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AULA 6: ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS I

 O QUE CARACTERIZA UM ESTUDO DE INTERVENÇÃO?

-O pesquisador manipula o fator de exposição (intervenção);

-Provoca uma modificação intencional em algum aspecto do estado de saúde (profilático ou

terapêutico);

-Não necessariamente tem um grupo de controle;

-Pode referir-se a indivíduos ou a comunidades;

 COMO SÃO CLASSIFICADOS OS ESTUDO DE INTERVENÇÃO?

-Quanto ao objetivo:

1) profilático (prevenção)

2) terapêutico (foca em um tto)

-Quanto à unidade de análise

1) Clinical trials: indivíduos.

2) Community trials: comunidades.

 QUAIS SÃO AS FASES DOS ENSAIOS CLÍNICOS E SUAS CARACTERÍSTICAS?

-Fase 1) farmacologia clínica|relacionados à segurança e não à eficácia| em geral, realizados

em voluntários normais, depois em pctes|nem randomizado, nem controlado: monitorado|
obj: achar uma dose aceitável da droga que está em teste que não cause efeito colateral muito
sério.| estudos do metabolismo e da biodisponibilidade (20 a 80 pctes e indivíduos);

-Fase 2) investigação clínica do efeito| investiga pequena escala da eficácia e segurança

(estudo piloto de eficácia)| seleciona quais drogas vão pra fase 3 (100 a 200 pcte/droga)| não
randomizados.

-Fase 3) avaliação em larga escala do tto| compara a droga potencialmente eficaz com os ttos
padrões que já existem pra aquela finalidade|milhares de pctes |maioria é randomizado.

-Fase 4) fase de vigilância pós-comercialização | após ser aprovada pela ANVISA ou FDA| ainda
monitora efeito adverso- farmacovigilância| não são ensaios clínicos randomizados;

-Fase Pré-clínica) deve preceder os ensaios clínicos: Síntese de novas drogas; Estudos em
animais (metabolismo, eficácia e toxicidade potencial); Fase de maior gasto estimado em
pesquisas sobre drogas.

QUAIS AS CARACTERÍSTICAS E MANEIRAS DE DELINEAR OS ENSAIOS CLÍNICOS

RANDOMIZADOS?

-Randomização (simples, em blocos, pareada, estratificada ou por minimização)

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-Comparatibilidade

Imprevisibilidade

-Reprodutibilidade.

-Tamanho da amostra (quando a amostra tem que ser muito grande- ensaio
multicêntrico/mega trial: objetivo - atingir um maior poder estatístico e uma maior
probabilidade de generalização de resultados).

Ensaio N-of-1 (em um indivíduo): não permite generalizações, mas é bom pra doenças
raras em que não se tem um ensaio específico.

-Organização: Seleção de participantes, tto a ser avaliado, desfecho a ser analisado, resposta
de cada pcte.

-Monitoramento: adesão ao protocolo, efeito adverso, processamento dos dados, análises

interinas da comparação.

QUAIS MEDIDAS DE ASSOCIAÇÃO PODEM SER EMPREGADAS NA ANÁLISE DE DADOS E SUAS

INFERÊNCIAS?

- analise entre os grupos que terminaram o tto de cada um dos grupos

-análise segundo a intenção de tratar: todos os escolhidos pro grupo participam, independente
de terem completado o tto ou não. | manutenção dos grupos aleatórios e avalia inclusive com
as imperfeições| precisa de infos sobre os que não concluíram pra evitar viés.

-Análise de subgrupo: riscos- nº de pcte final diferente do inicial, risco de viés e qd tem muito
subgrupo, pode ter uma difereça (equivocada) muito grande.

COISAS QUE NÃO ESTÃO NAS QUESTÕES NORTEADORAS, MAS QUE VALE SABER:

-Estudos Quase- experimentais: o fator de interesse (intervenção) é manipulado pelo

investigador e seleção de quem vai participar não é aleatória, ou seja, é manipulado pelo
investigador.

