Fisiopatologia e aspectos inflamatrios da aterosclerose Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EH

ARTIGO DE REVISO

Fisiopatologia e aspectos
inflamatrios da aterosclerose
Physiopathology and inflammatory
aspects of atherosclerosis

MARIA G.V. GOTTLIEB

GISLAINE BONARDI
EMLO H. MORIGUCHI

RESUMO
Objetivo: Apresentar e avaliar o que tem se
descoberto recentemente sobre a fisiopatologia, epi-
demiologia e aspectos inflamatrios envolvidos na
aterosclerose dentro de uma perspectiva multidisci-
plinar.
Fonte de dados: Foram realizadas compilaes
bibliogrficas sobre artigos cientficos originais e de
reviso em revistas indexadas no MEDLINE no pe-
rodo de 1970 ao atual que envolvesse assuntos rela-
cionados aterosclerose.
Sntese de dados: A reviso sugere que a ate-
rosclerose uma doena multifatorial com forte com-
ponente gentico, ambiental e de resposta inflamat-
ria, associada ao envelhecimento. No entanto, ainda a
sua etiologia no est completamente esclarecida.
Concluso: O entendimento da biologia bsica da
inflamao na aterosclerose proporcionaria um me-
lhor suporte clnico que poderia alterar o caminho da
prtica da medicina preventiva e propiciar benefcios
para a sade pblica.
UNITERMOS: ARTERIOSCLEROSE/fisiopatologia; ARTE-
RIOSCLEROSE/epidemiologia; INFLAMAO; ENVELHECI-
MENTO.
ABSTRACT
Objective: To present and evaluate that have
discovery recentely about physiopathology, epidemilogy and
inflammatory aspects involved in atherosclerosis into
multidisciplinary perpective.
Source of dates: Bibliographical compilations were
accomplished on original articles and revisions published
in journals indexed in MEDLINE among 1970 to present
that involved related subjects to atherosclerosis.
Synthesis of dates: The revision of suggest that the
atherosclerosis is a multifactorial disease with strong
genetic component, environmental and inflammatory
response ageing-related. However, its etyology still is not
completely explained.
Conclusion: The understanding of basic biology of the
inflammation in atherosclerosis would provide a better
clinical support that could alter the way of preventive
medicine practice and provide benefice to public health.
KEY WORDS: ARTERIOSCLEROSIS/physiopathology;
ARTERIOSCLEROSIS/epidemiology; INFLAMMATION; AGING.

* Biloga. Mestre em Cincias da Sade.

** Mdica Geriatra. Doutoranda do Programa de Ps Graduao em Gerontologia Biomdica do Instituto de Geriatria e Gerontologia
da PUCRS.
*** Mdico MD, PhD. Professor do Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS.

Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005 203

Fisiopatologia e aspectos inflamatrios da aterosclerose
INTRODUO
A palavra aterosclerose deriva do grego atero,
que significa caldo ou pasta, e esclerose, que
corresponde a endurecimento. A aterosclerose
uma doena multifatorial, lenta e progressiva,
resultante de uma srie de respostas celulares e
moleculares altamente especficas(1). O acmulo
de lpides, clulas inflamatrias e elementos fi-
brosos, que se depositam na parede das artrias,
so os responsveis pela formao de placas ou
estrias gordurosas, e que geralmente ocasionam
a obstruo das mesmas(2). Na patogenia da
doena aterosclertica, um conjunto de fatores
de risco clssicos e emergentes tm sido corre-
lacionados (Quadro 1)(1). Contudo, as lipopro-
tenas, principalmente as lipoprotenas de baixa
densidade (LDL-c) tm ocupado um papel de
destaque na etiologia da doena aterosclertica,
ainda que, muitos indivduos desenvolvem
doena cardiovascular na ausncia de anormali-
dades no perfil das lipoprotenas(2). Embora qual-
quer artria possa ser afetada, os principais al-
vos da doena so a aorta e as artrias coronrias
e cerebrais, tendo como principais conseqn-
cias o infarto do miocrdio, a isquemia cerebral
e o aneurisma artico. Estudos tm sugerido duas
fases interdependentes na evoluo da doena
aterosclertica(3 ,4).
a fase aterosclertica, predomina a
formao anatmica da leso ateroscler-
tica sob a influncia dos fatores de risco
aterognicos clssicos e que leva dcadas
para evoluir. Devido sua histria lenta e
gradual, sua evoluo geralmente no traz
consigo manifestaes clnicas dramticas;
a fase trombtica, a influncia dos fatores
de risco trombognicos determina a for-
QUADRO 1 Marcadores e fatores envolvidos na aterognese, segundo Hackman GD and Anand SS, 2003(1).
Marcadores
Marcadores
Hemostticos/
Inflamatrios
Trombticos
Protena C-reativa Fibrinognio
Interleucinas Fator von Willebrand
Molculas de Adeso Pr-trombina
fragmento1+2
CD40 Fatores V, VII e VIII
Amilide A srica Dmero D
Fibrinopeptdeo A
PAI-1
Ativador Plasminognio
Tecidual
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Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EH
mao aguda de trombo sobre a placa
aterosclertica, fenmeno este diretamen-
te ligado aos eventos agudos coronarianos,
como infarto do miocrdio, angina instvel
e morte sbita.
Manifestaes agudas, como angina instvel
(AI) e o infarto agudo do miocrdio (IAM), so
geralmente desencadeadas por desestabilizao
da placa aterosclertica, com reduo significati-
va e abrupta da luz do vaso devida formao
local do trombo. Sobretudo, constitui uma das
principais colaboradoras para o desenvolvimen-
to de doenas cardiovasculares(5 ).
A doena aterosclertica a principal
representante dos processos patolgicos car-
diovasculares ligados ao envelhecimento (6),
uma vez que se manifesta em indivduos adul-
tos, cuja incidncia aumenta exponencialmente
a partir dos 45 anos de idade. No entanto, alguns
estudos detectaram a prevalncia de placas
aterosclerticas superior a 40% nas autpsias
de adultos jovens, sugerindo que o processo
aterosclertico ocorra precocemente(7). Alm
disso, Napoli et al.(8) postulam que a aterosclerose
pode iniciar na fase fetal, intra-uterina (poden-
do ser potencializada por hipercolesterolemia
materna), progredir lentamente na adolescncia
e apresentar manifestaes clnicas na idade
adulta.
Nas sociedades ocidentais, a aterosclerose
causa primria de 50% de todas as mortes rela-
cionadas com infarto do miocrdio e acidente
vascular cerebral (AVC)(9). Contudo, pases como
a Groenlndia, Islndia e Japo tm baixa pre-
valncia de aterosclerose, principalmente entre
os esquims, sugerindo uma forte relao com o
estilo de vida, dieta e composio gentica dos
indivduos(10,11).
Fatores
Fatores Plaquetrios Outros Fatores
Lipdicos
Agregao Plaquetria Lp(a) Homocistena
Atividade Plaquetria APO A e B Lpase A2
Tamanho e volume de LDL-ox Microalbuminria
Plaquetas ECA
Polimorfismo APOE
Agentes Infecciosos
Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005
Fisiopatologia e aspectos inflamatrios da aterosclerose Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EH

O conhecimento da fisiopatologia desta anormalmente glicosiladas associadas com os

doena tem evoludo desde o sculo passado,
quando, em 1970, a idia da existncia de rela-
o direta entre lpides e aterosclerose domina-
va o pensamento mdico devido a estudos expe-
rimentais e clnicos demonstrando forte relao
entre hiperlipidemia e formao de ateroma(12).
Entretanto, atualmente as evidncias cientficas
demonstram que os mecanismos envolvidos na
gnese da doena aterosclertica so extrema-
mente complexos e envolvem a interao de com-
ponentes genticos, ambientais e resposta infla-
matria(1,2,13,14).
RESPOSTA INFLAMATRIA,
INJRIA ENDOTELIAL E MECANISMOS
DE FORMAO DA PLACA
ATEROSCLERTICA
Uma vez que a aterosclerose postulada
como uma doena progressiva caracterizada pelo
acmulo de lpides, elementos fibrosos e infla-
matrios, especificamente de resposta injria
endotelial vascular, tal situao pode resultar da
interao de vrias foras, incluindo anormali-
dades metablicas e nutricionais, tais como
hiperlipidemias, foras mecnicas associadas
como a hipertenso arterial, toxinas exgenas
como aquelas encontradas no tabaco, protenas
diabetes mellitus, lpides ou protenas modificadas
oxidativamente e, possivelmente, infeces virais
e bacterianas (Figura 1)(1,13,14,15).
Estudos epidemiolgicos tm revelado diver-
sos fatores de risco gentico-ambientais impor-
tantes associados aterosclerose. Entretanto, a
complexidade de patologias com etiologia pou-
co conhecida ou que envolvam interaes de
mecanismos celulares e moleculares tem dificul-
tado o entendimento a respeito das causas do
desenvolvimento da placa. Atualmente, est es-
tabelecido que a aterosclerose no uma simples
e inevitvel conseqncia degenerativa do enve-
lhecimento, mas uma condio inflamatria que
pode ser convertida em um evento clnico e agu-
do ocasionado pela ruptura da placa e formao
de trombos(9).
A resposta inflamatria na aterognese me-
diada atravs de mudanas funcionais em clu-
las endotelias (CEs), linfcitos T, macrfagos de-
rivados de moncitos e clulas dos msculo
liso(2,16). A ativao destas clulas desencadeia a
elaborao e interao de um extenso espectro de
citoquinas, molculas de adeso, fatores de cres-
cimento, acmulo de lpides e proliferao de
clulas do msculo liso(17). Adicionalmente, a res-
posta inflamatria pode ser induzida pelo
estresse oxidativo, principalmente oxidao da
LDL-c(14,2,18).

