas pode piorar pela trombocitopenia sobreposta induzida pela esplenomegalia. A venografia
esplnica e a IRM, que podem demonstrar ou excluir obstruo extra-heptica portal, auxiliam o
diagnstico. O tratamento determinado pela doena de base.
RUPTURA ESPLNICA
As causas principais so: 1. trauma fsico, especialmente acidentes automobilsticos ou esportes
de contato corpreo; e 2. mais raramente, como
complicao espontnea de aumento esplnico rpido em doena por vrus Epstein-Barr (mononucleose infecciosa ou pseudolinfoma ps-transplante
mediado por vrus Epstein-Barr). Neste ltimo caso,
um bao frgil, agudamente aumentado pode ser
rompido por um mdico bem-intencionado ou estudante de medicina ao realizar vigorosa palpao.
A ruptura da cpsula esplnica com acentuada hemorragia no abdome , em geral, clinicamente evidente, aps trauma fsico; pode ser confirmada por
radiografia simples do abdome (perda de sombra
do msculo psoas esquerdo) e por tampo peritoneal, que demonstra o sangue livre. Uma leso mais
sutil, como aquela que pode ser causada por vigorosa palpao, pode produzir hemorragia intra-esplnica confinada. Assim como nos hematomas
subdurais, os hematomas intra-esplnicos podem
gradualmente aumentar de tamanho durante semanas ou meses atravs de edema osmtico que acompanha a decomposio da hemoglobina em partculas menores. Este aumento mais lento de volume esplnico produz sintomas de dor e plenitude
no quadrante superior esquerdo e deve levar ao diagnstico auxiliado por TC. esplenectomia, descobre-se geralmente que o tecido esplnico foi significantemente substitudo por um grande cisto chocolate, que consiste de metemoglobina e outros produtos de decomposio sangnea.
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CAPTULO 142 UMA VISO GERAL DO CNCER
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142 / UMA VISO GERAL DO

CNCER
uma proliferao de clulas cuja nica caracterstica perda dos controles
normais resulta em crescimento desregulado, falta de diferenciao, invaso
tecidual local e metstase.
O cncer (malignidade) pode se desenvolver no
tecido de um rgo em qualquer idade. A maioria
deles potencialmente curvel, se detectada em um
estdio inicial. Realizando o auto-exame, os pacientes podem ajudar no reconhecimento dos sinais iniciais de algumas possveis malignidades. O teste e
terapia diagnsticos so essenciais para resultados
timos. Quando existe a probabilidade de cura ou
paliao razovel, os mdicos devem discutir todas
as opes teraputicas.
Os pacientes com cncer, com pouca possibilidade de ser curados, precisam ser informados sobre qual tratamento possvel ser realizado e os efeitos colaterais que este pode produzir. O cuidado intensivo pode ser necessrio para as complicaes relacionadas ao tratamento. O apoio psicolgico do
mdico e equipe mdica (que pode incluir um psiquiatra e um assistente social) ajuda os pacientes durante a terapia (ver Complicaes, adiante).
Os mdicos devem ser confiveis, transmitindo,
portanto, uma sensao de otimismo. Alguns pacientes podem precisar ser alertados a respeito de profissionais de sade que lhes prometem falsamente a cura.
O paciente deve sentir que os membros da equipe mdica se preocupam e esto disponveis para responder
perguntas. O mdico deve iniciar discusses francas
sobre os cuidados de fase terminal e diretivas mdicas
avanadas em um momento apropriado (ver Cap. 294).
Cintica celular
O tempo de gerao aquele que as clulas
levam para entrar no ciclo celular (ver FIG. 142.1)
e dar origem a duas clulas-filhas. As clulas
malignas tm um ciclo menor que as no malignas. A maioria das clulas no malignas apresenta uma porcentagem maior de clulas em G0
(fase de repouso), de modo que ocorre uma frao menor de proliferao. O tumor exponencial
inicial seguido por uma fase de plat quando a
morte celular equivalente taxa de formao
de clulas-filhas. Comparados com grandes tumores, os pequenos tumores apresentam maior
porcentagem de clulas no ciclo e, portanto, maior
proliferao.
A cintica celular importante para planejar os
esquemas de drogas antineoplsicas. Muitas drogas antineoplsicas so eficazes apenas se as clulas
estiverem no ciclo celular, e algumas drogas atuam
apenas durante a fase especfica do ciclo. A cintica
celular pode influenciar os programas de dosagens
e ritmo do tratamento.
Crescimento e metstase do tumor
medida que um tumor cresce, os nutrientes
so fornecidos atravs da difuso direta da circulao. A invaso tecidual local pode resultar em presM1
G2
G1
G0
FIGURA 142.1 Ciclo celular. G0 = fase de repouso (no proliferao de clulas); G1 = fase pr-sntese
de DNA varivel (12h a alguns dias); S = sntese de DNA (habitualmente 2 a 4h); G2 = aps a sntese de
DNA (2 a 4h) encontra-se uma quantidade tetraplide de DNA no interior das clulas; M1 = mitose
(1 a 2h).
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so sobre tecidos normais, e causar inflamao ou

o tumor pode produzir substncias (por exemplo,
colagenase) que leva destruio enzimtica tecidual. Subseqentemente, a sntese do fator da angiognese tumoral provoca a formao de um suprimento vascular independente para o tumor. Quase
desde o incio, um tumor pode disseminar clulas na
circulao. Estima-se, a partir de modelos animais,
que um tumor de 1cm lana > 1 milho de clulas/
24h na circulao venosa. Em animais, as clulas tumorais circulantes geralmente morrem como resultado de trauma intravascular; quanto mais tempo uma
clula tumoral passe em circulao, maior a chance de sua morte. A probabilidade de que uma clula tumoral circulante se torne um tumor metasttico estimada em < 1:1 milho.
As metstases desenvolvem-se quando as clulas
se aderem ao endotlio vascular e penetram nos tecidos circunjacentes, sobrevivendo e multiplicando
tumores independentes em stios distantes. Portanto, o crescimento do tumor recomea, rompendo o
tecido normal e a funo orgnica. Os tumores metastticos podem dar origem a outras metstases.
Experimentos sugerem que a metstase no
um evento casual, existindo a possibilidade de que
o tumor primrio regule o crescimento de tumores
metastticos (por exemplo, no carcinoma de clulas renais, a taxa de crescimento quase sempre
semelhante no ndulo primrio e nos ndulos metastticos). Teoricamente, a remoo de um tumor
primrio pode resultar em crescimento rpido de
metstases.
Anormalidades moleculares
As mutaes em genes so parcialmente responsveis pelo crescimento ou reproduo de clulas malignas. Essas mutaes alteram a quantidade ou o comportamento das protenas codificadas pelos genes reguladores do crescimento e alteram a diviso celular.
Duas principais categorias de genes mutados so
oncogenes e genes supressores tumorais.
Os oncogenes so formas anormais de genes que
normalmente regulam o crescimento celular. Por
exemplo, o gene ras anormal em aproximadamente 25% dos cnceres humanos. A protena Ras (codificada pelo gene ras) regula ou sinaliza a diviso
celular. Na maior parte das situaes, o gene inativo, mas nessas clulas malignas a protena Ras
ativa e transmite a mensagem para as clulas se dividirem, ainda que estas no devam faz-lo.
Outro exemplo da atividade do oncogene envolve as protenas cinases, enzimas que ajudam a regular muitas atividades celulares, sinalizando particularmente a partir da membrana celular para o
ncleo, iniciando dessa forma a entrada da clula
no ciclo celular e controlando vrias outras fun-
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es. Vrios cnceres humanos (por exemplo, cncer vesical, cncer de mama, leucemia mieloctica
crnica [LMC]) contm a enzima protena quinase
estruturalmente alteradas. Quando produzida em
excesso ou alterada, a quinase estimula continuamente a diviso celular.
Os oncogenes celulares so amplificados em
vrias malignidades humanas (por exemplo, C-myc
e N-myc no cncer pulmonar de clulas pequenas,
N-myc no neuroblastoma, C-erb B-2 no cncer de
mama). A ativao de oncogenes no inteiramente conhecida, mas muitos fatores podem contribuir,
incluindo carcingenos qumicos (por exemplo, no
fumo de cigarro) ou agentes infecciosos (por exemplo, vrus).
A ativao pode resultar de redistribuies cromossmicas (DNA). No linfoma de Burkitt, t(8;14)
muda o locus C-myc no cromossomo 8 para uma
posio distal para um locus de imunoglobulina de
cadeia pesada no cromossomo 14, aumentando a
sntese da imunoglobulina. Na LMC, o t(9;22) resulta em uma protena quimrica uma fuso da
poro terminal N de bcr e a poro terminal C de
abl. Essas translocaes de DNA localizam-se prximo ou nos genes responsveis pelo crescimento
e proliferao celular.
Os genes supressores tumorais normalmente suprimem o desenvolvimento de malignidades atravs da codificao de protenas que eliminam o incio e o crescimento do tumor. Por
exemplo, o gene do retinoblastoma (RB) codifica
para a protena pRB, que regula o ciclo celular,
interrompendo a replicao do DNA. As mutaes no gene RB ocorre em 30 a 40% de todos os
cnceres humanos, permitindo que clulas afetadas dividam-se continuamente.
Outra protena reguladora importante, p53, impede a replicao de DNA lesado em clulas normais e promove a morte celular (apoptose) em clulas com DNA anormal. A p53 ativa ou alterada
permite que clulas com DNA anormal sobrevivam
e se dividam. As mutaes so transmitidas s clulas-filhas, conferindo-lhes alta probabilidade de
neoplasias. O gene p53 aparece defeituoso na maioria dos cnceres humanos.
Anormalidades cromossmicas (ver tambm
Cap. 286) Embora a heterogeneidade fenotpica
ocorra em qualquer malignidade, supe-se que um
determinado cncer, em termos genotpicos, d origem a um clone de clulas transformadas. Os fatores que finalmente causam alteraes cromossmicas e gnicas so desconhecidos; entretanto, a deleo, translocao, ou duplicao de genes importantes conferem s clulas cancerosa um vantagem
proliferativa sobre as clulas normais, podendo se
desenvolver um tumor.
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Encontram-se anormalidades cromossmicas em

certos cnceres humanos (ver TABELA 142.1), por
exemplo, cerca de 80% dos pacientes com LMC tm
o cromossomo Philadelphia (Ph) t(9:22) (ver LEUCEMIA MIELOCTICA CRNICA no Cap. 138). Usando-se
G6PD como um marcador proteico, apenas uma isoenzima est presente em hemcias e leuccitos de pacientes com LMC, enquanto os fibroblastos desses
pacientes contm duas isoenzimas. Esses achados indicam que uma alterao cromossmica est presente em clulas malignas. A perda dos alelos localizados nos cromossomos 17p e 18q parece importante
na etiologia do cncer colorretal. A perda dos alelos
no cromossomo 17p tambm tem sido implicado no
cncer de mama, gliomas, carcinoma pulmonar e osteossarcoma. Tem-se sugerido que os stios 17p e 18q
sejam os locais dos genes supressores tumorais.
Tem sido proposto um mecanismo cromossmico da converso do epitlio normal em cncer na
polipose familiar do clon. Primeiro, a perda de
um gene supressor no cromossomo 5 torna o epitlio hiperproliferativo. Uma alterao de metilao
do DNA resulta em um adenoma inicial que o
oncogene ras converte em um adenoma intermedirio; a perda de um gene supressor no cromossomo 18 converte-o posteriormente em um adenoma,
e a perda de um gene no cromossomo 17 converteo em cncer. Outras alteraes genticas podem ser
necessrias para a metstase do cncer.
A anlise cromossmica das clulas cancerosas
pode proporcionar informao prognstica ou teraputica; por exemplo, pacientes com leucemia
mielognica aguda e cromossomos normais tm um
melhor prognstico do que aqueles com cromossomos anormais. Do mesmo modo, pacientes com translocao de cromossomos t(15;17) sempre desenvolvem leucemia promieloctica aguda.
Em algumas doenas, os cromossomos se rompem facilmente, pondo crianas em grande risco
de desenvolver leucemia aguda e outros cnceres.
Estes incluem a sndrome de Bloom (um distrbio
autossmico recessivo raro com nanismo, eritema
facial telangiectsico e fotossensvel e fcies caracterstica), sndrome de Fanconi e sndrome de
Down (trissomia do 21).
Fatores ambientais
Os vrus relacionados aos cnceres humanos incluem papilomavrus (carcinoma cervical), citomegalovrus (sarcoma de Kaposi), vrus Epstein-Barr
(linfoma de Burkitt, linfoma imunoblstico e carcinoma nasofarngeo) e vrus da hepatite B (carcinoma hepatocelular). Os retrovrus humanos tm sido
ligados aos linfomas de clulas T (vrus linfotrpico
T humano [HTLV-1]), que tm predileo por envolvimento cutneo e sseo, hipercalcemia e uma
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fase leucmica. O mecanismo da transformao neoplsica do HTLV-1 a integrao do provrus (cpia

do genoma do RNA viral do DNA de filamento duplo) no genoma celular. O HTLV-2 tem sido fracamente associado a uma forma no habitual de leucemia de clulas cabeludas de ligao de clulas T.
O HIV Tipos I e II patogenicamente ligado AIDS
(ver Cap. 163). Os pacientes com AIDS tm predisposio ao sarcoma de Kaposi e linfoma, os quais
podem ser de origem viral.
Dentre os parasitas, Schistosoma haematobium
foi relacionada ao cncer de bexiga que habitualmente se desenvolve aps inflamao crnica e fibrose.
Opisthorchis sinensis foi relacionado ao carcinoma
de pncreas e ductos biliares.
A carcinognese qumica um processo de
vrias etapas: 1. no incio, uma clula que sofre
um evento carcinognico pode desenvolver-se potencialmente num clone neoplsico; 2. na promoo, que reversvel, a existncia contnua da proliferao clonal neoplsica depende de uma substncia ou agente qumico com pouca atividade
carcinognica; 3. na progresso, ocorre o crescimento irreversvel de clulas alteradas (neoplsicas). Um agente que possua pouca ou nenhuma
potncia carcinognica (co-carcingeno) aumenta
o efeito de outro agente quando a exposio simultnea. A carcinognese qumica influenciada
pela idade, estado endcrino, dieta, outros agentes
exgenos (co-carcingenos ou promotores) e estado imunolgico. Os carcingenos qumicos comuns
so relacionados na TABELA 142.2.
A radiao ultravioleta uma causa definitiva
dos cnceres de pele (isto , carcinomas basocelulares e de clulas escamosas, melanomas e especialmente no xeroderma pigmentar).
A radiao ionizante carcinognica; os sobreviventes da bomba de Hiroshima e Nagasaki apresentam maior incidncia de leucemia que a esperada e vrios outros cnceres. De forma similar, quando a radiao ionizante sob a forma de raios X
utilizada para o tratamento de patologias no malignas (acne facial, aumento tmico ou das adenides e espondilite anquilosante), a incidncia de cncer aumenta, incluindo leucemias aguda e crnica,
linfomas de Hodgkin e no-Hodgkin; mieloma mltiplo; anemia aplstica que evolui para a leucemia
no linfoctica aguda (LNLA); mielofibrose; melanoma e cncer de tireide. A exposio industrial
(por exemplo, ao urnio nos trabalhadores de minas) est relacionada ao desenvolvimento de cncer
de pulmo aps um perodo de latncia de 15 a 20
anos. A exposio a longo prazo irradiao ocupacional ou deposio interna de dixido de trio
predispe os indivduos ao desenvolvimento de
angiossarcomas e LNLA.
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TABELA 142.1 ANORMALIDADES CROMOSSMICAS ASSOCIADAS AO

