DESARROLLO DE NUEVOS

MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA

Dr a . Alicia Ca ch ó n Co e llo
in s t it u t o T e e n o l o i j i e o d e e s t a d i o s S u p e r i o r e s d e M o n t e r r e y
D e s a r r o ll o d e n u e v o s El d e s a r r o llo d e n u e v o s m e d i c a m e n t o s e m p i e z a c o n l a s ín t e s is d e n u e -
m e d ica m e n t o s v a s e s t r u ct u r a s q u í m i c a s . T r a d i c i o n a l m e n t e , la s n u e v a s s u s t a n cia s d e
e s t r u ct u r a s co m p le ja s h a n s id o o b t e n id a s a p a r t ir d e :

1) P l a n t a s , c o m o e l ca s o d e lo s g l u c ó s i d o s c a r d i a c o s .
2) Te jid o s a n im a le s , co m o l a h e p a r in a .
3) Cu lt iv o s d e m icr o o r ga n is m o s , co m o la p e n icilin a .
4) Cé lu la s h u m a n a s , co m o la u r o q u in a s a .
5) Re co m b in a ció n ge n é t ica , co m o la in s u lin a h u m a n a .

E n l a a c t u a l i d a d , e l h o r i z o n t e d e l d e s c u b r i m i e n t o d e n u e v o s fá r -
m a c o s s e h a e x t e n d i d o , y l a m a y o r p a r t e d e lo s f á r m a c o s n u e v o s s e
c r e a n a p a r t i r d e u n o d e e s t o s t ip o s d e p r o ce s o s :

a) Mo d ifica ció n q u ím ica d e u n a m o lé cu la co n o cid a , co m o e s e l

ca s o d e a lgu n o s a n t ib ió t ico s c o m o la s ce fa lo s p o r in a s , d o n d e
la a d ició n d e d ife r e n t e s gr u p o s R i y R a l n ú c l e o d e l á cid o 7 -
2

a m in o ce fa lo s p o r á n ico h a n d a d o o r ige n a n u m e r o s a s ce fa lo s -
p o r in a s .
b) In v e s t iga cio n e s a le a t o r ia s co n b a s e e n la a ct iv id a d d e p la n t a s
d e u t iliz a ció n t e r a p é u t ica e n m e d icin a t r a d icio n a l, e n t id a d e s
q u ím ica s y a d e s cu b ie r t a s p r e ce d e n t e m e n t e , m o lé cu la s o r gá -
n ica s o p é p t id o s co n p o s ib ilid a d e s t e r a p é u t ica s . U n e je m p lo
d e la u t iliz a ció n d e m e d icin a t r a d icio n a l e s la q u in in a p r o -
v e n ie n t e d e A m é r i c a d e l Su r , d o n d e lo s In ca s y a u t i l i z a b a n
l a co r t e z a d e l a q u i n i n a p a r a la s fie b r e s o ca s io n a d a s p o r e l
p a lu d is m o .
c) Dis e ñ o r a cio n a l d e fá r m a co s co m o co n s e cu e n cia d e l co n o ci-
m i e n t o d e lo s m e c a n i s m o s b io ló gico s y e s t r u ct u r a s q u í m i c a s ,
c o m o p u e d e s e r e l d e s a r r o llo d e lo s a n t a go n is t a s H d e l a h i s -
2

t a m in a .
d) Ut iliz a ció n d e la b io t e cn o lo gía y la clo n a ció n ge n é t ica co m o
m e d io d e p r o d u cció n d e p r o t e ín a s y p é p t id o s m á s gr a n d e s .
U n e je m p lo d e e s t e p r o ce d im ie n t o e s e l d e s a r r o llo d e l a ct iv a -
d o r p l a s m i n ó g e n o t i s u l a r r e c o m b i n a n t e ( r t -P A p o r s u s s igla s
e n in glé s ) .
 I n v e s t iga ci ó n p r eclín ica o Fa se 0

La in v e s t iga ció n p r e clín ica p r o p o r cio n a l a i n f o r m a c i ó n s o b r e la s p r o -

p i e d a d e s d e l a s n u e v a s s u s t a n c i a s ; s u o b je t iv o e s d e f i n i r e l í n d i c e t e -
r a p é u t i c o , e s t u d io s d e t o x i c i d a d a g u d a , s u b a g u d a y c r ó n i c a , e s t u d i o s
s o b r e c a r c i n o g é n e s i s , m u t a g é n e s i s y t e r a t o g é n e s i s . De a p r o x i m a d a -
m e n t e 1 0 ,0 0 0 s u s t a n c i a s q u e l l e g a n a l a fa s e p r e c l í n i c a , s ó lo d e u n a
a d ie z p a s a n a l a fa s e c l í n i c a , y d e é s t a s a p r o x i m a d a m e n t e 2 0 % l l e -
ga r á n a l m e r ca d o .
L a p r i m e r a s e l e c c i ó n s e e f e c t ú a m e d i a n t e lo s e s t u d i o s d e f a r m a -
c o l o g í a b i o q u í m i c a ; u n e j e m p l o d e e llo s o n lo s e s t u d i o s d e e n l a c e a
lo s r e ce p t o r e s . A s i m i s m o , s o n e s t u d i o s d e p r i m e r a s e l e c c i ó n lo s e n s a -
y o s r e a l i z a d o s e n c u l t i v o s c e l u l a r e s , e n t e jid o s o e n ó r g a n o s a i s l a d o s .
Lo q u e s e h a r e a l i z a d o d e s p u é s d e l a p r i m e r a s e l e c c i ó n e s p r o b a r l a
n u e v a s u s t a n cia e n u n o r ga n is m o v iv o .
El o b je t iv o d e lo s e s t u d i o s e n a n i m a l e s e s v e r i f i c a r s i e l e fe ct o q u e
s e h a o b s e r v a d o e n lo s c u l t i v o s c e l u l a r e s o e n lo s e s t u d i o s e n t e jid o s
u ó r g a n o s a is la d o s t ie n e l u g a r e n u n o r g a n i s m o v i v i e n t e . E n s e g u n d o
t é r m i n o , s e t r a t a d e e n c o n t r a r s i l a s u s t a n c i a p r o v o c a e fe ct o s t ó x i c o s ;
lo s e x p e r i m e n t o s d e t o x i c i d a d p e r m i t e n p o n e r e n e v i d e n c i a l a t o x i c i -
d a d a g u d a , s u b a g u d a y c r ó n i c a , lo s e fe ct o s m u t á g e n o s , c a n c e r í g e n o s
y t e r a t o gé n ico s .
L a t o x i c i d a d a g u d a s e a n a l i z a a l d e t e r m i n a r l a d o s is e n u n a s o l a
a p l i c a c i ó n q u e m a t a r á 5 0 % d e lo s a n i m a l e s ( Do s is L e t a l 5 0 ) . M e d i a n -
t e e s t e e s t u d i o s e p r e t e n d e d e t e r m i n a r l a d o s is m á x i m a t o l e r a d a . L a
p r u e b a s e r e a l i z a e n d o s e s p e cie s d e a n i m a l e s , g e n e r a l m e n t e r a t ó n y
r a t a , co n u n n ú m e r o e q u iv a le n t e d e a n im a le s d e ca d a s e xo y p o r d o s
v í a s d e a d m i n i s t r a c i ó n . T a m b i é n s e i d e n t i f i c a l a d o s is l e t a l 5 0 (DL ). 50

La s p r u e b a s d e t o x i c i d a d s u b a gu d a t r a t a n d e i d e n t i f i c a r l o s ó r ga n o s
b la n co s d e l a t o x i c i d a d p r o d u c i d a p o r e l n u e v o f á r m a c o . P a r a lo gr a r lo ,
s e r e a l i z a n a n á l i s i s d e q u í m i c a c l í n i c a , fis io lo gía y h e m a t o l o g í a ; u n a
v e z m u e r t o e l a n i m a l s e r e v i s a n lo s t e jid o s e n l a a u t o p s i a . La s p r u e -
b a s d e t o x i c i d a d s u b a g u d a s e l l e v a n a c a b o a p l i c a n d o t r e s d o s is e n
d o s e s p e cie s d i s t i n t a s d e a n i m a l e s ; e l e s t u d i o s e e f e c t ú a e n p r o m e d i o
d u r a n t e s e is m e s e s . E n t r e m á s p r o l o n g a d a s e a l a u t i l i z a c i ó n f u t u r a
d e l m e d i c a m e n t o , m á s p r o l o n g a d o s e r á e l t i e m p o d e s t i n a d o a lo s e s -
t u d io s d e t o xicid a d s u b a gu d a .
E n la s i n v e s t i g a c i o n e s d e t o x i c i d a d c r ó n i c a s e b u s c a d e t e r m i n a r
c u á l e s s e r á n lo s ó r g a n o s b l a n c o s d e l a t o x i c i d a d a la r go p l a z o . Se
r e a l i z a n lo s m i s m o s t ip o s d e e s t u d i o s q u e e n l a t o x i c i d a d s u b a g u d a ;
e s t o s e n s a y o s s o n n e ce s a r io s e n f á r m a c o s q u e t e n d r á n u n a u t iliz a -
c i ó n p r o l o n g a d a . Lo s e s t u d i o s d e t o x i c i d a d c r ó n i c a r e q u i e r e n u n o o
d o s a ñ o s d e d u r a c i ó n y p u e d e n r e a l i z a r s e a l m i s m o t i e m p o q u e lo s
e s t u d i o s d e fa s e c l í n i c a .
Lo s e x p e r i m e n t o s d e m u t a g é n e s i s t r a t a n d e d e t e c t a r l a s p o s i b l e s
m o d ifica cio n e s q u e la n u e v a s u s t a n cia a ca r r e a r ía s o b r e e l m a t e r ia l
ge n é t ico , p o r a cció n s o b r e e l A D N . En la p r á ct ica s e u t iliz a u n a p r u e -
b a d e m u t a c i ó n gé n ica e n b a ct e r ia s y o t r a d e m u t a c i ó n c r o m o s ó m i c a ;
s in e m b a r go , h a b it u a lm e n t e s e r e a liz a n m á s p r u e b a s , e s p e cia lm e n t e
la s q u e s e r e l a c i o n a n c o n l a a c t i v a c i ó n m e t a b ó l i c a .
E n lo s e s t u d io s d e t e r a t o g é n e s i s s e p r e t e n d e i d e n t i f i c a r lo s e fe c-
t o s t e r a t o g é n i c o s d e l a s u s t a n c i a q u e s e e s t á p r o b a n d o . Es t e t i p o d e
a n á l i s i s s e h a e x t e n d i d o a l o q u e a c t u a l m e n t e s e d e n o m i n a e s t u d io s
s o b r e l a r e p r o d u c c i ó n , e n d o n d e a d e m á s d e lo s e fe ct o s t e r a t o g é n i c o s ,
s e o b s e r v a n t a m b i é n lo s e fe ct o s e n l a f e c u n d i d a d y e n l a l a c t a n c i a , a s í
c o m o lo s e fe ct o s p e r i n a t a l e s y p o s n a t a l e s . La s i n v e s t i g a c i o n e s d e r e -

194 FARMACOLOGÍA GENERAL

p r o d u c c i ó n t ie n e n t r e s fa s e s : 1 ) e s t u d io s d e l a f e r t i l i d a d , 2 ) e s t u d io s d e
la e m b r io t o xicid a d , d e la fe t o t o xicid a d y d e l p o d e r t e r a t ó ge n o y 3 ) e s -
t u d i o s d e p e r i y p o s t n a t a l i d a d . D e b i d o a q u e e s t o s t r a b a jo s r e q u i e r e n
p e r i o d o s p r o l o n g a d o s d e t ie m p o , s e p u e d e a d m i t i r q u e c o m i e n c e n la s
fa s e s c l í n i c a s I y II a n t e s d e t e n e r lo s r e s u l t a d o s d e lo s e s t u d io s d e t e -
r a t o g é n e s i s , s ó lo a c o n d i c i ó n d e q u e la s m u j e r e s s e a n e x c l u i d a s d e lo s
e n s a y o s , q u e lo s e s t u d io s d e t o x i c i d a d r e i t e r a d a n o h a y a n m o s t r a d o
a n o m a l í a s e n la s g ó n a d a s y d e q u e l a m o l é c u l a n o p e r t e n e z c a a u n a
f a m i l i a q u í m i c a s o s p e c h o s a d e t e n e r e fe ct o s e n l a r e p r o d u c c i ó n .
Lo s e s t u d i o s d e c a r c i n o g é n e s i s s e r e a l i z a n e n d o s e s p e cie s , d u -
r a n t e d o s a ñ o s e n la r a t a y d u r a n t e a ñ o y m e d io e n e l r a t ó n y e n e l
h á m s t e r . Es t e e s t u d i o e s d e p a r t i c u l a r i m p o r t a n c i a c u a n d o l a s u s -
t a n c i a a p r o b a r e s a d m i n i s t r a d a p o r la r go s p e r i o d o s d e t i e m p o a lo s
p a c i e n t e s ( p o r e j e m p l o , s e is m e s e s ) , o s i e xis t e l a p o s i b i l i d a d d e u n a
a d m i n i s t r a c i ó n i n t e r m i t e n t e f r e c u e n t e . Se r e a l i z a n e x á m e n e s h e m a -
t o ló gico s , a s í co m o e n l a a u t o p s ia e s t u d io s h is t o ló gico s p a r a e n c o n -
t r a r c a m b i o s h i s t o p a t o l ó g i c o s . La s fa s e s c l í n i c a s I y II p o d r á n d a r co -
m i e n z o s i n e s p e r a r lo s r e s u l t a d o s d e l a s p r u e b a s d e c a r c i n o g é n e s i s ,
s ó l o e n ca s o d e q u e la s p r u e b a s d e m u t a g é n e s i s n o h a y a n m o s t r a d o
a n o r m a lid a d e s , q u e e l m e d ica m e n t o o s u s m e t a b o lit o s n o s e a c u m u -
le n e n e l o r ga n is m o y q u e la m o lé cu la n o fo r m e p a r t e d e u n a fa m ilia
q u í m i c a s o s p e c h o s a d e r ie s go c a n c e r í g e n o i a t r o g é n i c o .
Se p u e d e p e r c i b i r q u e d u r a n t e e s t o s e s t u d i o s d e Fa s e 0 o e s t u d i o s
p r e clín ico s , s ó lo u n a p e q u e ñ a p r o p o r ció n d e la s m o l é c u l a s p o d r á n
p a s a r a lo s e s t u d i o s c l í n i c o s . T a m b i é n f o r m a n p a r t e d e lo s e s t u d i o s
p r e clín ico s , l a e le cció n d e la s fo r m a s ga lé n ica s m á s a p r o p ia d a s p a r a
la a d m in is t r a ció n d e la s u s t a n cia , m is m a s q u e s e d e t e r m in a n a t r a -
v é s d e t é cn ica s ga lé n ica s . .
E n r e s u m e n , e n lo s e n s a y o s p r e c l í n i c o s s e r e a l i z a n e s t u d i o s d e fi-
s io lo gía , s e d e t e r m i n a e l m o d o d e a cció n d e l a s u s t a n cia y s e r e a liz a n
lo s e x á m e n e s d e t o x i c i d a d ( o s e g u r i d a d s e g ú n a l g u n o s a u t o r e s ) .
En e s t e p u n t o , co n v ie n e h a ce r n o t a r l a d ificu lt a d d e e xt r a p o la r a l
h o m b r e , lo s r e s u l t a d o s o b t e n i d o s e n l a s i n v e s t i g a c i o n e s h e c h a s c o n
lo s a n i m a l e s , a p e s a r d e s e r d o s e s p e cie s e n l a s q u e s e e n s a y a . D e
e s t a m a n e r a , e l í n d i c e t e r a p é u t i c o (DL / ED o) p r e s e n t a i m p o r t a n t e s
50 5

l i m i t a c i o n e s , d e la s c u a l e s la s p r i n c i p a l e s s o n :

a) E s t a r b a s a d o e n lo s d a t o s d e t o x i c i d a d a n i m a l , a u n q u e e s t a ú l t i -
m a p u e d e n o r e fle ja r f o r m a s d e t o x i c i d a d h u m a n a q u e s o n i m -
p o r t a n t e s clín ica m e n t e .
b) N o t o m a r e n cu e n t a la s r e a ccio n e s t ó xica s id io s in cr á t ica s .

