DROGAS COLINÉRGICAS

É E

ANTICOLINÉRGICAS
1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA
2. Histórico
3. Definição
4. Síntese e Liberação da ACh
5 Cl
5. Classificação
ifi ã
- Tipo de Receptor
- Mecanismo de Ação das Drogas
6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
www.univ.trieste.it/~brain/ NeuroBiol/SNA.jpg
 SNA - Divisão Anatômica
SNC SNP
Ó
C
R
G
T Ã
O
SNS
E
L F
E
T
S O
R
SNPerif. - Receptores e Neurotransmissore
Rec. Musc
SNC
ACh
ACh
Nor
Rec Nicot
Rec.
SNP Rec. Adren (, )

ACh Rec Musc

Rec.
SNS ACh

ACh
ACh
Rec Nicot
Rec.

ACh
SE S
Somático
áti
Rec. Nicot
 HISTÓRICO

• Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais

• 1900 - Reid Hunt:  PA  colina

• 1906 - Taveau
T H t ACh  100.000
e Hunt: 100 000 vezes mais
i
ativa na diminuição da PA

• 1914 - Dale: receptores colinérgicos

: digilander.iol.it/fungocenter/
di il d i l it/f t / ffungocenter/amanita1.htm
t / it 1 ht

Amanita muscaria

:www.monticello.org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum.html

Nicotiana tabacum
 Drogas que mimetizam
COLINÉRGICOS os efeitos da ACh

Drogas
g queq
ANTICOLINÉRGICOS antagonizam os
efeitos da ACh
SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA

ACETILCOLINA
 colina
Transportador de colina

AcCoa colina
CAT
Síntese CoA ACh
Transportador
da Acetilcolina
ACh
Acetilcolina ACh
exocitose

ACh
 PA
d
despolarização
l i ã
Ca2+

Sinapse Colinérgica
Colinérgica- Ca2+

ACh (+)
Liberação da ACh exocitose

ACh
Destino da ACh

Acetilcolina
ACh
exocitose

ACh
Rec Musc.
Rec. Musc
Colina
+
acetato AChE
ACh
Rec.
Rec. Musc.
Coração Nicot
Nicot.
TGI
Glânds
RECEPTORES COLINÉRGICOS
SUBTIPOS DE RECEPTORES

MUSCARÍNICOS
 Ações da Acetilcolina

Receptores Muscarínicos
M1 SNC
M1
Estômago
ACh Gq
PLC
ACh ACh
ACh 2+
IP3 Ca
DAG

Excitação
Secreção HCl
 Ações da Acetilcolina

Receptores Muscarínicos
M2 Coração
M2 Pré-sinapse
M2

ACh Gi AC AMPc

Ca2+
ACh ACh ACh (-)
K+
cond.K
cond

Hiperpolarização
Inibição neural
Inibição cardíaca
 Ações da Acetilcolina

Receptores Muscarínicos
M3 Glândulas
M3
Músc. Liso
Cél endotelial
Cél.
ACh Gq
PLC
ACh ACh
ACh
IP3
DAG  Ca
C 2+

Secreção
Contração
Síntese NO
RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS MECANISMOS
MOLECULARES
GÂNGLIOS
DESPOLARIZAÇÃO
Ç IP3 /DAG
AUTÔNOMOS
M1 2+
SNC Ca
DESPOLARIZAÇÃO

DURAÇÃO DE AÇÃO AMPc

M2 CORAÇÃO
VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
K+
FORÇA CONTRÀTIL

MÚSCULO
LISO CONTRAÇÂO
M3 GLÂNDULAS IP3 /DAG Ca
2+

SECRETORAS SECREÇÂO

M4 AMPc K+

2+
M5 IP3 /DAG Ca
 CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS

• COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícos

- nicotínicos

2)) INDIRETOS - anticolinesterásicos

• ANTICOLINÉRGICOS:
É 1) DIRETOS - antimuscarínicos
COLINÉRGICOS DIRETOS
AGONISTAS MUSCARÍNICOS

1) Ésteres de colina: - acetilcolina

- metacolina
- betanecol
- carbacol

2) Alcalóides: - pilocarpina
- muscarina
ACETILCOLINA E ÉSTERES

DE COLINA
RELAÇÃO
Ç ESTRUTURA ATIVIDADE

ACETILCOLINA
O CH3
+
CH3 C O CH2 CH2 N CH3

GRUPO ÉSTER CH3

GRUPO AMÔNIO
QUATERNÁRIO
 Acetilcolina
O CH3

C N+ CH3
H3C O
CH3

Grupo éster Grupo

p amônio
quaternário

hidrólise p
pela  grupos substituintes
colinesterase afinidade por receptores nicotínicos
 0 CH3
+
CH3 C O CH CH2 N CH3