CNCER HUMANO
Tipo de cncer
Leucemia mielide
Leucemia mieloctica
crnica
com maturao
Leucemia promieloctica
aguda
Leucemia no linfoctica
aguda com basfilos
aumentados
Leucemia monoctica aguda
Leucemia mielomonoctica
aguda com eosinofilia
relacionada terapia
Linfoma maligno
de Burkitt
no-Hodgkin
Leucemia linfoctica
Leucemia linfoblstica
aguda
Leucemia linfoctica crnica
Doenas mieloproliferativas
Anormalidade cromossmica
t(9;22)
t(8;21)
t(15;17)
t(6;9)
11q
inv16
7 ou del(7q) ou
5 ou del(5q)
t(8;14)
t(14;18), t(11;14)
t(1;19), t(8;14),
t(8;22)
t(11;14), t(14;19),
t(2;14), +12
+1
Tipo de cncer
Anormalidade cromossmica
Tumores slidos
Adenocarcinomas
Cncer pulmonar de
clulas pequenas
Rim
tero
Prstata
Bexiga
Ovrio
Clon
Sarcomas
Lipossarcoma mixide
Sarcoma sinovial
Rabdomiossarcoma
(alveolar)
Condrossarcoma mixide
extra-esqueltico
Tumor de Ewing
Neuroepitelioma
Diversos
Disgerminoma testicular
e ovariano
Retinoblastoma
Tumor de Wilms
Neuroblastoma
Melanoma maligno
Mesotelioma
3p
3p
1q
10q
9 ou inv9, 11, 5
t(6;14)
17q , 18p
t(12;16)
t(X;18)
t(2;13)
t(9;22)
t(11;22)
t(11;22)
inv12
13q
11p
1p
6q ou inv6
3p
t = translocao; q = brao longo do cromossomo; inv = inverso; p = brao curto do cromossomo; = deleo; + =
cromossomo extra.
A irritao crnica da pele causa dermatite

crnica e, em raras ocasies, em ltima instncia,
leva ao carcinoma de clulas escamosas.
Distrbios imunolgicos
Os pacientes com distrbios imunolgicos so
predispostos a neoplasias linforreticulares e devem ser monitorados periodicamente; o desenvolvimento de linfadenopatia nova ou suspeita deve
ser avaliado por bipsia. Em pacientes com ataxiatelangiectasia, a incidncia de leucemia linfoblstica aguda (LLA), tumores cerebrais e cncer gstrico excede da populao normal. Os pacientes
com a sndrome de Wiskott-Aldrich e agamaglobulinemia ligada ao X tambm esto em alto risco
de linfoma e LLA.
Os pacientes com imunodeficincia adquirida
como resultado de drogas imunossupressoras ou
de infeco por HIV apresentam risco de desenvolver uma variedade de neoplasias, especialmente
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linfoma de clulas grandes e sarcoma de Kaposi.

Os pacientes com LES, artrite reumatide e sndrome de Sjgren apresentam tambm risco de
desenvolver linfomas, habitualmente de clulas
B, presumivelmente relacionados ao estado imunolgico alterado.
Diagnstico e triagem
Uma histria completa e o exame fsico so prrequisitos para um diagnstico precoce. Os mdicos
devem ter conhecimento dos fatores predisponentes
e indagar especificamente a respeito de cncer familiar, exposio ao ambiente e patologias anteriores (por exemplo, doenas auto-imunes, terapia
imunossupressiva prvia, AIDS). A reviso dos sistemas importante e deve-se dirigir aos sintomas de
fadiga, perda de peso, febres ou sudorese noturna,
tosse, hemoptise, hematmese ou hematoquezia, alterao nos hbitos intestinais e dor persistente. O
exame fsico deve dar particular ateno pele, lin-
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TABELA 142.2 CARCINGENOS

COMUNS QUMICOS CAUSADORES DE
CNCER
Carcingeno
Tipo de cncer
Carcingenos
ocupacionais
leo mineral e fuligem
Cncer de pele
Arsnico
Cncer de pulmo, cncer

de pele
Asbestos
Cncer de pulmo, mesotelioma
Tinturas para cabelo e

aminas aromticas
Cncer vesical
Benzeno
Leucemia
Nquel
Cncer de pulmo, cncer

do seio nasal
Formaldedo
Cncer nasal, cncer nasofarngeo
Cloreto de vinil
Angiossarcoma heptico
Materiais de pintura,
pesticidas no arsnicos, escapamento a
diesel, cromados, fibras minerais manufaturadas pelo homem
Cncer de pulmo
Carcingenos do estilo de vida

lcool
Cncer do esfago, cncer

orofarngeo
Noz-de-areca
Cncer orofarngeo
Tabaco
Cncer de cabea e pescoo, cncer do pulmo, cncer do esfago, cncer vesical
Drogas carcingenas*
Agentes alquilantes
Leucemia
Dietilestilbestrol
Adenoma de clulas hepticas, cncer vaginal em

fetos femininos expostos
Oximetolona
Cncer do fgado
Thorotrast
Angiossarcoma
* Profissionais da sade expostos a drogas antineoplsicas tambm se encontram em risco de efeitos adversos
reproduo.
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fonodos, pulmes, mamas, abdome e testculos e

tambm prstata, reto e vagina.
Os principais objetivos da triagem do cncer
e diagnstico precoce so diminuir a mortalidade por cncer e reduzir os custos financeiros. Os
procedimentos de triagem que diminuram a
mortalidade por cncer so o esfregao de Papanicolaou (Pap) (cncer cervical), o auto-exame
das mamas e a mamografia (cncer da mama).
Para procedimentos de triagem recomendados
pela American Cancer Society, ver TABELA 142.3.
Entretanto, as triagens tm seus prprios riscos:
morbidade fsica e psicolgica decorrente de resultados falsos-positivos, falsa tranqilizao do
paciente com achados falsos-negativos e morbidade do procedimento de triagem.
Os tumores podem sintetizar protenas que produzem sintomas clnicos, por exemplo, gonadotropina corinica humana, -fetoprotena, antgeno
carcinoembriognico, CA 125 e CA 153. Esses produtos proteicos podem ser usados como marcadores tumorais na avaliao em srie de pacientes para
determinao de recorrncia da doena ou resposta terapia (ver Cap. 143).
Estadiamento
Uma vez existindo um diagnstico histolgico
(por exemplo, determinao da extenso da doena), o estadiamento determina as decises apropriadas de tratamento e d informaes sobre o prognstico. O estadiamento clnico utiliza dados da histria do paciente, exame fsico e da fisiopatologia dos
tumores em particular e exames no invasivos. O
estadiamento patolgico requer amostras teciduais.
Para o estadiamento de neoplasias especficas, ver
detalhes em outra parte do MANUAL.
A mediastinoscopia (ver Cap. 65) especialmente
valiosa no estadiamento de cncer pulmonar de clulas no pequenas, caso mostre envolvimento de linfonodos mediastinais, o paciente no se beneficiar
da toracotomia e resseco pulmonar.
A bipsia da medula ssea especialmente til
na determinao de metstases de linfomas malignos ou de cncer de pulmo de clulas pequenas. A
bipsia de medula ssea positiva em 50 a 70%
dos pacientes com linfomas malignos (de grau baixo ou intermedirio) e em 15 a 18% dos pacientes
com metstases de cncer pulmonar de clulas pequenas ao diagnstico.
A remoo de linfonodos axilares, com exame
histolgico para deteco de metstases (parte de terapia cirrgica), ajuda a estadiar cncer de mama.
A laparotomia no carcinoma de clon permite
a interveno teraputica e o estadiamento cirrgico. A laparatomia com esplenectomia, remoo de
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TABELA 142.3 PROCEDIMENTOS DE TRIAGEM RECOMENDADOS PELA AMERICAN

CANCER SOCIETY
Tipo de cncer
Cncer de mama
Procedimento
Freqncia
Auto-exame da mama
Exame fsico da mama
Mensalmente aps os 18 anos de idade

A cada 3 anos entre as idades de 18 e 40 anos; em
seguida, anualmente
Exame inicial de base entre as idades de 35 e 40 anos,
a cada 1 a 2 anos, entre as idades de 40 e 49 anos
e anualmente aps os 50 anos
Mamografia
Cncer cervical
Teste de Papanicolaou (Pap)
Cnceres cervical, uterino Exame plvico
e ovariano
Cncer do pulmo
Raio X de trax
Citologia do escarro
Cncer da prstata
Exame retal e teste sangneo
para deteco de antgeno
especfico da prstata
Cncer retal e colnico
Exame de fezes para deteco
de sangue oculto
Exame retal
Sigmoidoscopia
Anualmente entre as idades de 18 e 65 anos*

A cada 1 a 3 anos entre as idades de 18 e 40 anos;
em seguida, anualmente
No recomendado em base rotineira
No recomendado em base rotineira
Anualmente aps os 50 anos (ou 45 anos se em
grupo de alto risco)
Anualmente aps os 50 anos
Anualmente aps os 40 anos
A cada 3 a 5 anos aps os 50 anos
* Aps trs ou mais exames consecutivos normais, o Papanicolaou pode ser realizado com menos freqncia a critrio
do mdico; a maioria das mulheres > 65 anos necessita do teste menos freqentemente.
Modificado a partir da publicao da American Cancer Society #2070-LE e 92-10M-No. 3402.
linfonodos e bipsia de fgado so partes integrante do estadiamento da doena de Hodgkin em certos pacientes (ver Cap. 139).
Enzimas e substncias qumicas sricas podem auxiliar o estadiamento. A elevao das enzimas hepticas (fosfatase alcalina, DHL e alanina
aminotransferase [ALT]) sugere a presena de
metstases hepticas. A elevao da fosfatase
alcalina e Ca srico pode ser a primeira evidncia de metstases sseas. Fosfatase cida elevada (inibida por tartarato) sugere extenso extracapsular de carcinoma de prstata. A hipoglicemia do jejum pode indicar insulinoma, carcinoma hepatocelular ou sarcoma retroperitoneal. A
elevao de BUN ou dos nveis de creatinina
pode indicar uropatia obstrutiva secundria a uma
massa plvica, obstruo intra-renal devido
precipitao tubular de protenas do mieloma ou
nefropatia por cido rico devido a linfoma ou
outros cnceres. Geralmente ocorrem nveis elevados de cido rico, em distrbios mielo ou
linfoproliferativos. A -fetoprotena pode estar
elevada em carcinomas hepatocelular e testicular, o antgeno S carcinoembrionrio no cncer
de clon, a gonadotropina corinica humana,
imunoglobulinas sricas no mieloma mltiplo e
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provas de DNA (prova de bcr para identificar

alterao do cromossomo 22) na LMC.
Os exames por imagem, especialmente TC e
IRM podem detectar metstases para o crebro, pulmes, medula espinhal ou vsceras abdominais, incluindo glndulas supra-renais, linfonodos retroperitoneais, fgado e bao. IRM (com gadolnio)
o procedimento de escolha para o reconhecimento
e avaliao de tumores cerebrais.
A ultra-sonografia pode ser utilizada para
estudar reas orbitria, tireidea, cardacas, pericrdica, heptica, pancretica, renal e retroperitoneal. Pode orientar bipsias percutneas e diferenciar carcinoma de clulas renais de um cisto renal benigno. A linfangiografia revela o aumento dos linfonodos plvicos ou da regio lombar baixa, sendo til para o estadiamento clnico
de pacientes com doena de Hodgkin e carcinoma testicular.
Varreduras heptico-esplnicas podem identificar metstases hepticas e esplenomegalia. As
varreduras sseas so sensveis na identificao de metstases antes destas se tornarem evidentes ao raio X. Como uma varredura positiva
requer nova formao ssea (por exemplo, atividade osteoblstica), esta tcnica intil na neo-
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plasia puramente ltica (por exemplo, mieloma

mltiplo); os raios X de rotina so o exame de
escolha nessas patologias. As varreduras com
glio so teis no estadiamento de alguns pacientes com neoplasias linfides. Os anticorpos
monoclonais radiomarcados (por exemplo, antgeno carcinoembrionrio, cncer pulmonar de clulas pequenas) fornecem importantes dados de
estadiamento numa variedade de neoplasias (por
exemplo, cncer de clon, cncer pulmonar de
clulas pequenas).
Complicaes
O cncer pode levar dor, emaciao, neuropatia,
nusea, anorexia, convulses, hipercalcemia, hiperuricemia, obstruo e falncia de rgos.
Tamponamento cardaco geralmente ocorre
de modo precipitado. As causas mais comuns
so os cnceres de pulmo e de mama e linfomas. Como um derrame pericrdico maligno precede o tamponamento cardaco, a histria do paciente geralmente revela dor torcica maldefinida
ou presso que pior quando em posio supina
e melhora quando em posio sentada (ver Cap.
209). Para fins diagnsticos e teraputicos, uma
pericardiocentese deve ser feita e consideradas a
janela pleuropericrdica ou pericardiectomia. Os
derrames pleurais, se presentes, devem ser drenados se sintomticos e seguidos de reacmulo.
Se o derrame reacumular-se rapidamente, devem
ser utilizados tubo de drenagem de toracostomia
e agentes esclerosantes (ver Cap. 65). A compresso da medula espinhal requer imediata
ateno para evitar morbidade (ver Cap. 182). A
hipercalcemia pode ser causada por cncer (ver
Cap. 12). A sndrome da veia cava superior,
uma situao clnica dramtica, requer cuidados
urgentes, mas no de emergncia (ver Cap. 81).
A dor em pacientes com cncer metasttico freqentemente resulta de metstases sseas, envolvimento dos nervos ou do plexo, ou presso exercida por uma massa tumoral ou derrame. O tratamento da dor discutido no Captulo 167.
Sndromes paraneoplsicas As sndromes
paraneoplsicas (ver tambm em Sintomas e Sinais no Cap. 81; Hipercalcemia nos Caps. 12 e 177)
podem ser a conseqncia de hormnios excessivos ou ectpicos sintetizados por um tumor, imunocomplexos, produo de receptores ectpicos,
liberao de compostos fisiologicamente ativos, ou
causas desconhecidas. A produo de hormnios
por clulas tumorais inclui hipoglicemia do jejum
(insulina decorrente de insulinoma), diarria (polipeptdeo intestinal vasoativo de um tumor neuroendcrino, ou seja tumor de clulas das ilhotas) e hipertenso (adrenalina e noradrenalina do feocro-
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mocitoma). A sntese de hormnio ectpico inclui