De e s t a m a n e r a , e l í n d i c e t e r a p é u t i c o t i e n e p o c o v a l o r c o m o m e -
d i d a c u a n t i t a t i v a d e l a u t i l i d a d c l í n i c a d e u n m e d i c a m e n t o ; s ó l o e x-
p r e s a u n co n ce p t o ge n e r a l v á lid o .
En lu ga r d e l ín d ice t e r a p é u t ico , a ct u a lm e n t e s e u t i l i z a n o t r a s m e d i -
d a s m á s s o fis t ica d a s d e a n á lis is r ie s go / b e n e ficio d e m e d i c a m e n t o s p a r a
u s o clín ico ; e n t r e e lla s ca b e d e s t a ca r e l n ú m e r o n e ce s it a d o a t r a t a r ( NNT=
n u m b e r n e e d e d t o t r e a t ) , q u e co r r e s p o n d e a l n ú m e r o d e p a cie n t e s q u e d e -
b e n s e r t r a t a d o s p a r a q u e s e m u e s t r e u n d e t e r m i n a d o e fe ct o , y a s e a
b e n é fico o a d v e r s o . E l N N T e s t im a , a p a r t ir d e lo s d a t o s d e l e n s a y o clín ico ,
l a p r o p o r ció n d e lo s p a cie n t e s c o n m e d i c a m e n t o y c o n p l a c e b o q u e m o s -
t r a r á n u n n i v e l d e fin id o d e b e n e ficio clín ico ( e je m p lo , l a s o b r e v i v e n c i a
m á s a l l á d e u n a ñ o ) , y a q u e l l o s q u e p r e s e n t a r á n e fe ct o s a d v e r s o s a u n
n i v e l d e fin id o . U n a v e n t a ja d e e s t e t ip o d e a n á lis is e s q u e t o m a e n c u e n t a
l a s e v e r id a d d e l p a d e c i m i e n t o s u b y a ce n t e a l cu a n t ifica r e l b e n e ficio .

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 195

 P o r o t r o l a d o , a u n q u e lo s n i v e l e s s é r ico s e fica ce s p u e d e n s e r
a c e p t a b l e m e n t e e x t r a p o l a b l e s d e l a s e s p e cie s a n i m a l e s a l h o m b r e , l a
d o s is e fica z e n e s p e cie s a n i m a l e s m u y f r e c u e n t e m e n t e e s d i f e r e n t e
d e l a d o s is e fica z e n l a e s p e cie h u m a n a . A s i m i s m o , lo s e fe ct o s t e r a -
t o g é n i c o s s o n d i f í c i l m e n t e e x t r a p o l a b l e s a u n q u e lo s e s t u d i o s s e r e a -
l i c e n e n e s p e cie s d i f e r e n t e s .

Los est u d ios clín ico s

En e l ca s o d e lo s Es t a d o s U n i d o s ( USA) , c u a n d o u n f á r m a c o h a p a s a -
d o co n é xit o la s p r u e b a s i n v i t r o e i n v i v o e n m o d e lo s a n im a le s , e n t o n -
ce s lo s l a b o r a t o r i o s s o l i c i t a n q u e s e a b r a u n a r c h i v o p a r a u n n u e v o
m e d i c a m e n t o e n i n v e s t i g a c i ó n ( IND p o r s u s s igla s e n i n g l é s = I n v e s t i -
g a t i o n a l Ne w D r u g ) . Es t e n u e v o m e d i c a m e n t o e n t r a e n r e v i s i ó n p o r l a
F D A y s i é s t a l o a p r u e b a , s e p u e d e n c o m e n z a r lo s e s t u d io s c l í n i c o s . E n
e s t u d i o s e u r o p e o s s e c a l c u l a q u e d e 1 0 ,0 0 0 s u s t a n c i a s q u e e n t r a n e n
e s t u d i o s p r e c l í n i c o s , s ó l o 1 0 p a s a r á n a lo s e s t u d i o s c l í n i c o s .

Fa se I

Se o b s e r v a s i lo s e fe ct o s h a l l a d o s e n e l o r g a n i s m o d e l m o d e l o a n i m a l s e
m a n ifie s t a n d e igu a l m a n e r a e n e l o r ga n is m o d e l h o m b r e ; a s im is m o ,
s e d e t e r m i n a n lo s e fe ct o s e n f u n c i ó n d e l a d o s i s , s e e lige e l r a n g o d e
d o s is s e gu r a s y s e e s t u d i a n lo s p a r á m e t r o s f a r m a c o c i n é t i c o s . Es t a
fa s e s e r e a l i z a c o n v o l u n t a r i o s s a n o s y n o r m a l m e n t e s e o c u p a n e n t r e
2 0 y 8 0 i n d i v i d u o s . Si s e e s p e r a q u e e l f á r m a c o p r e s e n t e t o x i c i d a d
c o n s i d e r a b l e ( co m o e n e l c a s o d e f á r m a c o s c o n t r a c á n c e r y SIDA) , e n -
t o n ce s lo s i n d i v i d u o s d e l e n s a y o s e r á n a q u e l l o s q u e p a d e z c a n d i c h a s
e n fe r m e d a d e s y e s t é n d e a cu e r d o e n p a r t icip a r e n e l e s t u d io clín ico .
Ge n e r a lm e n t e s o n e n s a y o s a b ie r t o s , n o co n t r o la d o s ; s in e m b a r go , s i
s e d e s c u b r e n e fe ct o s s e c u n d a r i o s , e l e n s a y o p u e d e s u s t i t u i r s e p o r u n
e s t u d io co n t r o la d o co n p la ce b o .

F a s e II

El m e d i c a m e n t o e s p r o b a d o p o r p r i m e r a v e z c o n t r a l a e n f e r m e d a d
p a r a l a c u a l s e d e s a r r o lló ; p a r a lo gr a r lo , s e s e le ccio n a n p a cie n t e s e n
u n n ú m e r o q u e v a r ía d e 1 0 a 2 0 0 , o d e 1 0 0 a 3 0 0 , s e gú n d iv e r s o s a u -
t o r e s . E n e s t e e s t u d i o s e o b s e r v a e l e fe ct o d e l f á r m a c o s o b r e l a e n fe r -
m e d a d , l a s e gu r id a d a co r t o p la z o , l a e fe ct iv id a d d e l m e d i c a m e n t o , s e
d e t e r m i n a n la s d o s is t e r a p é u t i c a s y l a v a r i a b i l i d a d i n d i v i d u a l d e n t r o
d e e s e r a n g o , l a s e g u r i d a d d e e s t a s d o s is y s e a n a l i z a l a r e l a c i ó n e fi-
c a c i a - t o x i c i d a d . Lo s e s t u d i o s d e fa s e II d e o r d i n a r i o , s e r e a l i z a n c o n
u n m o d e l o d e e n s a y o cie go s i m p l e ( d o n d e e l p a c i e n t e n o c o n o c e s i
e s t á r e cib ie n d o u n m e d i c a m e n t o a ct iv o co n t r a l a e n fe r m e d a d o u n
p la ce b o ) , u t i l i z a n d o l a s u s t a n cia q u e s e e s t á p r o b a n d o co n t r a p la ce -
b o ( s u s t a n c i a s i n n i n g ú n e fe ct o t e r a p é u t i c o ) y c o n t r a u n f á r m a c o y a
c o n o c i d o c o n e fe ct o t e r a p é u t i c o s o b r e l a e n f e r m e d a d . Si l a s u s t a n -
cia e s t u d i a d a m u e s t r a u n a e fica cia r e a l y p o c o s e fe ct o s s e c u n d a r i o s ,
p u e d e p a s a r a l a fa s e III.

F a s e III

Es t a e t a p a e s t u d ia e l n u e v o m e d i c a m e n t o e n u n gr u p o m a y o r d e i n -
d i v i d u o s , q u e p u e d e v a r i a r d e 1 ,0 0 0 a 3 ,0 0 0 p a c i e n t e s v o l u n t a r i o s , d e
a c u e r d o c o n f u e n t e s n o r t e a m e r i c a n a s , y e n t r e 1 0 0 a 1 ,0 0 0 d e a c u e r d o

196 FARMACOLOGÍA GENERAL

c o n fu e n t e s e u r o p e a s . E n e s t a fa s e s e d e t e r m i n a l a r e la ció n d e r ie s go /
b e n e ficio d e l a n u e v a m o l é c u l a . Lo s e n s a y o s s o n d e l t ip o "d o b le cie go ",
d o n d e n i e l m é d i c o t r a t a n t e n i e l p a cie n t e co n o ce n e l t ip o d e t r a t a m i e n t o
( m e d ica m e n t o a ct iv o o p la ce b o ) ; e l p r o p ó s it o d e h a c e r l o a s í e s e v it a r u n
j u i c i o s e s ga d o s o b r e c u á l e s e l m e j o r t r a t a m ie n t o . Se t r a t a n t r e s gr u p o s
d e p a cie n t e s , d o n d e u n o d e e llo s r e cib e l a m o l é c u l a q u e s e e s t á p r o b a n -
d o , u n s e gu n d o gr u p o r e cib e u n p la ce b o y u n t e r ce r o r e cib e u n m e d i c a -
m e n t o co n o cid o . Sin e m b a r go , d e a cu e r d o c o n l a D e c l a r a c i ó n d e H e l s i n -
k i, t o d o s lo s p a cie n t e s d e b e r á n b e n e ficia r s e c o n u n a t e r a p ia e fe ct iv a p a r a
s u e n f e r m e d a d , p o r lo q u e e s t e t ip o d e e s t u d io s d e b e r ía r e d u cir s e s ó lo a
d o s gr u p o s : lo s q u e r e cib e n l a n u e v a m o l é c u l a y a q u e llo s q u e r e cib e n e l
t r a t a m i e n t o e s t á n d a r q u e h a p r o b a d o s e r e fe ct iv o p a r a l a e n f e r m e d a d .
U n a v e z q u e l a n u e v a m o l é c u l a h a p a s a d o co n é xit o lo s e s t u d io s d e
la fa s e III, s e s o licit a a u n o r ga n is m o p ú b lico l a p e t ició n o ficia l d e l l a b o r a -
t o r io q u e r e a liz ó lo s e s t u d io s p a r a co lo ca r la e n e l m e r c a d o . E n e l ca s o d e
lo s Es t a d o s U n i d o s , e s t a p e t ició n s e d e n o m i n a A p l i c a c i ó n d e u n a N u e v a
Dr o ga ( N D A p o r s u s s igla s e n in glé s = Ne w D r u g A p p l i c a t i o n ) y e l o r ga n is -
m o e n ca r ga d o d e l a a p r o b a ció n o r e ch a z o d e l n u e v o f á r m a c o e s l a F D A
( Fo o d & D r u g A d m i n i s t r a t i o n ) d e lo s Es t a d o s U n i d o s . E n l a U n i ó n Eu r o p e a ,
la a u t o r iz a ció n d e u n m e d i c a m e n t o s e o b t ie n e m e d i a n t e p r o ce d im ie n t o s
ce n t r a liz a d o s o d e s ce n t r a liz a d o s , c o n e l o b je t iv o d e u n i f o r m a r lo s cr it e -
r io s e n t r e lo s e s t a d o s m i e m b r o s ; e n e l ca s o d e A l e m a n i a , p o r e je m p lo , e l
o r ga n is m o e n ca r ga d o e s l a C o m i s i ó n p o r l a Sa lu d .

F a s e IV

U n a v e z o b t e n id a la a p r o b a ció n p a r a co lo ca r e l fá r m a co e n e l m e r -
ca d o , p o r p a r t e d e l o r ga n is m o d e s a lu d co r r e s p o n d ie n t e , s e lle ga a l a
fa s e IV d e lo s e s t u d io s c l í n i c o s , d o n d e s e o b s e r v a l a e v e n t u a l a p a r i c i ó n
d e e fe ct o s s e c u n d a r i o s a d v e r s o s n o d e t e ct a d o s d u r a n t e la s fa s e s p r e -
c e d e n t e s , a s í c o m o e fe ct o s a la r go p l a z o n o s o s p e c h a d o s . E s t a fa s e
t ie n e u n a d u r a ció n in d e fin id a .

Ter minología de los ensayos clínicos

Con tr ol

Se t r a t a d e l t r a t a m i e n t o d e r e f e r e n c i a , e n r e l a c i ó n c o n e l c u a l l a n u e -
v a m o l é c u l a p u e d e s e r c o m p a r a d a . E n e l ca s o d e q u e n o e xis t a t r a t a -
m i e n t o d e r e f e r e n c i a , e l c o n t r o l s e r e fie r e a l p l a c e b o c o n t r a e l c u a l l a
e fe ct iv id a d d e la n u e v a m o lé cu la s e r á co m p a r a d a .

R a n d o m i z a c i ó n o a lea t or ied a d

El t é r m i n o s e r e fie r e a l m e c a n i s m o p o r e l c u a l lo s p a c i e n t e s d e u ñ a
d e t e r m i n a d a fa s e o d e t o d a s d e b e r á n t e n e r l a m i s m a p r o b a b i l i d a d d e
r e cib ir l a n u e v a m o lé cu la o e l co n t r o l ( m e d ica m e n t o d e r e fe r e n cia o
p l a c e b o ) . E l o b je t iv o d e e s t e p r o c e s o e s d i s t r i b u i r , e n t r e e l g r u p o q u e
r e c i b e l a n u e v a m o l é c u l a y e l g r u p o c o n t r o l , lo s fa ct o r e s q u e p o d r í a n
t e n e r a l g ú n e fe ct o s o b r e e l r e s u l t a d o .