-Clinical trials: Ensaio Clínico Randomizado Estudo prospectivo em seres humanos, que
compara oefeito e o valor de uma intervenção (profilática ou terapêutica) com controles;

Investigador distribui o fator de intervenção de forma aleatória por técnica de

randomização (grupos experimental e controle formados por processo aleatório de decisão);

Intervenção pode ser: fármaco, técnicas ou procedimentos;

Melhor fonte de determinação da eficácia de uma intervenção (MBE).

Mascaramento (ocultação cega/ocultação): Objetivo: evitar que os participantes do

ensaio saibam o tratamento administrado (evitar viés);
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Duplo-cego: todos os participantes estão cegos quanto à condição de tratamento;

objetiva evitar a mudança de comportamento dos indivíduos quando conhecem as
informações sobre a intervenção.

Ensaio aberto (open label): Quando não há uso de mascaramento; Não é possível
quando a intervenção envolve: avaliação dos efeitos de cirurgias, radioterapia ou dieta.

Placebo: Recurso para se alcançar o mascaramento;

Ética: não pode ser utilizado se existe um tratamento padrão alternativo de eficácia
estabelecida.

Algo usado como controle em estudos de experimentos, uma substância ou

procedimento destituído de atividade para a condição a ser avaliada.

Risco relativo (RR): razão entre o risco

no grupo tratado (RT) e o risco no grupo-
controle (RC).

Interpretação: Interpretação: representa

quanto o risco do grupo tratado é maior
ou menor que o risco do grupo
controle.- “O grupo tratado com X
apresentou risco de morte Y vezes em
relação ao grupo que não foi tratado”.

Redução absoluta de risco (RAR):

diferença de risco entre o grupo-controle (RC) e o grupo tratado (RT) em termos absolutos.

Interpretação: representa a diminuição, em termos absolutos, do risco no grupo tratado. – “O

tratamento com X reduziu Y% a mortalidade” Obs: RAR SEMPRE EM PORCENTAGEM.

Redução relativa de risco (RRR): expressa a redução percentual de eventos no grupo tratado
(RT) em relação ao grupo-controle (RC). Também conhecida como eficácia.

Interpretação: redução relativa do risco obtida com a intervenção- “A mortalidade foi reduzida
em X% no grupo tratado em relação ao grupo que não foi tratado.”

Número necessário para tratar (NNT): expressa o número de pacientes que devem ser tratados
para que um se beneficie. É o inverso da redução absoluta de risco. É um meio de medir o
impacto da intervenção.

Interpretação: número de pacientes que devem ser tratados para que um se beneficie. – “A
cada X pessoas com tal condição, Y mortes seriam evitadas pelo tto tal” ou “o uso de tal coisa
evita a morte de X em Y pessoas com tal condição”.

Odds ratio (OR) ou razão de chances: razão entre as chances de apresentar o desfecho
esperado no grupo de intervenção e no grupo-controle.
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AULA 7: ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS II

 QUAIS SÃO OS TIPOS DE ENSAIOS CLÍNICOS E POTENCIAIS VIESES?

-Ensaio em paralelo: cada grupo é exposto a apenas uma das intervenções estudadas.

-Desenho fatorial: efeitos de vários fatores são verificados em um único ensaio. (2 drogas, 4
grupos: droga A, droga B, drogas A e B e sem tratamento.

-Sequenciais ou crossover: paciente recebe mais de um tto de forma alternada.

Vantagem: permite comparações para cada participante, já que cada grupo age como
seu controle| produz resultados estatisticamente adequados com um menor número de
participantes.

Desvantagem: efeito do primeiro tto pode ocorrer no período em que o segundo está
sendo adm. | requer que a doença esteja estabilizada e que o efeito da intervenção seja rápido
e de duração curta.