ACTH e ADH (do cncer pulmonar de clulas pequenas e no pequenas), hormnio paratireideo (do
cncer pulmonar de clulas escamosas e cncer da
cabea e pescoo, pulmonar de clulas pequenas e
carcinoma tireideo medular) e hormnio tireideestimulante (do coriocarcinoma gestacional). As manifestaes variam com o tipo de hormnio produzido. O tratamento bem-sucedido melhor obtido
pelo controle da malignidade de base, mas os sintomas podem ser paliados com drogas, por exemplo,
minociclina para ADH ectpico, cipro-heptadina
para a sndrome carcinide, ou pamidronato e corticosterides para hipercalcemia.
As sndromes clnicas associadas a malignidades sem produtos identificveis so paraneoplsicas verdadeiras podendo envolver vrios sistemas de rgos. As sndromes paraneoplsicas neurolgicas (ver Cap. 177) incluem a degenerao cerebelar subaguda, esclerose lateral
amiotrfica, neuropatia perifrica sensorial ou
sensoriomotora, sndrome de Guillain-Barr, dermatomiosite, polimiosite, miastenia grave e sndrome de Eaton-Lambert. As outras polineuropatias carcinomatosas so de etiologia desconhecida e no possuem tratamento especfico, embora a miastenia grave possa ser tratada com
neostigmina ou prednisona.
As sndromes paraneoplsicas hematolgicas
incluem a aplasia eritrocitria pura, anemia da doena crnica, leucocitose (reao leucemide), trombocitose, eosinofilia, basofilia e coagulao intravascular disseminada. Alm disso, a prpura trombocitopnica idioptica e anemia hemoltica Coombs-positiva podem complicar a evoluo de pacientes com
cncer linfide e doena de Hodgkin.
A sndrome paraneoplsica renal (glomerulite membranosa) pode ocorrer em pacientes com
cnceres de clon, de ovrio e linfoma, como resultado de imunocomplexos circulantes.
As leses cutneas pigmentares ou ceratoses
associadas a doenas malignas incluem acantose
nigricans (doena maligna do GI), melanose generalizada (linfoma, melanoma, carcinoma hepatocelular), doena de Bowen (doenas malignas do pulmo, GI e GU) e ceratose seborrica mltipla extensa, ou seja, sinal de Leser-Trlat (linfoma e doenas malignas do GI).
Outras complicaes paraneoplsicas diversas incluem febre, acidose lctica (leucemia, linfoma), hiperlipidemia (mieloma), osteoartropatia pulmonar hipertrfica (cncer de pulmo ou metstases pulmonares de cncer renal, timoma, sarcoma
e doena de Hodgkin).
Para o prognstico e tratamento do cncer, ver
Captulo 144.
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CARCINOMA
METASTTICO DE
ORIGEM PRIMRIA
DESCONHECIDA
uma doena maligna metasttica comprovada
por bipsia e para a qual no se encontrou um
stio primrio.
Os carcinomas metastticos de origem primria desconhecida constituem 0,5 a 7% de todos
os cnceres. Como o tratamento do cncer geralmente varia pelo tipo de tecido, necessria uma
avaliao minuciosa. Devem ser realizados uma
histria e exame fsico detalhados, com particular ateno aos sinais e sintomas de doenas da
mama, plvicas, da prstata, retais e GI. Os testes laboratoriais devem incluir hemograma completo, urinlise, exame de fezes para deteco de
sangue oculto e substncias qumicas sricas (incluindo ensaios de antgenos especficos da prstata em homens). Os raios X devem ser limitados
a radiografia torcica, TC abdominal e mamografia. Um exame do GI superior e enema de
brio no devem ser feitos rotineiramente. Em
um tecido canceroso disponvel, a colorao de
imunoperoxidase para imunoglobulina, os exa-
mes de redistribuio gentica e a eletromicroscopia ajudam a diagnosticar o linfoma de clulas

grandes, enquanto que a colorao de imunoperoxidase para deteco da -fetoprotena ou
-HCG pode sugerir tumores de clulas germinativas. A anlise tecidual para receptores de estrognio e progesterona ajuda a identificar o cncer de mama e a colorao de imunoperoxidase
para deteco do antgeno especfico da prstata
ajuda a identificar o cncer da prstata.
Mesmo que um diagnstico histolgico preciso no possa ser feito, devem ser oferecidos aos
pacientes com carcinomas mal diferenciados prximos ou nas regies da linha mdia (por exemplo, mediastino, retroperitnio) dois ciclos de
um esquema baseado em cisplatina. Se ocorrer
resposta, trs ou quatro ciclos devem ser administrados, visto que 50% dos pacientes experimentam intervalos livres de doena. Para outros
pacientes, alguns mdicos consideram um teste
com doxorrubicina ou esquemas baseados em
paclitaxel. Em geral, as respostas so modestas e
de breve durao. Entretanto, como muitos pacientes abrigam cnceres primrios ocultos, provvel que o tratamento futuro seja melhor enquanto desenvolvida uma quimioterapia mais
eficaz para muitos tipos de tumores.
143 / IMUNOLOGIA TUMORAL

O conhecimento dos mecanismos envolvidos
na induo da imunidade e o reconhecimento de
antgenos pelas clulas efetoras tem melhorado
dramaticamente na ltima dcada, quando a biologia molecular uniu suas foras com a imunologia tumoral clssica. Este melhor conhecimento
molecular levou a muitas abordagens teraputicas novas. Por exemplo, as respostas imunolgicas podem ser dramaticamente alteradas por alteraes de um nico aminocido em antgenos
ou receptores.
Um antgeno associado a tumor (AAT) aquele relativamente restrito a clulas tumorais. Os antgenos especficos de tumor (AET) so aqueles
exclusivos de clulas tumorais. Este desenvolvimento de tumores, apesar da presena de antgenos, a significncia do reconhecimento imune na
patognese de tumores e o potencial de aumento
teraputico de respostas imunolgicas so objetos
de intensa investigao.
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ANTGENOS TUMORAIS
So antgenos presentes nas clulas tumorais mas
no esto presentes ou aparentes em clulas
normais.
Em animais experimentais, a maioria dos tumores induzidos ou transplantados em receptores singnicos proporciona imunidade contra o
desafio subseqente, com o mesmo tumor, mas
no contra o desafio com tecidos normais transplantados ou outros tumores. Os antgenos tumorais so particularmente bem demonstrados
por: 1. tumores induzidos por carcingenos qumicos, os quais tendem a apresentar antgenos
especficos que variam entre tumores, mesmo
entre tumores induzidos pelo mesmo carcingeno; e 2. tumores induzidos por vrus, os quais
tendem a mostrar reao cruzada entre os tumores induzidos pelo mesmo vrus. As infeces
virais podem resultar em modificao de si pr-
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CAPTULO 143 IMUNOLOGIA TUMORAL
prio, ou seja, novos antgenos reconhecidos no

contexto do complexo de histocompatibilidade
principal (MHC).
Os mecanismos de origem sugeridos para esses antgenos incluem: 1. novas informaes genticas introduzidas por um vrus, como as protenas
E6 e E7 do papilomavrus humano no cncer cervical; 2. alterao de oncogenes por carcingenos,
os quais geram uma nova seqncia proteica diretamente ou resultam em induo de genes que normalmente no so expressos (com exceo talvez
durante o desenvolvimento embrionrio); 3. descoberta de antgenos normalmente enterrados na
membrana celular, uma vez que as clulas neoplsicas so incapazes de sintetizar componentes da
membrana (por exemplo, cido silico); e 4. liberao de antgenos normalmente seqestrados na
clulas ou em suas organelas quando as clulas
neoplsicas morrem.
As tcnicas para definio de antgenos tumorais tm melhorado com a clonagem molecular.
Os antgenos tm sido diretamente purificados a
partir de clulas cancerosas e identificados pelas
tcnicas fsico-qumicas, como a espectrometria de
massa em srie. Alternativamente, clones de clulas T especficas de tumor podem ser testados contra clulas antgeno-negativas, que tenham adquirido um antgeno, atravs da transfeco com clones
de plasmdeos do DNA, para isolar o clone que
expressa o antgeno. Os peptdeos sintticos podem
ento ser construdos para identificar precisamente o stio ou eptopo antignico.
Tm sido identificados alguns AAT e AET em
cnceres humanos, por exemplo, linfoma de
Burkitt, neuroblastoma, melanoma maligno, osteossarcoma, carcinoma de clulas renais, carcinoma
da mama e alguns carcinomas GI e pulmonares.
Os coriocarcinomas em mulheres derivaram paternalmente antgenos MHC, os quais podem agir
como AET, desencadeando uma resposta imunolgica, a qual possivelmente contribui para a cura
completa desses tumores com quimioterapia. Infelizmente, embora outros tumores humanos possam
ter AAT ou AET antignicos, nem todos so imunognicos no hospedeiro.
RESPOSTAS DO
HOSPEDEIRO A TUMORES
IMUNIDADE CELULAR
A importncia das clulas linfides na imunidade tumoral tem sido demonstrada repetidamente em
animais experimentais. A clula T a primeira que
se acredita ser responsvel direta pelo reconheci-
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mento e extermnio de clulas tumorais. As clulas

T realizam uma vigilncia imunolgica, destruindo clulas tumorais recm-transformadas, aps o
reconhecimento dos AAT. Em seres humanos, os
clones especficos de clulas T podem estar maduros, os quais reconhecem e eliminam diretamente
as clulas tumorais autlogas. As clulas T so exclusivamente capazes de exterminar clulas que expressam AAT intracelularmente, pois os fragmentos
peptdicos derivados dessas protenas intracelulares
podem ser ligados aos antgenos MHC de Classe I
na superfcie da clula tumoral, os quais podem ser
reconhecidos pelos receptores de superfcie das clulas T. Assim, os antgenos reconhecidos pelos linfcitos T citotxicos (LTC) no precisam ser protenas de superfcie celular, mas podem ser protenas intracelulares ou mesmo intranucleares. Essas
molculas podem representar alvos imunoteraputicos ideais, uma vez que que podem estar diretamente envolvidos no crescimento celular desregulado
associado ao desenvolvimento do cncer.
Os LCT especficos de tumores tm sido encontrados em neuroblastomas, melanomas malignos,
sarcomas e carcinomas de clon, mama, crvice,
endomtrio, ovrio, testculos, nasofaringe e rins.
A significao das reaes imunolgicas no controle do crescimento tumoral no clara, mas parece provvel que as clulas T lesem as clulas tumorais in vivo sob algumas condies. As clulas
natural killer (NK), que podem exterminar clulas tumorais tambm so encontradas em pessoas
sem tumores. As clulas NK parecem reconhecer
certas caractersticas comuns das clulas tumorais,
particularmente baixos nveis de molculas MHC
de Classe I. Algumas clulas T requerem a presena de anticorpos humorais dirigidos contra as clulas tumorais (citotoxicidade celular dependente de
anticorpo) para iniciar as interaes que levam ao
extermnio das clulas tumorais.
Embora aparentemente menos eficaz que os mecanismos citotxicos mediados por clulas T, os macrfagos podem exterminar clulas tumorais especficas quando ativados em presena de AAT, linfocinas (fatores solveis) produzidas por clulas T
ou por interferon (IFN). Outras clulas T, chamadas
linfcitos T supressores, inibem a produo de uma
resposta imune contra tumores. A clula apresentadora de antgeno tambm uma chave na induo
da resposta imunolgica. Esta clula est presente em
tecidos-barreira (por exemplo, pele, linfonodos) e apresenta novos antgenos contra as clulas efetoras imunolgicas, como as clulas T.
Alm das diversas populaes celulares, as linfocinas produzidas por clulas imunolgicas estimulam o crescimento ou induzem atividades de
outras clulas imunolgicas (ver tambm Cap. 144).
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Essas linfocinas incluem a interleucina-2 (IL-2),

tambm conhecida como fator de crescimento de
clulas T, e interferon. Os fatores de crescimento
recentemente descritos, como a interleucina-12
(IL-12), induzem especificamente os LCT, em vez
de suprimir as respostas de clula T e assim aumentam as respostas imunolgicas antitumorais.
IMUNIDADE HUMORAL
Os anticorpos humorais que reagem com as clulas tumorais in vitro so produzidos em resposta
a uma variedade de tumores animais induzidos por
carcingenos qumicos ou vrus. Os anticorpos humorais direcionados contra clulas tumorais humanas ou seus constituintes tm sido demonstrados in
vitro no soro de pacientes com linfoma de Burkitt,
melanoma maligno, osteossarcoma, neuroblastoma
e carcinomas pulmonar, de mama e GI. Entretanto,
a proteo mediada por anticorpo humoral contra
crescimento tumoral in vivo demonstrvel apenas em certas leucemias e linfomas animais. Em
contraste, a proteo mediada por clula linfide
in vivo ocorre em muitos tumores animais.
Anticorpos antitumorais
Os anticorpos citotxicos so, em geral, fixadores
de complemento e dirigidos contra os antgenos de
superfcie de densidade relativamente alta. Os anticorpos IgM geralmente so mais citotxicos nos sistemas de transplante que os anticorpos IgG.
Anticorpos potencializadores (anticorpos bloqueadores) podem favorecer em vez de inibir o crescimento tumoral. Geralmente so IgG, possivelmente em complexos com antgeno solvel. Os
mecanismos e a importncia relativa desta potencializao imunolgica no so bem conhecidos,
mas podem envolver imunocomplexos solveis e
clulas T supressoras. A relao de anticorpos citotxicos e bloqueadores ainda no est clara; isto
, se os anticorpos envolvidos so ou no distintos
um do outro, no se sabe.
ALTERAES DA
IMUNORREATIVIDADE
DO HOSPEDEIRO
IMUNODIAGNSTICO
DE TUMORES
Os tumores que possuem AAT so capazes de