E s t u d i o ci ego s i m p l e

Es t u d io e n e l cu a l e l in v e s t iga d o r co n o ce e l t r a t a m ie n t o a d m in is t r a d o
a l p a c i e n t e , p e r o e s t e ú l t i m o n o s a b e s i r e cib ió l a n u e v a m o l é c u l a o
e l co n t r o l.

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 197

 E s t u d i o d o b l e ci ego

Exp e r im e n t o d o n d e n i e l in v e s t iga d o r n i e l p a cie n t e co n o ce n s i e l

p a cie n t e e s t á r e cib ie n d o e l m e d ica m e n t o n u e v o o e l co n t r o l, co n la
fin a lid a d d e e v i t a r e l s e s go , d e b i d o a l a o p i n i ó n p a r t i c u l a r s o b r e e l
m e jo r t r a t a m ie n t o q u e s e d e b e r ía a d m i n i s t r a r a l p a cie n t e .

E n s a y o a b i er t o

En e s t e e s t u d i o , t a n t o e l i n v e s t i g a d o r c o m o e l p a c i e n t e c o n o c e n l a
s u s t a n cia q u e s e e s t á a d m in is t r a n d o , y a s e a e l n u e v o m e d ica m e n t o
o e l c o n t r o l . A s i m i s m o , s e co n o ce l a d o s is u t i l i z a d a .

E n sa yo p a r a lelo

Se a n a l i z a n d o s o m á s t r a t a m i e n t o s s i m u l t á n e a m e n t e , p e r o l o s p a -
cie n t e s r e cib e n s ó lo u n o d e e llo s .

E n s a y o cr u z a d o

Lo s p a c i e n t e s r e c i b e n p o r t u r n o d o s m e d i c a m e n t o s , l a m o l é c u l a n u e -
v a y e l c o n t r o l , y d e e s t a m a n e r a e llo s m i s m o s s o n s u s p r o p i o s t e s t i -
go s . Es d e c i r , e n u n a p r i m e r a e t a p a u n g r u p o d e p a c i e n t e s r e c i b e e l
t r a t a m ie n t o 1 , m ie n t r a s q u e u n s e gu n d o gr u p o r e cib e e l t r a t a m ie n t o
2 . En la s igu ie n t e e t a p a a q u e llo r cs q u e r e cib ie r o n e l t r a t a m ie n t o 1
a h o r a r e c i b e n e l 2 ; e l s e g u n d o g r u p o q u e r e cib ió e l t r a t a m i e n t o 2 a h o -
r a r e cib e e l t r a t a m i e n t o 1 .

C r it e r i o d e e v a l u a c i ó n

Cr it e r io m e d i a n t e e l c u a l s e e v a l ú a e l e fe ct o d e u n m e d i c a m e n t o .
Eje m p lo : la t o s e s e l cr it e r io u t iliz a d o p a r a e v a lu a r u n m e d i c a m e n -
t o a n t it u s íge n o .

C r it e r i o d e s u s t i t u c i ó n

Es a q u e l q u e s e p r e s e n t a co m o r e s u lt a d o d e u n t r a t a m ie n t o q u e
p e r m it e p r e d e c i r e l o b j e t i v o fin a l d e l t r a t a m i e n t o , s i n s e r é l e n s í e l
o b je t iv o . Eje m p lo : la d e s a p a r ició n d e p r u r it o v a gin a l e s e l cr it e r io
d e s u s t it u ció n d e la r e s o lu ció n d e in fe cció n p o r C a n d i d a a l b i c a n s .

Medicamentos o fár macos hu ér fan os

O r p h a n d r u g s , e n l i t e r a t u r a a n g l o s a j o n a , e s e l t é r m i n o q u e s e r e fie r e
a lo s m e d i c a m e n t o s q u e b e n e f i c i a r á n s ó lo a u n p e q u e ñ o n ú m e r o
d e p a cie n t e s co n e n fe r m e d a d e s r a r a s . En lo s Es t a d o s U n i d o s s o n
a q u e l l o s m e d i c a m e n t o s q u e b e n e f i c i a r á n a m e n o s d e 2 0 0 ,0 0 0 p e r -
s o n a s e n fe r m a s .

Consentimiento informado

P a r a t o d o s e s t o s e s t u d io s s e r e q u ie r e e l co n s e n t im ie n t o i n f o r m a d o
d e ca d a i n d i v i d u o q u e s e r á s u je t o d e e x p e r i m e n t a c i ó n . El co n s e n -
t im ie n t o in fo r m a d o e s la a p r o b a ció n e xp lícit a d e ca d a in d iv id u o
c o m o s u je t o d e e x p e r i m e n t a c i ó n , u n a v e z q u e s e le h a i n f o r m a d o
d e t o d o s l o s p o s i b l e s r ie s go s y b e n e f i c i o s e n l o s q u e p o d r í a i n c u r r i r .

198 FARMACOLOGÍA GENERAL

Lo s e l e m e n t o s b á s i c o s d e l c o n s e n t i m i e n t o i n f o r m a d o i n c l u y e n :

1. Exp lica ció n d e l a fin a lid a d y lo s p r o c e d i m i e n t o s d e l a in v e s t iga ció n .

2. D e s c r i p c i ó n d e lo s r ie s go s p r e v i s i b l e s .
3. D e s c r i p c i ó n d e lo s b e n e ficio s e s p e r a d o s .
4. De cla r a ció n d e p r o ce d im ie n t o s a lt e r n a t iv o s d is p o n ib le s o cu r s o s
d e t r a t a m ie n t o s .
5. De cla r a ció n d e co n fid e n cia lid a d d e lo s d a t o s .
6. E x p l i c a c i ó n d e la s c o m p e n s a c i o n e s o d e lo s t r a t a m i e n t o s m é d i -
co s d i s p o n i b l e s , e n l a e v e n t u a l i d a d d e l a o c u r r e n c i a d e d a ñ o d e
cu a lq u ie r ín d o le .
7. In fo r m a ció n d e p e r s o n a s a co n t a ct a r e n r e la ció n co n la in v e s t i-
g a c i ó n y lo s d e r e c h o s d e l i n d i v i d u o , a s í c o m o e l p r o c e d i m i e n t o a
s e gu ir e n ca s o d e d a ñ o a l s u je t o d e e x p e r i m e n t a c i ó n .
8. De cla r a ció n d e q u e l a p a r t icip a ció n e s v o l u n t a r i a y q u e e l r e t ir o
d e l e n s a y o p u e d e r e a liz a r s e e n cu a lq u ie r m o m e n t o , s in p e n a li-
z a ció n a lgu n a p a r a e l in d iv id u o .

El co n s e n t im ie n t o i n f o r m a d o d e b e r á s e r r e d a ct a d o e n u n l e n -
gu a je c o m p r e n s i b l e p a r a lo s i n d i v i d u o s q u e s e r á n s u je t o s d e i n v e s t i -
ga ció n ; e s t e le n gu a je n o d e b e r á e s t a r s a lp ica d o d e le n gu a je m é d ico
co m p lica d o , q u e r e s u lt e e n u n a co m p r e n s ió n fa ls a d e l e n s a y o e n s í
y d e lo s d e r e c h o s y o b l i g a c i o n e s d e lo s s u je t o s . Se d e b e r á e x p l i c a r
cla r a m e n t e e n q u é co n s is t e e l p la ce b o .

Far macoeconomía

T é r m i n o a c u ñ a d o e n l a d é c a d a d e lo s a ñ o s o c h e n t a , p a r a d e n o m i n a r
u n a d is cip lin a q u e in clu y e la e co n o m ía , l a e p id e m io lo gía , e l a n á li-
s is d e d e c i s i o n e s y l a b i o e s t a d í s t i c a . L a f a r m a c o e c o n o m í a e s t u d i a e l
co s t o fin a n cie r o d e lo s t r a t a m i e n t o s f a r m a c o l ó g i c o s y la s t e c n o l o g í a s
m é d i c a s , t a n t o p a r a e l s i s t e m a s a n i t a r i o c o m o p a r a l a s o c i e d a d y la s
e m p r e s a s f a r m a c é u t i c a s . De l a m i s m a m a n e r a , e s o b je t o d e s u e s t u -
d io e l co s t o fin a n cie r o d e u n a e n f e r m e d a d d e t e r m i n a d a y , e n e l ca s o
d e l a s fir m a s f a r m a c é u t i c a s , c o m p r e n d e e l co s t o g l o b a l d e l d e s a r r o -
llo , l a fa b r ica ció n y l a d ifu s ió n co m e r cia l d e l m e d ica m e n t o .
E l co s t o d e l a e f e c t i v i d a d d e u n m e d i c a m e n t o e s d e n o m i n a d o e fi-
cie n cia y , e n e l s e ct o r p ú b lico , l a f a r m a c o e c o n o m í a a n a liz a l a e ficie n -
c i a d e c a d a u n o d e lo s m e d i c a m e n t o s q u e a p o r t e n d a t o s p a r a o r i e n t a r
la t o m a d e d e cis io n e s s o b r e l a e le cció n d e u n o u o t r o m e d i c a m e n t o ,
e n e l co n t e xt o d e u n a gr a n d e m a n d a y d e r e cu r s o s lim it a d o s . El e s -
t u d i o d e f a r m a c o e c o n o m í a d e b e i n c l u i r lo s r e s u l t a d o s c l í n i c o s y lo s
co s t o s ; i g u a l m e n t e , d e b e c o n s i d e r a r p o r l o m e n o s d o s a l t e r n a t i v a s d e
t r a t a m i e n t o c o n e l o b je t o d e t e n e r p o d e r d e e l e c c i ó n .

L o s co st o s

Lo s co s t o s d e a t e n c i ó n ge n e r a lm e n t e s e cla s ifica n e n cu a t r o t ip o s :

• Co s t o s m é d i c o s d i r e c t o s : c o m o e l co s t o d e lo s m e d i c a m e n t o s , e l
p e r s o n a l y lo s ga s t o s h o s p i t a l a r i o s .
• Co s t o s n o m é d i c o s d i r e c t o s : s o n l o s n e c e s a r i o s p a r a r e c i b i r a t e n -
ció n m é d i c a , co m o e l t r a n s p o r t e .
• Co s t o s i n d i r e c t o s : s o n a q u é l l o s d e l a m o r b i l i d a d y m o r t a l i d a d
p o r la e n fe r m e d a d .
• Co s t o s i n t a n g i b l e s : s o n a q u e l l o s q u e d i f í c i l m e n t e s o n e c o n ó m i -

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 199

 ca m e n t e m e s u r a b le s , co m o e l d o lo r y e l s u fr im ie n t o p r o v o ca d o s
p o r la p a t o lo gía d e l p a cie n t e .

Lo s co s t o s p u e d e n c a l c u l a r s e d e s d e d ife r e n t e s p e r s p e c t i v a s : p o r
e je m p lo , d e s d e e l p u n t o d e v is t a d e l p a cie n t e , d e la s o cie d a d , d e l
m é d i c o , d e l p r o v e e d o r d e s e r v i c i o s , d e l a s a u t o r i d a d e s s a n i t a r i a s . De
e s t a m a n e r a , e s im p o r t a n t e q u e e n e l e s t u d io d e fa r m a co e co n o m ía
s e e s p e cifiq u e d e s d e q u é p e r s p e c t i v a s e e s t á a n a l i z a n d o , y a q u e é s t e
p u e d e e v a l u a r s e d e s d e lo s m ú l t i p l e s p u n t o s d e v i s t a , p e r o t a m b i é n
e n e s t e c a s o d e b e e s p e cifica r s e .

Tip os d e a n á lisis

E x i s t e n c u a t r o t ip o s d e a n á l i s i s e n f a r m a c o e c o n o m í a :

a) An á lis is co s t o -b e n e ficio .
b) An á lis is co s t o -e fe ct iv id a d .
c) An á lis is co s t o -u t ilid a d .
d) I d e n t i f i c a c i ó n d e co s t o s .

Es t o s d ife r e n t e s a n á l i s i s p u e d e n l l e v a r , a s u v e z , c u a t r o cla s e s d e
r e s u lt a d o s :

1. Me jo r e s r e s u lt a d o s a m e n o r co s t o ( lo q u e s e r ía i d e a l ) .
2. Pe o r e s r e s u lt a d o s a m a y o r co s t o .
3. Me jo r e s r e s u lt a d o s a m a y o r co s t o .
4. Pe o r e s r e s u lt a d o s a m e n o r co s t o .

a) A n á l i s i s c o s t o - b e n e f i c i o . E n e s t e a n á l i s i s s e c o m p a r a e l co s t o d e
u n a i n t e r v e n c i ó n m é d i c a c o n e l b e n e f i c i o q u e p r o d u c e . Lo s a n á -
l i s i s d e e s t e t i p o m i d e n e n u n i d a d e s m o n e t a r i a s t a n t o lo s co s t o s
c o m o lo s b e n e f i c i o s . Se u t i l i z a p r i n c i p a l m e n t e p a r a c o m p a r a r lo s
co s t o s y b e n e f i c i o s t o t a le s d e d o s t r a t a m i e n t o s o p a r a c o m p a r a r
lo s co s t o s y b e n e f i c i o s a d i c i o n a l e s a s o c i a d o s a l a u t i l i z a c i ó n d e
la s d o s a l t e r n a t i v a s d e t r a t a m i e n t o . L a p r i n c i p a l l i m i t a n t e d e e s -
t o s e s t u d io s e s q u e lo s b e n e ficio s y r e s u lt a d o s d e l t r a t a m ie n t o
p u e d e n s e r d ifícile s d e m e d i r e n t é r m i n o s m o n e t a r i o s .
b) A n á l i s i s c o s t o - e f e c t i v i d a d . Se c o m p a r a n lo s co s t o s d e u n a i n -
t e r v e n ció n m é d ica e n t é r m in o s m o n e t a r io s co n s u e fe ct iv id a d
m e d id a e n t é r m in o s clín ico s , co m o p o r e je m p lo , n ú m e r o d e p a -
cie n t e s c u r a d o s . Lo s r e s u l t a d o s s e p r e s e n t a n c o m o u n a r e l a c i ó n
e n t r e co s t o s y r e s u l t a d o s c l í n i c o s , e j e m p l o : c a n t i d a d d e d i n e r o
p o r i n f e s t a c i ó n e r r a d i c a d a . T a m b i é n s e c o m p a r a n lo s r e s u l t a d o s
d e a l m e n o s d o s t ip o s d e t r a t a m ie n t o s .
c) A n á l i s i s c o s t o - u t i l i d a d . Lo s co s t o s d e l a i n t e r v e n c i ó n s o n m e d i -
d o s y e x p r e s a d o s e n t é r m i n o s m o n e t a r i o s , p e r o lo s r e s u l t a d o s
s o n m e d i d o s m e d i a n t e v a l o r a c i o n e s s u b j e t i v a s q u e lo s p a c i e n t e s
r e a l i z a n s o b r e e l e fe ct o d e l t r a t a m i e n t o . E n e c o n o m í a , e l v a l o r
a s i g n a d o a lo s r e s u l t a d o s glo b a le s d e l t r a t a m i e n t o s e d e n o m i n a
u t ilid a d . E l v a l o r d e u t ilid a d e s l a m e d i d a d e la s p r e fe r e n cia s d e
lo s p a c i e n t e s e n r e l a c i ó n c o n s u e s t a d o d e s a l u d o c o n e l r e s u l -
t a d o d e u n a in t e r v e n ció n . La d ificu lt a d d e e s t e a n á lis is co n s is t e
e n e l d e s a r r o l l o y l a v a l i d a c i ó n d e lo s s i s t e m a s d e v a l o r a c i ó n p o r
e l p a c i e n t e . E x i s t e n v a r i a d o s s i s t e m a s c o m o la s e s c a l a s d e c a l i -
d a d d e v id a y b ie n e s t a r u t iliz a d o s e n e n s a y o s clín ico s , o b ie n , la
u t iliz a ció n d e e s ca la s n u m é r i c a s e n d o n d e e l p a cie n t e v a lo r a s u

