Nellroeje, 1998, 12, No.

2 6-9

ARTICULO

FISIOPATOLOGIA DAS CEFALIAS

DR. MAURICE VINCENT, PH.D.
Servi\,o de Neurologia, Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho
Universidade Federal do Rio de Janeiro
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Apesar dos avanc;os em epidemiologia, c1assificac;ao, e

novos medicamentos, perguntas elementares em
rela<;ao ao mecanismo fisiopatolgico das cefalias
ainda permanecem. Este texto rev alguns aspectos
relacionados a fisiopatologia de cefalias primrias.
Antigamente, as cefalias eram consideradas
"vasculares" e "nao vasculares"(1). Esta divisao
inadequada. Durante 50 anos prevaleceu a idia de
que a aura surge devido a vasoconstric<;ao; e a dor
devido a vasodilatac;ao(2). A teoria vasoespstica de
Wolff, passou a ser questionada no incio da dcada
passada(3). Em 1981, Olesen e cols. encontraram
redu<;ao do fluxo sangneo cerebral regional (rCBF)
durante a aura, iniciando no polo occipital e
avanc;ando progressivamente para outras regi6es. Este
fenmeno foi denominado spreading 0Iigoemia(4), ou
spreading hypoperfusion (hipoperfusao alastrante SH)(5).
O fato da SH espalhar-se pelo encfalo sem respeitar a
anatomia dos territrios vasculares a urna velocidade
de 2.2 0.3 mm/min sugere a existncia de um
mecanismo neuronal subjacente ao invs de um
fenmeno primariamente vascular. Admite-se que a
SH represente a repercussao hemodinmica da
"depressao alastrante (DA) de Leao". Lashley
conduiu, estudando a maneira pela qual as desordens
visuais se deslocavam pelo campo visual durante a
aura, que algo se propagava pelo cortex visual
primrio a uma velocidade de aproximadamente 3
mm/min(6). Pouco depois, em 1944, estudando
eletrofisiologia no cortex de coelhos em Harvard,
EUA, o Professor Aristides Leao, do Instituto de
Biofsica da Universidade Federal do Rio de Janeiro,
observou um fenmeno de depressao da atividade
eltrica que, quando experimentalmente induzido,
propagava-se pelo cortex em todas as diree;oes(7). Este

fenmeno foi denominado "depressao alastrante"

("spreading depression (5D) of Lcao"). Como a
velocidade de propaga<;ao da SO era sernelhante a
velocidade de propaga<;ao do fenmeno cortical que
Lashly sugeria ser o responsvel pela aura visual, Lean
sugeriria posteriormente que a SD poderia estar
relacionada a fisiopatologia da enxaqueca(S).
Woods et al. verificaram por PET altera;6es do rCBF
em uma enxaquecosa(9). A partir da 6" num total de 12
medi<;6es sucessivas, a paciente teve sin tomas
enxaquecosos. Ocorreu redu<;ao do rCBF inicialmente
nos lobos occipitais, com alastrarnento sucessivo para
reas mais anteriores. Welch et al. detectaram, por
magnetoencefalografia, altera<;6es em enxaquecosos
que nao estavam presentes em Otltras cefalias(lO).
Sua presen;a constitui evidncia indireta da presen<;a
da SO. O mesmo grupo, usando estimulac;ao
magntica transcraniana, observou redu;ao do limiar
de excitabilidade no cortex occipital na enxaqueca com
aura, o que favoreceria o surgimento da DA(ll).
Embora estes estudos sugiram a participa;ao da DA
na fisiopatologia da enxagueca, um dos argumentos
mais fortes em contrrio tem sido a falta de urna
dernonstra<;ao inquestionvel de sua existencia em
humanos, in vivo. Recentemente, porm, evidncias
sugerindo a presen<;a do fenmeno foram obtidas no
crtex de num paciente em coma aps traumatismo
cranio-enceflico(12).
Friberg et al, usando doppler transcraniano
juntamente com 5PECT, registraram dilata<;ao da
artria cerebral rndia durante ataques enxaquecosos.
A administrae;ao de sumatriptan reduziu a dor ao
mesmo tempo que retornou o calibre ao dimetro
normal(13). Isto nao prova, entretanto, que haja urna
rela;ao de causa e efeito entre vasodilata~ao e a crise
enxaquecosa. Nem todos os pacientes com enxaqueca