crescer in vivo, o que sugere uma resposta deficiente
do hospedeiro ao AAT. Seguem os possveis mecanismos: 1. Pode-se desenvolver tolerncia imunolgica especfica ao AAT (por exemplo, devido
exposio pr-natal ao antgeno, possivelmente viral na origem). Isto pode envolver clulas T supres-
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soras de alguma maneira. 2. Agentes qumicos, fsicos ou virais podem suprimir a resposta imune.
Um exemplo dramtico desta ltima visto em
pacientes com infeco por HIV, nos quais as clulas T auxiliares so destrudas seletivamente pelo
vrus (ver Cap. 163). 3. A terapia, especialmente
drogas citotxicas e irradiao, pode suprimir a resposta imune. A ocorrncia > 100 vezes da incidncia esperada de tumores em pacientes que se submetem terapia imunossupressora para transplante renal sugere um prejuzo dos mecanismos de
vigilncia imunolgica postulados. Estes tumores geralmente so malignidades linfides e no
cnceres comuns (por exemplo, de pulmo, mama,
clon e prstata). Os tumores que tm sido transplantados inadvertidamente aos receptores de rim
humanos, que se submetem terapia imunossupressora, regridem quando a imunossupresso interrompida. Em contraste com este efeito pernicioso
das drogas imunossupressoras ou da radioterapia,
o pr-tratamento de pacientes cancerosos com baixas doses de ciclofosfamida inibe as respostas das
clulas T supressoras s vacinas de clula tumoral
e outros antgenos, aumentando assim potencialmente a imunidade tumoral. 4. O prprio tumor pode
suprimir a resposta imune. A imunidade celular deficiente pode estar associada recorrncia e disseminao de tumores, embora seja difcil determinar
causa e efeito. Esta deficincia tem sido demonstrada repetidamente com uma variedade de tumores humanos, mais dramaticamente na doena de Hodgkin,
que parece envolver um defeito varivel na funo
de clulas T. Produo diminuda de IL-2, aumento
dos receptores solveis circulantes de IL-2, e defeitos induzidos na funo da clula apresentadora de
antgeno parecem estar associados a este defeito. A
funo defeituosa das clulas T que infiltram o tumor tem sido demonstrada e pode ser superada pela
apresentao suficiente de antgeno pelas clulas
apresentadoras de antgeno e suporte apropriado de
citocina. A imunidade tumoral deficiente comumente associada com neoplasias envolvendo derivados anormais de clulas B (por exemplo, mieloma mltiplo, leucemia linfoctica crnica).
968
Os AAT podem ser marcadores tumorais teis

no diagnstico e tratamento de vrios tumores. Um
marcador tumoral ideal liberado de um tecido
tumoral apenas, especfico de um dado tipo de
tumor (para dirigir a avaliao diagnstica), detectvel em baixos nveis de massa tumoral, tem
uma relao direta com a massa tumoral e a con-
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CAPTULO 143 IMUNOLOGIA TUMORAL
centrao do marcador no sangue ou outro lquido

corpreo, e est presente em todos os pacientes com
tumor. A maioria dos tumores libera macromolculas antignicas na circulao, as quais podem ser
detectadas por imunoensaios. Embora teis na
monitorao de pacientes para deteco de recidiva tumoral aps terapia, nenhum marcador tumoral apresenta especificidade ou sensibilidade
inconteste para a aplicao no diagnstico precoce
ou nos programas de triagem de cncer.
O antgeno carcinoembrionrio (CEA) um
complexo proteico-polissacardeo encontrado nos carcinomas de clon e intestino fetal normal, pncreas e
fgado. Um imunoensaio sensvel permite a deteco
de nveis aumentados no sangue de pacientes com
carcinoma de clon, mas a especificidade desta tcnica relativamente baixa, j que tambm podem
ocorrer testes positivos em fumantes crnicos, cirrose, colite ulcerativa e outros cnceres (por exemplo,
de mama, pncreas, bexiga, ovrio e crvice). A monitorao dos nveis de CEA tambm pode ser til
para detectar recorrncias do cncer quando o tumor
primrio estiver associado a CEA elevado.
A a-fetoprotena, um produto normal das clulas
hepticas fetais, tambm encontrada no soro de pacientes com hepatoma primrio, neoplasias do saco
vitelino e, freqentemente, no carcinoma embrionrio do ovrio ou testculos.
Sbunidade b da gonadotropina corinica humana (b-HCG), medida por imunoensaio, o principal marcador clnico nas mulheres com neoplasia
trofoblstica gestacional (NTG) um espectro de
doenas que inclui mola hidatiforme, NTG no metasttica e NTG metasttica (ver tambm DOENA
TROFOBLSTICA GESTACIONAL, Cap. 241) e em
aproximadamente dois teros de homens com testculos embrionrios ou coriocarcinoma. A subunidade medida porque especfica para HCG.
Antgeno especfico da prstata (AEP), uma
glicoprotena localizada nas clulas epiteliais dos
ductos da prstata, pode ser detectada em baixas
concentraes no soro de homens normais. Utilizando um limite superior apropriado do normal, os
ensaios com anticorpos monoclonais detectam nveis elevados de AEP em cerca de 90% dos pacientes com cncer de prstata avanado, mesmo na
ausncia de doena metasttica definida. mais
sensvel que a fosfatase cida prosttica. Entretanto, como o AEP est elevado na hipertrofia prosttica benigna, menos especfico. Pode ser usado
para monitorar a recorrncia aps um diagnstico
e tratamento de carcinoma prosttico.
O CA 125 clinicamente til para diagnosticar
e monitorar a terapia do cncer ovariano, embora
um proceso inflamatrio peritoneal possa causar
aumentos nos nveis circulantes.
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Anticorpo monoclonal radiomarcado B72.3, o

qual reconhee um antgeno de pancarcinoma (aquele que reconhece carcinomas de todos os tecidos)
denominado TAG-72, est sendo utilizado em estudos de localizao de tumores para descobrir depsitos de tumores ocultos. O benefcio clnico de encontrar esses tumores ocultos est em estudo.
IMUNOTERAPIA
A imunoterapia para o cncer melhor considerada como parte do assunto mais amplo, denominada, terapia biolgica, ou a aplicao dos
modificadores das respostas biolgicas (MRB).
Estes agentes podem atuar atravs de um ou mais
mecanismos: 1. estimular a resposta antitumoral
do hospedeiro, aumentando o nmero de clulas
efetoras ou produzindo um ou mais mediadores
solveis (por exemplo, linfocinas); 2. diminuir
os mecanismos supressores do hospedeiro; 3.
alterar as clulas tumorais aumentando sua imunogenicidade ou torn-las mas suscetveis leso pelos processos imunolgicos; e 4. melhorar
a tolerncia do hospedeiro a drogas citotxicas
ou radioterapia (por exemplo, estimulando a funo da medula ssea com o fator estimulante de
colnia de granulcitos ou outros fatores hematopoiticos). Os trs primeiros mecanismos representam manipulao dos processos imunolgicos e so considerados imunoterapia. Um dado
MRB pode apresentar efeitos imunolgicos e no
imunolgicos; por exemplo, o interferon- aumenta a expresso do AAT nas clulas tumorais
e aumenta a atividade de clulas NK, mas tambm inibe a proliferao de clulas tumorais atravs de mecanismos no imunolgicos.
IMUNOTERAPIA CELULAR
PASSIVA
Imunoterapia celular passiva um termo utilizado quando as clulas efetoras especficas, ativadas, so diretamente infundidas ou expandidas
em um paciente. As tentativas iniciais envolvem
reinfuso dos linfcitos do paciente aps a expanso in vitro pela exposio IL-2 (fator de crescimento de clulas T). Estas clulas so chamadas
de clulas exterminadoras ativadas por linfocina (clulas LAK). Algumas vezes, as clulas so
primeiramente expostas fito-hemaglutinina, um
mitgeno linfocitrio, para expandir uma ampla
variedade de clulas linfides perifricas. Tais
abordagens so uma extenso de trabalho no qual
linfcitos alognicos eram transfundidos cruzadamente entre pacientes com tumores aps tenta-
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tiva de imunizao com enxertos tumorais. A disponibilidade de IL-2 recombinante purificada em

grandes quantidades tornou vivel a tcnica de clula LAK mais IL-2, e alguns melanomas e carcinomas renais apresentaram respostas positivas.
Visto que a infuso de IL-2 aps a infuso de clula LAK tem sido associada a significativa toxicidade, variaes desse mtodo esto em estudo. Uma
abordagem isolar e expandir populaes de linfcitos que apresentam tumores infiltrados in vivo, e
assim podem ter especificidade ao tumor (chamados linfcitos infiltrantes de tumor [LIT]). A infuso de LIT permite o uso de nveis mais baixos de
IL-2 com efeitos antitumorais iguais ou maiores.
Uma outra variao tem sido o uso concomitante de interferon, que aumenta a expresso dos
antgenos MHC e AAT nas clulas tumorais, aumentando assim o extermnio destas pelas clulas
efetoras infundidas. Entretanto, as remisses tm
sido infreqentes.
IMUNOTERAPIA HUMORAL
PASSIVA
O uso de anticorpos antitumorais como forma
de imunoterapia passiva (em contraste com a estimulao ativa do prprio sistema imune do hospedeiro) est pelo menos no sculo passado. A tecnologia do hibridoma aumentou o potencial desta
abordagem imunoterapia humana porque permite a deteco e a produo in vitro de anticorpos
antitumorais monoclonais dirigidos contra uma
variedade de neoplasias humanas e animais.
O soro antilinfocitrio tem sido usado na leucemia linfoctica crnica e nos linfomas de clulas T e
B, resultando em diminuies temporrias nas contagens de linfcitos ou no tamanho do linfonodo.
Alguns estudos com anticorpos monoclonais de camundongos contra uma variedade de antgenos associados a melanoma maligno tm mostrado respostas significantes; atualmente, anticorpos humanizados so utilizados para evitar uma reao imune
contra a imunoglobulina de camundongo.
Outra variao a conjugao de anticorpos
antitumorais monoclonais com toxinas (por exemplo, ricina, difteria) ou com radioistopos, de forma que os anticorpos liberem estes agentes txicos especificamente para as clulas tumorais. Uma
nova abordagem, usando tanto mecanismo celular como humoral, o desenvolvimento de anticorpos biespecficos, os quais ligam um anticorpo que
reage com uma clula tumoral a um segundo anticorpo que reage com uma clula efetora citotxica, tornando a ltima mais especificamente direcionada ao tumor.
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970
IMUNOTERAPIA
ESPECFICA ATIVA
As abordagens destinadas a induzir imunidade
celular teraputica em hospedeiro de tumor so mais
promissoras que as tcnicas imunoteraputicas passivas. A imunidade induzida em um hospedeiro que
no desenvolveu uma resposta efetora, em primeiro
lugar, requer procedimentos especiais para apresentar antgenos tumorais aos efetores do hospedeiro.
So utilizadas clulas tumorais intactas, antgenos
tumorais definidos, ou imunoestimulantes gerais.
Tm sido utilizadas clulas tumorais autctones
(clulas do prprio hospedeiro) aps irradiao, tratamento com neuraminidase, conjugao de hapteno
ou hibridizao com linhagens celulares a longo prazo in vitro em carcinoma renal para pacientes com
melanoma maligno, entre outros. Mais recentemente, as abordagens utilizando clulas tumorais geneticamente modificadas para produzir molculas imunoestimuladoras (incluindo citocinas como o fator estimulante de colnias de granulcitos e macrfagos
ou IL-2, molculas co-estimuladoras como a B7-1, e
molculas MHC alognicas de Classe I) tm sido utilizados com sucesso em estudos com animais e esto
sendo avaliados em ensaios clnicos humanos.
Clulas tumorais alognicas (aquelas de outros
pacientes) tm sido usadas aps sua irradiao na
leucemia linfoblstica aguda e na leucemia mieloblstica aguda. A remisso induzida por qumio e
radioterapia intensiva; as clulas tumorais alognicas
so irradiadas e ento injetadas com a vacina do bacilo de Calmette-Gurin (BCG) ou outros adjuvantes
(ver adiante). O prolongamento das remisses ou a
melhora nas taxas de reinduo tm sido relatados
em alguns estudos, mas no na maioria.
As vacinas baseadas em antgenos tumorais
definidos esto entre as mais promissoras abordagens
na imunoterapia oncolgica. Uma vantagem da utilizao de antgenos definidos que a imunizao tcnica pode ser prontamente avaliada pela eficcia, pois
um objetivo final definido encontra-se disponvel (ou
seja, respostas mensurveis a um peptdeo especfico). Um nmero aumentado de antgenos tumorais
foi inequivocamente identificado como alvo de clulas T especficas desenvolvidas a partir de pacientes
com cncer. Estes incluem antgenos com uma seqncia normal, mas inapropriadamente expressos no
tumor, e antgenos derivados de genes que mutaram
durante desenvolvimento tumoral (por exemplo,
oncogenes). Os linfomas de clulas B tm um nico
antgeno derivado da regio varivel da seqncia imunoglobulnica (iditipo). Isto exclusivo para clulas
tumorais mas varia entre os pacientes.
A imunidade celular (envolvendo clulas T citotxicas) para antgenos especficos, muito bem defi-
02/02/01, 13:46
CAPTULO 144 PRINCPIOS DO TRATAMENTO ONCOLGICO
nidos, pode ser induzida utilizando pequenos peptdeos sintticos adjuvantes ou ligados a clulas apresentadoras de antgenos autlogas in vitro (antgeno
pulsante). Estes antgenos pulsantes, clulas apresentadoras de antgenos, so reintroduzidos intravenosamente e estimulam as clulas T do paciente a
responder ao antgeno peptdico pulsante. Os resultados iniciais em ensaios clnicos tm mostrado respostas significantes. A imunizao, com as seqncias idiotpicas sintetizadas de modo personalizado
pelos linfomas de clulas B do paciente, tem demonstrado taxas significantes de respostas.
A imunidade especfica do antgeno tambm
pode ser induzida com vrus recombinantes (por
exemplo, adenovrus, vrus da vacnia) expressando esses AAT com o CEA. Estes vrus liberadores
de antgenos esto sendo testados quanto eficcia
antitumoral.
IMUNOTERAPIA INESPECFICA
Interferons (IFN) derivados dos leuccitos
(IFN- e IFN-) ou fibroblastos (IFN-), ou sintetizados em bactrias por tcnicas genticas recombinantes, so glicoprotenas que apresentam atividade antitumoral e antiviral, que podem se originar parcialmente de mecanismos mediados imunologicamente. Dependendo da dose, os IFN podem
aumentar ou diminuir as funes imunes humoral
e celular e tambm afetam a atividade dos macrfagos e das clulas NK. Os IFN tambm inibem a
diviso e certos processos sintticos numa varie-
/ 971
dade de clulas. Os estudos clnicos humanos tm