CH3
CH3
METILCOLINA
CH3
O
+
NH2 C O CH2 CH2 N CH3

CARBACOL CH3

O CH3
+
NH2 C O CH CH2 N CH3

CH3 CH3

BETANECOL
ALCALÓIDES
 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
H5C2 CH CH CH2 C N CH3

O C CH2 HC CH

O N
PILOCARPINA
CH
O

H2C C C OCH3

H2C CH2

N
ARECOLINA

CH3

HO CH CH2
CH3
+
H3C CH CH CH2 N
CH3
O
CH3
MUSCARINA
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
• VASODILATAÇÃO

• EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO

• EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO

• EFEITO INOTRÓPICO
Ó NEGATIVO

• AUMENTO DO TONO

• AUMENTO DA PERISTALSE
• AUMENTO DAS SECREÇÕES

• AUMENTO DA PERISTALSE

•CONTRAÇÃO
Ç DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA

• AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL

Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos

Miose e cont. músculo ciliar   PIO,

 lacrimejamento

Bradicardia,  FC, vasodilatação   PA

Broncoconstrição,
ç  secreções
ç

Contração musculatura lisa visceral

(intestino, bexiga),  peristaltismo,
 secreções
Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos

 Glaucoma
Pilocarpina (amina 3ária)

 Esvaziamento vesical
Carbacol,, Betanecol
Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos

 PA
Bradicardia

Cólicas do TGI
 secreção glandular
COLINÉRGICOS INDIRETOS
 COLINÉRGICOS INDIRETOS
Anti-colinesterásicos
reversíveis :
- edrofônio
- carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...)

irreversíveis :
- organofosforados
inseticidas ((diflos, ecotiofato, p
paration,...))
gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX,...)
 ANTICOLINESTERÁSICOS

REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio

2) Média Duração - Carbamatos

IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados

(diflos; ecotiofato)
MECANISMO DE HIDRÓLISE DA AchE

AChE

Local Local
esterático aniônico
N
Ex.: Acetilcolina N
His
HO COO-

acetato Ser Glu

colina

Local
esterático
 MECANISMO DE AÇÃO DOS
ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
Ex.: fisostigmina
(derivado carbamato)

Grupo
carbamil

HO COO-

Ser Glu
Local Local
esterático aniônico
 MECANISMO DE AÇÃO DOS
ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS

Ex.: Diflos
E Difl
(organofosforado)
P

HO

Ser
Local
esterático
f f il d
fosforilado
Mecanismo de recuperação da
AChE pela
l pralidoxima
lid i

+
Principais Efeitos Anticolinesterásicos

Miose e cont. músculo ciliar   PIO,

 lacrimejamento

 FC,  força, vasodilatação   PA

Broncoconstrição  secreções
Broncoconstrição,

Contração musculatura lisa visceral

(intestino, bexiga),  peristaltismo,
(intestino bexiga) peristaltismo
 secreções
 Principais Efeitos Anticolinesterásicos

- SNC Excitação inicial; convulsão; depressão

 inconsciência

- JNM Fasciculações;  tensão de tremor  paralisia

 parada respiratória

- Gânglios Estimulação  bloqueio

 Usos Clínicos Anticolinesterásicos
 Glaucoma
fisiostigmina / ecotiofato

 Anestesia
neostigmina
(reversão de bloqueador neuromuscular)

 Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular,

falência da transmissão NM)
edrofônio / neostigmina / piridostigmina

 Veterinária  ectoparasiticidas e antihelmínticos

organofosforados
 Exemplos de Organofosforados

-Tabun; Sarin; Soman; Agente VX

“Gases
Gases dos Nervos
Nervos”
- DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / Diflos
Potente inativador irreversível;
Inalação e absorção pela pele ; SNC

- Paration
Inseticida agrícola
Envenenamentos acidentais
Absorção pelas mucosas e pele

- Malation
Inseticida de rápida detoxicação
P l i
Pulverizações
õ aéreas
é
 Intoxicação
ç p
por Organofosforados
g

- Causa: Exposição
p ç à inseticidas
Gases bélicos

- Efeitos: bradicardia intensa hipotensão

dificuldades respiratórias sudorese
salivação miose
micção e diarréia incont. Cólicas

 excitação, convulsão, fasciculações e

parada respiratória
 Intoxicação por Organofosforados

Procedimentos:

- Ventilação
V til ã artificial
tifi i l

- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico

- Recuperação da enzima com pralidoxima

- Reforço adrenérgico

- Anticonvulsivante
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS
HISTÓRICO
Ó

