Erros Inatos do Metabolismo

EIM

Dr Francismar Prestes Leal

Hematologista
Hemocenter
Uningá
EIM: Conceitos Gerais

 EIM: isoladamente raros, coletivamente comuns

 Acometem usualmente neonatos ou lactentes, mas
podem ocorrer em qualquer idade, até em adultos
 O diagnóstico não requer “entendimento” das vias
bioquímicas ou, mesmo, das doenças metabólicas
 O “conhecimento” das principais manifestações
clínicas dos EIM é a base para “aventá-los”
EIM: Conceitos Gerais
 A “suspeita” é a chave para o diagnóstico
 Em pacientes com EIM, suspeito ou confirmado, o
sucesso da terapia depende do rápido início da
mesma (para a estabilização metabólica)
 Neonatos assintomáticos com triagem (+) para
EIM, podem necessitar de avaliação de
emergência, incluindo testes confirmatórios e, se
apropriado, início do manejo específico
 EIM: Fisiopatogenia
 Defeito genético isolado que resulta em
anormalidades na Síntese e/ou Catabolismo de:
 Proteínas
 Carboidratos
 Gorduras
 Moléculas Complexas

 Os EIM têm várias apresentações clínicas, idades

de início, gravidades e, mesmo, tipos de herança
Herança Recessiva
 Ligada ao X:
Mulher Portadora
 Ligada ao X:
Homem Afetado
Herança Mitocondrial
ERROS NA EMBRIOGÊNESE

ERROS INATOS NA ERROS INATOS DO

MORFOGÊNESE METABOLISMO

DISMORFISMOS DOENÇAS
METABÓLICAS
HEREDITÁRIAS
 Fisiopatogenia EIM
Decorrem de (maioria):
 Defeito enzimático ou de transporte proteico

Resultam em:
 Bloqueio de uma via metabólica

 Acúmulo tóxico de substratos

 Surgimento de vias metabólicas alternativas

 Defeito na produção e uso de energia

 Deficiência dos produtos “bloqueados”

ERROS INATOS DO

DEFICIÊNCIA DE ENZIMAS / TRANSPORTE

ACÚMULO OU FALTA DE SUBSTRATO

QUADRO CLÍNICO
 “Tipos” de EIM

Desordens que resultam em Acúmulo Tóxico:

 Desordens do Metabolismo Proteico

 Aminoacidopatias

 Acidopatias Orgânicas

 Defeitos do Ciclo da Uréia

 Desordens de Intolerância a Carboidratos

 Doenças Lisossomais
 “Tipos” de EIM

Desordens de Produção e Uso de Energia:

 Defeitos da Oxidação de Ácidos Graxos

 Desordens da Produção e Uso de Carboidratos

 Desordens de Depósito do Glicogênio

 Desordens da Gliconeogênese /
Glicogenólise
 Doenças Mitocondriais

 Doenças Peroxissomais
 Tipos ou Grupos (Classificação)
EIM (Saudubray e Charpentier, 1995)

Grupo 1
• Decorrentes de distúrbio da síntese ou catabolismo
de moléculas complexas
• Sintomas são permanentes, progressivos, sem
relação com a ingestão de alimentos

• Doenças Lisossômicas de Depósito

• Distúrbios da Biogênese dos Peroxissomos
• Distúrbios da Glicosilação de Glicoproteínas
Grupo 1: Manifestações Clínicas
Hidropsia fetal, ascite
Hepato e/ou esplenomegalia
Distúrbios metabólicos
Alterações esqueléticas
Fácies infiltrada
Dores articulares, mãos, pés, coluna
Cardiomiopatia, valvopatia, coronariopatia
Alterações de pele
Hipotonia, hipertonia
Miopatia
Microcefalia, macrocefalia
Atraso do DNPM
Involução do DNPM
Mieloneuropatia subaguda
Achados dismórficos
Discrasias sangüíneas
Alterações gastrointestinais
Alterações oculares
Alterações audiológicas
Alterações articulares
Dificuldades alimentares
Alterações psiquiátricas
Convulsões, mioclonia
Fraqueza muscular
Hidrocefalia, megaencefalia
Retardo mental
Distúrbio comportamental
Neurodegeneração subaguda
 Tipos ou Grupos (Classificação)
EIM (Saudubray e Charpentier, 1995)