Endcrino Txico Mecnico Gentico

Hiperlipidemia
(Diabetes Mellitus) (Nicotina) (Hipertenso) (Homocistena)

Combinao destes Fatores

Comprometimento funcional do endotlio

Aumento do influxo de LDL ou outros lpides

* * Acredita-se que estes passos
possam ocorrer em ordem inversa
Incio da inflamao/influxo de moncitos
*
Cicatrizao inadequada
Proliferao de Clulas do Msculo Liso
Deposio de Matriz
Formao de Ateroma
Formao de Trombo

OCLUSO TERMINAL

Figura 1 Eventos iniciais na formao de leso aterosclertica.

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Fisiopatologia e aspectos inflamatrios da aterosclerose
Estas interaes resultam em expresso e se-
leo de vrios mediadores potenciais da forma-
o de leso vascular, tais como fatores de cres-
cimento de endotlio vascular (VEGF), o fator de
crescimento de fibroblastos (FGF), a interleucina-
1 (IL-1) e os fatores de transformao - e -
(TGF-, TGF-). A IL-1, e os TGF- e TGF- po-
dem inibir a proliferao endotelial e induzir a
expresso gentica secundria pelo endotlio de
fatores de crescimento, como o fator de cresci-
mento derivado de plaquetas (FCDP) e outros
mediadores potenciais da formao de leso
vascular(14,2). O TGF- tambm induz a sntese de
tecido conjuntivo pelo endotlio. Alm disso,
as clulas endoteliais produzem fatores esti-
mulantes de colnias de macrfagos (M-CSF),
fatores estimulantes de colnias de macr-
fagos-granulcitos (GM-CSF) e LDL-ox, que so
mitognicos e fatores ativadores dos macrfagos
adjacentes(15,2). As clulas endoteliais tambm
fornecem fatores quimiotxicos potentes que
afetam a quimiotaxia dos leuccitos, incluindo
a LDL-ox e a protena-1 quimiotxica dos
moncitos (MCP-1), alm de modular o tnus
vasomotor atravs da formao de xido ntrico
(ON), prostaciclina (PGI2) e endotelinas(19).
MOLCULAS DE ADESO DE
LEUCCITOS E CITOQUINAS
As molculas de adeso tm emergido como
particulares candidatas para adeso precoce de
leuccitos no endotlio arterial em stios de
ateromas iniciais. Entre as principais molculas
de adeso, destacam-se a molculas de adeso
vascular (VCAM-1), a molcula de adeso
intercelular (ICAM-1), a E-seletina, tambm de-
nominada de molcula de adeso de fase aguda,
molcula de adeso entre endotlio e leuccitos,
entre outras(2). Acredita-se que a secreo de mo-
lculas de adeso regulada por citoquinas sin-
tetizadas em pequenas concentraes pelo
endotlio arterial(20). Destas salientam-se IL-1,
IL-4, o TFN- e a gama interferon (IFN-)(20). Na
vigncia de disfuno endotelial, a concentrao
destas citoquinas eleva-se, estimulando a produ-
o de molculas de adeso, assim favorecendo
o recrutamento e adeso de moncitos superf-
cie endotelial. Luscinkas et al.(21) estudaram a se-
qncia de eventos desencadeados pela interao
de moncitos e clulas endoteliais ativadas pela
IL-4. Foram observadas quatro fases distintas:
1) a fase de rolamento, onde se estabelece o con-
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Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EH
tato inicial entre moncitos e a superfcie en-
dotelial em condies hemodinmicas normais,
sendo mediada pela L-seletina; a interao com
a poro glicdica das glicoprotenas presentes na
membrana dos leuccitos; 2) a fase de parada
caracterizada pela ativao de moncitos que se
conectam as molculas de adeso. Esta fase de-
pendente de integrinas presentes nos moncitos
como 41 e da VCAM-1. Os moncitos aderi-
dos podem se espalhar na superfcie apical do
endotlio, originando a terceira fase, denomina-
da de espalhamento. Tal processo dependente
