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Métodos para Ensaios Clínicos
Métodos para Ensaios Clínicos
Escosteguy CC
Conferncia
Metodologia de ensaios clnicos randomizados
Os ensaios clnicos controlados randomizados constituem um dos principais avanos cientficos entre os mtodos de pesquisa durante o sculo XX. Estudo clnico ou
ensaio clnico controlado randomizado um tipo de estudo
experimental que usado como padro de referncia dos
mtodos de pesquisa em epidemiologia, sendo a melhor
fonte de evidncia cientfica disponvel e a melhor fonte de
determinao da eficcia de uma interveno.
O ensaio clnico randomizado trata-se de um estudo
prospectivo que compara o efeito e valor de uma interveno (profiltica ou teraputica) com controles em seres humanos, no qual o investigador distribui o fator de interveno a ser analisado de forma aleatria atravs da tcnica da
randomizao; dessa forma, os grupos experimental e de
controle so formados por um processo aleatrio de deciso.
Pode se referir a frmacos, tcnicas ou procedimentos 1,2. O
termo eficcia refere-se ao resultado de uma interveno
realizada sob condies ideais, bem controladas, como nos
ensaios clnicos controlados. Efetividade refere-se ao resultado de uma interveno aplicada sob as condies habituais da prtica mdica, que incluem as imperfeies de
implementao que caracterizam o mundo cotidiano 2.
Segundo Feinstein 3, a idia da distribuio de um tratamento atravs da randomizao foi proposta por Fisher,
em 1923, aplicada pesquisa agrcola. Em 1926, essa idia foi
pela primeira vez usada clinicamente, por Amberson e cols.,
para testar o valor de um composto de ouro no tratamento
da tuberculose. Esse estudo foi tambm o primeiro relatado
sob a condio cega (blinded), isto , os pacientes desconheciam qual o tratamento recebido. Os controles receberam uma injeo de gua destilada; entretanto o termo
placebo foi usado pela primeira vez no estudo de Diehl, em
1938, sobre vacinao contra resfriado 3.
O termo ensaio clnico, de uma forma genrica, pode
ser aplicado a qualquer forma de experimento planejado que
envolva pacientes e que seja desenhado para elucidar o tratamento mais apropriado para futuros pacientes com uma
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autores, o termo ensaio clnico seria sinnimo desses ensaios de fase III, que vm a constituir a forma mais rigorosa
de investigao clnica de um novo tratamento.
Fase IV - Fase de vigilncia ps-comercializao (postmarketing surveillance). Aps um programa de pesquisa
ter sido aprovado para comercializao, ainda existem questes a serem consideradas com relao a monitoramento de
efeitos adversos e estudos adicionais, em larga escala, a
longo prazo, de morbidade e mortalidade. Algumas vezes o
termo ensaio de fase IV tem sido usado para descrever exerccios de promoo de uma nova droga dirigidos ao pblico
mdico em geral, o que no deve ser confundido com a pesquisa dos ensaios clnicos propriamente dita.
Deve ser lembrado que, precedendo aos ensaios clnicos, deve existir um programa anterior igualmente importante de pesquisa pr-clnica, incluindo a sntese de novas drogas e os estudos em animais referentes ao metabolismo, eficcia e sobretudo toxicidade potencial. Esta fase pr-clnica
responsvel, na verdade, pela maior parte do gasto estimado com a pesquisa sobre drogas. Atualmente, a grande
maioria dos ensaios clnicos relaciona-se avaliao de novas drogas e , principalmente, sustentada pela indstria
farmacutica. Estima-se que do universo de novas drogas
sintetizadas em laboratrios, apenas 1 em cada 10 mil atinge a
fase de estudos clnicos, e no mximo 20% das que vo a ensaios clnicos so eventualmente comercializadas. A durao
mdia de um programa inteiro de pesquisa relacionado a uma
droga dura de 7 a 10 anos, dos quais aproximadamente a
metade gasta em ensaios clnicos, envolvendo milhes de
dlares 1, salientando o papel da indstria farmacutica.
Os ensaios clnicos controlados randomizados apresentam as seguintes caractersticas principais 1-5:
a) so estudos experimentais, e portanto envolvem
importantes questes de ordem tica; b) arquitetura prospectiva: tm a arquitetura de um estudo de coorte, ou seja
so prospectivos, com a peculiaridade de que o investigador utiliza uma tcnica de alocao aleatria (randomizao)
para formar grupos com caractersticas semelhantes, de tal
forma que as pessoas de um grupo recebam um tipo e tratamento enquanto as do outro grupo permanecem como controles; c) controle: necessrio comparar a experincia de
um grupo de pacientes sob o novo tratamento com um grupo de pacientes semelhantes que recebam o tratamento
convencional. Caso no haja nenhum tratamento convencional de real valor, pode ser apropriado usar um grupo controle de pacientes no tratados. A tcnica mais apropriada
de obter a distribuio dos grupos tratado e controle a
randomizao, que permite a distribuio aleatria entre ambos; d) randomizao: um processo de deciso que permite
que os grupos de tratamento e controle sejam alocados de
forma aleatria, sendo a melhor tcnica para evitar vis ou
bias de seleo, alm de reduzir a possibilidade de vis de
confuso. A beleza da randomizao reside no fato de permitir, se o tamanho da amostra for suficientemente grande, que
tanto determinantes conhecidos quanto desconhecidos do
resultado (outcome) de interesse sejam distribudos de forma
semelhante entre os grupos tratado e controle 6.
