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Biotransformao:
importncia e toxicidade
Biotransformation: importance and
toxicity
RESUMO A biotransformao de drogas uma etapa primordial no processo de eliminao e diminuio da toxicidade. Entretanto, ela tambm
responsvel pelo surgimento de metablitos reativos intermedirios, que se
ligam s macromolculas do organismo. Dependendo da estrutura e do
tipo de ligao, diferentes efeitos patolgicos podero ocorrer, como necrose, fibrose, formao de imungenos, mutagnese, carcinognese e teratognese. Este artigo mostra a importncia da biotransformao, os
sistemas enzimticos envolvidos e os fenmenos de inibio e induo das
enzimas, alm de sinalizar os efeitos txicos que podem ocorrer aps reaes de biotransformao, sendo esse o lado vil da biotransformao.
Palavras-chave: CITOCROMO P450 INDUO E INIBIO ENZIMTICA
RADICAIS LIVRES.

YOKO OSHIMA-FRANCO*
Curso de Farmcia Faculdade de
Cincias da Sade (UNIMEP/SP)

LUIZ MADALENO FRANCO

Curso de Farmcia Faculdade de
Cincias da Sade (UNIMEP/SP)
*Correspondncias:
Rua das Garas, 80
Nova Piracicaba 13405-132
Piracicaba/SP
E-mail: yofranco@terra.com.br
Sade em Revista
BIOTRANSFORMAO: IMPORTNCIA E TOXICIDADE

ABSTRACT The biotransformation of drugs is an essential step in the process of elimination and reduction of toxicity. However, biotransformation
is also responsible for the appearance of intermediary reactive metabolites,
that bind to the organisms macromolecules. Depending on the structure
and the kind of binding, different pathological effects may occur, such as
tissue necrosis, fibrosis, immunogenic formation, mutagenesis, carcinogenesis and teratogenesis. This article shows the importance of biotransformation, besides pointing out the toxic effects that may occur after the
biotransformation reactions, which is its mean side.
Keywords: CYTOCHROME P450 ENZYMATIC INDUCTION AND INHIBITION
FREE RADICALS.
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INTRODUO

exposio diria a uma variedade de compostos

estranhos (xenobiticos) capaz de levar
absoro deles atravs dos pulmes, da pele ou
ingeridos, no intencionalmente, como contaminantes
nos alimentos e na gua ou, deliberadamente, na forma de medicamentos com fins teraputicos ou no. A
exposio a xenobiticos pode ser inadvertida e acidental, s vezes inevitvel. Alguns so inofensivos; outros, porm, podem provocar respostas biolgicas de
natureza farmacolgica ou txica. Essas respostas biolgicas geralmente dependem da converso da substncia absorvida em um metablito ativo ou no, com
a finalidade principal de ser eliminada.
Biotransformao a alterao qumica sofrida
pelo xenobitico no organismo, comumente sob a
ao de enzimas especficas e/ou inespecficas
(MEYER, 1996). Juntamente com os fenmenos
de absoro, distribuio e excreo, ela participa
da regulao de nveis plasmticos de drogas. A
biotransformao, portanto, um processo alternativo, em que os metablitos formados possuem
propriedades diferentes das drogas originais, com caractersticas mais hidroflicas, tendo por objetivo facilitar a excreo pelo organismo (MEYER, 1996).
Contudo, nem sempre as drogas so inativadas;
pelo contrrio, alguns metablitos apresentam atividade aumentada (por exemplo, codena em morfina) ou propriedades txicas (entre elas, parathion
em paraoxon), incluindo a mutagenicidade, a teratogenicidade e a carcinogenicidade.

SISTEMAS ENZIMTICOS
As enzimas so as responsveis pelas reaes de
biotransformao e encontram-se presentes em todo
o organismo (sangue, rins, pulmes, pele, tecido nervoso, intestino delgado e fgado). Embora elas estejam distribudas em todo o organismo, o fgado ,
sem dvida, o rgo que mais as concentra (WATKINS, 1992). Testes bioqumicos realizados com o
tecido heptico por centrifugaes sucessivas permitiram constatar a presena de enzimas nas diferentes
fraes denominadas solvel (desidrogenases, esterases, amidases e transferases), mitocondrial (monoamino oxidases) e microssomal (citocromos P450).