indicado que os IFN apresentam atividade antitumoral na leucemia de clulas cabeludas, leucemia
mieloctica crnica e sarcoma de Kaposi associado
AIDS. Alguma responsividade tem sido observada em menor grau no linfoma no-Hodgkin, mieloma mltiplo e carcinoma de ovrio; os pacientes
podem, desenvolver febre, mal-estar, leucopenia,
alopecia e mialgia.
Os adjuvantes bacterianos (por exemplo, bacilos da tuberculose atenuados [BCG]), extratos
de BCG (por exemplo, resduo extrado do
metanol), ou suspenses de Corynebacterium
parvum tm sido utilizados em estudos randomizados. Eles tm sido utilizados com ou sem acrscimo de antgeno tumoral para tratar ampla variedade de cnceres, geralmente junto com quimioterapia adjuvante ou radioterapia. A injeo direta
de BCG nos ndulos do melanoma quase sempre
leva regresso de ndulos injetados e, ocasionalmente, de ndulos distantes no injetados. A instilao intravesicular de BCG, em pacientes com carcinoma vesical, tem prolongado os intervalos livres da doena, possivelmente como resultado de
mecanismo imunolgico. Alguns estudos sugerem
que o resduo extrado do metanol pode ajudar a
prolongar a remisso induzida por drogas em leucemia mieloblstica aguda e que o BCG adicionado combinao quimioterpica pode aumentar a
sobrevida em pacientes com carcinoma ovariano e
possivelmente com linfoma no-Hodgkin. Entretanto, muitos estudos no tm mostrado benefcio.
144 / PRINCPIOS DO
TRATAMENTO
ONCOLGICO
O tratamento oncolgico bem-sucedido requer
a eliminao de todas as clulas cancerosas, seja
no stio primrio, estendido a reas regionaislocais, ou metasttico para outras regies do corpo. As principais modalidades teraputicas so a
cirurgia e radioterapia (para doena regional-local e local) e quimioterapia (para stios sistmicos). Outros mtodos importantes incluem endocrinoterapia (para cnceres selecionados, por
exemplo, prstata, mama, endomtrio, fgado),
imunoterapia (modificadores de resposta biol-
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971
gica para intensificar a morte celular imunolgica endgena e as vacinas tumorais) e termoterapia (crioterapia e calor). A terapia de modalidades mltiplas combina as vantagens de cada um
destes itens.
As definies clnicas dos termos oncolgicos
ajudam a esclarecer os objetivos e o progresso da
terapia. Para uma cura potencial, uma remisso
ou resposta completa deve ser alcanada, o que
requer o desaparecimento da doena clinicamente evidente. Esses pacientes podem aparentar es-
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TABELA 144.1 SOBREVIDA LIVRE DE DOENA DE 5 ANOS PARA CNCERES

CURADOS POR TERAPUTICA ONCOLGICA
Tratamento
Cirurgia (modalidade
nica)
Estadiamento
Crvice
Mama
Bexiga
I
I
0+A
B1
A
B
C
A+B
I + II
I
I
I + II
I + II
I
I
II
Estdio patolgico I
Clon
Prstata
Laringe
Endomtrio
Ovrio
Cavidade oral
Rim
Testculo (no seminomatoso)
Pulmo (de clulas no pequenas)
Radioterapia
(modalidade nica)
Taxa de 5
anos livres
de doena (%)
Local
Linfoma no-Hodgkin (nodular)

Linfoma no-Hodgkin (difuso)
Doena de Hodgkin
Testculo (seminoma)
Prstata
Laringe
Crvice
Nasofaringe
Seios nasais
Mamas
Esfago
Pulmo
Quimioterapia
Coriocarcinoma (mulheres)
(modalidade nica)
Testculo (no seminomatoso)
Doena de Hodgkin
Linfoma difuso de clulas grandes
Linfoma de Burkitt
Leucemia (infncia, LNLA)
Leucemia (< 40 anos, LNLA)
Leucemia (> 40 anos, LNLA)
Pulmo (pequenas clulas)
Cirurgia e irradiao
Testculo (seminoma)
Endomtrio
Bexiga
Cavidade oral
Hipofaringe
Pulmo
Cirurgia e quimioterapia Mama
Clon
Prstata
Ovrio: carcinoma
Ovrio: clula germinativa
Irradiao e quimioterapia SNC (meduloblastoma)
Sarcoma de Ewing
Reto (carcinoma de clulas escamosas)
Pulmo (cncer de clulas pequenas)
Cirurgia, irradiao e
Rim (tumor de Wilms)
quimioterapia
Rabdomiossarcoma embrionrio
Pulmo
Cavidade oral, hipofaringe
Reto
94
82
81
66
81
64
27
80
76
74
72
67
67
65
50
37
60
90
Estdio patolgico IA
88
Estdio patolgico IIA
83
Estdio patolgico IIIA
71
II + III
84
A+B
80
C
67
I + II
76
II + III
60
I, II, III
35
I, II, III
35
III
29
10
IIIM0 (excluindo tumor de Pancoast) 9
Todos os estdios
95
III
88
IIIB + IVA + B
74
II, III, IV
64
I, II, III
60
54
50
25
Limitado
25
I
94
II
62
B2 + C
54
III
36
II + III
33
32
IIIM0 Pancoast
II
62
III
70
C
50
II, III, IV
30
II, III, IV
85
71
Todos os estdios
70
40
Limitado
16
Todos os estdios
80
Todos os estdios
80
IIIB
35
III + IV
20
II + III
50
LNLA = leucemia no linfoctica aguda.
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76
70
68
60
80
20
40
tar curados mas ter ainda clulas neoplsicas que,

em algum momento, causaro a recidiva. Uma resposta parcial uma reduo > 50% no tamanho
da massa ou massas tumorais; uma resposta parcial pode levar paliao e prolongamento significante da vida, mas o recrescimento do tumor
inevitvel. Um paciente pode tambm no apresentar resposta.
O intervalo entre o desaparecimento do cncer
e a recidiva denominada intervalo livre da
doena ou sobrevida livre da doena. Da mesma forma, a durao da resposta o perodo desde a resposta parcial at o perodo de progresso
manifesta. A sobrevida o perodo desde o diagnstico at o bito.
CIRURGIA
A cirurgia a forma mais antiga da terapia oncolgica eficaz. A cirurgia curativa requer que o
tumor seja localizado ou tenha disseminao limitada local-regional, o que permite resseco em
bloco. Isto aplica-se particularmente ao cncer vesical, de mama, crvice, clon, endomtrio, laringe, cabea e pescoo, rins, pulmes, ovrios e testculos. Em circunstncias em que uma resseco
em bloco no possa ser realizada, a terapia de mltiplas modalidades com rdio, quimioterapia ou
quimiorradiao pode reduzir o tamanho do cncer, tornando-o tratvel por resseco cirrgica
para a cura.
Os cnceres curveis com cirurgia apenas so relacionados na TABELA 144.1 Os itens detalhados sobre o tratamento cirrgico so discutidos nos captulos sobre cnceres de rgos especficos.
RADIOTERAPIA
A radioterapia pode ser aplicada por vrios mtodos. A mais comum o feixe externo com um
acelerador linear, que libera principalmente ftons
(-radiao). A radioterapia por feixes de nutrons
utilizada em alguns tumores com uma margem
tecidual estreita. A radioterapia com feixe de eltrons tem pouca penetrao tecidual sendo melhor
utilizada para os cnceres de pele ou superficiais.
A terapia por prtons, embora com disponibilidade limitada pode proporcionar reduzida profundidade de campo de exposio com margens bem definidas. A braquiterapia envolve a colocao de uma
fonte radioativa poderosa no prprio leito tumoral
(por exemplo, na prstata ou crebro), atravs de
agulhas, proporcionando, portanto, uma dose muito alta em um campo pequeno. Os istopos radioativos sistmicos podem ser utilizados por rgos
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973
/ 973
que tm receptores para sua captao (cncer tireideo) ou para paliao de stios sseos generalizados (ou seja, radioestrncio para cncer de prstata metasttico). A radioterapia curativa geralmente
requer doena local ou local-regional que possa ser
abrangida no campo de radiao.
A leso da radiao s clulas aleatria e inespecfica, com complexos efeitos sobre o DNA. A eficcia da terapia depende da leso celular alm da capacidade normal de reparo. Em geral, o reparo de tecido
normal mais eficaz que o do cncer, permitindo a
morte celular diferencial.
A radioterapia curativa em muitos cnceres (ver
TABELA 144.1). A radioterapia combinada com cirurgia (para cnceres na cabea e pescoo, larngeo ou uterino) ou com quimioterapia e cirurgia (para
sarcomas ou cnceres de mama, esofgico, pulmonar
ou retal) tem maiores taxas de cura que a terapia tradicional de uma s modalidade. A fototerapia, a
mais recente abordagem de modalidades mltiplas,
utiliza um derivado porfirnico (uma protoporfirina) para fixar e ento iluminar o tumor para captao selecionada de radiao.
QUIMIOTERAPIA
A droga quimioteraputica ideal deveria focalizar e destruir apenas as clulas cancerosas
sem efeitos adversos ou toxicidades sobre as clulas normais. Infelizmente, no existe uma droga
assim; existe um escasso ndice teraputico entre o extermnio celular de clulas cancerosas e
o de clulas normais. Apesar disso, a quimioterapia, mesmo com drogas isoladas tem conseguido a cura em cnceres selecionados (ou seja, coriocarcinoma, leucemia de clulas cabeludas, leucemia linfoctica crnica). Mais comumente, esquemas de mltiplas drogas com diferentes mecanismos, stios intracelulares de ao e toxicidades (para reduzir o potencial do composto de
toxicidade) proporcionam taxas de cura significantes (por exemplo, na leucemia aguda, cncer
vesical e testicular, doena de Hodgkin, linfoma
maligno, cnceres pulmonar de clulas pequenas e nasofarngeo).
A falha in vivo das drogas quimioterpicas, quando a eficcia foi documentada in vitro, levou a extensos estudos de resistncia a drogas. Um mecanismo identificado, resistncia a mltiplas drogas,
devido a vrios genes que limitam a demora e
funo da droga nas clulas cancerosas do paciente. Tentativas de alterar esta resistncia no tm sido
bem-sucedidas.
As drogas quimioteraputicas eficazes, comuns,
so descritas na TABELA 144.2.
02/02/01, 13:46
TRATAMENTO
ADJUVANTE E DE
MLTIPLAS
MODALIDADES
O limitado sucesso do tratamento apenas com
cirurgia ou radioterapia levou descoberta de que
a cirurgia combinada com radiao pode aumentar
a sobrevida livre de doena e a taxa de cura em alguns tumores (por exemplo, cnceres ginecolgico,
pulmonar, larngeo e da cabea e pescoo). Como
essas modalidades focalizam-se no controle localregional, acrescenta-se a quimioterapia como um
adjuvante para eliminar o clulas cancerosas alm
do limite regional. A quimioterapia adjuvante pode
aumentar a sobrevida livre de doena e taxas de cura
em aproximadamente 30% no cncer de mama em
mulheres e homens, cncer de clon (B2 e C de
Dukes), cncer vesical avanado e cncer ovariano.
Este sucesso levou ao uso de qumio ou radioterapia
antes da cirurgia, sendo denominada terapia de induo (ou neoadjuvante). Esta abordagem melhorou a sobrevida nos cnceres inflamatrios avanados de mama, pulmo (por exemplo, Estdios IIIA e
B), nasofarngeo e vesical.
OUTRAS MODALIDADES
ENDOCRINOTERAPIA
A endocrinoterapia aditiva ou ablativa pode influenciar o curso de alguns cnceres. A endocrinoterapia no curativa apenas paliativa. A orquiectomia tem significante valor paliativo no cncer de prstata metasttico, comumente prolongando a sobrevida em 3 a 5 anos. Sua eficcia baseada na populao de clulas do cncer de prstata
dependente de testosterona. Outros cnceres com
receptores hormonais em suas clulas (por exemplo, mama, endomtrio, ovrio) podem, em geral,
ter paliao atravs de terapia hormonal ablativa.
Este sucesso levou ao uso de hormnios como terapia farmacolgica para esses tumores. O estrognio oferece paliao eficaz no cncer de prstata, mas aumenta o risco de doena cardaca. Essas
observaes levaram ao tratamento com inibidores
da secreo de gonadotropina. Leuprolida, um anlogo sinttico do hormnio liberador de gonadotropina, inibe a secreo de gonadotropina e resultante produo de andrognio gonadal, sendo to
eficaz para a paliao do cncer de prstata quanto
a orquiectomia. At mesmo o bloqueio andrognico
completo pode ser conseguido acrescentando-se um
antiandrognio oral (flutamida ou bicalutamida), o
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974
qual limita a ligao do andrognio ao seu receptor; esta combinao parece aumentar a sobrevida
livre de doena em torno de 6 a 12 meses com
leuprolida ou com orquiectomia apenas.
Da mesma forma, a ablao estrognica (atravs de ooforectomia) proporciona paliao em
cncer de mama avanado. O tamoxifeno, um
hormnio oral, pode ligar-se ao estrognio sendo to eficaz na paliao quanto a ooforectomia.
Constitui uma terapia particularmente eficaz para
o cncer de mama metasttico em mulheres na
ps-menopausa. Como terapia adjuvante no cncer de mama, prolonga a durao da sobrevida
livre de doena, melhora a taxa de cura nos pacientes receptor-positivos, em torno de 20 a 30%,
e reduz o risco de cncer de mama contralateral
em aproximadamente 60%. Para detalhes sobre
endocrinoterapia, ver TABELA 144.2.
MODIFICADORES DE RESPOSTA
BIOLGICA
Interferons, interleucinas e fator de necrose tumoral (TNF) so protenas biolgicas que agem nas
respostas imunes (protetoras). Eles so sintetizados pelas clulas do sistema imunolgico, quando
invadido por vrus, como uma resposta fisiolgica
protetora. Em quantidades farmacolgicas, apresentam eficcia paliativa em alguns tipos de cncer.
Os interferons tm demonstrado atividade em
cnceres selecionados. Na leucemia de clulas cabeludas, tm ocorrido taxas de resposta completas
de 60 a 80%. Na leucemia mielognica crnica, at
20% dos pacientes podem conseguir resposta completa (estado negativo do cromossomo Philadelphia).
O interferon pode prolongar a sobrevida livre da
doena (12 a 24 meses) aps quimioterapia eficaz
no mieloma e algumas formas de linfoma. A sobrevida de certa forma prolongada em pacientes com
melanoma e cncer de clulas renais. A paliao cosmtica ocorre no sarcoma de Kaposi. As toxicidades
significantes de interferon incluem fadiga, nusea,
leucopenia, calafrios, febre e mialgias.
As interleucinas, primariamente a interleucina2 da linfocina, produzidas por clulas T ativadas
tm sido utilizadas com modesto efeito paliativo
no cncer de clulas renais. Vrias outras interleucinas esto em estudo, como o TNF.
HIPERTERMIA E CRIOTERAPIA
O aquecimento dos leitos tumorais (a 41C
[105,8F]) para aumentar a morte celular, utilizando drogas ou radiao, tem sido experimentado com
eficcia quase insignificante. A criocirurgia (utili-
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zando uma sonda diretamente na massa tumoral)