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tratamento padro - por exemplo, estima-se 10% de mortalidade nos pacientes do grupo controle no primeiro ms aps
o tratamento; 5) qual a menor diferena de tratamento considerada importante para ser detectada e com que grau de
preciso - importante lembrar que a demonstrao de redues moderadas (por exemplo, 20-25%) do evento de interesse pode exigir a randomizao de milhares de pacientes 7.
No clculo do tamanho da amostra devem ser levados em considerao o nvel a de significncia desejado
para se detectar uma diferena de tratamento e o poder do
estudo, ou seja, o grau de certeza de que a diferena entre os
tratamentos ser detectada, caso ela exista realmente. Erro a
ou erro do tipo I a probabilidade de detectar uma diferena
que na verdade no existe, ou seja, a probabilidade de um
resultado falso-positivo; geralmente estipula-se =0,05.
Erro ou erro do tipo II a probabilidade de no detectar
uma diferena quando ele realmente existe. O poder do estudo 1 - , e geralmente estipulado como 0,90.
Quando o tamanho necessrio da amostra muito
grande, o ensaio pode ser realizado em vrios centros,
constituindo o chamado ensaio multicntrico, que evidentemente impe questes particulares de organizao e
monitoramento.
Organizao e planejamento do ensaio - fundamental definir com preciso: 1) quais so os pacientes elegveis,
atravs de critrios de incluso e excluso bem definidos;
2) qual tratamento est sendo avaliado; 3) quais so os resultados ou outcomes ou endpoints de interesse a serem
analisados; 4) como a resposta de cada paciente ser
verificada.
Monitoramento do processo do ensaio - necessrio
monitorar a adeso ao protocolo, os efeitos adversos, o
processamento dos dados e as anlise interinas da comparao entre os tratamentos. Possveis violaes e desvios
do protocolo devem ser cuidadosamente analisados, tais
como no adeso ao tratamento, perda de participantes,
avaliao incompleta, cruzamento entre os grupos tratado e
controle aps a randomizao. Este ltimo desvio, por
exemplo, ocorreu no brao nitrato versus controle do estudo GISSI-3, em que 57% dos pacientes randomizados para
controle receberam nitrato, diminuindo o poder do estudo
detectar uma possvel diferena entre os dois grupos 8.
Tipos de anlise - A anlise pode ser feita de duas formas principais 1,2: 1) entre aqueles que de fato completaram
o tratamento em cada um dos grupos; 2) segundo a inteno de tratar (intention-to-treat), na qual so includos todos os que foram aleatorizados para formar os grupos, independentemente de terem ou no completado o tratamento.
Esta forma tem sido a preferida, pois garante a manuteno
dos grupos aleatrios e avalia o tratamento no mundo real,
com suas imperfeies. Porm, necessrio saber o que ocorreu com os que no completaram o tratamento, assim como se
houve cruzamento entre os grupos, e a dimenso desses fatos, pois se for muito grande poder introduzir vieses.
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o fato de que os pacientes variam muito quanto ao seu estado inicial da doena e sua resposta ao tratamento. Freqentemente necessrio um grande nmero de pacientes em
cada grupo para que seja estimado de forma confivel a
magnitude de qualquer diferena de efeito 1,2.
No se deve confundir o desenho cross-over com os
chamados estudos de antes e aps (before and after),
nos quais todos os pacientes recebem o mesmo tratamento
e sua condio verificada antes do incio e em vrios momentos aps o tratamento, que so na verdade estudos no
controlados 1,2.
Um exemplo de ensaio do tipo cross-over o estudo do
GREAT Group sobre segurana e eficcia da tromblise
domiciliar 11:
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grupo A:
APSAC domiciliar
Placebo
hospitalar
grupo B:
Placebo domiciliar
APSAC
hospitalar
Randomizao
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Avaliao cega - Ou mascaramento (blinding): a justificativa para esta tcnica reside no potencial para vis que
ocorre quando todas as pessoas envolvidas no ensaio conhecem qual o tratamento que o paciente est recebendo.
Quanto condio cega, h trs participantes a serem considerados: o paciente, o grupo de profissionais que aplica o
tratamento e o avaliador 1.
O chamado efeito Hawthorne diz respeito tendncia
dos indivduos mudarem seu comportamento, porque so
alvos de interesse e ateno especial, no importa a natureza
especfica da interveno que esto recebendo. Uma forma
de control-lo atravs do mascaramento e uso de placebo 4.