SISTEMA MICROSSOMAL
A frao heptica microssmica corresponde
aos fragmentos dos retculos endoplasmticos cen70

trifugados por 60 minutos a 150 mil G. As enzimas

localizam-se predominantemente na superfcie do
retculo endoplasmtico liso e constituem o sistema
oxidase de funo mista ou monoxigenases ou sistema citocromo P450 (BENET & SHEINER, 1987).
Ele possui importantes funes metablicas, alm
de ser o sistema de sentinela que primeiro apreende
e inativa vrios xenobiticos no organismo (fig. 1).
Para uma droga ser metabolizada pelos microssomas,
necessrio ser lipossolvel, pois essa propriedade facilita a penetrao dela no retculo endoplasmtico e
a sua ligao ao citocromo P450.
Apesar de o fgado ser o principal rgo biotransformador, importa ressaltar que as enzimas microssomais expressam-se em vrios outros tecidos,
como pulmo e rins (LLAMA & AVENDAO,
1993; HONKAKOSKI & NEGHISHI, 1997; BUTLLET GROC, 1999), pele, crebro e intestino
(WATKINS et al., 1987; PETERS & KREMERS,
1989).
Os componentes do sistema P450 so:
citocromo P450: componente primordial do
sistema enzimtico oxidativo. Foi assim denominado por Omura & Sato (1964), porque o
complexo formado com o monxido de carbono apresentava um pico de aboro espectrofotomtrica no comprimento de onda 450
nm. Essa enzima apresenta um ncleo pirrlico
com o tomo de ferro semelhana da hemoglobina, sendo considerada uma hemoprotena;

NADPH-citocromo

P450 redutase ou NADPHcitocromo C redutase: enzima intermediria,

flavoprotena, contendo quantidades equimolares de flavina monomucleotdio (FMN) e flavina adenina dinucleotdio (FAD). Um outro
grupo enzimtico, NADH-citocromo b5 redutase, acompanha o citocromo P450 e funciona como alternativa na transferncia de
eltrons, da fonte para o citocromo P450. Essas enzimas necessitam de um agente redutor,
a nicotinamida adenina dinucleotdio fosfato
(NADPH), e do oxignio molecular. Consomese uma molcula de oxignio por molcula de
substrato, com um tomo de oxignio aparecendo no produto e o outro, na forma de
gua (OGA et al., 1988; OGA, 1996).
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Figura 1. Reao de oxidao catalisada pelo citocromo P450 (fonte: OGA, 1996).

Tabela 1. Principais isoformas do citocromo P450 (STRECK & DALLA COSTA, 1999).
ISOFORMA
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C19
Alprazolam
Amitriptilina
Amitriptilina
Clomipramina
Astemizol
Clozapina
Amitriptilina
Carbamazepina
Codena
Citalopram
Ciclosporina
Debrisoquina
Clomipramina
Eritromicina
Espartena
Diazepan
Imipramina
Fluvoxamina
Imipramina
Substratos
Lidocana
Haloperidol
Mefenitona
Midazolam
Imipramina
Omeprazol
Lidocana
Metoprolol
Proguanil
Nifedipina
Mianserina
Tolbutamida
Omeprazol
Nortriptilina
Varfarina
Quinidina
Paroxetina
Terfenadina
Propranolol
Triazolam

Marcadores

Inibidores
seletivos

Indutores

Polimorfismo
gentico

Ciclosporina
Eritromicina
Midazolam
Nifedipina
Omeprazol
Cetoconazol
Claritromicina
Eritromicina
Fluoxetina
Fluvoxamina
Setralina
Carbamazepina
Dexametasona
Etanol
Fenitona
Fenobarbital
Rifampicina
Troleandomicina
No h estudos at o
momento

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BIOTRANSFORMAO: IMPORTNCIA E TOXICIDADE

CYP1A2

Amitriptilina
Cafena
Clomipramina
Clozapina
Fluvoxamina
Haloperidol
Imipramina
Paracetamol
Propranolol
Teofilina
Varfarina