Grupo 2
• Defeitos no metabolismo intermediário
• Sintomas são de intoxicação aguda e progressiva
pelo acúmulo de compostos tóxicos
• Pode haver sintomas crônicos e recorrentes
• Direta relação com a ingestão alimentar
• Aminoacidopatias (Fenilcetonúria, Doença do Xarope de
Bordo-Leucinoses, Homocistinúria, Tirosemia)
• Acidemias Orgânicas
• Defeitos no Ciclo da Uréia
• Intolerância a Carboidratos
 Grupo 2: Manifestações Clínicas de
“Intoxicação Aguda”

Vômitos Desidratação
Letargia, Coma Estado Neurológico Flutuante
Ataxia intermitente Convulsão
Apnéia Odor Anormal
Acidose Metabólica Alcalose Respiratória
Hiperamonemia Cetose
Hipoglicemia Hiperglicemia
Hepatomegalia Insuficiência Hepática
Icterícia Complicações Tromboembólicas
 Grupo 2: Manifestações Clínicas de
“Intoxicação Crônica”

Atraso Progressivo do Desenvolvimento

Retardo Mental
Retardo do Crescimento
Distúrbio do Comportamento
Hipotonia, Hipertonia
Macrocefalia, Microcefalia
Epilepsia de Difícil Controle
Alterações Oculares
 Tipos ou Grupos (Classificação)
EIM (Saudubray e Charpentier, 1995)

Grupo 3
• Deficiência na produção / uso de energia
• Sintomas resultantes tanto do acúmulo de
compostos tóxicos como da deficiência na
produção de energia
• “Problema” no Fígado, Músculo ou Cérebro

• Defeitos na Gliconeogênese
• Hiperlacticemias Congênitas
• Defeitos na Oxidação de Ácidos Graxos
• Doenças Mitocondriais
 Grupo 3: Manifestações
Déficit de Crescimento Surdez
Alterações Oculares Malformação Cerebral
Hipotonia Ataxia Intermitente
Convulsão “AVC”
Miopatia Cardiomiopatia
Insuficiência Cardíaca Morte Súbita
Hepatopatia Hepatomegalia
Hiperlacticemia Acidose Metabólica
Hipoglicemia Diabetes
Alterações Renais Abortos de Repetição
 Frequência dos EIM
Acumulativa Geral 1:1000-4000 RN vivos

Dos RN a termo que desenvolvem sintomas de “sepse”, sem

outros fatores de risco, 20% podem ter um EIM

Individual (cada EIM) Variável

Estimativa no Brasil 1200 casos novos/ano

 EIM
 A idade do início dos sintomas varia conforme
(cada) EIM e suas formas variantes

 O momento e a intensidade da apresentação

clínica dependem do tipo de acúmulo de
metabólitos tóxicos ou da deficiência de substratos

 O início e a gravidade podem ser influenciados por

fatores ambientais, tais como dieta ou doenças
 EIM

 Desordens de intolerância à proteínas ou

carboidratos e de produção de energia ocorrem
mais em neonatos ou lactentes (rapidamente
progressivas e graves)

 As formas menos agressivas destas doenças

ocorrem mais tarde (infância) e são episódicas
 EIM

 São mais “tardios”:

 Oxidação de Ácidos Graxos

 Depósito de Glicogênio

 Lisossomais

 Desordens com alterações neuropsiquiátricas

(sutis) são subdiagnosticadas
 EIM

 O modo (tipo) de herança determina o índice

homem / mulher dos afetados
 A relação homem / mulher é de 1:1 para a
transmissão:
 Autossômica Dominante

 Autossômica Recessiva

 Ligada ao X Dominante (de mãe para filho)

 Morbimortalidade EIM
 A mortalidade pode ser muito alta para certos EIM,
particularmente em neonatos (mesmo em adultos
pode ser fatal)

 O tratamento rápido das descompensações agudas

é crítico para salvar vidas e melhorar prognósticos

 Os EIM podem afetar qualquer orgão ou sistema,

levando a disfunção habitualmente multiorgânica
 Morbimortalidade EIM
O EIM pode:

 Progredir rapidamente, levando o paciente à morte

rapidamente (horas)

 Ser episódico, com descompensações

intermitentes e intervalos assintomáticos

 Ser insidioso, com lenta degeneração (décadas)

 (Ai, Meu Deus...)
Então, Quando Suspeitar de EIM?