proporciona paliao modesta no cncer heptico
e cncer de mama inopervel.
TRATAMENTO DOS
EFEITOS ADVERSOS
NUSEA E VMITO
Os antiemticos evitam ou aliviam a nusea e o
vmito, que comumente ocorrem na radioterapia do
abdome e com muitas drogas quimioterpicas, especialmente quando administrados em combinao.
Algumas vezes, a nusea e o vmito so funcionais
(ver VMITO FUNCIONAL no Cap. 21) ou devido ao
prprio cncer. Portanto, a causa de base deve ser
sempre investigada e corrigida.
O estmulo ao centro do vmito na medula pode
surgir na zona de disparo dos quimiorreceptores
(ZDQ), crtex cerebral ou aparelho vestibular ou
ser transmitido diretamente das reas perifricas
(por exemplo, mucosa gstrica). Os antiemticos
parecem agir nessas reas, mas seu mecanismo de
ao no bem conhecido. Geralmente, a farmacoterapia mais bem-sucedida na profilaxia que
no tratamento da nusea e vmito.
Os antagonistas de receptores de serotonina
so as drogas mais eficazes disponveis para o tratamento da nusea e vmito associados rdio ou
quimioterapia e a muitos processos patolgicos. Virtualmente no ocorre toxicidade com granisetron e
ondansetron, embora tenham ocorrido cefalia e
hipotenso ortosttica com o ondansetron. Essas
drogas so terapia antiemtica de primeira linha;
sua maior desvantagem o custo.
Os antidopaminrgicos incluem muitas fenotiazinas (por exemplo, proclorperazina, flufenazina), que parecem agir atravs de depresso seletiva
de ZDQ e, em menor grau, do centro do vmito.
Essas drogas de segunda linha so teis no tratamento de nusea e vmito leves a moderados. Como
a maioria das fenotiazinas (com exceo da tioridazina e mesoridazina) parecem ser igualmente
eficazes se administradas em doses suficientes, a
escolha da droga pode depender da considerao
dos efeitos colaterais.
Metoclopramida estimula a motilidade do trato GI superior, aumenta o tnus e a amplitude das
contraes gstricas, e tambm o peristaltismo duodenal e jejunal. O resultado o esvaziamento gstrico acelerado e o trnsito intestinal.
Metoclopramida age como um antiemtico atravs de efeitos gastrocinticos e, alm disso, parece
ter algumas aes antagonistas da dopamina central. Os efeitos colaterais mais importantes so os
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/ 975
extrapiramidais, os quais so em parte relacionados

dose. Benadryl protege contra este efeitos. Outros
efeitos colaterais incluem sonolncia e fadiga. A droga contra-indicada quando o estmulo da motilidade GI pode ser perigoso (obstruo mecnica ou perfurao), no feocromocitoma, e na epilepsia ou em
pacientes que esto recebendo outras drogas pode
causar reaes extrapiramidais. Seu uso como antiemtico foi amplamente substitudo pelos antagonistas dos receptores de serotonina.
Dronabinol, -9-tetraidrocanabinol (THC)
aprovado para tratamento de nusea e vmito causados por quimioterapia em pacientes irresponsivos
ao tratamento antiemtico convencional. THC o
principal componente psicoativo de marijuana. Seu
mecanismo de ao antiemtica desconhecido, mas
os canabinides ligam-se a receptores opiides no
crebro anterior, podendo inibir indiretamente o centro do vmito. A droga foi largamente abandonada
visto que tem biodisponibilidade oral varivel, ineficaz contra a nusea e vmito dos esquemas de quimioterapia baseados em platina, possuindo efeitos
colaterais significantes (por exemplo, sonolncia,
hipotenso ortosttica boca seca, alteraes do humor, alteraes visuais e de sensao temporal).
CITOPENIAS
Anemia, leucopenia e trombocitopenia podem
se desenvolver durante rdio ou quimioterapia. Os
sintomas clnicos e diminuio da eficcia da radioterapia ocorrem a nveis de Ht < 30%. Embora
as transfuses de concentrados de hemcias sejam
raramente necessrias, utiliza-se eritropoietina recombinante para controlar a fadiga do cncer e necessidade de hemcias. Em geral, 100 a 150U/kg
s.c. 3 vezes por semana (uma dose conveniente para
adultos 10.000U) so muito eficazes e reduziram
ou eliminaram a necessidade de transfuses. A
trombocitopenia significante (contagem plaquetria < 10.000/mL), especialmente se estiver presente sangramento, pode ser tratada com transfuses
de concentrados de plaquetas. A trombopoietina recombinante encontra-se disponvel e pode reduzir
acentuadamente essas necessidades de transfuso.
A neutropenia (contagem absoluta de neutrfilos < 1.000/L) a citopenia mais relevante em
termos clnicos, uma vez que ocorrem febre neutropnica e risco aumentado de infeco. Febre > 38C
(100,4F) em um paciente granulocitopnico deve
ser considerada uma emergncia. A avaliao de
pacientes neutropnicos deve incluir culturas imediatas de sangue, escarro, urina e fezes. O exame
deve focalizar-se em possveis stios de abscessos
(por exemplo, retina, ouvidos, reto). Como a ausncia de neutrfilos significa que os sinais espe-
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976
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TABELA 144.2 DROGAS ANTINEOPLSICAS COMUMENTE UTILIZADAS

Classe
Agentes
alquilantes
976
Antimetablitos
Antagonista de
folato
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Antagonista de
purina
Antagonista de
pirimidina
Droga
Mecloretamina
(mostarda
nitrogenada)
Clorambucil
(Leukeran)
Ciclofosfamida
(Cytoxan)
Melfalan
(Alkeran)
Ifosfamida (Ifex)
Dose usual e via
6mg/m2 IV
4 10mg ao dia VO
Tumores comumente
responsivos
Mecanismo de ao
Ciclo
Alquilao do DNA com

restrio do desenrolar
e replicao dos
filamentos
Inespecfico
Doena de Hodgkin,
linfoma maligno,
cncer de pulmo de
clulas pequenas,
cncer de mama e
testculos, leucemia
linfoctica crnica
Alopecia com dose IV alta; nusea e

vmito; mielossupresso; cistite
hemorrgica (especialmente com
ifosfamida), que pode ser melhorada
com mesna; muta e leucemognico;
aspermia; esterilidade permanente
(possvel)
Coriocarcinoma (feminino),
cncer de cabea e pescoo, leucemia linfoctica aguda, cncer de ovrio, linfoma maligno, sarcoma osteognico
Leucemia aguda
Ulcerao mucosa; supresso da medula

ssea; toxicidade aumentada com prejuzo da funo renal ou lquido asctico
(com acmulo de droga); o resgate com
leucovorina pode reverter a toxicidade
em 24h (10 20mg a cada 6h 10 doses)
600mg/m2 IV
50 200mg/m2 VO
1mg/kg VO a cada 4
semanas
2 4g/m2 ao dia IV
3 5 dias a cada
3 4 semanas
Metotrexato
2,5 5,0mg ao dia

VO
25 50mg/ 1 dose
por semana VO
100 10.000mg/m2
IV (com resgate)
Liga-se diidrofolato
redutase e interfere na
sntese de timidilato
(pirimidina)
Especfico
para fase S
6-mercaptopurina
5-fluorouracil
100mg/m2 ao dia VO
300 1.000mg/m2
IV ou infuso
contnua
Bloqueia de novo a
sntese de purina
Interfere na timidilato
sintetase para reduzir a
produo de timidina
Especfico
para fase S
Especfico
para fase S
Citarabina
100mg/m2 IV ou
infuso contnua
Inibio da DNA
polimerase
Gencitabina
(Gemzar)
1.200g/m2 por
semana IV
Interfere na converso de
dCMP em dUMP, limitando portanto a reserva
disponvel de timidina
Toxicidade e observaes
Mielossupresso, alopecia
Neoplasias gastrointestinais, cncer de mama
Mucosite, alopecia, mielossupresso,

diarria e vmitos, hiperpigmentao;
o efeito sinergstico significativo
quando dada aps metotrexato
Especfico
para fase S
Leucemia aguda (especialmente no linfoctica),

linfoma maligno
Especfico
para fase S
Cncer da bexiga,
pulmo e pncreas
Mielossupresso, nuseas e vmitos,

toxicidades cerebelar e da conjuntiva
em alta dose, erupo cutnea
Mielossupresso
Merck_11b.p65
Alcalides
vegetais
Vincas
977
Podofilotoxinas
02/02/01, 13:46
Antibiticos
Vimblastina
(Velban)
0,1 0,2mg/kg IV a
cada 7 10 dias
Parada mittica por

alterao das protenas
microtubulares
Metfase
Linfomas, leucemias,
cncer de mama,
sarcoma de Ewing,
cncer de testculos
Alopecia, mielossupresso, neuropatia

perifrica, leo
Vincristina
(Oncovin)
1,4mg/m2 IV*
O mesmo da vimblastina
Metfase
Vinorelbina
(Navelbine)
Paclitaxel (Taxol)
20mg/m2 por
semana IV
135mg 200g/mL
IV a cada 3
semanas
Metfase
Promove agrupamento de
microtbulos
Parada da
metfase e
G2
Cncer de mama e
pulmo
Cncer de mama,
pulmo, ovrio, cabea
e pescoo e de bexiga
Neuropatia perifrica, sndrome da

secreo inapropriada do hormnio
antidiurtico
Mielossupresso, neuropatia
Docetaxel
(Taxotere)
100g/m2 IV a cada 3
semanas
Promove agrupamento de
microtbulos
Parada da metfase e G2
Cncer de mama e
pulmo
Mielossupresso, alopecia, erupo

cutnea, reteno de fluido
Etoposida
(VePesid)
100mg/m2 ao dia IV
por 3 5 dias
100mg ao dia VO
por 14 dias/ms
Inibio da mitose por

mecanismos
desconhecidos; inibe a
topoisomerase II
Metfase
Linfoma, doena de Hodgkin, cncer de testculo,

cncer de pulmo (especialmente de clulas pequenas), leucemia aguda
Nuseas, vmitos, mielossupresso,

neuropatia perifrica; a etoposida sofre
clearance pelo fgado (a teniposida
pelo rim); toxicidade aumentada na
insuficincia renal
Irinotecan
(Camptosar)
100 125g/m2 por

semana IV
Inibe a topoisomerase I
Inespecfico
Cncer de clon, reto e

pulmo
Diarria, mielossupresso, alopecia
Topotecan
(Hycamtin)
1,5g/m2 IV diariamente 5 dias a cada 3

a 4 semanas
40 75mg/m2 rapidamente IV ou 30mg/
m2 ao dia por 3 dias
em infuso contnua
IV**
Inibe a topoisomerase I
Inespecfico
Cncer do ovrio e
pulmo
Mielossupresso
Inibe o desenrolar do
DNA intercalando-se
entre os filamentos do
DNA
Inespecfico
Leucemia aguda, doena

de Hodgkin, outros
linfomas, cncer de
mama, cncer de
pulmo
Nuseas e vmitos, mielossupresso,

alopecia; toxicidade cardaca na dose
cumulativa > 500mg/m2; daunomicina,
um derivado relacionado, apresenta
maior toxicidade cardaca; seu papel
tem sido limitado leucemia aguda
Doxorrubicina
(Adriamicina)
Mielossupresso, alopecia, mialgia,

artralgia, neuropatia
977
Continua
978
TABELA 144.2 DROGAS ANTINEOPLSICAS COMUMENTE UTILIZADAS

Classe
Nitrosurias
ons inorgnicos
Droga
Dose usual e via
Mecanismo de ao
Ciclo
Bleomicina
(Blenoxane)
6 15U/m2 s.c. ou IV
Causa inciso dos

filamentos do DNA
Inespecfico
Mitomicina
Geralmente 10 a
12mg/m2, IV
lentamente
Inibe a sntese do DNA

agindo como um
alquilante bifuncional
Sem ciclo ou
fase especficos; os efeitos so maximizados
quando as
clulas esto
em fase G
ou S precoce
Carmustina
(BiCNU)
150 200mg/m2 IV
a cada 6 semanas
Alquilao do DNA com

restrio do desenrolar
do DNA e replicao
dos filamentos
Lomustina
(CeeNU)
100 130mg/m2 VO
a cada 6 semanas
Cisplatina
(Platinol)
60 100mg/m2 IV
ou
20mg/m2 IV diariamente 5 dias
Carbamoilao de
aminocidos nas
protenas
Intercalao e permeao
entre os filamentos do
DNA inibindo o seu
desenrolar
Inespecfico
Carboplatina
(Paraplatin)
300g/m2 ou rea alvo

sob a curva de 5
6 IV a cada 3
semanas
O mesmo da cisplatina
Inespecfico
Tumores comumente
responsivos
Toxicidade e observaes
Clulas cancergenas escamosas, linfoma, cncer

testicular e pulmonar
Adenocarcinoma
gstrico; cncer de
clon, mama, pulmo;
cncer de clula
transicional da bexiga
Anafilaxia, calafrios e febre, erupo

cutnea; fibrose pulmonar dosagem
> 200mg/m2; requer excreo renal
O extravasamento local causa necrose
tecidual; mielossupresso com
leucopenia e trombocitopenia 4 a 6
semanas aps o tratamento; alopecia;
letargia; febre; sndrome
hemoliticourmica
Inespecfico
Tumores cerebrais,
linfoma
Mielossupresso, toxicidade pulmonar

(fibrose), toxicidade renal
Inespecfico
Tumores cerebrais
(astrocitoma,
glioblastoma)
Cncer do pulmo
(especialmente de
clulas pequenas),
testicular, de mama e
gstrico; linfoma
Mielossupresso (retardada),
nefrotoxicidade
Cncer do pulmo,
cabea e pescoo e de
mama
Anemia, ototoxicidade, nusea, vmito,

neuropatia perifrica, mielossupresso
Mielossupresso
Modificadores de
resposta
biolgica
Interferon
(Intron-A,
Roferon-A)
3 25 106U/m2 3
vezes por semana
s.c. ou IV
Efeito antiproliferativo
Desconhecido
Enzimas
Asparaginase
(Elspar)
1.000 6.000U/m2
IV ou IM
Depleo de asparagina,
da qual dependem as
clulas leucmicas
Cicloespecfico
Leucemia de clula cabeluda, leucemia mielognica crnica, linfomas, sarcoma de Kaposi (AIDS),
cncer de clulas renais,
melanoma
Leucemia linfoctica
aguda
Hormnios
Tamoxifeno
(Nolvadex)
10mg 2 vezes ao dia

VO
Coloca as clulas em repouso; liga os receptores

de estrognio
Inespecfico
Cncer de mama
Leuprolida
(Lupron)
7,5mg ao ms IM ou
deposio de
21mg IM a cada 3
meses
Inibe a secreo de
gonadotropina
Inespecfico
Cncer de prstata
Rubores, diminuio da libido, irritao

no local da injeo
Flutamida
(Eulexin)
Acetato de
megestrol
(Megace)
250mg VO a cada 8h
Liga-se ao receptor de
andrognio
Cncer de prstata
Diminuio da libido, rubores,

ginecomastia
160 240mg ao dia

VO
Inibe a ao estrognica
Cncer de mama e do
endomtrio
Ganho de peso, reteno de fluidos
* Dose comumente coberta em um total de 2mg para adultos.

