Gabriele Belmonte Epidemio II

ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO

Permite estabelecer a relação causal entre exposição e desfecho!

O que é um Ensaio Clínico?

“... é um estudo que avalia o impacto de determinada intervenção em um determinado
grupo de pacientes”.

1- É um estudo comparativo e experimental.

2- Ensaios clínicos bem conduzidos são o padrão-ouro entre os estudos para
guiarem a nossa prática clínica diária.
3- Prospectivo (acompanha-se o paciente ao longo do tempo).
4- Alocação aleatória da intervenção → randomização;
5- O resultado que se pode trazer com o Ensaio Clínico Randomizado é o Risco
Relativo. Lida com dados de incidência.

Objetivo ECR? Mede e Compara diferentes desfechos DEPOIS da intervenção.

Em relação aos tipos de estudos epidemiológicos, os ensaios clínicos randomizados são

caracterizados como Estudos Experimentais.

ECR Garantem 3 Condições Básicas:

1. Randomização: Alocação aleatória do fator de intervenção → Fazer com que

as variáveis que possam influenciar no desfecho de um estudo sejam distribuídas
de forma homogênea. Tornando os grupos comparáveis. Randomização evita
viés de seleção.

2. Utilização de Placebo: Permitir a comparação entre tratamentos →

Tratamento simulado que não contém um componente ativo. Sem o
componente terapêutico/ intervencionista.

3. Cegueira: Ocultar informações sobre o tratamento que está sendo administrado.

O cegamento exclui a possibilidade de os resultados serem tendenciosos
com relação a intervenções testadas.

SOBRE O ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO:

- É o instrumento mais poderoso de pesquisa.

- É um estudo no qual as pessoas são alocadas ao acaso para receber uma de

várias intervenções clínicas.

- É um estudo comparativo e experimental.

- Habitualmente uma das intervenções é considerada como um padrão de

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comparação (controle ou placebo).

- Lembrando que na medicina baseada em evidências os ECR ficam na ponta da

pirâmide (mas acima dele estão as Revisões Sistemáticas de ECR).

- Ensaios clínicos bem conduzidos são o padrão-ouro entre os estudos para

guiarem a nossa prática clínica diária.

OBJETIVO:

Mede e Compara diferentes desfechos DEPOIS da intervenção.

O que é um Ensaio Clínico?

“... é um estudo que avalia o impacto de determinada intervenção em um determinado grupo de pacientes”.

Como o Ensaio Clínico é organizado? Divide-se os participantes do estudo em dois grupos:

1- Grupo Teste (intervenção ou experimental): Testar a intervenção nova.

2- Grupo Controle: Testar a intervenção padrão ou tratamento usual, ou o placebo.

Posteriormente você vai acompanhar esses grupos, observar como eles evoluíram ao longo do tempo, e vai avaliar o
desfecho que cada um desses grupos teve e comparar um com o outro.

Funções Ensaio Clínico Randomizado:

1- Avaliar a eficácia de determinada medicação (se refere a ação terapêutica em um

cenário ideal);
2- Avaliar efetividade de determinada medicação (observa a ação terapêutica da
medicação num cenário ideal).
3- Avaliar intervenções terapêuticas ou intervenções preventivas.
4- Mede e Compara diferentes desfechos DEPOIS da intervenção.

Características Ensaio Clínico Randomizado:

1- Pesquisador tem controle;

2- Prospectivo (acompanha-se o paciente ao longo do tempo).

3- Equivale a fase III do teste de uma medicação.

4- O resultado que se pode trazer com o Ensaio Clínico Randomizado é o Risco Relativo
lida com dados de incidência.
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5- Alocação aleatória → randomização

6- Experimento planejado;

7- Gera informações clínicas importantes para avaliar uma ou mais terapias em um

paciente.

Randomização ( Alocação aleatória do fator de intervenção → randomização.

Características do Ensaio Clínico Randomizado:

1- Estudo Intervencionista: fazendo uma intervenção em um grupo de pacientes.

2- Estudo Prospectivo: acompanha-se os pacientes ao longo do tempo (diferente dos

estudos retrospectivos como é o caso do caso controle em que você já tem o desfecho
acontecendo e está olhando para trás para saber se a pessoa foi exposta ou não a
determinados fatores de risco).

3- Equivale a Fase III do teste de uma nova medicação.

4- O resultado que se pode trazer com o Ensaio Clínico Randomizado é o Risco

Relativo ou a Diferença de Riscos (medidas de associação) - lida com dados de
incidência.

5- Alocação aleatória do fator de intervenção → randomização

6- O Ensaio Clínico tem como característica ser um tipo de estudo capaz de

identificar eficácia (refere-se ao resultado de intervenções realizadas sob condições
ideais) e efetividade (refere-se ao resultado de um intervenção aplicada sob as
condições habituais da prática médica, incluindo imperfeições).