História familiar positiva, Consangüinidade

Involução do DNPM
Hipoglicemia, Hiperglicemia
Acidose metabólica, Alcalose respiratória
Discrasias sangüíneas
Hepatomegalia e/ou Esplenomegalia
Letargia, Coma, Estado neurológico flutuante
Convulsões, Ataxia, Hipo/hipertonia
Anormalidades oculares
Anormalidades de fâneros
Odor anormal: urina, suor
Ok... Vamos memorizar:
Brincadeira...
Vamos Tentar Simplificar...
 História EIM
 Sinais e Sintomas: abruptos, episódicos, crônicos
ou progressivos? Pouco ajudam?...
 Apatia, vômitos, letargia, hipodesenvolvimento...
 Início dos sintomas com mudança de dieta ou
presença de alimentação atípica, particularmente
aversão à proteínas ou carboidratos
 Descompensação desproporcional à uma infecção
 História semelhante em familiares (mortes de
neonatos ou crianças, mormente masculinos)
 Possível consanguinidade entre os pais
 História EIM: Neonato

 Avente EIM em qualquer neonato grave

 Deterioração importante e rápida (horas a dias),
após período de boa saúde, de neonato a termo de
uma gravidez normal
 Uma triagem negativa para EIM não os exclui!
 O resultado da triagem pode demorar semanas
 Falso-negativo pode ocorrer devido triagem precoce
demais, medicações, transfusões, erros clericais
(coleta, manejo)
 Para cada triagem (+) de EIM, pode haver até 60 falso-
positivos (ou seja, o cut-off visa reduzir a chance de
falso-negativo)
 EIM: 1 mês a 5 anos

 O início dos sintomas pode coincidir com as

mudanças de dieta (aumento da ingesta de
proteínas e carboidratos) ou com o aumento dos
períodos de jejum (noite)
 Episódios recorrentes de vômitos, ataxia,
convulsões, letargia, coma ou hepatoencefalopatia
fulminante (Reye-símile)
 Dentre os episódios, as crianças podem parecer
normais ou ter apenas dificuldades NPM ou para se
alimentar
 Com o passar do tempo, pode haver piora
progressiva ou mais rápida dos sinais e sintomas e
demora para sair das crises
 História EIM: >5 anos
Anormalidades neurológicas ou psiquiátricas (sutis)
devem fazer pensar em EIM

Pensar em EIM em pessoas com:

 “Defeitos de nascimento”

 Doenças “atípicas” (“estranhas”)

 Sinais ou sintomas “sem explicação” (dor óssea,

cefaléia, AVC, esclerose múltipla, fibromialgia, etc.)
 Quadros psiquiátricos complexos
 Exame Físico EIM
Costuma ser normal ou inespecífico, mas pode definir
o diagnóstico
Habitualmente, os achados físicos são neurológicos ou
hepáticos (às vezes, cardiopulmonares)
Incluem:
 “Problema para alimentar e crescer”

 Tônus muscular anormal

 Dismorfismos, Organomegalia

 Anormalidades de pele, fâneros e/ou ossos

 Odor anormal
 Exame Físico: Neonato
Nos EIM por déficit de energia, os sinais iniciam logo
após o nascimento (até um dia após)
Nestes defeitos de produção e uso de energia, os
neonatos têm dismorfismos, malformações
esqueléticas, problemas cardiovasculares,
organomegalia e hipotonia grave
Os EIM que mais causam descompensação aguda em
neonatos são:
 Tirosinemia, acidemias orgânicas, defeitos do ciclo
da uréia, da oxidação de ácidos graxos e
galactosemia
Exame Físico: Neonato
Sinais podem ocorrer após início do aleitamento:
(erros de metabolismo de substratos e do metabolismo intermediário)
 Baixa ingesta, hipodesenvolvimento, vômitos,
diarréia, desidratação
 Temperatura instável
 Taquipnéia, bradipnéia, apnéia
 Bradicardia, má perfusão
 Irritabilidade, movimentos involuntários, posturas ou
tônus muscular anormais, convulsões ou alterações
do nível de consciência
 Exame Físico EIM: Lactentes
 “Problemas para se alimentar e crescer”

 Atraso no Desenvolvimento

 Cardiopatia e/ou Hepatopatia

 “Malformações” (esqueléticas, pele, fâneros…)