200 FARMACOLOGÍA GENERAL

 e s t a d o d e s a l u d . Es t a s ú l t i m a s g e n e r a l m e n t e t i e n e n u n r a n g o d e
0 a 1 0 , d e 0 a 2 0 , d e 0 a 1 0 0 , d o n d e e l 0 e s e l p e o r e s t a d o d e s a lu d
y 1 0 0 , 2 0 ó 1 0 s o n e l m e jo r , r e s p e ct iv a m e n t e ,
d) A n á l i s i s d e i d e n t i f i c a c i ó n d e co s t o s . Es t e p r o c e d i m i e n t o s e l i m i t a
a e n u m e r a r lo s co s t o s n e c e s a r i o s p a r a l a a t e n c i ó n m é d i c a , s i n
d a r i m p o r t a n c i a a lo s r e s u l t a d o s . Se u t i l i z a p a r a d e t e r m i n a r lo s
co s t o s d e l a s a l t e r n a t i v a s d e m e d i c a m e n t o o d e u n s e r v i c i o . Lo s
r e s u l t a d o s s e e x p r e s a n e n co s t o p o r u n i d a d d e s e r v icio o d e fá r -
m a c o ; e s a d e c u a d o s ó lo c u a n d o s e co n o ce d e a n t e m a n o q u e lo s
r e s u l t a d o s d e l t r a t a m i e n t o o s u e fe ct o b e n é f i c o s o n e q u i v a l e n t e s .

Far macoepid emiología

L a f a r m a c o e p i d e m i o l o g í a a n a l i z a e l e fe ct o d e lo s m e d i c a m e n t o s d e s -
d e c u a t r o d ife r e n t e s p e r s p e c t i v a s : e f e c t i v i d a d , e f i c a c i a , s e g u r i d a d y
c o s t o ; s e o c u p a t a n t o d e lo s b e n e ficio s d e l m e d i c a m e n t o c o m o d e s u s
e fe ct o s a d v e r s o s . Es t a d i s c i p l i n a s e s ir v e d e l m é t o d o e p i d e m i o l ó g i c o ,
d e t a l m a n e r a q u e a p l i c a e l c o n o c i m i e n t o , lo s m é t o d o s y e l r a z o n a -
m i e n t o e p i d e m i o l ó g i c o s , t a n t o a l e s t u d i o d e lo s e fe ct o s t e r a p é u t i c o s ,
c o m o a lo s e fe ct o s a d v e r s o s d e lo s f á r m a c o s e n u n a p o b l a c i ó n .
Lo s m é t o d o s u t i l i z a d o s e n lo s e s t u d i o s f a r m a c o e p i d e m i o l ó g i c o s
s o n d e o b s e r v a ció n , r e t r o s p e ct iv o s y p r o s p e ct iv o s y p u e d e n u t iliz a r
t a n t o d a t o s d e l a h is t o r ia clín ica , e n t r e v is t a s co n p a cie n t e s y p e r s o n a l
m é d i c o , c o m o b a s e s d e d a t o s e s p e c í f i c o s o n o e s p e c í f i c o s . Lo s r e s u l t a -
d o s p u e d e n s e r cu a lit a t iv o s o cu a n t it a t iv o s , d e s cr ip t iv o s o a n a lít ico s .
Es t a s i n v e s t i g a c i o n e s s o n i m p o r t a n t e s p o r q u e p e r m i t e n d e t e c t a r lo s
e fe ct o s t e r a t o g é n i c o s q u e n o s e p u e d e n r e a l i z a r , p o r r a z o n e s é t i c a s ,
e n u n g r u p o c o n t r o l ; s e d e t e c t a n lo s e fe ct o s a d v e r s o s q u e o c u r r e n e n
u n p a c i e n t e d e c a d a 5 ,0 0 0 , y a q u e lo s g r u p o s d e lo s e n s a y o s c l í n i c o s
m u y d ifícilm e n t e - s i n o e s q u e p r á ct ica m e n t e n u n c a - p u e d e n t e n e r
gr u p o s d e e s t a s d im e n s io n e s y , p o r ú lt im o , o b s e r v a n l a e fe ct iv id a d y
e l r ie s go e n c o n d i c i o n e s r e a le s y n o e n c o n d i c i o n e s c o n t r o l a d a s c o m o
e s e l ca s o d e la s d i s t i n t a s fa s e s d e lo s e n s a y o s c l í n i c o s .
L a f a r m a c o e p i d e m i o l o g í a e s ú t il p a r a q u e e l m é d i c o , lo s p a c i e n -
t e s , la s a u t o r i d a d e s s a n i t a r i a s y l a s o c i e d a d e n g e n e r a l t e n g a n u n co -
n o c i m i e n t o m á s c o m p l e t o s o b r e lo s e fe ct o s t e r a p é u t i c o s y lo s e fe ct o s
a d v e r s o s d e u n m e d i c a m e n t o e n c o n d i c i o n e s r e a le s . Lo s b e n e ficio s
p r i n c i p a l e s d e l a f a r m a c o e p i d e m i o l o g í a s o n : e s t i m a c i ó n d e lo s b e n e -
ficio s y e s t i m a c i ó n d e lo s r ie s go s d e l a u t i l i z a c i ó n d e u n d e t e r m i n a d o
m e d i c a m e n t o ; co n s e jo a lo s p a c i e n t e s , d o n d e e l m á s f r e c u e n t e e s e l
d e l r ie s go t e r a t o g é n i c o p r o p o r c i o n a d o a l a e m b a r a z a d a ; t o m a d e d e -
c i s i ó n d e r e t i r a r u n f á r m a c o d e l m e r c a d o p o r r ie s go s m a y o r e s q u e lo s
b e n e ficio s ; d e t e r m in a ció n d e e s q u e m a s d e t r a t a m ie n t o ; i n f o r m a c i ó n
d e b a s e p a r a n u e v a s in d ica cio n e s t e r a p é u t ica s d e l fá r m a co ; in fo r m a -
c i ó n d e b a s e p a r a lo s e s t u d i o s e n f a r m a c o e c o n o m í a ; i n f o r m a c i ó n d e
b a s e p a r a e s t u d io s e xp e r im e n t a le s .

Far macovigilancia

E s t a d i s c i p l i n a s u r ge e n lo s a ñ o s s e s e n t a c o m o c o n s e c u e n c i a d e l a
d e t e c c i ó n d e lo s e fe ct o s t e r a t o g é n i c o s d e l a t a l i d o m i d a ( fo co m e lia ) e n
e l fe t o , q u e s e p r e s e n t a r o n e n e l a ñ o 1 9 5 6 . Es t a r a m a d e l a f a r m a c o -
l o g í a e s t u d i a lo s e fe ct o s i n d e s e a b l e s d e lo s f á r m a c o s , e n p a r t i c u l a r d e
a q u e llo s q u e y a s e e n cu e n t r a n a la v e n t a a l p ú b lico . La Or ga n iz a ció n
M u n d i a l d e l a S a l u d ( OMS) d e fin e c o m o R e a c c i ó n A d v e r s a M e d i c a -
m e n t o s a ( RAM) a t o d a a q u e l l a r e a c c i ó n q u e e s p e r j u d i c i a l e i n d e s e a -

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 201

 b l e y q u e s e p r e s e n t a a l a s d o s is n o r m a l m e n t e u t i l i z a d a s e n l a e s p e -
cie h u m a n a , c o n fin e s p r o f i l á c t i c o s , d i a g n ó s t i c o s ; t e r a p é u t i c o s o p a r a
m o d i f i c a r u n a f u n c i ó n fis io ló gica ( OMS, 1 9 6 8 ) . L a f a l l a t e r a p é u t i c a e s
t o d a a q u e l l a n o t i f i c a c i ó n e n l a q u e n o s e lo gr e e l e fe ct o t e r a p é u t i c o
e n e l p a cie n t e a d o s ifica cio n e s a d e cu a d a s , co n c u m p l i m i e n t o d e l a
p r e s c r i p c i ó n e n l a e s p e cie h u m a n a , c o n fin e s p r o f i l á c t i c o s , d i a g n ó s -
t ico s t e r a p é u t i c o s o p a r a m o d i f i c a r u n a f u n c i ó n fis io ló gica . E n l a fa r -
m a c o v i g i l a n c i a s e n o t i f i c a , r e g i s t r a y e v a l ú a s i s t e m á t i c a m e n t e a la s
RAM c o n e l o b je t o d e d e t e r m i n a r s u f r e c u e n c i a , g r a v e d a d e i n c i d e n c i a
p a r a p r e v e n i r s u a p a r i c i ó n ( De fin ició n d e l a O M S d e s d e 1 9 6 8 ) .
Lo s e fe ct o s s e c u n d a r i o s a d v e r s o s s e c l a s i f i c a n e n d o s gr a n d e s
g r u p o s : lo s d e t ip o A ( a u g m e n t e d ) q u e s o n la s r e a c c i o n e s s e c u n d a r i a s
q u e s e e s p e r a n d e b id o a l m e c a n i s m o d e a c c i ó n d e l m e d i c a m e n t o , y
lo s d e l t i p o B ( b iz a r r é ) q u e e n t e o r í a n o t i e n e n r e l a c i ó n c o n e l m e c a -
n i s m o d e a c c i ó n d e l m e d i c a m e n t o y q u e , p o r lo t a n t o , n o s o n e s p e r a d a s ,
s o n id io s in cr á s ica s ( n o d e p e n d ie n t e s d e l a d o s is ) y ge n e r a lm e n t e n o s o n
r e p r o d u cib le s e n a n i m a l e s d e e x p e r i m e n t a c i ó n .
Lo s a n á l i s i s q u e s e r e a l i z a n e n f a r m a c o v i g i l a n c i a t i e n e n c o m o
o b je t iv o d e t e c t a r y v a l o r a r la s r e a c c i o n e s a d v e r s a s d e b id a s a l a u t i l i -
z a ció n a gu d a o cr ó n ica d e u n f á r m a c o d e t e r m in a d o , t a n t o e n p o b la -
cio n e s e n t e r a s c o m o e n g r u p o s d e p a c i e n t e s c o n t r a t a m i e n t o s e s p e -
cífico s , p r o c u r a i d e n t i f i c a r lo s e fe ct o s s e c u n d a r i o s a d v e r s o s q u e n o
f u e r o n d e t e ct a d o s e n lo s e s t u d i o s c l í n i c o s , d e b i d o a l c o r t o p l a z o e n
q u e s e r e a l i z a n é s t o s y a l a m u e s t r a l i m i t a d a d e s u je t o s e n e l e s t u d i o ;
e s t i m a e l r ie s go d e lo s p a c i e n t e s q u e c o n s u m e n e l f á r m a c o ; t r a t a d e
d e t e c t a r lo s fa ct o r e s q u e p u d i e r a n e n u n m o m e n t o d e t e r m i n a d o a u -
m e n t a r e l r ie s go ; p r o p o n e m e d i d a s p a r a r e d u c i r l a i n c i d e n c i a d e lo s
e fe ct o s s e c u n d a r i o s e i n f o r m a a lo s p r o f e s i o n a l e s d e l a s a l u d , i n s t i -
t u c i o n e s , p ú b l i c o y a u t o r i d a d e s s a n i t a r i a s s o b r e lo s r e s u l t a d o s d e lo s
e s t u d io s .
P a r a l o g r a r s u fin a lid a d , l a f a r m a c o v i g i l a n c i a s e v a l e d e d iv e r s o s
t ip o s d e e s t u d i o s : ca s o s c l í n i c o s , s e r ie s d e c a s o s , e s t u d i o s o b s e r v a -
c i o n a l e s ( t r a n s v e r s a le s , d e c o h o r t e y d e ca s o c o n t r o l ) ; m e t a - a n á l i s i s ;
n o t ifica ció n v o lu n t a r ia ; m o n it o r iz a ció n in t e n s iv a d e p a cie n t e s h o s p i-
t a l i z a d o s ; m o n i t o r i z a c i ó n d e a c o n t e c i m i e n t o s liga d o s a l a p r e s c r i p -
ció n ; e s t u d io s d e fa r m a co v igila n cia p o s co m e r cia liz a ció n y fu s ió n d e
r e gis t r o s c l í n i c o s .
En lo s ca s o s c l í n i c o s , c o m u n i c a n e fe ct o s t ó x i c o s o e l gr a d o d e
e fe ct o t e r a p é u t i c o d e u n d e t e r m i n a d o f á r m a c o . L a u t i l i d a d m á s i m -
p o r t a n t e d e e s t o s e s t u d i o s e s e l h e c h o d e q u e p e r m i t e s o s p e c h a r e fe c-
t o s a d v e r s o s d e u n m e d ica m e n t o y , p o r e n d e , d a r la p a u t a p a r a e s t u -
d io s m á s e l a b o r a d o s e n l a c o n f i r m a c i ó n d e t a le s e fe ct o s . E n la s s e r ie s
d e ca s o s , s e p u e d e l l e g a r a d e f i n i r u n p e r f i l d e lo s e fe ct o s s e c u n d a -
r io s o d e l a e fica cia t e r a p é u t i c a d e l f á r m a c o . Lo s e s t u d i o s d e c o h o r t e
q u e p u e d e n s e r p r o s p e c t i v o s o r e s t r o s p e c t i v o s a n a l i z a n lo s e fe ct o s
s e c u n d a r i o s a d v e r s o s q u e p r e s e n t a n lo s p a c i e n t e s a u n d e t e r m i n a d o
m e d i c a m e n t o . P o r e l c o n t r a r i o , e n lo s e s t u d i o s d e ca s o c o n t r o l d o n d e
s e o b s e r v a u n e fe ct o s e c u n d a r i o a d v e r s o s e t r a t a d e i d e n t i f i c a r q u é
f á r m a c o e s e l r e s p o n s a b l e ; e s t a cla s e d e e s t u d i o s h a m o s t r a d o s u u t i -
l i d a d e n la s r e a c c i o n e s a d v e r s a s d e c o n s i d e r a c i ó n q u e s e p r e s e n t a n
co n b a ja fr e cu e n cia . En e l m e t a -a n á lis is , u n m i s m o e s t u d io e s lle v a d o
a c a b o e n c e n t r o s d ife r e n t e s p a r a c o m p a r a r r e s u l t a d o s e n t r e d i c h o s
ce n t r o s y t e n e r u n a m u e s t r a m á s gr a n d e d e p a cie n t e s ; s in e m b a r go ,
a lgu n o s a u t o r e s r e s t a n co n fia b ilid a d a e s t e t ip o d e e s t u d io s d e b id o a
q u e e l c o n t r o l d e la s d i v e r s a s v a r i a b l e s p u e d e d i f e r i r d e c e n t r o a c e n -
t r o y a f e c t a r lo s r e s u l t a d o s . L a n o t i f i c a c i ó n v o l u n t a r i a e s u n m é t o d o