Fases para aprovação de uma nova medicação:

Fase Pré Clínica: Testes in vitro, estudos com animais, sem trabalhar com seres humanos.

Fase I: 20 - 80 voluntários saudáveis, tolerância e segurança, farmacocinética etc.

(o objetivo não é testar se a medicação é eficaz, é efetiva e sim observar se ela é tolerável em termos de
efeito colateral, se ela é segura.)

Fase II: 100 - 200 pacientes, busca estabelecer uma relação de dose - efeito, eficácia e efeitos colaterais da
medicação.

Fase III: ECR

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Fase IV: Vigilância pós comercialização (busca efeitos colaterais raros, ação da medicação a longo prazo).

Ex: Talidomida (teratogênico).

Possíveis Vieses do ECR

Para evitar o viés de seleção é importante

Viés de Seleção; que os pacientes sejam randomizados entre
os grupos.

O cegamento do paciente refere-se a ocultar informações

sobre o tratamento que está sendo administrado.
Para evitar o viés de Performance?? é
importante que o paciente esteja “cego”, (ou
O conhecimento do voluntário sobre a designação do seja, o paciente não sabe se ele está
tratamento pode afetar: tomando a medicação ou se ele está
tomando o placebo)
1. A adesão ao regime terapêutico;
2. Enviesar a percepção dos sintomas sofridos.

Por conta do viés de aferição é importante

Viés de Aferição que o avaliador também esteja cego.

O não conhecimento dos grupos do

ensaio ajuda a evitar vieses de aferição.

Viés do sobrevivente: parte dos participantes de um estudo

podem abandonar o estudo ao longo do acompanhamento,
isso pode acontecer por várias causas diferentes:
Viés de Publicação: em que estudos com
- Mudança de cidade;
resultados positivos tem uma chance maior
- Abandono; de serem publicados, do que resultados
- Indicação Médica; negativos em que não encontram
- Morte; associação.
- Intolerância.
Perda de segmento pode tornar o estudo ininterpretável.

Vantagens ECR

- Alta credibilidade;
- Avaliação de múltiplos desfechos diferentes;
- Resultados de alta aplicabilidade clínica;
- Estão dentre os estudos mais importantes da medicina baseada em evidências.

Limitações ECR

- Limitações éticas;
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- Validade Externa do Estudo (o quanto a evidência propiciada por aquele estudo é

aplicável no meu paciente da vida real).
- Custo financeiro (valor muito alto).
- Conflitos de interesse.

Placebo: permitir a comparação entre tratamentos.

Tratamento simulado que não contém um componente ativo, é algo igual, mas sem o
componente terapêutico/ intervencionista.

Quando usar o placebo? Quando não há tratamento atual disponível.

obs: ECR utilizado para aprovação e registro de novos medicamentos.

Ensaio Clínico → experimento realizado com humanos;

Um ECR pressupõem que o pesquisador:

- Conheça os mecanismos biológicos da doença;
- Conheça a causa da doença;
- Tenha uma hipótese provavelmente capaz de curar o paciente ou melhorar sua
condição.

Observações importantes “Livro Medonho”:

Randomização → melhor técnica para evitar viés de seleção (além de reduzir a possibilidade de
viès de confundimento);

Organização, planejamento e Monitoramento do Ensaio:

1. Quais são os pacientes elegíveis, através de critérios de inclusão e exclusão bem
definidos.
2. Qual tratamento está sendo avaliado;
3. Quais os desfechos de interesse a serem analisados?
4. Como a resposta de cada paciente será verificada.

Obs: É necessário monitorar a adesão ao protocolo, os efeitos adversos…

A análise das co-intervenções, ou seja, de outras intervenções além da estudada, aplicadas

aos pacientes randomizados, é importante, pois se distribuídas de forma desigual entre os
grupos de estudo, podem introduzir viés.

Uso placebo → evitar que os participantes do ensaio saibam o tratamento que é administrado.
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EST. TRANSVERSAIS (PREVALÊNCIA pontual “proporção”)

Principal Limitação do Estudo: Não é possível estabelecer uma relação temporal entre as
variáveis → Causalidade Reversa.

!!!!! Falta sobrevivência seletiva

Questão de prova:

O que é causalidade reversa? impossibilidade de saber se fatores são a causa ou

consequência em um determinado estudo, como por exemplo o consumo de refrigerante diet
e a obesidade. Não podemos declarar se a pessoa consumiu o refrigerante após ser
diagnosticada com obesidade ou se o refrigerante é causal no aparecimento da doença.

Mais provável em estudos transversais pois os dados são coletados ao mesmo tempo.

- Estão relacionados com a prevalência pontual (proporção).

Número de casos existentes da doença em uma população em um ponto de tempo.