O fato do paciente saber que est recebendo um novo
tratamento pode ter efeito benfico psicolgico e, ao contrrio, o fato do paciente saber que est recebendo um ratamento convencional ou nenhum tratamento pode exercer
um efeito desfavorvel. claro que o impacto depende do
tipo de doena e da natureza do tratamento, mas tal possibilidade no deve ser subestimada mesmo em doenas no
psiquitricas.
Em relao ao grupo que aplica o tratamento, decises
quanto a modificao de dose, detalhamento do exame do
paciente, a continuao do tratamento do ensaio e a necessidade de outros tratamentos adicionais so geralmente da
responsabilidade do mdico assistente, que pode influenciar o curso do tratamento de vrias maneiras. Essas decises podem ser influenciadas pelo conhecimento de qual
grupo do ensaio o paciente pertence. Tambm, o entusiasmo por algum novo tratamento pode ser transferido ao paciente e ocasionar sua mudana de atitude, aumentando a
adeso, por exemplo.
Quanto ao investigador que avalia os resultados, se
informado quanto ao tratamento de cada paciente, h um
risco potencial, por exemplo, de registrar respostas mais favorveis para o tratamento que acreditam ser superior. O
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no conhecimento dos grupos do ensaio ajuda a evitar vieses de aferio, que tambm so minimizados quando se
define o evento final de interesse da forma mais objetiva
possvel. Vis de aferio particularmente passvel de
ocorrer quando a avaliao da resposta ao tratamento requer julgamento clnico. Mesmo em eventos aparentemente
bem definidos, como IAM, h muitas vezes a necessidade
do julgamento clnico em casos limtrofes, nos quais se o
estado do tratamento fosse conhecido, poderia haver uma
tendncia do avaliador direcionar o diagnstico final a favor ou contra IAM.
O termo duplo-cego refere-se queles ensaios nos
quais nem o paciente nem aqueles responsveis pela sua
assistncia e avaliao conhecem qual o tratamento que ele
est recebendo. Na verdade, neste caso, os trs tipos de
participantes esto cegos quanto condio do tratamento; porm, como freqentemente os mesmos clnicos que
trabalham com a teraputica so os que avaliam o paciente,
o termo duplo-cego adequado (no comum referir-se a
triplo-cego; geralmente usa-se duplo-cego).
Uso de placebo - O placebo constitui uma substncia
de aparncia, forma e administrao semelhante ao tratamento que est sendo avaliado, porm sem ter o princpio
ativo do mesmo. A principal razo para introduzir controles
com placebo fazer com que as atitudes dos pacientes do
ensaio sejam to parecidas quanto possvel nos grupos tratado e controle. O efeito placebo uma resposta a uma interveno mdica que apesar de ser definitivamente um resultado da mesma, no tem relao com seu mecanismo de ao
especfico 4. Um princpio bsico a ser considerado que
eticamente pacientes no podem ser alocados para receber
placebo se existe um tratamento padro alternativo de eficcia estabelecida.
Questes ticas - Talvez a grande catstrofe das anomalias congnitas induzidas pela talidomida nos anos 60
tenha sido um dos marcos no sentido da discusso e implementao de uma poltica mdica e pblica que levasse em
considerao os aspectos ticos relacionados introduo
de novos tratamentos. Nos EUA, em 1926, passou a ser exigido por lei que houvesse prova de eficcia antes que novas drogas fossem aprovadas para comercializao 2.
O documento internacional bsico para a discusso
tica dos ensaios clnicos a Declarao de Helsinque, 1964,
revista em Tquio em 1975 2. Entre os documentos nacionais
de relevncia esto o Cdigo de tica Mdica 12 e as Normas
de Pesquisa envolvendo seres Humanos do Conselho Nacional de Sade 13. Mesmo quando a investigao plenamente justificada, algumas questes merecem reflexo: um
dos pontos centrais a privao do grupo controle de um
novo tratamento para o qual haja evidncias de ser nitidamente superior ao tratamento habitual. A no administrao
aos pacientes de um tratamento eficaz s eticamente aceitvel se h dvidas quanto eficcia do tratamento; deve
ser usado o menor tamanho de amostra informado pelos
clculos que seja adequado para responder pergunta em
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investigao. O estudo deve ser interrompido se h evidncia definitiva, durante sua conduo, do benefcio ou ausncia de benefcio do tratamento em questo; o consentimento informado do paciente deve estar sempre presente.
Todas as questes at ento discutidas dizem respeito
validade interna do ensaio clnico. A difuso dos ensaios
randomizados e seu uso como padro para demonstrao
de eficcia teraputica tm possibilitado que evidncia
cientfica de boa qualidade esteja disponvel antes que novos agentes teraputicos sejam introduzidos clnica. En-
tretanto, outro aspecto fundamental a ser discutido referese possibilidade ou no de generalizao dos resultados
do ensaio. A validade externa de um estudo implica na possibilidade de se generalizar os resultados da amostra estudada para outras amostras, alm da populao-alvo do estudo. Envolve variaes de pacientes, de fatores de gravidade e variaes etno-culturais, alm de consideraes de
custo x benefcio, risco, infra-estrutura e assim por diante.
S se justifica tal considerao aps a constatao da validade interna do estudo.
Referncias
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