202 FARMACOLOGÍA GENERAL

u t i l i z a d o p o r l a O M S p a r a l a d e t e c c i ó n p r e c o z d e e fe ct o s a d v e r s o s .
En e l m o n it o r e o d e a co n t e cim ie n t o s liga d o s a l a p r e s cr ip ció n , s e p id e
a lo s p a c i e n t e s q u e r e p o r t e n t o d o s lo s a c o n t e c i m i e n t o s a n o r m a l e s
d u r a n t e e l t r a t a m i e n t o . Lo s e s t u d i o s d e f a r m a c o v i g i l a n c i a p o s c o m e r -
c i a l i z a c i ó n s o n lo s q u e r e a l i z a n la s e m p r e s a s f a r m a c é u t i c a s . E n l a
f u s i ó n d e r e gis t r o s c l í n i c o s s e u n e l a i n f o r m a c i ó n o b t e n i d a d e l m e d i -
ca m e n t o in t r a y e xt r a -h o s p it a la r ia m e n t e .
H a s t a e l m o m e n t o , la s r e a c c i o n e s a d v e r s a s m e d i c a m e n t o s a s q u e
s e r e p o r t a n co n m á s fr e cu e n cia s o n a q u e lla s q u e s e p r e s e n t a n co n e l
u s o d e m e d ica m e n t o s ca r d io v a s cu la r e s , p s ico fá r m a co s , i n m u n o s u -
p r e s o r e s , a n t in e o p lá s ico s , a n t ico n v u ls iv o s , a n t ico a gu la n t e s , d iu r é t i-
co s , a l g u n o s a n t i b i ó t i c o s c o m o l a v a n c o m i c i n a y a n a l g é s i c o s .

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 203

Bi b l i o gr a fí a

B o u r i n M . , Jo llie t P. ( 1 9 9 9 ) . P h a r m a c o l o g i e Ge n é r a le e t Pr a t iqu e (3 e m e
e <±) .
P a r ís : E l l i p s e s .

B r o d y T. M . , L a m e r J., M i n n e m a n K. P. ( 1 9 9 8 ) . H u m a n P h a r m a c o l o g y ,
M o l e c u l a r t o C l i n i c a l ( 3 e d .) . St . L o u i s , M i s s o u r i : M o s b y .
a

Fa r m a co e p id e m io lo g ía w w w .d m s gb c.s ld .cu / fa r m a .h t m l

Fa r m a co vig ila n cia . w w w .gct h -s id a / o r g / fa r m a co v igila n cia .h t m

Fló r e z J. ( 2 0 0 0 ) . Fa r m a co lo g ía H u m a n a ( 3 e d .) . B a r c e l o n a : M a s s o n .
a

in fo r m a ció n G e n e r a l so b r e F a r m a c o v i g i l a n c i a . w w w .icf.u a b .e s / fa r m a v igi-

la / p r e s e n t a _e .h t m

K a t z u n g B. G. ( 2 0 0 2 ) . Fa r m a co lo g ía Bá sica y Clín ica (8 a v a

e d .) . D.F.: M a -
n u a l Mo d e r n o .

L a p o r t e J. R. N o c i o n e s d e Fa r m a co e co n o m ía . P r i n c i p i o s Bá s ico s d e I n v e s t i g a -
ció n Clín ica . w w w . i c f . u a b . e s / l l i b r e / C a p - 8 . h t m .

L u c e B. R. ( 1 9 9 8 , A p r - J u n ) . P h a r m a c o e c o n o m i c s a n d M a n a g e d c a r e - M e t h o -
d o l o g i c a n d P o l i c y ís s u e s . M e d i c a l D e c i s i ó n M a k i n g , 2 ( 1 8 ) , 5 4 -5 1 1 .

L ü l l m a n H . , M o h r K. M . , Zie gle r A . ( 1 9 9 5 ) . At la s d e Po ch e d e Ph a r m a co lo -
g i e . P a r is : F l a m m a r i o n .

P a ge C. P., C u r t i s M . J. e t a l. ( 1 9 9 9 ) . P h a r m a c o l o g i e In t é g r é e . P a r is : B r u x e -
l l e s , De Bo e k .

R a n g H . P., D a l e M . M . , Rit t e r J. M . ( 1 9 9 9 ) . P h a r m a c o l o g y ( 4 e d .) . L o n -
a

d o n : C h u r c h i l l Liv in gs t o n e .

R e s i d e n c i a Fa r m a cé u t ica , h t t p : / / m e m b r s .t r ip o d .co m / r s id e n cia _fa r m a -

cia / fa r m a co v igila n cia .h t m .
 I n t r o d u ct i o n La d e fin it io n m a s d e s cr ip t iv a d e t o xico lo gia e s e l e s t u d io d e lo s e fe c-
a l a t oxicologia t o s a d v e r s o s d e lo s a ge n t e s fis ico s o q u im ico s e n lo s s e r e s v iv o s . Es t o s
e fe ct o s p u e d e n p r e s e n t a r s e d e d iv e r s a s fo r m a s , d e s d e la m u e r t e i n -
m e d ia t a h a s t a lo s ca m b io s s u t ile s , d e t e ct a d o s m e s e s o a n o s d e s p u e s ,
q u e p u e d e n o cu r r ir a v a r io s n iv e le s ( t is u la r , ce lu la r o m o le cu la r ) d e n -
t r o d e l o r ga n is m o . El t o xico lo go , p o r lo t a n t o , e xa m in a la n a t u r a le z a
d e lo s e fe ct o s a d v e r s o s y e v a lu a la p r o b a b ilid a d d e s u o cu r r e n cia .
La s a r e a s d e e s t u d io d e la t o xico lo gia p u e d e n cla s ifica r s e e n t r e s
ca t e go r ia s ge n e r a le s : d e s cr ip t iv a , m e ca n is t ica y r e gu la t o r ia . La t o xi-
co lo gia d e s cr ip t iv a e v a lu a la t o xicid a d d e la s s u s t a n cia s a t r a v e s d e
p r u e b a s a p r o p ia d a s e n a n im a t e s d e e xp e r im e n t a t io n . La t o xico lo -
gia m e ca n is t ica s e r e la cio n a co n la id e n t ifica t io n y co m p r e n s io n d e
lo s m e ca n is m o s ce lu la r e s , b io q u im ico s y m o le cu la r e s m e d ia n t e lo s
cu a le s s e e je r ce e l e fe ct o t o xico . La t o xico lo gia r e gu la d o r a d ict a m in a
a ce r ca d e l n iv e l d e r ie s go d e u n co m p u e s t o p a r a p e r m it ir s u u s o o
p r e s e n cia e n u n s it io d a d o o p a r a u n p r o p o s it o e s t a b le cid o . Ad e m a s
d e e s t a s ca t e go r ia s , e xis t e n o t r a s a r e a s e s p e cia liz a d a s d e la t o xico -
lo gia t a le s co m o : fo r e n s e , clin ica , v e t e r in a r ia , in d u s t r ia l, a m b ie n t a l,
e n tre o tras.

Defin ici o n e s d e co n c e p t o s

La t e r m in o lo gia p a r a lo s m a t e r ia le s q u e ca u s a n e fe ct o s t o xico s s e
u t iliz a d e m a n e r a h e t e r o ge n e a e n la lit e r a t u r a . Lb s t e r m in o s m a s co -
m u n e s s o n t o xico , t o xin a , v e n e n o y xe n o b io t ico , q u e e n o ca s io n e s s e
u t iliz a n in d is t in t a m e n t e y , s in e m b a r go , p r e s e n t a n d ife r e n cia s s u t i-
le s e n t r e e llo s .
Un xe n o b io t ico e s u n a s u s t a n cia e xo ge n a in co r p o r a d a a l o r ga n is -
m o y q u e p u e d e p r o d u cir e fe ct o s b e n e fico s o t o xico s . Lo s t o xico s p u e -
d e n s e r d e fin id o s co m o cu a lq u ie r a ge n t e fis ico , q u im ico o b io lo gico
ca p a z d e p r o d u cir u n a r e s p u e s t a n o civ a e n u n s is t e m a b io lo gico . Su s
e fe ct o s p u e d e n s e r d e v a r io s t ip o s ( a gu d o s , cr o n ico s , e t c.) . La s t o xin a s
s o n p r o t e in a s e s p e cifica s p r o d u cid a s p o r o r ga n is m o s v iv o s ( b o t u lin ica ,
t e t a n ica , e t c.) y la m a y o r ia ge n e r a e fe ct o s in m e d ia t o s . Lo s v e n e n o s s o n
t o xico s q u e ca u s a n la m u e r t e o e n fe r m e d a d in m e d ia t a cu a n d o s o n
in t r o d u cid o s a l o r ga n is m o e n ca n t id a d e s m u y p e q u e n a s .
El co n ce p t o d e t o xico s e co m p lica d e b id o a q u e v ir t u a lm e n t e
ca d a a ge n t e q u im ico o fis ico co n o cid o t ie n e e l p o t e n t ia l p a r a p r o d u cir

263
 d a h o o m u e r t e , cu a n d o e s t a p r e s e n t e e n u n a ca n t id a d s u ficie n t e e n e l
o r ga n is m o . A l r e s p e ct o , Pa r a ce ls o ( 1 4 9 3 -1 5 4 1 ) lo p r o p u s o s iglo s a t r a s :
la d o s is d ife r e n cia cu a n d o u n a s u s t a n cia p u e d e s e r u n r e m e d io o u n
t o xico . El e s p e ct r o d e la t o xicid a d ( d o s is t o xica s ) v a r ia e n t r e lo s d iv e r -
s o s co m p u e s t o s . Algu n o s r e q u ie r e n d o s is a lt a s , d e v a r io s gr a m o s p a r a
p r o v o ca r d a n o ( p o r e je m p lo : o xige n o , clo r u r o d e s o d io , e t a n o l) , m ie n -
t r a s q u e o t r o s p r o d u ce n la m u e r t e a d o s is d e m icr o gr a m o s ( e je m p lo s ,
t o xin a b o t u lin ica y d io xin a s ) . La d o s is e s la ca n t id a d d e s u s t a n cia q u e
s e a d m in is t r a e n u n s o lo m o m e n t o . Lo s p a r a m e t r o s m a s im p o r t a n t e s
p a r a ca r a ct e r iz a r la e xp o s it io n a lo s xe n o b io t ico s s o n : e l n u m e r o d e
d o s is , la fr e cu e n cia d e a d m in is t r a t io n y e l p e r io d o t o t a l d e l t r a t a -
m ie n t o . Ha y n u m e r o s o s t ip o s d e d o s is : d o s is d e e xp o s it io n , ca n t id a d
d e u n xe n o b io t ico p r e s e n t e e n e l a m b ie n t e ; d o s is a b s o r b id a , ca n t id a d
d e la d o s is d e e xp o s it io n q u e e n t r a a l o r ga n is m o ; d o s is a d m in is t r a -
d a , ca n t id a d a d m in is t r a d a o r a lm e n t e o p o r in y e ccio n ; d o s is t o t a l, la
s u m a d e t o d a s la s d o s is in d iv id u a t e s .

Do s i s-r e s p u e s t a

La r e la t io n d o s is -r e s p u e s t a e s u n co n ce p t o fu n d a m e n t a l e n t o xico lo gia .
Co r r e la cio n a la e xp o s it io n y e l e s p e ct r o d e e fe ct o s p r o d u cid o s . Ge n e r a l-
m e n t e , a m a y o r d o s is m a y o r s e v e r id a d e n la r e s p u e s t a . Co n e l co n o ci-
m ie n t o d e la r e la t io n d o s is -r e s p u e s t a : 1) s e e s t a b le ce la ca u s a lid a d d e
q u e e l a ge n t e t o xico h a in d u cid o e l e fe ct o o b s e r v a d o , 2 ) s e e s t a b le ce la
d o s is m in im a p a r a q u e s e p r e s e n t e u n e fe ct o in d u cid o y 3 ) s e d e t e r m in a
la t a s a a la cu a l s e a cu m u la e l d a n o ( p e n d ie n t e d e la r e la t io n d o s is -r e s -
p u e s t a ) . De n t r o d e u n a p o b la cio n , la m a y o r ia d e la s r e s p u e s t a s a u n t o xi-
co s o n s im ila r e s ; s in e m b a r go , h a y in d iv id u o s s u s ce p t ib le s e in d iv id u o s
r e s is t e n t e s . La gr a fica d e la s r e s p u e s t a s in d iv id u a t e s p u e d e m o s t r a r s e
co m o u n a cu r v a ga u s s ia n a d e d is t r ib u t io n e s t a n d a r ( figu r a 1 4 -1 ) .

Muchos

Media Respuesta a la m isma dosis Severa

Figu ra 1 4 -1 . Gra fica d e re s p u e s tas in d iv id u a le s a u n a m is m a d o sis to xico lo gica .

G a s ifi c a t i o n d e lo s a ge n t e s t oxico s

Lo s a ge n t e s t o xico s p u e d e n s e r cla s ifica d o s d e d ife r e n t e s m a n e r a s

y d e fin ir s e e n m a s d e u n a d e e lla s : e n t e r m in o s d e s u o r ga n o b ia n co
( cu e r p o e n t e r o -s is t e m ico s - h iga d o , r ih o n , s is t e m a h e m a t o p o y e t ico ,
e t c.) , u s o ( p la gu icid a , s o lv e n t e , a d it iv o a lim e n t icio , e t c.) , o r ige n ( a n i-
m a l, v e ge t a l, m in e r a l) y e fe ct o s p r o d u cid o s ( ca n ce r , m u t a t io n , d a n o
h e p a t ico , e t c.) . Ta m b ie n p u e d e n s e r cla s ifica d o s d e a cu e r d o a s u e s -

264 FARMACOLOGIA GENERAL

t a d o fis ico ( ga s , p o lv o , liq u id o ) , co m p o s it io n y e s t a b ilid a d q u im ica
( o r ga n ico s , in o r ga n ico s , e xp lo s iv o s , fla m a b le s , e t c.) , p o t e n cia l t o xi-
co ( e xt r e m a d a m e n t e t o xico , m u y t o xico , lige r a m e n t e t o xico , e t c.) .
Sin e m b a r go , lo s s is t e m a s d e cla s ifica cio n m a s u t ile s s o n lo s q u e
co n s id e r a n t a n t o la s p r o p ie d a d e s q u im ica s y b io lo gica s d e u n a ge n -
t e y la s ca r a ct e r is t ica s d e e xp o s it io n .