Geralmente expressa como proporção.

EX: 5% das pessoas com gripe em maio de 2027.

Frequência da doença (envolve medidas de frequência) e associação entre a

exposição e a doença (desfecho) → envolve medidas de associação.

Qual o tipo de inferência pretendida?

1. Frequência da doença para uma população: Prevalência da doença na população

é inferida pela prevalência da doença na amostra.

2. Associação entre exposição e desfecho: Diferença de prevalência entre expostos

e não expostos na população é inferida pela diferença de prevalência entre expostos
e não expostos na amostra.

Posso calcular: Diferença de prevalência, razão de prevalência, razão de

chances.

→ Excelente método para descrever características de uma população, em uma

determinada época;

→ Dificuldade em inferir relações causal a partir de estudos transversais;

→ Medidas de frequência (prevalência);

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→ Indicado para estudar doenças que apresentam baixo risco de morte ou doenças
crônicas de evolução lenta.

→ São pessoas selecionadas de forma aleatória entre todos que compõem a população.

→ Observação do indivíduo em uma única oportunidade.

→ Inferência: conjunto de métodos que permitem formular um julgamento sobre uma

população a partir dos dados observados em uma amostra extraída ao acaso dessa
população.

Planejamento Estudo Transversal:

1. Planejamento:

- Definição do projeto de pesquisa;

- Instrumentos: são os questionários os instrumentos de tomada de informações.
- Amostragem da população: precisa ser representativa da população em geral, ser
uma miniatura da população que representa.

2. Execução/ coleta de dados;

3. Controle de qualidade.

- Análise e divulgação dos resultados;

- Construção de um banco de dados;
- Análise univariada: Comportamento de uma variável é analisado;
- Análise bivariada: relação entre variáveis, analisa se há associação entre elas;
- Análise multivariada: combinações de múltiplas variáveis.

- Estudo observacional;
- O que diferencia o estudo transversal dos demais estudos observacionais? Os
participantes são avaliados apenas uma vez.
- Uma característica básica dos estudos transversais é de que tudo o que se observa é
mensurado uma única vez.

Características:
- Estudo Transversal → Considerado como sendo um “retrato” da situação.
- Utilizado para avaliar se existe relação entre as variáveis.
- Importante para avaliar a prevalência de doenças.
- Muito utilizado pelo sistema de vigilância epidemiológica para avaliar a prevalência
de doenças. Mede a exposição e o efeito da doença ao mesmo tempo (não sei a
causa, o que veio primeiro).
- Possibilita identificar a prevalência de um fenômeno de interesse.
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Estudo Transversal Descritivo: è utilizado para a fundamentação de políticas públicas,

pois permitem:
- O reconhecimento de grupos vulneráveis;
- Padrão de consumo dos medicamentos;
- Prevalência de exposição de risco (tabagismo, hábitos alimentares, estilo de vida).

São especialmente indicados para estudar doenças de baixa letalidade ou que tenham
duração suficiente para serem identificadas, ou seja, doenças crônicas de evolução lenta.

Vantagens:

- Rápido ;
- Baixo custo;
- Descreve o quadro de saúde da população;
- Não há necessidade de acompanhamento (recorte do tempo).
- Fornece uma estimativa de prevalência;
- Gerar hipóteses sobre a causa;
- São úteis para doenças comuns e de longa duração.

DESVANTAGENS DO ESTUDO TRANSVERSAL:

- Interpretação dificultada pela presença de fatores de confundimento;

- Possível viés da prevalência (pacientes curados ou falecidos não aparecem entre os

casos, caracterizando um quadro deturpado da doença);

- Causalidade Reversa: Não mostra relação temporal dos acontecimentos. Não é

possível estabelecer com precisão a temporalidade entre a exposição e o
desfecho;

- Em geral é difícil determinar causalidade.

- Inferências sobre causa e efeito são prejudicadas.

USOS ESTUDO TRANSVERSAL:

- Medir a freqüência de doenças;
- Descrever a freqüência de doenças;
- Medir a freqüência e características de fatores de risco conhecidos;
- Identificar novos fatores de risco;
- Planejar serviços e programas de saúde;
- Avaliar serviços e programas de saúde.
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ESTUDOS DE COORTE (Incidência da Doença)

Principal objetivo do Estudo de Coorte: analisar associações entre fatores de

risco e os desfechos de interesse (analítico). Envolve cálculo de Risco Relativo.

- São estudos observacionais onde os grupos são classificados (ou selecionados)

segundo o status de exposição, sendo seguidos para avaliar a Incidência da
Doença;

- Inicialmente é um estudo transversal.

- Acompanhamento de indivíduos no tempo para conseguir mensurar a incidência de

eventos.