de integrinas 2 sinetizadas pelos moncitos e de
ICAM-1 e/ou ICAM-2 presentes nas clulas
endoteliais. Os moncitos j espalhados migram
s junes intercelulares e ganham o espao
subendotelial por diapedese; esta fase final co-
nhecida como fase diapedese. As molculas de
adeso podem promover leso endotelial por di-
minuio da distncia entre moncitos e clulas
endoteliais e facilitao do ataque de espcies
ativa de oxignio (EAOs), originadas de mon-
citos ativados, constituindo um fator adicional
favorecedor aterognese.
A molcula de adeso vascular-1 (VCAM-1)
liga-se s classes de leuccitos encontradas em
ateromas nascentes: moncitos e linfcitos T. As
clulas endoteliais expressam VCAM-1 em res-
posta entrada de colesterol em reas propensas
formao da leso(22). Adicionalmente, obser-
vou-se, em modelos experimentais aterognicos
com formao de leso, um aumento das VCAM-
1 anterior ao comeo do recrutamento de
leuccitos(23). Contudo, experimentos com va-
riantes de VCAM-1, introduzidos em camun-
dongos suscetveis a aterognese, por meio da
inativao do gene da apolipoprotena E (APOE),
mostraram reduzir a formao da leso(24). O me-
canismo de induo das VCAM-1, depois de uma
dieta aterognica, provavelmente, depende da in-
flamao, provocada por lipoprotenas modifica-
das acumuladas na ntima arterial em resposta
a hiperlipidemia(24). Logo, constituintes de lipo-
protenas modificadas, entre elas, fosfolipdeos
oxidados e cadeias curtas de aldedos resultam
da oxidao lipoprotica, que podem induzir a
ativao transcricional do gene VCAM-1 media-
do em parte pelo fator nuclear-kB (NF-kB)(25).
CONCLUSO
Mltiplas interaes entre plaquetas, linfci-
tos T, macrfagos, clulas do msculo liso, mo-
Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005
Fisiopatologia e aspectos inflamatrios da aterosclerose
lculas de adeso e componentes genticos tm
sido documentadas e provavelmente promovam
o ambiente de inflamao e crescimento neces-
srios para provocar injria endotelial(2). Este pro-
cesso propagado pelo aumento de transporte
por transcitose da LDL para a camada ntima,
verificando-se o acmulo dessas lipoprotenas,
tanto na forma nativa quanto na oxidada, ini-
ciando a formao da placa de ateroma(20). Con-
seqentemente, sob a persistncia da interao
destes fatores, a inflamao crnica persiste, le-
vando a uma cicatrizao inadequada da leso.
Finalmente, pode ocorrer a formao de trombo
com a ocluso do lmem vascular provocando
isquemia cardaca e acidente vascular cerebral(15).
Como mencionado acima, muitos indivduos
desenvolvem doena cardiovascular na ausncia
de anormalidades no perfil de lipoprotenas. Por
isso, a viabilidade de efetivar terapias para a pre-
veno de doenas cardiovasculares e seus des-
fechos negativos, traduz-se em uma necessidade
imperativa de identificar indivduos de baixo,
mdio e alto risco, dentro de uma determinada
populao para a aplicao de intervenes efi-
cazes, antes dos problemas manifestarem-se.
Esta nova idia a respeito do entendimento
da patognese da aterosclerose levanta questio-
namentos e abre oportunidades na preveno e
terapia desta doena. Portanto, o entendimento
da biologia bsica da inflamao na aterosclerose
proporcionaria um melhor suporte clnico que
poderia alterar o caminho da prtica da medici-
na preventiva e propiciar benefcios para a sa-
de pblica.
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Endereo para correspondncia:
MARIA G.V. GOTTLIEB
Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS
Av. Ipiranga, 6690, 3 and. Partenon
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