C a r a ct er ist ica s d e la e x p o s i t i o n a lo s a ge n t e s t oxico s

La t o xicid a d d e u n a ge n t e q u im ico s o la m e n t e s e p r o d u ce cu a n d o
e l a ge n t e o s u p r o d u ct o m e t a b o lico a lca n z a n lo s s it io s d e a ct io n e n
e l o r ga n is m o , a u n a co n ce n t r a t io n y p o r e l t ie m p o s u ficie n t e p a r a
p r o d u cir la m a n ife s t a t io n t o xica . La m a y o r ia d e lo s xe n o b io t ico s s e
d is t r ib u y e n e n e l o r ga n is m o y a m e n u d o s o lo a fe ct a n o r ga n o s b la n -
co s e s p e cifico s . Ot r o s , s in e m b a r go , p u e d e n d a n a r cu a lq u ie r ce lu la
o t e jid o q u e co n t a ct e n .
Lo s o r ga n o s b la n co s q u e p u e d e n s e r a fe ct a d o s v a r ia n d e p e n -
d ie n d o d e la d o s is y la r u t a d e e xp o s it io n , p o r e je m p lo e l b ia n co
p a r a e l b e n ce n o e n u n a e xp o s it io n a gu d a e s e l s is t e m a n e r v io s o
ce n t r a l, p e r o d e s p u e s d e la e xp o s it io n cr o n ica a fe ct a a l a m e d u la
o s e a . A s i , lo s p r in cip a le s fa ct o r e s d e t o xicid a d r e la cio n a d o s co n la
e xp o s it io n p a r a u n a ge n t e e s p e cifico s o n : la r u t a d e a d m in is t r a t io n
y la d u r a t io n y fr e cu e n cia d e la e xp o s it io n .

Rutas y sitios de exposition

La s p r in cip a le s r u t a s d e in gr e s o d e lo s xe n o b io t ico s e n e l o r ga n is -
m o s o n e l t r a ct o ga s t r o in t e s t in a l ( in ge s t io n ) , p u lm o n e s ( in h a la -
t io n ) , p ie l ( t o p ica , p e r cu t a n e a o d e r m ica ) y o t r a s r u t a s p a r e n t e r a l s
( d ife r e n t e s a l t u b o in t e s t in a l) . En fu n cio n d e s u v ia d e in gr e s o , e l
o r d e n a p r o xim a d o d e l a e fe ct iv id a d d e s ce n d e n t e d e u n a ge n t e t o xi-
co e s : r u t a in t r a v e n o s a , in h a la t o r ia , in t r a p e r it o n e a l, s u b cu t a n e a ,
in t r a m u s cu la r , in t r a d e r m ica , o r a l y d e r m a l. El v e h icu lo ( e l m a t e r ia l
e n e l q u e s e d is u e lv e e l q u im ico ) y o t r o s fa ct o r e s d e fo r m u la t io n
p u e d e n a lt e r a r m a r ca d a m e n t e la a b s o r cio n , lu e go d e la e xp o s it io n
a lo s xe n o b io t ico s .
La e xp o s it io n o cu p a cio n a l a lo s a ge n t e s t o xico s e s m a s fr e -
cu e n t e p o r l a in h a la t io n d e a ir e co n t a m in a d o y / o e l co n t a ct o d i -
r e ct o y p r o lo n ga d o d e la p ie l co n la s u s t a n cia , m ie n t r a s q u e e l e n -
v e n a m ie n t o a ccid e n t a l o s u icid a o cu r r e co n m a y o r fr e cu e n cia p o r
in ge s t io n .

Dur ation y fr ecuencia de la exposition

En lo s h u m a n o s , l a fr e cu e n cia y d u r a t io n d e la e xp o s it io n a lo s xe -
n o b io t ico s u s u a lm e n t e n o s e d e fm e n co n cla r id a d , co m o e n lo s e s -
t u d io s co n t r o la d o s e n a n im a le s d e e xp e r im e n t a t io n . A s i , la s e xp o -
s icio n e s la b o r a le s o a m b ie n t a le s p u e d e n s e r d e s cr it a s co m o a gu d a s
( p o r u n s o lo in cid e n t e ) , s u b cr o n ica s ( o cu r r e n r e p e t id a m e n t e p o r s e -
m a n a s o m e s e s ) o cr o n ica s ( p o r v a r io s m e s e s o a n o s ) . En a n im a le s
e xp e r im e n t a le s , la e xp o s it io n s e d iv id e e n cu a t r o ca t e go r ia s : a gu d a
( e xp o s it io n u n ica p o r m e n o s d e 2 4 h o r e p e t id a p a r a co m p u e s t o s
lige r a m e n t e t o xico s o n o -t o xico s d e n t r o d e e s t e p e r io d o ) , s u b a gu d a
( e xp o s it io n r e p e t id a p o r u n m e s o m e n o s ) , s u b cr o n ica (1 a 3 m e s e s )
y cr o n ica ( m a s d e 3 m e s e s ) .

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA 265

 F a ct or e s q u e i n fl u y e n e n l a t o xicid a d

En ge n e r a l, la t o xicid a d d e u n a s u s t a n cia d e p e n d e d e lo s igu ie n t e :

fo r m a y a ct iv id a d q u im ica in h e r e n t e , d o s is ( e s p e cia lm e n t e la r e la -
t io n d o s is -t ie m p o ) , r u t a d e e xp o s it io n , e s p e cie , s e xo , ca p a cid a d d e
a b s o r cio n , e xcr e t io n , p r e s e n cia d e o t r o s q u im ico s .
La fo r m a d e u n a s u s t a n cia e s e s p e cia lm e n t e im p o r t a n t e p a r a lo s
e le m e n t o s m e t a lico s , p o r e je m p lo , Cr e s r e la t iv a m e n t e n o t o xico
3 +

m ie n t r a s q u e e l Cr * ca u s a co r r o s io n d e r m ica o n a s a l y ca n ce r p u lm o -
+

n a r . La a ct iv id a d q u im ica s e r e fie r e a l m e ca n is m o d e la a ct io n t o xica :

a lgu n a s s u s t a n cia s p u e d e n d a n a r r a p id a m e n t e a la s ce lu la s ( e je m -
p lo , e l cia n u r o s e u n e a la cit o cr o m o o xid a s a p r o d u cie n d o h ip o xia
ce lu la r y m u e r t e r a p id a ) , m ie n t r a s q u e o t r a s in t e r fie r e n s o la m e n t e
co n u n a fu n cio n ce lu la r ( e je m p lo , la n ico t in a s e u n e a lo s r e ce p t o r e s
n ico t in ico s d e la a ce t ilco lin a a lt e r a n d o la co n d u ct io n n e r v io s a ) .
La d o s is e s e l fa ct o r m a s im p o r t a n t e p a r a d e t e r m in a r s i u n a s u s -
t a n cia ge n e r a r a t o xicid a d a gu d a o cr o n ica . Vir t u a lm e n t e , t o d o s lo s
q u im ico s p u e d e n ge n e r a r t o xicid a d a gu d a cu a n d o s e a d m in is t r a n e n
gr a n d e s d o s is . A m e n u d o , lo s m e ca n is m o s d e t o xicid a d y lo s o r ga n o s
b la n co s p u e d e n s e r d ife r e n t e s p a r a la t o xicid a d a gu d a y la cr o n ica .
Po r o t r a p a r t e , a lgu n o s q u im ico s p u e d e n s e r a lt a m e n t e t o xico s p o r
u n a r u t a , p e r o n o p o r o t r a s ; p o r lo q u e la r u t a d e e xp o s it io n d e t e r m i-
n a d e m a n e r a im p o r t a n t e la t o xicid a d . Do s r a z o n e s p r in cip a le s s o n
la s d ife r e n cia s e n la a b s o r cio n y d is t r ib u t io n d e n t r o d e l o r ga n is m o .
Po r e je m p lo , lo s q u im ico s in ge r id o s , a l a b s o r b e r s e e n e l in t e s t in o , s e
d is t r ib u y e n p r im e r o e n e l h iga d o y p u e d e n s e r in m e d ia t a m e n t e d e -
t o xifica d o s , m ie n t r a s q u e s i s o n in h a la d o s e n t r a n in m e d ia t a m e n t e
a la cir cu la t io n ge n e r a l y p u e d e n d is t r ib u ir s e e n t o d o e l o r ga n is m o ,
a n t e s d e s e r d e t o xifica d o s p o r e l h iga d o .
Ad e m a s , la s r e s p u e s t a s t o xica s p u e d e n v a r ia r d e m a n e r a im p o r -
t a n t e d e p e n d ie n d o d e la e s p e cie , p r in cip a lm e n t e p o r la s d ife r e n cia s e n
e l m e t a b o lis m o y p o r la s d ife r e n cia s a n a t o m ica s o fis io lo gica s e n t r e
e lla s . A l r e s p e ct o , la s r a t a s n o p u e d e n v o m it a r y e xp u ls a r lo s t o xico s
a n t e s d e s e r a b s o r b id o s o ca u s a r ir r it a t io n , m ie n t r a s q u e lo s h u m a n o s y
lo s p e r r o s s i cu e n t a n co n e s t a ca p a cid a d . La t o xicid a d s e le ct iv a s e r e fie r e
a la s d ife r e n cia s e n t o xicid a d e n t r e d o s e s p e cie s e xp u e s t a s , lo q u e e s la
b a s e d e la e fe ct iv id a d d e lo s p la gu it id a s y lo s a n t ib io t ico s , p o r e je m p lo .
La e d a d y e l s e xo s o n fa ct o r e s im p o r t a n t e s e n la r e s p u e s t a a lo s
t o xico s . As i, a lgu n o s co m p u e s t o s s o n m a s t o xico s p a r a lo s in fa n t e s
o lo s a d u lt o s d e e d a d a v a n z a d a q u e p a r a lo s jo v e n e s ; e je m p lo d e e llo
s o n e l p a r a t io n y la s n it r o s a m in a s . Ot r o s e je m p lo s e n d ife r e n cia s p o r
s e xo s o n la s e n s ib ilid a d 1 0 v e ce s m a y o r d e la s r a t a s m a ch o s o b r e la s
h e m b r a s a l d a n o h e p a t ico p o r DDT, lo in v e r s o s u ce d e co n la t o xici-
d a d p r o d u cid a p o r e l p a r a t io n .
Pa r a q u e lo s xe n o b io t ico s p r o d u z ca n t o xicid a d s is t e m ica r e q u ie -
r e n s e r a b s o r b id o s . La t a s a y la m a gn it u d d e la a b s o r cio n p u e d e n
v a r ia r gr a n d e m e n t e d e p e n d ie n d o d e la fo r m a q u im ica y la r u t a d e
e xp o s it io n . Po r e je m p lo , e l e t a n o l e s fa cilm e n t e a b s o r b id o p o r e l t r a c-
t o ga s t r o in t e s t in a l, p e r o s e a b s o r b e p o co a t r a v e s d e la p ie l. La d is t r i-
b u t io n y e l s it io y t a s a d e e xcr e t io n a fe ct a n e n gr a n m e d id a la t o xi-
cid a d d e u n xe n o b io t ico . La a b s o r cio n y la d is t r ib u t io n s e r e la cio n a n
d e m a n e r a e s t r e ch a co n la lip o s o lu b ilid a d d e l a ge n t e q u im ico . La
p r e s e n cia d e o t r o s q u im ico s p u e d e d is m in u ir la t o xicid a d ( a n t a go n is -
m o ) , a d icio n a r m a s t o xicid a d ( a d it iv id a d ) o in cr e m e n t a r la m a s a lia
d e la s u m a in d iv id u a l d e la t o xicid a d d e ca d a u n o d e lo s co m p u e s -
t o s ( s in e r gis m o o p o t e n t ia t io n ) . Po r e je m p lo , e l a lco h o l in cr e m e n t a

266 FARMACOLOGlA GENERAL

e l e fe ct o d e p r e s o r d e l s is t e m a n e r v io s o d e v a r io s a n t ih is t a m in ico s
o s e d a n t e s , m ie n t r a s q u e lo s a n t id o t o s fu n cio n a n a n t a go n iz a n d o la
t o xicid a d d e u n v e n e n o .

Efect os t oxico s

Ge n e r a lm e n t e , lo s e fe ct o s t o xico s s e cla s ifica n d e a cu e r d o a l s it io