-Pragmáticos (de efetividade): obj: determinar se a intervenção funciona e todas as

consequências de seu uso sob circunstâncias que se aproximem da realidade clínica.| critérios
menos rígidos, participantes heterogêneos, geralmente controle recebe droga, não placebo,
prescrição mais flexível, desenho menos rígido, permite desfecho de padronização mais
difícil/abstrato.

-Ensaio explanatório (de eficácia): Desenho de estudo com o objetivo de determinar se a

intervenção funciona ou não e estabelecer como funciona, embasados na Farmacologia e na
Fisiologia| Critérios mais rígidos| Critérios de inclusão estritos -> grupos altamente
homogêneos| usa placebo| prescrição fixa| desfecho preciso e padronizado.

 O QUE SÃO AS VALIDADES INTERNA E EXTERNA EM PESQUISAS?

VALIDADE INTERNA: Todo o delineamento e desenvolvimento do ensaio clínico envolvem a

validade interna; (população de referência e população do estudo)

VALIDADE EXTERNA: possibilidade de generalização dos resultados obtidos para outras

populações, que não a população-alvo do estudo. (novo tto e tto adicional ?)- envolve:
variações de pacientes, fatores de gravidade, variações etnoculturais, considerações de
eficácia x efetividade, custo x benefício, risco, infraestrutura e só será considerada após
constatação da validade interna do estudo.

 O QUE É A DECLARAÇÃO CONSORT, SEUS OBJETIVOS E APLICAÇÕES?

-Importante ferramenta de pesquisa para melhorar a qualidade dos relatos de ensaios

randomizados.

- é uma garantia da integridade dos relatos de resultados de pesquisas

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- Objetivos: qualidade e padronização das publicações resultantes de ensaios clínicos

randomizados, torna o processo experimental mais claro, usuário dos dados pode avaliar
adequadamente a validade do estudo.

imperfeito ou não

o Checklist e Fluxograma

QUAIS AS LIMITAÇÕES E QUESTÕES ÉTICAS RELACIONADAS AOS ESTUDOS DE INTERVENÇÃO?

Limitações:

-não respondem a todas as questões clínicas, pq são específicos.

-não se aplica a todas as situações (ex: fumo).

-ideais para responder questões relacionadas a efeitos de intervenções de tamanho pequeno e

moderado

-decisão clínica depende da evidência científica, da interface com o paciente e da reflexão

sobreo contexto do problema, sendo modulada pela experiência clínica.

Questões Éticas:

Deve-se considerar: privação do grupo- controle de um novo tto (se já tiver um existente, so é
justificável se houve dúvidas); usar menor amostra possível e interromper o estudo assim que
o benefício ou ausência de benefício forem comprovados.

- consentimento, monitoramento por comitê de ética, situações de conflito-interesse.

AULA 8: VALIDADE, REVISÃO SISTEMÁTICA E METANÁLISE

 O QUE É VALIDADE DE UM ESTUDO E QUAIS OS TIPOS DE VALIDADE?

“Grau de garantia dado às inferências derivadas deum estudo, especialmente às

generalizações para além da amostra estudada, quando de consideram os métodos utilizados,
a representatividade da amostra estudada e a natureza da população de onde a amostra foi
retirada.”

Validade interna: se refere ao uso das informações geradas pelo estudo para fazer inferências
sobre a população de onde a amostra do estudo foi retirada;

Validade externa: generalização dos resultados obtidos para uma população exterior ao
Universo do estudo.

 QUAL A DIFERENÇA ENTRE VALIDADE E PRECISÃO?

Validade: Associada à ausência de erros sistemáticos

Precisão: Associada à ausência de erros aleatórios

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Problemas de precisão refletem variabilidade amostral e dizem respeito à inferência estatística

em relação à população da qual a amostra foi retirada (universoamostral

 O QUE CARACTERIZA OS VIESES E QUAIS AS PRINCIPAIS FONTES PARA QUE ELES

OCORRAM?

-Distorção dos resultados em decorrência de erros sistemáticos.