** Dose mxima tolerada quando administrada em infuso contnua IV.
dCMP= monofostato de desoxicitidina; dUMP = monofosfato de desoxiuridina.
Inespecfico
Fadiga, febre, mialgias, artralgias,

mielossupresso, sndrome nefrtica
(raramente)
Anafilaxia aguda, hipertermia,

pancreatite, hiperglicemia, hipofibrinogenemia
Rubores, hipercalcemia, trombose de
veia profunda
979
rados de reconhecimento de um abscesso podem

no ser evidentes, a dor e a sensibilidade focais
podem ser indcios de um abscesso incipiente.
Um paciente estvel pode ser tratado com um
esquema de paciente ambulatorial em muitas instituies, mas na ausncia de um programa definido,
necessria a hospitalizao. O tratamento com antibiticos de amplo espectro deve ser iniciado imediatamente aps serem obtidas culturas de sangue,
escarro, urina e de quaisquer leses cutneas suspeitas. Se infiltrados pulmonares difusos estiverem
presentes, o mdico deve incluir pneumonia por
Pneumocystis carinii no diagnstico diferencial e
instituir terapias empricas, especialmente em pacientes com leucemia e linfoma. Na presena desses infiltrados, o esquema antibitico deve incluir trimetoprim-sulfametoxazol, um aminoglicosdeo e uma
cefalosporina. Em pacientes com cateter venoso de
demora, as infeces por Gram-positivos so comuns
devendo-se acrescentar vancomicina. Se a febre continuar aps 24h, deve-se acrescentar uma penicilina
semi-sinttica (por exemplo, ticarcilina). Se a febre
continuar por 72 a 120h, deve ser considerada uma
etiologia fngica, devendo-se acrescentar anfotericina B ao programa teraputico.
Uma importante adio teraputica durante sepse
neutropnica ou febre a terapia com citocina utilizando o fator estimulante de colnia de granulcitos (G-CSF ou de modo alternativo, fator estimulante de colnia de granulcitos e macrfagos
[GM-CSF]. G-CSF (5g/kg ao dia s.c. ou por infuso) a droga de escolha e deve ser instituda no
incio da febre ou sepse.
OUTROS EFEITOS ADVERSOS

COMUNS
A enterite decorrente da radioterapia abdominal
pode ser aliviada com drogas antidiarricas. A
mucosite decorrente de radioterapia pode impedir
a ingesto oral substancial e levar desnutrio e
perda de peso. Medidas simples (por exemplo, uso
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980
de analgsicos e lidocana tpica entre as refeies,

uma dieta leve sem alimentos ou sucos ctricos,
evitar temperaturas extremas) permite ao paciente
alimentar-se e manter o peso. Se essas medidas simples falharem, deve ser considerada a alimentao
parenteral com uma sonda plstica flexvel (Dobhoff)
logo que o intestino delgado esteja normal em termos funcionais. Em casos de mucosite e diarria,
ou de funcionamento intestinal anormal, a alimentao parenteral pode ser substituda. A dor pode
ser um problema, mas pode ser tratada com drogas, radioterapia focal, ou cirurgia (ver Cap. 167).
Igualmente, a depresso deve ser reconhecida. A
discusso franca sobre os receios do paciente em
geral pode aliviar a ansiedade; encontra-se atualmente disponvel para tratamento de depresso um
armamentrio crescente (ver Cap. 189).
CNCER INCURVEL
Um conceito errneo comum de que alguns cnceres so intratveis. Embora o cncer possa ser incurvel, o paciente pode ser tratado. O tratamento
significa mais que o emprego de cirurgia, rdio ou
quimioterapia; significa o cuidado criterioso do paciente. Para pacientes cujos cnceres so irresponsivos a essas modalidades, o uso de drogas quimioterpicas ineficazes para fazer alguma coisa contra
o cncer uma precria medicina. A terapia apropriada para esses pacientes (e para todos os pacientes com cncer) inclui suporte nutricional, tratamento
de dor efetiva, cuidado paliativo relevante e apoio
psiquitrico e social. Acima de tudo, o paciente deve
saber que a equipe mdica no o abandonar, pelo
fato de no existir terapia especfica ou que tenha
sido ineficaz. A participao em estudos de pesquisa bem-controlados, se disponveis e apropriados,
deve ser considerada e discutida com o paciente. Programas de hospedaria ou outros tipos de cuidados
de fase terminal so partes importantes do tratamento
oncolgico. Para maiores informaes relativas aos
pacientes com doena incurvel ver Captulo 294.
02/02/01, 13:46
CAPTULO 145 DISTRBIOS HEMATOLGICOS ASSOCIADOS AIDS E MALIGNIDADES / 981
145 / DISTRBIOS
HEMATOLGICOS
ASSOCIADOS AIDS E
MALIGNIDADES
As citopenias progressivas (anemia, trombocitopenia, leucopenia) ocorrem comumente em pacientes com infeco por HIV. Os mecanismos fisiopatolgicos so multifatoriais e incluem efeitos diretos do HIV sobre as clulas precursoras hematopoiticas, alteraes no microambiente da medula ssea
e destruio imunolgica de clulas sangneas perifricas. A gravidade dessas alteraes relaciona-se
s infeces ou malignidades sobrepostas na AIDS
e aos efeitos mielossupressivos das terapias antiretrovirais, antiinfecciosas e antineoplsicas.
A AIDS tem sido diretamente relacionada ao aumento da incidncia de doenas malignas. O sarcoma
de Kaposi, linfoma no-Hodgkin e cncer cervical so
doenas que definem a AIDS em pacientes infectados
por HIV. Outras doenas neoplsicas incluem a doena de Hodgkin, cncer anal, cncer testicular, melanoma, cnceres cutneos no melanomatosos, cncer pulmonar e linfoma primrio do SNC. O leiomiossarcoma tem sido relatado como uma complicao rara de
infeco por HIV em crianas.
Avaliao da medula ssea

As indicaes para a avaliao da medula ssea em
pacientes infectados por HIV incluem avaliao de citopenias, estadiamento de malignidades e cultura para
deteco de infeces ocultas. A avaliao da medula
ssea pode detectar M. avium-intracellulare, M.
tuberculosis, criptococos, Histoplasma, Toxoplasma, citomegalovrus, parvovrus humano B19, Pneumocystis
carinii e Leishmania.
A morfologia da medula ssea em pacientes com
AIDS inespecfica; a maioria dos pacientes tm
medula normo ou hipercelular, a despeito da citopenia perifrica. Plasmocitose leve a moderada,
agregados linfides, nmeros aumentados de histicitos e alteraes displsicas em clulas hematopoiticas so comuns. As reservas de ferro geralmente so normais ou aumentadas (como no defeito da reutilizao do ferro).
At 40% de pacientes hospitalizados com AIDS
apresentaram teste de antiglobulina direta positivo representando IgG ou complemento nas hemcias en-
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981
volvidas. Este achado no se associa comumente

hemlise clinicamente significativa.
Os pacientes infectados por HIV podem tambm
ter um anticoagulante lpico associado com um tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado na
ausncia de sangramento. Isto pode ter maior significado quando associado a distrbios que predisponham ditese hemorrgica (trombocitopenia, disfuno plaquetria qualitativa, hipoprotrombinemia).
O defeito tambm pode levar trombose.
ANEMIA
A anemia da reutilizao de ferro (anemia da
doena crnica ver Cap. 127) ocorre em aproximadamente um quarto de pacientes assintomticos
infectados por HIV, virtualmente todo paciente
manifesta anemia.
Embora muitas infeces durante o curso de AIDS
sejam comumente implicadas como causas dessa
anemia progressiva, duas so particularmente problemticas. A infeco crnica por parvovrus humano B19 reduz os precursores eritrocitrios, em
presena de eritropoiese prejudicada secundria
infeco por HIV, e infeco secundria comum por
Mycobacterium avium-intracellulare tambm produz uma grave anemia. Em geral, o diagnstico
facilitado pelo exame e cultura da medula ssea. A
terapia anti-retroviral pode tambm ser um fator na
anemia progressiva.
Tratamento
A causa primria para a anemia (por exemplo,
infeco, inflamao, cncer) deve ser pesquisada e
tratada. Entretanto, a anemia sintomtica de qualquer causa pode ser aliviada com transfuso de concentrado de hemcias. Os pacientes, que necessitam
transfuso sangnea secundria administrao de
zidovudina (AZT), e tm um nvel endgeno de eritropoietina de 500mU/mL podem diminuir sua
necessidade de transfuso e aumentar os nveis de
Hb com a administrao de eritropoietina. A eritropoietina tambm pode ser utilizada para tratar anemia associada terapia antineoplsica. A anemia cau-
02/02/01, 13:46
sada por parvovrus pode ser aliviada com um preparado comercial intravenoso de imunoglobulina.
Para anemia devido a M. avium-intracellulare, o tratamento da prpria infeco necessrio.
TROMBOCITOPENIA
A incidncia de trombocitopenia imune quase
equivalente da anemia; ocorre comumente durante
estdio assintomtico da infeco por HIV. Em geral,
os pacientes apresentam modesto sangramento da
mucosa (epistaxe, gengival) ou facilidade de equimose.
As manifestaes clnicas so bem menores que o esperado para suas contagens plaquetrias baixas. Vrios mecanismos imunolgicos foram identificados (por
exemplo, doena do imunocomplexo, anticorpos de
glicoprotena plaquetria, interaes de membrana
megacarioctica). Ao contrrio dos pacientes com prpura trombocitopnica idioptica (imunolgica) (PTI
ver Cap. 133), esses pacientes raramente apresentam
sangramento srio, comumente tm remisses espontneas, e em geral respondem terapia anti-retroviral.
Tratamento
Altas doses de -globulina intravenosa podem elevar a contagem plaquetria, em casos de sangramento
clinicamente significante, ou na preparao para cirurgia invasiva. A resposta a corticosterides, em
trombocitopenia associada a HIV, muito menos
durvel que na PTI, e h certa preocupao sobre a
imunossupresso adicional induzida por corticosterides. A esplenectomia segura e relativamente eficaz, mas deve ser cuidadosamente reservada a pacientes selecionados com episdios repetidos de
trombocitopenia assintomtica.
Outras terapias que resultam em respostas variveis incluem doses repetidas de -globulina
intravenosa, anti-Rh0 (D) IgG, vincristina, danazol e interferon.
caracterstico do HIV produzir linfocitopenia de CD4+; o nvel de CD4+ pode ser usado
como marcador do estado do HIV. Uma evidncia recente do aumento dos nveis de CD4+ com
terapia de mltiplas drogas sugere ainda o valor
prognstico desse marcador (ver tambm Cap. 135).
DROGAS
ANTI-RETROVIRAIS
As drogas anti-retrovirais usadas no tratamento da
infeco por HIV foram associadas a muitas toxicidades
hematolgicas, as quais so mais comuns em pacientes com doena avanada (contagem de CD4 200/L).
Entre os anlogos nucleosdicos, o AZT induz um defeito metablico no desenvolvimento de precursores
de hemcias e eleva o volume corpuscular mdio. AZT,
estavudina, zalcitabina e didanosina so associados
anemia e neutropenia, embora a estavudina apresente
incidncia menor de citopenia em pacientes anteriormente tratados, quando comparada com AZT. A incidncia de trombocitopenia muito menor, e em geral
os pacientes com trombocitopenia associada ao HIV
respondem terapia retroviral.
Os inibidores de protease (indinavir, saquinavir,
nelfinavir, ritonavir) podem se associar a citopenias,
linfadenopatias, disfuno esplnica e linfocitopenia, mas so mais comuns em casos avanados
de HIV. Essas drogas no exacerbam significantemente a toxicidade hematolgica, quando utilizadas com anlogos nucleosdicos.
O inibidor da transcriptase reversa no nucleosdico, delarvidina, pode ser associado a citopenias, eosinofilias, equimose, disfuno esplnica e tempo de
tromboplastinaparcialprolongado.associadoreduo
na neutropenia quando utilizado em combinao com
AZT. Nevirapina associa-se mais comumente com
neutropenia, anemia e, pelo menos, trombocitopenia.
SARCOMA DE KAPOSI
LEUCOPENIA
A neutropenia comum durante o curso da AIDS.
Embora a hematopoiese ineficaz e hipocelularidade
medular sejam fatores, a neutropenia significante (contagem de neutrfilos absoluta < 1.000/L) geralmente o resultado de terapia anti-retroviral, antiviral e
antifngica. O fator de crescimento hematopoitico
fator estimulante de colnia de granulcitos, o qual
aumenta neutrfilos, e fator estimulante de colnia de
granulcitos e macrfagos, o qual aumenta os neutrfilos, eosinfilos e moncitos pode reagir contra o
efeito neutropnico dessas drogas. A resposta mantida
apenas durante a administrao do fator de crescimento.
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982