 Distúrbios Visuais ou Auditivos

 Exame Físico EIM: “Maiores”
 Alterações NPM (“autismo”, agitação, pânico,
ansiedade, fraqueza, convulsões…)
 Manifestações podem ser intermitentes
(precipitadas por estresse, mudança de dieta,
drogas…) ou progressivas
 Geralmente não são graves, exceto a deficiência de
ornitina-transcarbamilase ou no ciclo da uréia
 Evolução catastrófica pode ocorrer em mulheres
adolescentes com história de aversão à proteínas,
dor abdominal e cefaléia (“enxaqueca”)
 EIM: Diagnóstico Diferencial
Cardiomiopatia (Restritiva), ICC, Edema Pulmonar
Insuficiência Respiratória, Apnéia
ITU, Pielonefrite, Bacteremia, Sepse
Meningite, Encefalite
Cefaléia, Migrânia
Hipoglicemia
Estenose Pilórica, Gastrenterite, Hepatites
Esclerose Múltipla, Síndrome de Reye
Síndrome da Morte Súbita (Lactente)
Abuso Infantil
Distúrbios de Personalidade
Criança “Chorona”
Exame Físico “Diferencial”
EIM
Pode ser difícil de diferenciar de:
 Sepse

 Doenças Respiratórias

 Doenças Cardíacas

 Obstrução / Doença GI

 Doenças Renais

 Problemas Neurológicos

A presença destas condições não afasta a

possibilidade de EIM
EIM: Diagnóstico Laboratorial

 Alterações laboratoriais podem ser transitórias

 Logo, valores “normais” não descartam EIM

 Os exames devem ser repetidos SN, em outras

“crises”, ou realizar estudos genéticos
EIM: Diagnóstico Laboratorial
Nos casos graves, há pelo menos UM dos seguintes:
Acidose Metabólica: “marca” das Acidemias Orgânicas
(vômitos, taquipnéia, letargia)
Hipoglicemia (<50 mg/dL): É rara em crianças (0,4%),
mesmo nos períodos de má alimentação
Hiperamonemia (>80 mcg/dL): anorexia, dor abdominal,
cefaléia, irritabilidade, dispnéia, vômitos, letargia,
convulsões, coma (Ciclo da uréia >1000; Acidemias
Orgânicas <500; Oxidação de Ácidos Graxos <250
mcg/dL)

Exceções: Hiperglicinemia não-cetótica e Déficit B6

 EIM: Laboratório Inicial
 Hemograma (Citopenias)
 Eletrólitos (Séricos)
 Gasometria (Arterial): anion gap elevado
 Uréia e Creatinina (Séricos)
 Hepatograma (Transaminases, Bilirrubinas, TAP)
 Amônia (Arterial):
 Se a amostra for venosa, não usar torniquete e dosar
imediatamente
 Valores normais: <100 mcg/dL em neonatos e
<80 mcg/dL naqueles com >1 mês de vida
 EIM: Laboratório Inicial
 Glicemia
 Urina:
 pH
 Cetonas
 Substâncias Redutoras
 Mioglobina

 Desidrogenase Láctica (Sérica)

 Aldolase (Sérica)
 Creatinoquinase (Sérica)
 EIM: Exames Adicionais
 ECG, Ecocardiograma, RX, Ultrassonografia, TC,
RMN: conforme necessidade clínica individual
 Testes Enzimáticos ou de Biologia Molecular
(Análise de ADN): Leucócitos, Eritrócitos,
Fibroblastos da Pele, Fígado, outros
 Avaliação Histológica (AP): Pele, Fígado, Cérebro,
Coração, Rins, Músculos Esqueléticos, etc.
 EEG, potenciais evocados, ENMG: raramente
indicados na emergência
 EIM: Estudos Adicionais
Se os exames iniciais resultarem “anormais”:
Contatar um “especialista”: que exames são adequados ao caso
e como coletar, armazenar e/ou encaminhar as amostras
Dosar:
 Plasma: Aminoácidos, Acilcarnitinas, Lactato e
Piruvato (1-2 mL, EDTA ou Heparina, no gelo)
 Urina: Ácidos Orgânicos, Acilglicina e Ácido Orótico
(5-10 mL, congelar imediatamente)
 Líquor: Lactato, Piruvato, Ácidos Orgânicos,
Neurotransmissores, Outros Metabólitos (1-2 mL;
coleta simultânea com o plasma)
EIM: Estudos Adicionais
EIM: Estudos Adicionais
 Estudos Adicionais

 Se o EIM já for conhecido, “dirigir” os exames

(comparar com os prévios)

 Neonatos com triagem (+): confirmar a mesma,

mesmo se não houver sinais de doença

 Algoritmos do American College of Medical

Genetics fornecem diretrizes conforme resultado da
triagem para EIM
 EIM: Estudos Adicionais
 Mesmo após a morte, o diagnóstico de um EIM é
importante devido a possível hereditariedade
(irmãos assintomáticos)
 Se uma autópsia não for permitida, discutir com a
família a importância de obter amostras para
estudo: Plasma, soro, urina, pele, humor vítreo,
líquor e outras amostras selecionadas devem ser
coletadas e congeladas
 Fotografias ou radiografias podem ser úteis na
presença de dismorfismos
 EIM: Tratamento
Pré-hospitalar:
 ABC primário / secundário