Debrisoquina
Espartena

Mefenitona
Omeprazol

Cafena
Fenacetina

Flufenazina
Fluoxetina
Paroxetina
Quinidina
Sertralina

Fluoxetina
Fluvoxamina
Sertralina

Fluvoxamina

Rifampicina

Barbitricos
Rifampicina

Omeprazol
Tabagismo

Sim

Sim

No h estudos at o
momento

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O substrato forma um complexo com a forma

oxidada do citocromo P450, que recebe um eltron
procedente do NADPH, via NADPH-citocromo P450
redutase. Esse eltron reduz o Fe3+ para Fe2+. O
complexo, ento, liga-se molcula de O2 e capta
mais um eltron procedente tambm do NADPH.
Esse segundo eltron, s vezes, procede do NADH e
transportado pelo citocromo b5 redutase, de modo
a desmembrar o O2 molecular em tomos de oxignio, altamente reativos e instveis (radical livre). Um
radical livre uma molcula ou fragmento molecular contendo um ou mais eltron no pareado em
sua ltima camada orbital (GREGUS & KLAASSEN, 1995). Um desses tomos liga-se droga, resultando em substrato oxidado, que se desliga do
complexo enzimtico. O outro tomo de oxignio
utilizado na produo da molcula de gua. A
enzima, por sua vez, oxida-se para reiniciar o novo
ciclo. Redues ocorrem em condio de baixa
concentrao de oxignio molecular.

FATORES QUE AFETAM A VELOCIDADE

DE BIOTRANSFORMAO
A velocidade de biotransformao depende da
concentrao de citocromo P450, da proporo das
isoformas, da afinidade pelo substrato, da reduo
do complexo droga-citocromo P450 e da competio entre substratos endgenos e exgenos. Estimase que o citocromo P450 apresente de 20 a 200 isoformas (RELLING & EVANS, 1992). Quatro delas
(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2) foram mais
estudadas por estarem relacionadas com a
biotransformao de drogas. A tabela 1 discrimina
os diferentes substratos, marcadores, inibidores, indutores e a ocorrncia ou no de polimorfismo gentico das diferentes isoformas.
A velocidade da biotransformao tambm
afetada por outros fatores, como genticos (polimorfismos), fisiolgicos (doena, estado clnico, idade, sexo) e ambientais (poluentes e substncias
qumicas industriais) ou por uso concomitante de
outras drogas. Esses fatores podem levar a duas conseqncias antagnicas: inibio ou induo na velocidade de biotransformao, de suma importncia
no estabelecimento dos regimes teraputicos (pososlogia).
Inibio A inibio pode ocorrer com todos os
sistemas enzimticos, microssomais e no microssomais. Algumas vezes ela extremamente desejvel,
como no caso da terapia antidepressiva e uso dos
72

inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) ou no da

terapia antietlica e uso de inibidores da desidrogenase aldedica (antabuse). Outras vezes a inibio
extremamente txica, como no caso da inibio da
acetilcolinesterase, na intoxicao por praguicidas
organofosforados e carbamatos. A competio entre
os muitos substratos metabolizados pelas enzimas
microssomais pode levar inibio, assim como o
fluxo sanguneo heptico capaz de se tornar o fator limitante da velocidade. A destruio do citocromo P450 por agentes hepatotxicos ou pelo
monxido de carbono diminui o fluxo sanguneo
heptico de maneira crnica.
As conseqncias da inibio correspondem a
menor velocidade de biotransformao, aumento
dos nveis do xenobitico no organismo, aumento
dos efeitos farmacolgicos e maior incidncia de toxicidade da droga (BENET & SCHEINER, 1987).
Induo A induo um fenmeno particular
s enzimas microssomais. So relatados dois tipos de
induo (CORREIA, 1994). Ao primeiro pertence
o fenobarbital, em que o aumento da atividade enzimtica pode ser atribudo sntese de citocromo
P450, citocromo redutase e outras enzimas,
proliferao do retculo endoplasmtico, ao aumento do peso heptico e ao aumento do fluxo sanguneo e biliar e de outras protenas hepticas. Ao
segundo tipo pertencem os hidrocarbonetos policclicos aromticos (HPA) (GONZALEZ, 1988), por
exemplo, 3,4-benzopireno em que ocorre aumento
da sntese de protenas, ao passo que o aumento no
metabolismo de drogas limita-se a poucos substratos, no resulta em aumento na concentrao dos
citocromos P450 redutases e associa-se ao aparecimento de uma oxidase terminal qualitativamente
diferente. Essa classe de indutor tambm pode acelerar a formao de intermedirios reativos durante o
metabolismo de outras drogas ou de compostos qumicos ambientais.
So as seguintes as conseqncias da induo:
aumento da sntese de protenas, maior velocidade
de biotransformao, menor disponibilidade da
droga original e aumento de toxicidade, no caso de
drogas metabolizadas para formas reativas.
H diferenas entre os dois tipos de induo, especialmente quanto ao tempo de induo e durao
da induo. No caso de anticonvulsivantes, a induo lenta (no mnimo trs dias) e a durao curta
(cinco a sete dias). No HPA, a induo rpida (algumas horas) e a durao longa (cinco a 12 dias).
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A induo causada por medicamentos pode ser