O sarcoma de Kaposi (SK) a malignidade mais
comum em pacientes com AIDS. Nos EUA e Europa
> 90% de casos de SK so encontrados entre homens
homo e bissexuais com AIDS. Esta e outras observaes epidemiolgicas sugerem que um outro agente,
possivelmente transmitido atravs de contato sexual,
pode causar SK. A descoberta de uma seqncia do
DNA semelhante do herpesvrus no SK associado
AIDS, chamada herpesvrus SK ou herpesvrus humano 8 (HHV8) e o achado dessa seqncia no smen e outras secrees corpreas de pacientes com
SK associado ao HIV apiam essa teoria. As seqncias de DNA do HHV8 foram tambm encontradas
02/02/01, 13:46
em SK clssico e SK endmico na frica. O vrus

pode ser detectado vrios anos antes do desenvolvimento de SK. O genoma do HHV8 tambm foi identificado no linfoma associado ao HIV (excluindo linfomas de cavidades corpreas).
Patognese
A clula de origem do SK provavelmente uma
clula endotelial displsica ou vascular derivada de
uma clula precursora mesenquimal, a qual pode
ser transformada pela exposio a um agente infeccioso. O gene de transativao do HIV-1 (TAT)
e o produto gentico (protena tat) estimula o crescimento de clulas do SK em cultura. Isto pode alterar os receptores celulares e levar expresso dos
receptores da oncostatina-M e interleucina-6 (IL).
As clulas do SK produzem ento a IL-6, que age
como um fator autcrino para sustentar o crescimento das clulas, e citocinas parcrinas, as quais
podem estimular proliferao de outras clulas mesenquimais e induzir a angiognese.
Sintomas e sinais
O SK quase sempre se apresenta como uma placa ou leso eritematosa elevada, violcea, que pode
aumentar e sangrar. As leses podem causar grande
desconforto e disfuno, especialmente se na boca
ou na face, plantas dos ps, ou genitlia e virilha.
Quando o SK ocorre em pessoas com AIDS, no
uma doena indolente como em outras pessoas.
O envolvimento mucocutneo pode afetar os linfonodos locais, como conseqente linfadenopatia
e linfedema macio. O SK pode tambm envolver
mucosa GI, causando sangramento e desconforto
no GI superior. Essas leses so melhor visualizadas sob endoscopia e podem ser confirmadas por
bipsia. O SK tambm pode lesar outros rgos,
incluindo pulmo e fgado, causando bito.
Tratamento
A terapia locorregional, como injeo de leses
cutneas com vimblastina, bleomicina ou interferon, radioterapia de feixe externo local, e crioterapia so utilizados com sucesso variado.
H relatos de que a terapia sistmica com altas
doses de interferon apresenta taxas de respostas de
at 50%, mas seu uso limitado pela toxicidade
sendo necessrio que o paciente seja imunocompetente (contagem de CD4 200/L). Muitas drogas quimioterpicas tm sido utilizadas isoladamente e em combinao, com taxas de resposta de 20 a
80%. Essas drogas incluem toxinas fusiformes
vimblastina e vincristina, etoposida, doxorrubicina, bleomicina e paclitaxel. Doxorrubicina, bleomicina e vimblastina de dose modificada, recentemente descobertas, mostraram boas taxas de res-
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983
posta, mas esto associadas toxicidade significante (por exemplo, alopecia, nusea, vmito, mielossupresso, fibrose pulmonar, cardiotoxicidade).
O perodo livre de sintomas pode ser prolongado
com este esquema, mas o efeito da sobrevida total,
especialmente em pacientes com metstase visceral, limitada a alguns meses.
Drogas mais recentes para o SK incluem as antraciclinas encapsuladas lipossmicas, daunorrubicina e
doxorrubicina. Este novo sistema de liberao melhora os parmetros farmacocinticos, tais como concentrao plasmtica de pico, melhorando assim a
eficcia e reduzindo a toxicidade. Em um grande ensaio de Fase III, a daunorrubicina lipossmica foi to
eficaz quanto a quimioterapia combinada.
As drogas experimentais incluem IL-4, que faz
a infra-regulao da expresso de IL-6 e oncostatina-M, cidos retinicos, os quais regulam a expresso da citocina e induzem a diferenciao celular, e inibidores da neoangiognese.
LINFOMAS
NO-HODGKIN
At 10% de pacientes infectados por HIV desenvolvero linfoma no-Hodgkin (LNH); esta incidncia
60 vezes maior que em paciente no infectados por
HIV. Os pacientes com AIDS, com infeco de longa
durao, esto em maior risco.
A maioria dos LNH de linfomas agressivos de
clulas B, com subtipos histolgicos de alto grau, incluindo linfomas imunoblsticos e linfomas no
clivados difusos, pequenos (Burkitt e no-Burkitt). O
LNH associado ao SK geralmente disseminado, ao
diagnstico, e freqentemente envolve stios
extranodais, tais como medula ssea e trato GI, e stios que no so habituais e LNH no associado ao
HIV, tais como nas cavidades corpreas e no SNC
(pleural, pericrdico e peritoneal).
Patognese
Os mecanismos patognicos envolvidos no
LNH associado ao HIV variam com subtipos histopatolgicos ou stios anatmicos da doena. Por
exemplo, vrus Epstein-Barr, que pode causar a
expanso clonal de clulas B, foi detectado na
maioria dos linfomas semelhantes aos de Burkitt
e em quase todos os linfomas do SNC associados
ao HIV, mas incomum em outros linfomas imunoblsticos. Igualmente, as redistribuies do
oncogene C-myc e as mutaes dos genes supressores tumorais p53 so tpicos em linfomas no
clivados, pequenos, difusos, e menos comuns nos
linfomas imunoblsticos.
02/02/01, 13:46

Um paciente com AIDS com LNH apresenta comumente uma massa que aumenta rapidamente de
volume em um ou mais linfonodos ou em stio
extranodal, ou com sintomas (B) sistmicos, incluindo perda de peso (> 10% do peso corpreo), sudorese noturna, ou febres. Linfcitos anormais na
circulao ou citopenias inesperadas podem sugerir envolvimento da medula ssea, que podem se
comprovar por bipsia. TC de trax e do abdome e
de outras reas de envolvimento clnico importante na definio do estgio e extenso da doena
e para o planejamento da teraputica. A alta incidncia de envolvimento do SNC proporciona base
para exame de LCR no momento do diagnstico.
Maus fatores prognsticos incluem estado geral
precrio, envolvimento da medula ssea, histria
de infeces oportunistas e subtipo histolgico de
alto grau.
O tratamento de escolha para um LNH agressivo
a quimioterapia de mltiplas drogas, geralmente
em combinao com terapia anti-retroviral, antibiticos profilticos e fatores de crescimento hematolgicos. A quimioterapia profundamente mielossupressiva podendo ser difcil tolerar em pacientes
com AIDS avanada. Os programas de doses modificadas tm sido desenvolvido para esses pacientes.
Uma histria de infeces oportunistas quase sempre determina a tolerncia terapia. Terapias antiretroviral, antibacteriana e antifngica concomitantes diminuem a tolerncia. Entretanto, se um paciente
apresenta-se com LNH, como uma doena que define AIDS, e sem infeco oportunista significante,
ento a quimioterapia de mltiplas drogas agressiva
e medidas de suporte, como indicado anteriormente, podem ser curativas.
A radiao adjuvante pode ser eficaz no tratamento de linfomas grandes, volumosos ou no controle dos sintomas, tais como dor ou sangramento
decorrente do tumor.
LINFOMA PRIMRIO DO
SISTEMA NERVOSO
CENTRAL
Aproximadamente 20% de linfomas associados
ao HIV so linfomas do SNC. O SNC como um
stio extranodal incomum em pacientes no infectados por HIV e ocorre em apenas 1 a 2% dos
casos. Nos pacientes com AIDS, este um linfoma
de clula B com histologia de grau intermedirio
ou alto grau.
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984
Os pacientes geralmente apresentam-se com cefalia, convulses, dficits neurolgicos (por exemplo, paralisias de nervos cranianos), ou alteraes
no estado mental. Este distrbio deve ser diferenciado de outras leses que ocupam espao no crebro, tais como toxoplasmose, os linfomas tendem
a ter algumas leses grandes na regio periventricular, ao passo que mltiplas leses menores so
comuns na toxoplasmose. A bipsia pode confirmar o diagnstico, especialmente se o paciente for
negativo para ttulos de Toxoplasma e as leses permanecem irresponsivas terapia anti-Toxoplasma.
O tratamento do linfoma do SNC consiste de altas doses de corticosterides, a fim de reduzir agudamente os sintomas secundrios ao edema cerebral,
e da radioterapia. Embora este tratamento possa induzir o completo desaparecimento aos raios X, o
prognstico mau (sobrevida < 6 meses). A barreira
hematoenceflica impede a maior parte das drogas
quimioterpicas de entrar com segurana no SNC,
reduzindo a eficcia de quimioterapia combinada.
DOENA DE HODGKIN
Embora no seja uma doena maligna que define
AIDS, a doena de Hodgkin (especialmente celularidade mista e subtipos com depleo de linfcitos)
parece ocorrer mais comumente em presena de infeco por HIV, especialmente em usurios de drogas
IV. A associao pode, entretanto, dever-se simplesmente incidncia de ambas as doenas relacionadas
idade. Nos pacientes com AIDS, a doena de Hodgkin
mais agressiva e menos responsiva terapia.
A doena de Hodgkin com depleo de linfcitos
pode sobrepor-se a linfomas anaplsicos Ki-1. A infeco monoclonal por vrus Epstein-Barr em geral
pode ser demonstrada nesta populao.
CNCER CERVICAL
A incidncia de neoplasia intra-epitelial cervical
em mulheres infectadas por HIV aumenta, enquanto
caem as contagens de CD4 e diminui a funo do
sistema imunolgico. Dentre as mulheres infectadas
por HIV, 60% apresentam displasia cervical observada ao esfregao de Papanicolaou, ressaltando a importncia da triagem citolgica e colposcopia no tratamento dessas mulheres. A patognese da malignidade associada ao papilomavrus humano (HPV), em
pacientes infectados por HIV, pode-se relacionar aos
efeitos das oncoprotenas E6 e E7 dos subtipos de HPV
16 e 18, nos genes supressores tumorais p53 e RB. De
modo alternativo, pode haver interao sinrgica en-
02/02/01, 13:46
tre HPV e HIV para aumentar a expresso gentica

atravs dos fatores de transativao E2 e gene TAT.
O cncer cervical em mulheres HIV-positivas
mais extenso e mais difcil de curar que em mulheres HIV-negativas. A taxa de recorrncia aps o tratamento padro alta.
CNCER ANAL
Os mecanismos que do origem ao cncer de
clulas escamosas do nus associado ao HIV pode
Merck_11b.p65
985
ser semelhante queles envolvidos no desenvolvimento do cncer cervical. Nos pacientes HIVpositivos, o aumento aparente no cncer anal pode
estar relacionado mais ao comportamento homossexual masculino e presena de HPV que
especificamente a uma infeco por HIV. Comumente, a displasia anal ocorre nesses pacientes,
e os cnceres de clulas escamosas podem ser
muito agressivos. A extirpao cirrgica, radioterapia e modalidade de quimioterapia combinada com mitomicina ou cisplatina e 5-fluorouracil tm sido utilizados.
02/02/01, 13:46

Hematologia e Oncologia

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836 / SEO 11 HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

130 / DISTRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS ...........................

131 / HEMOSTASIA E DISTRBIOS DE COAGULAO ..........

132 / DISTRBIOS TROMBTICOS ........................................ 906

135 / LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA ................................. 918

138 / LEUCEMIAS ...................................................................

139 / LINFOMAS ....................................................................

140 / DISCRASIAS PLASMOCITRIAS ...................................

CAPTULO 127 ANEMIAS / 837

142 / UMA VISO GERAL DO CNCER ............................. 959

144 / PRINCPIOS DO TRATAMENTO ONCOLGICO ......... 971

O termo anemia tem sido utilizado de maneira

Presso parcial de oxignio

838 / SEO 11 HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

TABELA 127.1 CARACTERSTICAS DAS ANEMIAS COMUNS

Na hemorragia grave pode haver hemcias

Normocrmica-normoctica, com policromatofilia; medula hiperplsica

CAPTULO 127 ANEMIAS / 839

TABELA 127.1 CONTINUAO

Geralmente hipocrmica, mas dimrfica Defeito metablico congnito ou adquirido; Fe

Normocrmica-normoctica; reticulocitose; Bilirrubina srica e DHL aumentadas; urobihiperplasia eritride da medula

Normocrmica-normoctica; reticulocitose; Bilirrubina srica e DHL aumentadas; ciclo vital

Micrcitos esferides; hiperplasia eritride

Concentrao mdia de hemoglobina eritrocitria

Hemoglobinria Normoctica (pode ser hipocrmica devido

Aps exposio ao frio; causada por uma

Bastante restrita a negros; isostenria urinria;

Microctica; clulas afiladas; clulas-alvo;

Infeco ou infla- Normocrmica-normoctica inicialmente,

Aniso e poiquilocitose; hemcias nucleadas;

Infiltrao medular com granulomas infecciosos, neoplasia, fibrose ou histiocitose

Fe = ferro; DHL = desidrogenase lctica.

840 / SEO 11 HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

incontrolvel ou alguma forma de insuficincia

xo de sangue dos tubos cheios para as veias pode

TABELA 127.2 CLASSIFICAO DAS ANEMIAS SEGUNDO A CAUSA

CAPTULO 127 ANEMIAS / 841

das orelhas ou, em lactentes, a superfcie plantar do

TABELA 127.3 AJUSTE DO VOLUME DE

* Quando se deixa o tubo encher passivamente, o vcuo no

ser medida colorimetricamente, aps tratamento

842 / SEO 11 HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

populaes de hemcias so denominadas microcticas (VCM < 80fL ou macrocticas (VMC

CAPTULO 127 ANEMIAS / 843

844 / SEO 11 HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

choque. A transfuso sangnea, a nica maneira

ANEMIAS CAUSADAS POR

de um homem normal de 2.100mg na Hb, 200mg

CAPTULO 127 ANEMIAS / 845

A transferrina liga-se aos receptores especficos de

ferrina) elevada na deficincia de Fe, mas reduzida na anemia da doena crnica.

846 / SEO 11 HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

doena crnica, sendo, deste modo, amplamente

Anemia por deficincia de ferro

CAPTULO 127 ANEMIAS / 847

TABELA 127.4 DIAGNSTICO DIFERENCIAL DA ANEMIA MICROCTICA

O Fe pode ser fornecido por vrios sais de ferro

848 / SEO 11 HEMATOLOGIA E ONCOLOGIA

normal pode ser resultante de hemorragia contnua,

Anemia por deficincia do

Anemias por utilizao de ferro

cas displsicas est presente na medula ssea; a

CAPTULO 127 ANEMIAS / 849