- Estudo observacional (não está sendo utilizada nenhuma intervenção) e

longitudinal (acompanha as pessoas ao longo do tempo);

- Prospectivo ou retrospectivo (em alguns casos é possível fazer um coorte

retrospectivo).

- Após algum tempo de acompanhamento (meses, anos ou décadas) o pesquisador

poderá relacionar a exposição aos fatores utilizando o RR → Incidência dos
desfechos na coorte.

Exemplo:

Grupo 1: Grupo de pessoas que fumam;

Grupo 2: Grupo de pessoas que não fumam;

***Todas elas inicialmente saudáveis, acompanhadas ao longo dos anos. Observar

quantas delas vão desenvolver câncer de pulmão em cada um dos grupos.

Observamos um grupo de pessoas que são classificadas por um nível de exposição a

uma variável que me interessa para que o primeiro objetivo deste estudo seja avaliar a
incidência da doença.

Variável de Exposição: fumo

Variável de Desfecho: Câncer de Pulmão.

Objetivos:
- Descrever a incidência dos eventos em período de tempo (descritivo).
- Analisar associações entre fatores de risco e os desfechos de interesse.
Envolve RR (analitico);
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- Avaliar a história natural da Doença.

- Avaliar fatores de risco e de proteção;
- Avaliar Etiologia da doença;
- Avaliar a evolução da doença e o prognóstico das doenças.

Estudo de Coorte Prospectivo e suas fases:

Fase 1: Recrutamento.
- Recrutamento;
- Identificação daqueles que não tem a exposição;
- Traças todas as características dos participantes;
- Homogeneidade (cenário similar).

Fase 2: Seguimento da linha de base.

- Observação de mudanças no comportamento e estilo de vida (meses, anos ou
décadas);
- Coleta de dados importantes;
- Determinar em quanto tempo serão feitas essas avaliações periódicas;

Fase 3: analisar o fator exposto e o aparecimento do desfecho.

Responder a pergunta: as pessoas

expostas a um determinado fator tem maior
risco de desenvolver certa doença
comparada a pessoas não expostas?

Estudos de Coorte Retrospectivos:

Fase 1: Identificar a fonte.

- O investigador já tem conhecimento de que tanto a exposição quanto a doença já
ocorreram;
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- Identificação de dados de interesse para o estudo (devem estar disponíveis em

arquivos ou obtidos por anamnese).
- Nesse caso, a exposição e o desfecho já aconteceram antes de a pesquisa
começar.

Fase 2: Organizar os grupos.

- O pesquisador deve organizar os dados em expostos e não expostos (momento

passado).

Ex: será que aquela pessoa que desenvolveu no passado o câncer de pulmão, ela era
exposta ao hábito de fumar?

Fase 3: Analisar os resultados:

- Calcular a incidência do evento em cada grupo;

- Em geral, se espera que haja associação positiva entre a exposição e o desfecho.

ECR PROSPECTIVO

Vantagens:
- Elimina viés de ambiguidade temporal (dúvida do que veio primeiro a
expoosição ou desfecho).
- Mede incidência (retrospectivo também)
- investigação de causa (retrospectivo também)
- Múltiplas características podem ser avaliadas;
- Resultados: incidência (retrospectivo também).
- Determinam se fatores de risco são CAUSAS contribuintes da doença.

Limitações e Desvantagens:
- Caro e muito demorado;
- Ineficiente para doenças raras;
- Pode acontecer perda de participantes.

Limitações coorte retrospectivo: O investigador não tem controle sobre a natureza e

qualidade das aferições feitas.
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Coorte Fixa ou Dinâmica:

Coorte Fixa: incidência

acumulativa;

Coorte Dinâmica: Taxa de

incidência;
- As pessoas podem
entrar no estudo a qualquer
momento.

Compare o estudo de coorte com o estudo transversal:

O estudo de coorte apresenta melhor delineamento porque tem grande vantagem do fator
de risco vir antes do desfecho. Em estudos de coorte, consegue-se visualizar se o fator
de risco pode estar associado com o desfecho. No estudo transversal, não se sabe o que
veio antes e o que veio depois e, se questionar o indivíduo, pode correr risco de viés de
memória.

Vantagem em relação ao transversal:

- Análise temporal (acompanha um grupo de pessoas);
- Sabe o que veio antes;
- Sabe o que virá depois.

Seleção de pessoas no estudo:

- Seleção de população geral → variável da exposição pode estar presente em

toda a população;
- Seleção de grupos populacionais restritos (ELSA) → recruta um grupo de
pessoas que se sabe que vão permanecer no estudo (ex. só são incluídos
funcionários públicos para evitar perda populacional).
- Exposição por Amianto - fator de risco para câncer de pulmão, especialmente
- para aqueles que fumam.
- Seleciona-se as pessoas que estão expostas ao amianto e acompanha essas
- pessoas.
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