benfica, como na ictercia neonatal, causada pela
excessiva quantidade de bilirrubina, que, por no
ser conjugada e eliminada, atravessa a barreira hematoenceflica e produz uma forma de leso cerebral conhecida como Kernicterus. Administra-se
fenobarbital para induzir a glicuronil transferase, aumentando, assim, a conjugao de bilirrubina e,
conseqentemente, reduzindo o risco da doena. A
induo causada por HPA, presente nos poluentes
ambientais pode, por sua vez, trazer conseqncias
indesejveis, como a produo de oxidases terminais qualitativamente diferentes.

BIOTRANSFORMAO E TOXICIDADE
A biotransformao, to importante para a
excreo de substncias, apresenta o seu lado perverso como resultado da oxidao microssmica.
Os metablitos txicos podem formar ligao covalente e/ou no-covalente com molculas-alvo. As
interaes no-covalentes, entre elas, a peroxidao
lipdica, a produo de espcies txicas de oxignio
e as reaes causadoras de alterao da concentrao de glutation e modificao de grupos sulfidril,
podem resultar em citotoxicidade. J as interaes
covalentes de metablitos reativos protena podem produzir um imungeno; a ligao ao DNA
pode causar carcinognese e teratognese.
O paracetamol exemplifica vrios dos mecanismos gerais de leso celular, tanto para interao
covalente (formao de adio e de imungeno)
como para as no-covalentes. Em doses teraputicas, o paracetamol normalmente excretado,
conjugado ao cido glicurnico ou ao sulfato. Pequenas quantidades, entretanto, so biotransformadas em metablitos reativos intermedirios (Nacetil-p-benzo-quinona-imina, NAPBQI), eliminados atravs do varredor nucleoflico, glutation
(GSH), na forma de cido mercaptrico. Como o
glutation tem suprimento limitado e ainda pode
ser depletado (estresse oxidativo) por formao de
adio entre NAPBQI e GSH (ligao covalente), a
droga na forma de epxido ou quinona pode atingir concentrao suficiente para reagir com os
constituintes celulares nucleoflicos (BOOBIS et
al., 1989; NELSON & PEARSON, 1990). Sobrevm da uma necrose heptica ou renal.
A figura 2 ilustra as vias de metabolizao do paracetamol. importante ressaltar as propriedades
analgsica e antitrmica do paracetamol, droga de
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BIOTRANSFORMAO: IMPORTNCIA E TOXICIDADE

escolha em pacientes grvidas e em condies de

afeces virais. A dose teraputica para adultos de
325-650 mg a cada 4-6 horas ou 1.000 mg 3-4 vezes/dia, no devendo exceder 4 g/dia, sob risco de
hepatotoxicidade (LEIKIN & PALOUCEK, 19961997). A toxicidade com o paracetamol, portanto,
pode ocorrer com quantidades de apenas 3-4 vezes
a dose teraputica.
Os hidrocarbonetos policclicos so indutores potentes do metabolismo microssmico e acarretam o
acmulo de quantidade relativamente pequena de
intermedirios reativos, que, presumivelmente, se intercalam na hlice do DNA e iniciam a carcinognese.
A figura 3 mostra a classificao dos carcingenos
qumicos. Observe que carcingenos genotxicos
(causadores de mutao no gene) podem ser primrios
(causam mutaes diretamente) e secundrios (aps
converso em metablitos reativos).
Os carcingenos epigenticos so agentes que,
por si s, no causam leso gentica. No entanto,
aumentam a probabilidade de causar cncer (BARRET, 1992), por vrios mecanismos, entre eles: aumento de concentraes efetoras do genotxico,
potencializao da metabolizao do genotxico,
diminuio da desintoxicao de um genotxico,
inibio do reparo de DNA e aumento da proliferao de clulas com DNA danificado.