• Idade Média: Envenenamento

•1831 - Mein: Isolamento da atropina

• 1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos

cardíacos

• 1872 - Heidenhain: Inibição da secreção salivar

 FONTES

Atropa belladonna
Datura stramonium

Hyoscyamus niger Scopolia carniolica

 ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

1) Alcalóides (atropina, escopolamina)

2) Antagonista com estrutura quaternária

(Ipratrópio, tiotrópio)

3) Antagonistas com estrutura de amina terciária

(tropicamida e ciclopentolato)

4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)

 ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS

Antagonistas muscarínicos :
Atropina (Atropa belladonna)
Hioscina = escopolamina
Pirenzepina
aminas 3árias
Tropicamida
Ciclopentolato
Benztropina
Ipratrópio  amina 4ária
 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE

CH3
N

O CH2OH

O C CH

CH3
N

ATROPINA O O CH2OH

O C CH

ESCOPOLAMINA
MECANISMO DE AÇÃO

ATROPINA
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

• TAQUICARDIA • SONOLÊNCIA

• AMNÉSIA

• EUFORIA

• MIDRÍASE

• CICLOPLEGIA

• BRONCODILATAÇÃO

• INIBIÇÃO DA MOTILIDADE
GASTRINTESTINAL
• RESSECAMENTO
DA BOCA E PELE
Principais Efeitos Antagonistas Muscarínico
Midríase (dilatação das pupilas)
Cicloplegia (paralisia da acomodação)

Taquicardia

Broncodilatação,  secreções

Relaxamento musculatura lisa visceral

(intestino, bexiga),  peristaltismo,
 secreções
Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos

 Dilatação da pupila
tropicamida, ciclopentolato

 Tratamento de bradicardia sinusal

atropina

 Asma
ipratrópio
 Pré anestesia
atropina,
p hioscina
Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos

  secreção ácida gástrica

p e ep a
pirenzepina
Relaxamento musculatura lisa
hioscina, diciclomina

 cinetose
hioscina
 Parkinsonismo
benztropina
 Efeitos colaterais
Antagonistas Muscarínicos

 PIO e ciclopegia
Retenção urinária e constipação
Taquicardia
I ibi ã das
Inibição d secreções
õ
 Intoxicação
ç p
por Atropa
p
belladona
Taquicardia
 temperatura corporal
Boca seca
Midríase e visão embaçada
ç
Constipação e retenção urinária
SNC  excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão
alucinações
ç e delírio
coma
Morte por parada respiratória
 Tratamento

Impedir absorção intestinal

Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)

Diazepam
p (sedação
( ç e controle das convulsões))

Ventilação artificial

Compressas com gelo ou álcool

ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS
 Hemicolínio
Drogas
og s que interferem
e e e
(-)
com a Síntese e
AcCoa colina
Liberação de Ach colina
CAT
CoA ACh

ACh
(-)
vesamicol ACh
(-)
Toxina
ACh
botulínica
Receptor nicotínico
((Ach))
Nicotiana tabacum
Curandeiros indígenas -
enaltecer seus poderes
Jean Nicot - cura de úlcera na perna
Jean Nicot - Enxaqueca da Rainha
Maria Catarina de Médicis
Batizada de Nicotiana em
homenagem a Jean Nicot
Sobrenome tem duas origens
Trinidad Tobagum - terras descobertas
por Colombo
Tabacum - Instrumento utilizado por
nativos para aspirar fumaça
Estimulantes ganglionares

 Nicotina
 Sistema cardiovascular
 Vasoconstrição taquicardia e  PA
Vasoconstrição,
 SNC
  estimula CNS (euforia)
 E ti l vômito
Estimula ô it
  Aminoácidos excitatórios (prazer)
(p )
Estimulantes ganglionares

 Nicotina
 TGI
  gânglios parassimpáticos
  motilidade
 Diarréia
 ½ vida
id apósó inalação
i l ã 2 hsh
Glândulas simpático

Mm ciliar parassimpático
Olhos Iris parassimpático

parassimpático

simpático

bexiga parassimpático

TGI parassimpático
 Efeitos Bloqueadores
q Ganglionares
g
ciclopegia
OLHOS
midríase
CORAÇÃO taquicardia

TGI Motilidade e
Secreções
ARTERÍOLAS Vasodilatação e hipotensão
(postural)
GLs. SALIVAR
Xerostomia
SUDORÍPARA ANHIDROSE
BEXIGA Retenção
urinária
 Como foi visto, essa é uma parte da
Farmacologia muito vasta e de importância
f d
fundamental,
l tanto clinicamente
li i quanto na
área da pesquisa,
pesquisa onde estudos muito atuais
tem
e focado
oc do seu emprego
e p ego em
e doenças
doe ç s como
co o
o Alzheimer, dentre outras.