-Tamanho da discrepância entre o valor “verdadeiro”

- Direção” do viés – positiva (se o valor estimado é maior do que o verdadeiro) e negativa (na

situação inversa)

Viés de seleção;

Viés de informação;

Confundimento.

A distinção das três categorias não é claramente demarcada

QUAIS OS TIPOS DE REVISÕES ENCONTRADOS NA LITERATURA CIENTÍFICA E SUAS PRINCIPAIS

DIFERENÇAS?

REVISÃO NARRATIVA: Definida como: “suposta evidência resumida de sua área”.|baixa

qualidade, pois autores podem expor suas tendências próprias e raramente citam a
metodologia de seleção e avaliação dos estudos primários.

REVISÃO SISTEMÁTICA: unidade de pesquisa não é o paciente e sim, um estudo original. Aplica
técnicas específicas de id de pesquisas originais. Minimiza erros. Alta qualidade, usa
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metodologia cientifica como base, permite que o leitor avalie a credibilidade das avaliações,
mais seguro.

 QUAIS AS ETAPAS PARA A CONFECÇÃO DE UMA REVISÃO SISTEMÁTICA?

1. Formulação da pergunta de revisão bem delimitada;

2. Busca adequada e exaustiva de estudos primários pra inclusão na revisão;

Piloto. Não ficar só no medline (viés de publicação: resultados parciais ou totais não
publicados/ viés de idioma/ de citação e múltiplas publicações.

3. Avaliação da qualidade dos estudos incluídos e extração dos dados;

formulário contendo as seções: Identificação dos estudos: título, local de publicação,

data de publicação, autores; metodologia, transcrição dos dados obtidos e problemas

identificados.

4. Síntese de resultados de estudos (Metanálise);

5. Interpretação dos resultados e elaboração do relatório.

COMO INTERPRETAR UMA METANÁLISE?

Análise estatística para combinar e sintetizar os resultados de vários estudos (medidas-

sumário)

permite a explicação e identificação de inconsistências entre os resultados observados

em diferentes investigações;
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situações de alta prevalência e com efeitos moderados, as quais não costumam

apresentar poder estatístico, quando combinadas em estudos homogêneos, aumentaria o
poder estatístico eprobabilidade de detecção desses efeitos

medidas de associação na análise: RR e OR

Usa Forest plot: gráfico de visualização de resultados

Medida sumária : losango

COMO LIDAR COM A HETEROGENEIDADE DE ESTUDOS?

Não é apropriado/suficiente combiná-los em uma única medida.

diferença dos resultados dos estudos supera o que seria esperado pelo acaso e ocorre devido a
diferenças nos desenhos dos estudos (características da população estudada, tipo
deintervenção, mensuração do desfecho, duração doacompanhamento, etc.);

oportunidade para investigar porque o efeito de um tratamento varia em diferentes

circunstâncias

Análise de subgrupos e meta-regressão

COISAS QUE NÃO ESTÃO NAS QUESTÕES NORTEADORAS, MAS QUE VALE SABER:

INFERÊNCIA ESTATÍSTICA: Não se relaciona diretamente à validade | Um estudo pode ser

preciso e mesmo assim apresentar erros sistemáticos que invalidam seus resultados.

DEFINIÇÃO DA QUESTÃO DE PESQUISA ESTRUTURADA NO FORMATO DO ACRÔNIMO PICO

População

Intervenção

Controle

Outcome (desfecho).

AULA 9- ACURÁCIA DE TESTES DIAGNÓSTICOS

 COMO REALIZAR ADEQUADAMENTE O DIAGNÓSTICO DE DOENÇAS?

Exame: Comparação do procedimento com um padrão-ouro

sinais e sintomas: Sólido conhecimento da literatura médica

QUAIS AS POSSIBILIDADES DE RESULTADOS DOS TESTES DIAGNÓSTICOS?

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 QUAIS OS CONCEITOS DE SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE, COMO CALCULÁ-LAS E

INTERPRETÁ-LAS?