PERSPECTIVAS
Este artigo enfoca a importncia da biotransformao, pois, se ela no ocorresse, o organismo seria um
depsito de substncias qumicas estranhas por tempo
indeterminado. Nesse sentido, as enzimas exercem um
papel biolgico de extrema importncia, sobretudo as
enzimas do citocromo P450, presentes nas membranas
do retculo endoplasmtico liso.
A famlia de genes do citocromo P450 diversificou-se desde sua origem, h mais 3,5 bilhes de
anos, para adaptar-se ao metabolismo de um nmero crescente de substncias qumicas ambientais, toxinas alimentares e drogas ingeridas diariamente
(BENET et al., 1996). Essas enzimas apresentam
uma particularidade fantstica: so passveis de induo enzimtica, alm de inibio enzimtica, comum a todas. Embora a induo enzimtica ocorra
com alguns medicamentos, esse aspecto tem relevncia na exposio aos poluentes qumicos, pois
as reaes de biotransformao catalisadas por enzimas microssomais podem levar formao de uma
oxidase terminal qualitativamente diferente.
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Figura 2. Metabolismo do paracetamol (fonte: BOOBIS et al., 1989; NELSON & PEARSON, 1990).

Figura 3. Classificao de carcingenos qumicos (fonte: RANG & DALE, 1997).

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Naturalmente o organismo dispe de vrias formas de neutralizar os metablitos reativos intermedirios formados nas reaes de biotransformao ou
na exposio a vrus, toxinas e radiaes. Entre elas,
destacam-se a deleo da clula danificada, por apoptose (morte celular programada) ou necrose, e a posterior substituio da clula danificada, por mitose.
Mas se esses mecanismos falham, podem ocorrer necrose tecidual (requerendo, s vezes, amputao de
membros), fibrose ou mutagnese (GREGUS &
KLAASSEN, 1995).
J se sabe a necessidade da seqncia de quatro
a seis mutaes para a criao de uma clula cancerosa. O cncer uma doena que afeta o gene (portanto, gentica) e uma das mais temidas entre todas
as doenas. Se falham os mecanismos de reparo e o
de interrupo do ciclo mittico, ocorrer uma
proliferao celular, totalmente incontrolvel, tornando a clula imortal. Desse conceito de imortalidade surge um novo paradigma dessa doena,
relatado pelo fsico Kaku (2001), de que envelhecer pode ser o preo que pagamos para nos proteger
contra o cncer.

Nesse contexto, a exposio a novas substncias

qumicas deve ser cuidadosa, incluindo-se aqui as
drogas de abuso. Mortes tm ocorrido com drogas
usadas com finalidade no mdica, entre elas, o ecstasy e o 1,4-butanodiol (vendidos como estimulantes para clubbers e esportistas). Outro exemplo
bastante comum, pelo uso socialmente aceito, o
acetaldeido, produto de biotransformao do lcool
etlico e composto intermedirio extremamente reativo, responsvel tambm pelos efeitos deletrios
causados pelo uso crnico do lcool. Some-se a esse
cenrio a exposio aos poluentes qumicos, corantes e conservantes fenlicos.
Assim, quer-se ressaltar que a ponte entre
biotransformao e toxicidade o metablito reativo intermedirio, ou radical livre, capaz de causar graves danos, como as mutaes, que podem
levar perda de informao e, finalmente, ao
cncer. Por fim, cabe chamar a ateno sobre a
responsabilidade do uso de drogas, lcitas ou ilcitas, teraputicas ou no, pois o organismo tem
seus limites.

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Submetido: 15/abr./2002
Aprovado: 22/out./2002

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SADE REV., Piracicaba, 5(9): 69-76, 2003