Vol. 12, nO 2, 1998

tem vasodilatac;ao, que pode ser comparativamente

alteraC;6es
vasculares
sao
discreta(14).
As
epifenmenos que se desenvolvem paralelamente a
crise de exaqueca sem constituir sua causa.
Muitos neurotransmissores, co-transmissores e
neuromoduladores, alguns com aC;ao vasomotora, tem
sido implicados na fisiopatologia das cefalias. Tres
tipos de fibras nervosas existem na parede das artrias
intracranianas(I5). Estas fibras apresentam pequenas
dilatac;6es sucessivas, tal corno contas de um colar,
dentro das quais existem as substancias
neurotransmissoras vasoativas que sao liberadas
quando da passagem do estmulo nervoso e interagem
com substancias vasoreguladoras presentes no sangue
e/ou no vaso, liberadas pelo endotlio.
As fibras simpticas, originadas no ganglio cervical
superior, contm principalmente, alm da
Noradrenalina (NA), o Neuropeptdeo Y (NPY), um
neurotransmissor com atividade vasoconstrictora. As
fibras parassimpticas, originadas no ganglio
esfenopalatino,
contm
acetilcolina
(Ach),
vasodilatador e endotlio-dependente, e o Peptdeo
Intestinal Vasoativo (VIP), tambm vasodilatador,
alm de liberar xido ntrico (NO, fator de
relaxamento derivado do endotlio)(16). As fibras
trigeminais sensitivas, a partir do ganglio de Gasser,
contm Substancia P (SP), o Peptdeo Relacionado ao
Gene da Calcitonina (CGRP), a dinorfina B, o
"Pituitary Adenylate Cyclase Activating Peptide"
(PACAP), alm de outras taquiquininas, corno a
Neurokinina A (NKA).
A endotelina (ET-1, a ET-2 e a ET-3) tem sido
considerada importante na fisiopatologia da
enxaqueca(17) e da Cefalia em Salvas(I8). O NO
tambm um neurotransmissor, pois a NOS (enzima
que o sintetiza) est presente em fibras nervosas.
Como a inflama<;ao neurogenica constitui um modelo
experimental ainda nao comprovado em humanos, e
os principais neuropeptdeos a ela relacionados nao
causam dor per se, Olesen e colaboradores cogitaram
a possibilidade do NO constituir urna importante
molcula alggena na enxaqueca(19). provvel que o
NO neuronal tenha menor importancia na crise
enxaquecosa, pois a administrac;ao de um inibidor
nao-seletivo da NOS, corno o L-NAME (atua tanto na
NOS neuronal quanto endotelial), bloqueia o
extravasamento de plasma no modelo da inflama<;ao
neurogenica, ao passo que um inibidor seletivo da
NOS neuronal (7-nitroindazole) comparativamente
ineficaz(20). Curiosamenete, a DA pruduz urna "upregulation" da NOS endotelial em ratos(21), podendo
justificar, em parte, urna altera<;ao da susceptibilidade
a dor em pacientes enxaquecosos.
Moskowitz e colaboradores desenvolveram um
modelo experimental em ratos no qual o estmulo

Neuroeje 7
trigeminal induz, antidromicamente, vasodilatac;ao e
extravasamento de plasma. Este fenmeno,
secundrio a liberaC;ao dos transmissores mencionados
acma, tem sido correlacionado a enxaqueca(22,23). A
primeira evidencia da liberac;ao de CGRP durante
ataques de enxaqueca foi obtida por Goadsby,
Edvinsson e Ekman(24). Na enxaqueca, porm, nao h
liberac;ao de VIP (aumentado na cefalia em salvas) e
de SP(25).
Nem sempre os resultados experimentais no modelo
da
inflama<;ao
neurogenica
correspondam
obrigatoriamente as respostas obtidas na clnica. Os
antagonistas do receptor NK-1 (receptor para SP)
RPR100893 e Lanepitant mostraram-se ineficazes
contra a enxaqueca, embora experimentalmente
bloqueassem a inflama<;ao neurogenica(26,27). O
mesmo ocorreu com o Bosentan (R0470232), um
antagonista da Endotelina(28).
Receptores para sumatriptan pr-juncionais (5-HnD)
parecem importantes na crise enxaquecosa. possvel
que seu estmulo reduza a liberac;ao de mediadores
como o CGRP. Utilizando-se [3H]sumatriptan, stios
de ligac;ao para esta substancia no sistema nervoso
central foram mapeados no homem(29). curioso
haver muitos receptores no crtex visual. Pode ser que
os triptans interfiram com a DA(30).
A enxaqueca sofre influencia gentica(31). Urna
doenc;a cerebrovascular familiar denominada
"CADASIL"
(Cerebral
Autosomal
Dominat
Arteriopathy
with
ubcortical
lnfarcts
and
Leucoencephalopathy) foi identificada recentemente,
estando sua ocorrencia ligada ao cromossoma
19p12(32). Curiosamente, pacientes com CADASIL
sofrem mais enxaqueca com aura do que a popula<;ao
geral(33). Esta associaC;ao levou a possibilidade do
cromossorna 19 ser tambm o responsvel pela
transmissao de urna das formas genticas da
enxaqueca, a "enxaqueca hemiplgica familiar"
(FHM), associac;ao confirmada em 1994(34). Quatro
muta<;6es diferentes na subunidade (1 de um canal de
clcio voltagem-dependente tipo P IQ, especfico do
crebro, mapeadas no gene CACNL1A4 no
cromossoma 19p13.1, foram identificadas em 4
famlias com FHM(32). Logo verificou-se novos loci no
cromossoma 1q21-23(35) e 1q31(36).
A ignorancia fisiopatolgica presente na enxaqueca
ainda maior em rela<;ao a outras cefalias. A cefalia
do
tipo
tensaD
(CTT),
confundida
com
enxaqueca(37,38), j foi denominada cefalia de
contrac;ao muscular, mas nao h evidencia conclusiva
da relac;ao entre esta condi<;ao e os msculos(39). A
toxina botulnica parece nao influenciar beneficamente
pacientes com CTT(40). Embora estudos conflitantes
possam sugerir o contrrio, o metabolismo
serotoninrgico parece normal em pacientes com CTT