Sensibilidade: doença grave, reduzir o nº de outros possíveis dx. proporção de verdadeiros

positivos entre todos os doentes. (a/a+c)

Probabilidade de um teste dar positivo na presença da doença;

Avalia a capacidade do teste detectar a doença quando ela está de fato presente

Especificidade: não da falso positivo- proporção de verdadeiros negativos entre todos os

sadios. (d/b+d)

Probabilidade de um teste dar negativo na ausência da doença;

Avalia a capacidade do teste afastar a doença quando ela está ausente.

 QUAL O CONCEITO DE VALOR PREDITIVO, COMO CALCULAR E INTERPRETAR ESSA

MEDIDA?

Valor preditivo = probabilidade da doença, dados os resultados de um teste diagnóstico

Proporção de verdadeiros-positivos entre todos os indivíduos com o teste positivo

Expressa a probabilidade de um paciente com o teste positivo ter a doença.

VALOR PREDITIVO NEGATIVO (VPN): Proporção de verdadeiros-negativos entre todos os

indivíduos com o teste negativo.

Expressa a probabilidade de um paciente com o teste negativo não ter a doença.

 O QUE É ACURÁCIA DE TESTES DIAGNÓSTICOS?

Proporção de acertos de um teste diagnóstico, ou seja, a proporção entre os verdadeiros-

positivos e negativos, em relação a todos os resultados possíveis;

pouco útil, pois agrega valores que foram obtidos separadamente, misturando sensibilidade e
especificidade.
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 QUAIS SÃO AS FERRAMENTAS PARA SE ESTABELECER RELAÇÕES ENTRE SENSIBILIDADE

E ESPECIFICIDADE?

Teste ideal: seria aquele com sensibilidade e especificidade de 100% = sem erro no resultado

Mas são inversamente proporcionais

Curva ROC: Quanto mais próxima a curva estiver do canto superior esquerdo do gráfico,
melhor será o poder discriminatório do teste diagnóstico;

orientação para a escolha do melhor ponto de corte de um teste diagnóstico

comparar dois (ou mais) testes diagnósticos para a mesma doença

O QUE É RASTREAMENTO DE DOENÇAS, QUAIS SEUS OBJETIVOS EQUANDO PODE SER

UTILIZADO?

Utilizado para designar o exame de pessoas assintomáticas.

identificar uma doença em um estágio préclínico e, através da instituição do tratamento

precoce, reduzir a mortalidade ou os possíveis danos que a doença possa causar.

gravidade da doença e possibilidade do tratamento precoce mudar o desfecho da doença;

doença a ser rastreada não deve ser rara, pois o custo do rastreamento tenderia a superar os
benefícios desse procedimento;

duração da fase pré-clínica da doença não deve ser muito curta, pois exigiria a realização de
repetidos exames de rastreamento para sua detecção.

COISAS QUE NÃO ESTÃO NAS QUESTÕES NORTEADORAS, MAS QUE VALE SABER

RAZÃO DE VEROSSIMILHANÇA (Likelihood ratio): Razão entre a probabilidade de um

determinado resultado de um teste diagnóstico em indivíduos portadores da doença e a
probabilidade do mesmo resultado em indivíduos sem a doença.

RVS+: Expressa quantas vezes é mais provável encontrar um resultado positivo em pessoas
doentes quando comparado com pessoas não-doentes;

RVS-: Expressa quantas vezes é mais provável encontrar umresultado negativo em pessoas
doentes quando comparado pessoas não-doentes;

TESTES MULTIPLOS: A utilização de múltiplos testes na prática clínica aumenta a qualidade do

diagnóstico, diminuindo o número de resultados falsos.

Testes em paralelo- Solicitados todos ao mesmo tempo, considerando-se o resultado positivo

em qualquer um dos testes como evidência de doença;

Testes em série: processos diagnósticos que não requerem urgência (pacientes de

ambulatórios ou internados para investigação diagnóstica, que são acompanhados por um
determinado período);