d o n d e e s t o s o cu r r e n . En a lgu n o s ca s o s , e l e fe ct o p u e d e o cu r r ir e n
u n s o lo s it io ( o r ga n o b ia n co e s p e cifico ) y e n t o n ce s s e p u e d e h a b la r
d e n e u r o t o xicid a d , h e p a t o t o xicid a d , n e fr o t o xicid a d , in m u n o t o xicid a d ,
t o xicid a d d e la s a n gr e o ca r d io v a s cu la r , t o xicid a d d e r m a l/ o cu la r , t o xi-
cid a d ge n e t ica ( ce lu la s ge r m in a le s ) , t o xicid a d r e s p ir a t o r ia y t o xici-
d a d r e p r o d u ct iv a , p r in cip a lm e n t e .
En o t r o s ca s o s , lo s e fe ct o s t o xico s p u e d e n o cu r r ir e n v a r io s s i-
t io s , s e h a b la e n t o n ce s d e t o xicid a d s is t e m ica . So n t ip o s d e t o xici-
d a d s is t e m ica : a ) la t o xicid a d a gu d a o cu r r e ca s i in m e d ia t a m e n t e
( h o r a s / d ia s ) d e s p u e s d e u n a e xp o s it io n , b ) la t o xicid a d s u b cr o n ica
r e s u lt a d e la e xp o s it io n r e p e t id a p o r v a r ia s s e m a n a s o m e s e s y c) la
t o xicid a d cr o n ica q u e r e p r e s e n t a u n d a n o a cu m u la t iv o a s is t e m a s
u o r ga n o s e s p e cin co s y lle v a d e m e s e s a a fio s e n m a n ife s t a r s e co m o
u n a e n fe r m e d a d clin ica r e co n o cid a . La t o xicid a d a gu d a y s u b cr o n i-
ca s o n e l p a t r o n co m u n d e e xp o s it io n p a r a a lgu n o s a ge n t e s a m b ie n -
t a le s y m e d ica m e n t o s . La ca r cin o ge n icid a d e s u n p r a ce s o co m p le jo
d e cr e cim ie n t o y d ife r e n cia cio n ce lu la r a n o r m a l q u e p u e d e lle v a r
a l ca n ce r . A l m e n o s s e h a n r e co n o cid o d o s e t a p a s d e e s t e p r o ce s o :
la i n i t i a t i o n e n la cu a l u n a ce lu la n o r m a l s u fr e ca m b io s ir r e v e r s i-
b le s y la p r o m o t io n e n e t a p a e n la q u e la s ce lu la s s o n e s t im u la d a s
p a r a p r o gr e s a r h a cia e l ca n ce r . Lo s a ge n t e s q u im ico s p u e d e n a ct u a r
co m o in icia d o r e s o p r o m o t o r e s . U n t u m o r e s s im p le m e n t e u n cr e -
cim ie n t o ce lu la r in co n t r o la d o . Lo s t u m o r e s b e n ign o s cr e ce n e n e l
s it io d e o r ige n , n o in v a d e n t e jid o s a d y a ce n t e s y ge n e r a lm e n t e s o n
t r a t a b le s . Lo s t u m o r e s m a lign o s ( ca n ce r ) in v a d e n lo s t e jid o s a d y a -
ce n t e s o m igr a n a s it io s d is t a n t e s ( m e t a s t a s is ) , s o n m a s d ificile s d e
t r a t a r y a m e n u d o ca u s a n la m u e r t e .
La t o xicid a d d e l d e s a r r o llo s e r e la cio n a co n lo s e fe ct o s n o ci-
v o s p r o d u cid o s p o r la s s u s t a n cia s q u im ica s s o b r e lo s s e r e s e n ge s -
t a t io n ( e m b r io n o fe t o ) . Pu e d e ge n e r a r s e p o r la e xp o s it io n a lo s
t o xico s d e cu a lq u ie r a d e lo s p a d r e s a n t e s d e la co n ce p t io n o d e la
m a d r e y s u e m b r io n -fe t o e n d e s a r r o llo . Lo s t ip o s b a s ico s e n q u e s e
d iv id e la t o xicid a d d e l d e s a r r o llo s o n : e m b r io le t a lid a d , fa lla p a r a
co n ce b ir , a b o r t o e s p o n t a n e o ; e m b r io t o xicid a d , r e t a r d o e n e l cr e ci-
m ie n t o ge n e r a l o e n o r ga n o s o s is t e m a s e s p e cin co s ; t e r a t o ge n ici-
d a d , co n d icio n e s ir r e v e r s ib le s q u e d e ja n d e fe ct o s p e r m a n e n t e s a l
n a cim ie n t o .
La t o xicid a d ge n e t ica r e s u lt a d e l d a n o a l D N A y a la e xp r e s io n ge -
n ica a lt e r a d a . Es t e p r o ce s o s e co n o ce co m o m u t a ge n e s is . El ca m b io
ge n e t ico e s co n o cid o co m o m u t a t i o n y e l a ge n t e ca u s a n t e co m o
m u t a ge n o . Exis t e n t r e s t ip o s d e ca m b io s ge n e t ico s : 1 ) m u t a t i o n
ge n e t ica , ca m b io e n la s e cu e n cia d e D N A d e n t r o d e u n ge n ; 2 ) a b e -
r r a t i o n cr o m o s o m ica , ca m b io s e n la e s t r u ct u r a d e l cr o m o s o m a y
3 ) a n e u p lo id ia / p o lip lo id ia , in cr e m e n t o o d e cr e m e n t o e n e l n u m e r o
d e cr o m o s o m a s . Si la m u t a t io n o cu r r e e n u n a ce lu la ge r m in a l, e l
e fe ct o s e h e r e d a ; n o h a y e fe ct o e n la p e r s o n a e xp u e s t a , s in o q u e s e
t r a s la d a a la s ge n e r a cio n e s fu t u r a s . Si la m u t a t io n o cu r r e e n u n a
ce lu la s o m a t ica , p u e d e ca u s a r cr e cim ie n t o ce lu la r a lt e r a d o ( co m o e l
ca n ce r ) o m u e r t e ce lu la r ( t e r a t o ge n e s is ) e n la p e r s o n a e xp u e s t a .

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA 267

 Principios del manejo de las intoxicaciones

Pa r a id e n t ifica r lo s s in t o m a s y s ign o s p r o d u cid o s p o r lo s t o xico s y

e s t a b le ce r la s m e d id a s d e t r a t a m ie n t o a p r o p ia d a s , e s fu n d a m e n t a l
a p lica r lo s p r in cip io s fa r m a co lo gico s b a s ico s . An a lice m o s e l s igu ie n -
t e ca s o : u n n ifio d e 5 a fio s d e e d a d in gr e s a in co n s cie n t e a u r ge n cia s
co n b r a d ica r d ia y d is m in u cio n d e la fr e cu e n cia r e s p ir a t o r ia ; s e i n -
fo r m a p o r p a r t e d e la m a d r e q u e a l e n t r a r a l b a n o e n co n t r o a s u h ijo
ju ga n d o co n a lgu n a s t a b le t a s y b e b ie n d o d e u n fr a s co co n ja r a b e ; e lla
le p r o v o co e l v o m it o y lo t r a s la d o in m e d ia t a m e n t e a l h o s p it a l. De s d e
e n t o n ce s , h a t r a n s cu r r id o ce r ca d e u n a h o r a y , a m it a d d e l ca m in o ,
e l n ih o e m p e z o a d o r m ir s e ; n o s e v e q u e e l b lis t e r d e la s t a b le t a s e s t e
a b ie r t o , e n ca m b io , e l fr a s co d e l ja r a b e , q u e co n t ie n e d e xt r o m e t o r fa -
n o , e s t a ca s i v a cio ; s e in d ica ca r b o n a ct iv a d o y n a lo xo n a .
La s o s p e ch a d e u n a in t o xica t io n s u r ge a l d e s cu b r ir la p o s ib le r e la -
t io n e n t r e u n a s e r ie d e m a n ife s t a cio n e s o b s e r v a d a s y la a d m in is t r a t io n
o e xp o s it io n a u n a s u p u e s t a s u s t a n cia q u im ica . En e s t e ca s o , la r e la -
t io n p a r e ce cla r a , n o o b s t a n t e , la in t e r p r e t a t io n d e lo s d a t o s clin ico s
y la s d e cis io n e s d e l t r a t a m ie n t o s o n a ct o s q u e d e b e n r e p r e s e n t a r u n
cu id a d o s o r a z o n a m ie n t o fa r m a co lo gico . Po r e je m p lo , la in co n s cie n cia ,
la b r a d ica r d ia y la d is m in u cio n d e la fr e cu e n cia r e s p ir a t o r ia p r o d u ci-
d a s p o r e l d e xt r o m e t o r fa n o s e d e b e n a q u e e s t e m e d ica m e n t o a ct u a
co m o d e p r e s o r d e l s is t e m a n e r v io s o ce n t r a l; s i b ie n s e u t iliz a co m o
a n t it u s ige n o p o r s u s a ccio n e s in h ib it o r ia s s o b r e e l ce n t r a d e la t o s , s u s
e fe ct o s n o s o n s e le ct iv o s y p u e d e n e xt e n d e r s e a o t r o s s is t e m a s , s o b r e
t o d o , cu a n d o la s d o s is in ge r id a s s o n a lt a s ; a d e m a s , e l h e ch o d e q u e e l
d e xt r o m e t o r fa n o s e a b s o r b a fa cilm e n t e ( la t e n cia d e 1 5 a 3 0 m in u t o s )
e xp lica la a p a r icio n r a p id a d e la s m a n ife s t a cio n e s ; p o r o t r a p a r t e , e l
e m p le o d e ca r b o n a ct iv a d o t ie n e co m o fm a lid a d e v it a r la a b s o r cio n d e l
m e d ica m e n t o y la a d m in is t r a t io n d e n a lo xo n a e s n e ce s a r ia , y a q u e e l
s it io e s p e cifico d e a ct io n d e lo s o p io id e s ( fa m ilia a la q u e p e r t e n e ce e l
d e xt r o m e t o r fa n o ) s o n lo s r e ce p t o r e s o p io id e s , y la n a lo xo n a e s u n a n -
t a go n is t a e s p e cifico q u e a y u d a s ign in ca t iv a m e n t e a r e v e r t ir lo s e fe ct o s
d e p r e s o r e s . De e s t a m a n e r a , a fin d e co n o ce r lo s p r in cip io s d e l m a n e jo
d e la s in t o xica cio n e s , d e b e e s t u d ia r s e :

1. La id e n t ifica t io n d e la s m a n ife s t a cio n e s a s o cia d a s a d e t e r m in a -

d a s s u s t a n cia s q u im ica s , co n b a s e e n e l co n o cim ie n t o t o xico d i-
n a m ico y t o xico cin e t ico ( s in d r o m e s t o xico s ) .
2. La s m e d id a s d e t r a t a m ie n t o q u e im p id e n la a b s o r cio n y / o fa v o -
r e ce n la e lim in a t io n d e lo s t o xico s , o q u e p e r m it e n r e v e r t ir s u s
a ccio n e s o e fe ct o s ( m e d id a s ge n e r a t e s y e s p e cifica s ) .

P o s t e r io r m e n t e , s e t r a t a r a n la s in t o xica cio n e s m a s fr e cu e n t e s
p o r m e d ica m e n t o s o p o r fa r m a co s d e a b u s o .

Sindr omes toxicos

Un s in d r o m e t o xico s e d e fin e co m o u n co n ju n t o d e h a lla z go s ( s in -

t o m a s , s ign o s , r e s u lt a d o s d e la b o r a t o r io o ga b in e t e ) q u e r e p r e s e n -
t a n lo s e fe ct o s p r o d u cid o s p o r u n a d e t e r m in a d a cla s e d e t o xico s .
Su p r e s e n cia e xige a l m e d ico id e n t ifica r m a n ife s t a cio n e s cla v e s e
in t e gr a r la s e n fu n cio n d e l co n o cim ie n t o fa r m a co lo gico . Po r e je m p lo ,
lo s h a lla z go s a la e xp lo r a t io n fis ica co m o h ip o t e n s io n , b r a d ica r d ia ,
h ip o v e n t ila cio n e h ip o t e r m ia s u gie r e n u n s in d r o m e t o xico d e d e p r e -
s io n d e l SNC o ca s io n a d o p r o b a b le m e n t e p o r e l e t a n o l, lo s o p io id e s

268 FARMACOLOGLA GENERAL

o la s b e n z o d ia ce p in a s ; lo s m e ca n is m o s q u e d a n lu ga r a e s t a s m a -
n ife s t a cio n e s p u e d e n s e r d ife r e n t e s , s e gu n la a ccio n e s p e cifica d e l
fa r m a co , p e r o e n co m u n m o d ifica n lo s s ign o s v it a le s d e u n a m is m a
fo r m a ; e n ca m b io , cu a n d o s e r e gis t r a h ip e r t e n s io n , t a q u ica r d ia , h i -
p e r v e n t ila cio n e h ip e r t e r m ia p u e d e t r a t a r s e d e u n s in d r o m e t o xico
d e e s t im u la cio n d e l SNC p r o v o ca d o p o r la co ca in a , la s a n fe t a m in a s
u o t r o s s im p a t ico m im e t ico s a t r a v e s d e m e ca n is m o s u n t a n t o d ife -
r e n t e s , p e r o q u e co n d u ce n a u n e v e n t o fin a l q u e e s e l a u m e n t o d e la
a ct iv id a d d e la s ca t e co la m in a s .
Au n q u e lo s s in d r o m e s t o xico s p u e d e n p r e d e cir s e co n b a s e e n e l
co n o cim ie n t o fa r m a co lo gico , a m e n u d o s e p r e s e n t a n d e fo r m a co n -
fu s a ; e je m p lo , b r a d ica r d ia e h ip e r t e n s io n . Es t o s e d e b e a q u e lo s fa r -
m a co s t ie n e n m a s d e u n m e ca n is m o d e a ccio n , o b ie n , la s in t o xica -
cio n e s s o n o ca s io n a d a s p o r v a r ia s s u s t a n cia s q u im ica s ; n o o b s t a n t e ,
la ca r a ct e r iz a cio n d e lo s s in d r o m e s t o xico s p e r m it e o r ie n t a r e l t r a t a -
m ie n t o in m e d ia t o d e l p a cie n t e a u n a n t e s d e id e n t ifica r e l o lo s a ge n -
t e s t o xico s ca u s a le s .

a ) D e p r e s i o n d e l SNC

Se d is t in gu e p o r la s s igu ie n t e s m a n ife s t a cio n e s : h ip o t e n s io n , b r a d i-

ca r d ia , h y p o v e n t ila t io n , h ip o t e r m ia , le t a r go o co m a , a t a xia e h ip o -
r r e fle xia . P r e d o m in a n la s a lt e r a cio n e s e n e l n iv e l d e co n cie n cia y lo s
e fe ct o s t o xico s d e p e n d e n p r o gr e s iv a m e n t e d e la d o s is : s e d a t io n , h ip -
n o s is , co m a y m u e r t e . De b e d ife r e n cia r s e d e ca u s a s n o t o xica s co m o
la s e n ce fa lo p a t ia s o la s h e m o r r a gia s in t r a cr a n e a le s .
Lo s fa r m a co s q u e p r o d u ce n d e p r e s io n d e l SNC co n m a s fr e cu e n -
cia s o n : d ia z e p a m , lo r a z e p a m , a lp r a z o la m ( b e n z o d ia ce p in a s , a go -
n is t a s ga b a e r gico s ) , m o r fm a , h e r o in a , d e xt r o p r o p o xife n o , d ife n o xi-
la t o , d e xt r o m e t o r fa n o ( a go n is t a s d e r e ce p t o r e s o p io id e s ) , e t a n o l,
m e t a n o l ( a lco h o le s , a ccio n e s ga b a e r gica s , o p io id e s y a lt e r a cio n e s
e n la m e m b r a n a n e u r o n a l) , p e n t o b a r b it a l, fe n o b a r b it a l ( b a r b it u r i-
co s , a go n is t a s ga b a e r gico s ) , im ip r a m in a , a m it r ip t ilin a ( a n t id e p r e -
s o r e s t r iciclico s , a ccio n e s a n t ih is t a m in ica s , e n e t a p a t a r d ia ) . Ot r o s :
fe n o t ia cin a s , b u t ir o fe n o n a s , a n t ico n v u ls iv e s , lit io , d igit a lico s , b lo -
q u e a d o r e s b e t a a d r e n e r gico s , h ip o glu ce m ia n t e s . La in t e n s id a d d e
lo s e fe ct o s t o xico s p u e d e v a r ia r , p o r e je m p lo , la d e p r e s io n r e s p i-
r a t o r ia e s m a s a ce n t u a d a co n lo s o p io id e s q u e co n la s b e n z o d ia ce -
p in a s ; a s im is m o , p u e d e n a co m p a n a r s e o t r o s d a t o s m a s o m e n o s
e s p e cin co s p a r a cie r t a s s u s t a n cia s , e je m p lo , lo s o p io id e s p r o d u ce n
m io s is , la s b e n z o d a ce p in a s n o ; lo s a n t id e p r e s iv o s s e d is t in gu e n p o r
t e n e r in icia lm e n t e a ccio n e s a n t ico lin e r gica s u o ca s io n a r a r r it m ia s .
Es t o s p e r file s u n t a n t o d ife r e n cia le s , s i s e d e t e ct a n , p u e d e n s e r d e
gr a n a y u d a e n e l d ia gn o s t ico .

b ) Excit a t io n d e l SNC

Se d is t in gu e p o r : t a q u ica r d ia , h ip e r t e n s io n a r t e r ia l, h ip e r v e n t ila cio n ,

h ip e r t e r m ia , co n v u ls io n e s , p s ico s is , a git a t io n m o t o r a . P r e d o m in a la
a lt e r a t io n e n e l co n t e n id o d e la co n cie n cia y lo s e fe ct o s t o xico s s e r e -
la cio n a n co n la d o s is : co n fu s io n , co n v u ls io n e s y d e lir io . De b e d e s ca r -
t a r s e la e s q u iz o fr e n ia o la s h e m o r r a gia s s u b a r a cn o id e a s . Es t e s in d r o -
m e p u e d e p r o d u cir s e fr e cu e n t e m e n t e p o r : co ca in a ( in h ib e r e ca p t u r a
d e a d r e n a lin a ) o a n fe t a m in a s ( a u m e n t a lib e r a t io n d e ca t e co la m in a s ) .
Ot r o s : t e o filin a , a n t ico lin e r gico s , a cid o lis e r gico , m e s ca lin a , m e t ilfe -
n id a t o . Pu e d e n e n co n t r a r s e d ife r e n cia s e n s u p r e s e n t a t io n , e je m p lo ,

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA 269

 la co ca in a t ie n d e a p r o v o ca r co n v u ls io n e s , m ie n t r a s q u e la s a n fe t a m in a s
ge n e r a n d e lir io , a u n q u e e s t o e s in cie r t o a d o s is a lt a s . La s ca r a ct e r is t ica s
d e o t r o s s in d r o m e s t o xico s s e p r e s e n t a n e n e l cu a d r o 1 4 -1 .