Dr. M. Vincent

crnica(41). Shoenen prop6e que a redu<;ao do perodo

de supressao exteroceptiva (ES2) detectado na CTf se
deve a redu<;ao da excitabilidade de centros no tronco
cerebral como a substancia cinzenta periaquedutal e o
ncleo da rafe(42).
A cefalia em salvas (CS) a dor de cabe~a primria
mais intensa(43). H participa~ao de vasos com
ativa;ao do sistema trigeminovascular(44) e altera;6es
auton6micas confirmadas, por exemplo, por estudos
de resposta pupilar e sudorese(45). Os ritmos dirio e
anual e as aItera;6es hormonais (melatonina,
testosterona, cortisol, TRH, entre outros) levantam a
suspeita de participa~ao hipotalamica. Ativa~ao do
hipotlamo ipsilateral foi verificada por PET em 17
pacientes com CS, sugerindo especificidade
fisiopatolgica desta regiao(46). Embora a participa;ao
gentica passa ser suspeitada pela ocorrencia em
gemeos(47) e parentes(48), o modo de transmissao nao
conhecido.
H anos sabe-se que cefalias podem surgir no
pesco;0(49,50), mas a sua fisiopatologia nao
conhecida.
Nao
existem
necessariamente
anormalidades aos exames de imagem(51). Como
bloqueios em diversas regioes do pesco;o podem
reduzir a dor por perodos relativamente longos,
possvel que mecanismos de hipersensibiliza;ao
nociceptiva desenvolvam papel importante na
fisiopatologia desta cefalia.
A hemicrania continua e a hemicrania paroxstica
crnica sao cefalias que cedem ao uso da
indometacina(52,53). Fisiopatologicamente, seus
mecanismos permanecem obscuros. intrigante o fato
de outros inibidores da ciclooxigensase, em doses
equipotentes, nao apresentarem o mesmo efeito. A
compreensao do mecanismo de a;ao da indometacina
pode ajudar a esclarecer a fisiopatologia destas
cefalias.
"Idiopathic stabbing headache" (sndrome "jabs &
joIts") consiste em dores de localiza;ao e freqencia
variadas, na maioria das vezes durando um
segundo(54). Estas dores saO comuns e surgem
freqentemente junto com outras cefalias. Sua
fisiopatologia

desconhecida.
A
dura;ao
relativamente curta dos episdios sugerem
mediadores de a<;ao rpida, provavelmente de origem
neuronal.
Casos de SUNCT tem sido descritos por vrios
autores(55). O seu mecanismo obscuro. Suas
caractersticas pemitem suspeitar que o processo
patolgico envolve aspectos comuns a neuralgia do
trigemio (presen<;a de zonas de gatilho, dura<;ao curta)
e a cefalia em salvas (predominiincia masculina,
localiza;ao da dor e presen<;a de altera<;es
autonmicas culo-faciais).
A enxaqueca nao a cefalia mais frequente,

Nellroeje
tampouco a mais intensa, mas a mais estudada.
Mesrno assim, sua fisiopatologia nao completamente
conhecida. Impedem o avan;o do conhecimento a
inexistencia de modelos experimentais adequados, a
inexistencia de marcadores diagnsticos objetivos, a
raridade de algumas cefalias e a dificuldade em
realizar testes durante crises espontneas.
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