“Sala de Emergência”:
 O tratamento inicial NÃO requer conhecimento da
doença metabólica específica ou mesmo do “tipo”
 Como em qualquer pessoa criticamente doente,
proceder o ABC(D)
 Ofertar ATB na suspeita de “sepse”
Terapia de Emergência
 Jejum (proteínas, galactose ou frutose)
 Descontinue possíveis agentes agressores
 Oferte SG 10% + SF 0,9% (Evite Ringer Lactato)
 Hipoglicemia: Glicose Hipertônica (0,25-1,0 g/kg
(máximo 25 g), G10% em neonatos, G25% após; Manutenção
com G10 -15%, com eletrólitos, 8-12 mg/kg/min., mantendo
Glicemia de 120–170 mg/dL
 SN, trate hiperglicemia com insulina (0.2 U/kg/h)
 Evite sobrecarga com soluções hipotônicas, se
houver hiperamonemia: risco de edema cerebral
 EIM: Terapia de Emergência

 Corrija com cuidado a acidose metabólica (pH<7,2):

 Bicarbonato de Sódio: 0,25-0,5 mEq/kg/h (até 1-2
mEq/kg/h) EV

 Se acidose persistente, considere hemodiálise

(diálise peritoneal, hemofiltração, exsanguineo-transfusão são
menos eficazes)
 EIM:
Elimine os Metabólitos Tóxicos
Hiperamonemia:
(Se associada a encefalopatia ou defeito do ciclo da uréia)
Fenilacetato e Benzoato Sódicos (Ammonul; Ucyclyd):
 <20 kg: 250 mg/kg (2,5 mL/kg) in SG 10% em via central, 90-
120 minutos; após, 250 mg/kg/dia (2,5 mL/kg/dia) em infusão
contínua
 >20 kg: 5,5 g/m2 (55 mL/m2) em 90-120 minutos; após 5,5
g/m2/dia (55 mL/m2/dia) em via central, contínuo
Arginina: 600 mg/kg (6 mL/kg) EV em SG 10% em 90-120
minutos; após 600 mg/kg/dia, contínuo
Se amônia ≥500–600 mg/dL (ou ≥300 mg/dL após drogas acima),
considere hemodiálise
 EIM:
Elimine os Metabólitos Tóxicos

Administre Cofatores, se indicado:

 L-carnitina: 25-50 mg/kg EV em 2-3 minutos ou como infusão,

seguido por 25-50 mg/kg/dia (máximo 3 g/dia) para
deficiência de carnitina (Controverso e Perigoso!)

 Piridoxina (B6): 100 mg EV para possível EIM (convulsões

que não respondem à terapia habitual)
 EIM:
Objetivos do Tratamento
1. Prevenção de acúmulo de (mais) agentes tóxicos

2. Correção das anormalidades metabólicas vigentes

3. Eliminação dos metabólitos tóxicos presentes

 EIM:
Bases do Tratamento
 Paciente com quadro leve pode piorar rapidamente
 Terapia adequada pode reverter o quadro clínico
 Inicie uma terapia empírica o mais breve possível
 Quanto mais rápido, menor a chance de sequelas
 A terapia deve ser específica para doente / doença
 Família deve ser estudada (contatar especialista)
 Tentar “adaptar” e usar protocolos disponíveis (por
exemplo do New England Consortium of Metabolic
Programs at Children's Hospital Boston)
 EIM:
Seguimento do Tratamento
 Uma vez que os metabólitos tenham normalizado,
proteínas podem ser reintroduzidas: soluções de
aminoácidos essenciais (0,5 g/kg/dia, aumento gradual)
 Com o diagnóstico definitivo, dieta específica
(disponível para a maioria dos EIM) deve ser encetada

 Vitaminas podem ser ofertadas empiricamente (por

exemplo, tiamina [B1] 5-20 mg/dia [até 500 mg/dia], biotina 5-
20 mg/dia, riboflavina [B2] 600-900 mg/dia, cobalamina [B12]
1-2 mg/dia)
 EIM:
Seguimento do Tratamento
Encaminhar para Centros de Referência:

 Transplantes (orgão ou células-tronco PP)

 Terapia de Reposição Enzimática (TRE)

 Terapia de Restrição de Substrato (TRS)

 Terapia Gênica
Obrigado pela atenção!
 Referências
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