Sin dr om e Man ifestacion es clin ica s Agent es t oxicos

Co lin e r gico Mio s is , d ia fo r e s is , la gr im a cio n ,
h ip e r s a liv a cio n , b r o n co r r e a , b r a d ica r d ia ,
v o m it o , h ip e r p e r is t a lt is m o , d ia r r e a ,
in co n t in e n cia , p a r a lis is y fa s cicu la cio n e s
m u s cu la r e s .
An t ico lin e r gico Ta q u ica r d ia , h ip e r t e r m ia , m id r ia s is ,
h ip o m o t ilid a d in t e s t in a l, ile o p a r a lit ico ,
a lu cin a cio n e s , e n r o je cim ie n t o fa cia l,
s e q u e d a d d e p ie l y m u co s a s .
Ad r e n e r gico Ta q u ica r d ia , h ip e r t e n s io n , m id r ia s is ,
p ilo e r e ccio n , a r r it m ia s , p a r o ca r d ia co .
An t ia d r e n e r gico Br a d ica r d ia , h ip o t e n s io n p o s t u r a l.
In s e ct icid a s o r ga n o fo s fo r a d o s , ga s
n e r v io s o ( s a r in ) , b e t a n e co l, e d r o fo n io ,
fis o s t igm in a , a m a n i t a m u s c a r i a .
At r o p in a , d ife n o xila t o ,
a n t ih is t a m in ico s , e s co p o la m in a ,
a n t ie s p a s m o d ico s , a n t ip a r k in s o n ia n o s ,
ciclo p e jico s , fe n o t ia z in a s ,
a n t id e p r e s iv o s t r iciclico s .
Co ca in a , a n fe t a m in a s ,
fe n ilp r o p a n o la m in a .
Be t a b lo q u e a d o r e s .

Se r o t o n e r gico Fie b r e , a git a t io n , t e m b lo r , m io clo n o s , h ip e - Flu o xe t in a , p a r o xe t in a , s e r t r a lin a ,

r r e fle xia , a t a xia , in co o r d in a t io n , d ia fo r e s is ,
d ia r r e a .
Alu cin o ge n o Ta q u ica r d ia , d is r it m ia s , t a q u ip n e a ,
h ip e r t e n s io n , a lu cin a cio n e s u s u a lm e n t e
v is u a le s , d e s o r ie n t a cio n , r e a ct io n d e
p a n ico , p s ico s is , m id r ia s is , h ip e r t e r m ia .
Ab s t in e n cia De p r e s o r e s : d ia r r e a , a git a t io n m o t o r a ,
t e m b lo r e s ge n e r a liz a d o s , d ia fo r e s is ,
p a r e s t e s ia s , d o lo r a b d o m in a l.
Excit a d o r e s : d e p r e s io n , d e b ilid a d , fa t iga .
flu v o xa m in a , v e n la fa xin a .
Co ca in a , a n fe t a m in a s ,
a ir t ico lin e r gico s , m o n o xid o d e
ca r b o n o , e t a n o l, h id r o ca r b u r o s , a cid o
lis e r gico , m a r igu a n a , p e y o t e , h o n go s ,
fe n ciclid in a , p la n t a s .
De p r e s o r e s : m o r fin a , h e r o in a ,
n a lb u fin a , d e xt r o p r o p o xife n o .
Excit a d o r e s : co ca in a , a n fe t a m in a s .

Cu a d ro 1 4 -1 . Ca r a ct e r is t ica s p r in cip a le s d e a lgu n o s s in d ro m e s t o xico s .

Tratamiento

El m a n e jo i n i t i a l d e u n p a cie n t e in t o xica d o co n s is t e e n e l m a n t e -
n im ie n t o d e lo s s ign o s v it a le s , m a n t e n e r la p e r m e a b ilid a d d e la s
v ia s a e r e a s , la cir cu la t io n y l a d e s co n t a m in a cio n . De s d e e l p u n t o
d e v is t a fa r m a co lo gico , s e h a ce e n fa s is e n la s m e d id a s ge n e r a t e s y
e s p e cifica s .

Medidas generales de tratamiento

Lo s o b je t iv o s d e la s m e d id a s ge n e r a le s s o n : d is m in u ir la a b s o r cio n y
d is t r ib u t io n d e l t o xico , a s i co m o a u m e n t a r la e l i m i n a t i o n d e l t o xi-
co . Se r e fie r e n co m o m e d id a s ge n e r a le s d a d o q u e s o n u t ile s e n u n
gr a n n u m e r o d e in t o xica cio n e s . En ge n e r a l, e s t a n d e t e r m in a d a s p o r
la s p r o p ie d a d e s t o xico cin e t ica s d e lo s fa r m a co s y co n s t it u y e n , d e s -
p u e s d e l m a n t e n im ie n t o d e lo s s ign o s v it a le s , e l p a s o a s e gu ir e n e l
m a n e jo .

270 FARMACOLOGIA GENERAL

a) D i s m i n u c i d n d e l a a b s o r cio n
Em e s is : la in d u ct io n d e l v o m it o e s u t il d e n t r o d e la p r im e r a h o r a
d e s p u e s d e la in ge s t io n d e u n t o xico p o r v ia o r a l. Es t e in t e r v a lo
p u e d e s e r co r t o p a r a lo s t o xico s in ge r id o s e n fo r m a liq u id a . La
ip e ca cu a n a e s u n fa r m a co in d u ct o r e fica z , co n t ie n e u n a m e z -
cla d e a lca lo id e s ( ce fa e lin a y e m e t in a ) , s u a ccio n e s e s t im u la r
la z o n a d e q u im io r r e ce p t o r e s , s u la t e n cia e s d e 5 a 2 0 m in u t o s ,
e s in e fica z co n e l u s o p r e v io d e ca r b o n a ct iv a d o . La s d o s is s o n : 6
a 9 m e s e s d e e d a d t o m a r 5 m l; 9 a 1 2 , 1 0 m l ; d e 1 a 1 2 a fio s , 1 5
m l; m a y o r e s d e 1 2 a fio s o a d u lt o s , 3 0 m l . La s co n t r a in d ica cio n e s
s o n : e s t a d o d e co m a , co n v u ls io n e s , in ge s t io n d e s u s t a n cia ca u s -
t ica o h id r o ca r b u r o , m e n o r e s d e 6 m e s e s d e e d a d , h ip e r t e n s io n
in t r a cr a n e a l, e m b a r a z o .
L a v a d o gd s t r ico : s e u t iliz a u n ica m e n t e cu a n d o lo s b e n e ficio s s o n
m a y o r e s q u e lo s r ie s go s ; d e b e r e a liz a r s e d e n t r o d e la p r im e r a
h o r a d e s p u e s d e la in ge s t io n p o r v ia o r a l, a u n q u e e s m e n o s e fi-
ca z q u e la in d u ct io n d e l v o m it o . La s ca n t id a d e s d e liq u id o s u s a -
d a s v a r ia n , co m u n m e n t e s e e m p le a s o lu t io n s a lin a a 0 .9 % , 5 0 a
1 0 0 m l p o r la v a d o e n a d u lt o s o 5 m l/ k g e n n in o s . La s co n t r a in -
d ica cio n e s s o n s im ila r e s a la in d u ct io n d e e m e s is . En p a cie n t e s
co n co n v u ls io n e s o e n d e p r e s io n p u e d e in s t a la r s e , a d e m a s , u n a
ca n u la e n d o t r a q u e a l.
C a r b o n a ct iu a d o : e s t a in d ica d o d e n t r o d e la p r im e r a h o r a d e i n -
ge s t io n d e u n t o xico p o r v ia o r a l. El ca r b o n a ct iv a d o a d s o r b e la
m o le cu la d e l t o xico e n s u s u p e r ficie e in t e r r u m p e la a b s o r cio n
y la cir cu la t io n e n t e r o h e p a t ica . De b e n m e z cla r s e 2 5 g d e ca r -
b o n a ct iv a d o e n 1 0 0 m l d e a gu a y a d m in is t r a r s e p o r v ia o r a l o
m e d ia n t e s o n d a n a s o ga s t r ica , la p r o p o r t io n o p t im a e s d e 1 0 / 1
( ca r b o n / t o xico ) , s i s e d e s co n o ce la ca n t id a d in ge r id a d e l t o xico s e
r e co m ie n d a d e 0 .5 a 1 g/ kg d e p e s o co r p o r a l. La ca p a cid a d d e a d -
s o r cio n p a r a a lgu n o s fa r m a co s e s (g/ lOOg ca r b o n ) : im ip r a m in a ,
1 2 5 ; s u lfa n ila m id a , 1 0 0 ; n ico t in a , 7 0 ; b a r b it a l, 7 0 ; clo r p r o m a cin a ,
3 6 ; a s p ir in a , 3 1 ; s u lfa t o fe r r o s o , 1 7 . El ca r b o n a ct iv a d o n o e s e fica z
co n t r a e l cia n u r o , s u s t a n cia s ca u s t ica s , m e t a le s p e s a d o s , a lco h o -
le s o glico le s , clo r o o y o d o , h id r o ca r b u r o s o la xa n t e s . Es t a co n -
t r a in d ica d o e n co m a o e n a u s e n cia d e p e r is t a lt is m o in t e s t in a l.

b) D i s m i n u c i o n d e l a d is t r ib u t io n
La a d m in is t r a t io n r e p e t id a d e ca r b o n a ct iv a d o p u e d e s e r u t il
p a r a r e d u cir la v id a m e d ia d e lo s fa r m a co s co n cir cu la t io n e n -
t e r o h e p a t ica co m o fe n o b a r b it a l, fe n ciclid in a , a n t id e p r e s iv o s
t r iciclico s u o p io id e s . La a lca lin iz a cio n d e l p H s a n gu in e o p u e d e
co n t r ib u ir a r e d u cir la s fo r m a s n o io n iz a d a s d e la a s p ir in a y a s i
lim it a r s u p a s o h a cia e l s is t e m a n e r v io s o ce n t r a l.

c) A u m e n t o d e l a e lim in a t io n
Fa cilit a r la b io t r a n sfo r m a t io n : e l e t a n o l co m p it e co n e l m e t a n o l p o r
e l s it io a ct iv o d e la d e s h id r o ge n a s a a lco h o lica , p o r lo t a n t o , s e
d is m in u y e la fo r m a t io n d e fo r m a ld e h id o a p a r t ir d e l m e t a n o l y
s u o xid a t io n a a cid o fo r m ico , lim it a n d o s e a s i e l d a n o m e t a b o lico
y n e u r o lo gico . El a z u l d e m e t ile n o a ce le r a la co n v e r s io n d e m e -
t a h e m o glo b in a ( o xid a d a p o r ca n t id a d e s e xce s iv a s d e n it r it o s ) a
h e m o glo b in a , r e s t a b le cie n d o co n e llo la o xige n a cio n t is u la r .
Fa cilit a r la e xcr e t io n : a n t e s d e in cr e m e n t a r la e xcr e t io n d e u n a
s u s t a n cia , e s p r e cis o co n o ce r s u d e p u r a t io n r e n a l. La s s u s t a n -

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA 271

 cia s q u im ica s q u e p u e d e n e xcr e t a r s e s ign in ca t iv a m e n t e p o r lo s
r in o n e s , d e s p u e s d e u n a in t o xica t io n a gu d a s o n : fe n o b a r b it a l y
s a licila t o s ( a cid o s d e b ile s ) , fe n ciclid in a , q u in id in a , a n fe t a m in a s
( b a s e s d e b ile s ) , b r o m o , y o d o , lit io ( io n e s ) . El a u m e n t o d e la e xcr e -
t io n r e n a l s e lo gr a a l m o d ifica r e l p H u r in a r io , e s t o e s , la a lca lin i-
z a cio n co n b ica r b o n a t o d e s o d io r e d u ce la s fo r m a s n o io n iz a d a s
d e lo s a cid o s d e b ile s y fa v o r e ce s u e xcr e t io n ; e n ca m b io , la s b a -
s e s d e b ile s s e e xcr e t a r a n e n m a y o r gr a d o a l a cid ifica r la o r in a
co n clo r u r o d e a m o n io .

Medidas especificas de tratamiento

Es t a s m e d id a s e s t a n d e t e r m in a d a s p o r e l co n o cim ie n t o d e la t o xico d i-
n a m ia , p o r co n s igu ie n t e , s e r e fie r e n a l u s o d e fa r m a co s q u e r e v ie r t e n la s
a ccio n e s o e fe ct o s d e u n t o xico e n p a r t icu la r . La n a lo xo n a e s u n a n t a go -
n is t a o p io id e q u e r e v ie r t e la d e p r e s io n d e l SNC p r o d u cid a p o r la m o r fm a
y s u s d e r iv a d o s . Ta m b ie n p u e d e s e r e fica z e n in t o xica cio n e s a gu d a s p o r
e t a n o l, p u e s lo s e fe ct o s d e p r e s o r e s d e e s t e fa r m a co s o n d e b id o s , e n p a r -
t e , a a ccio n e s o p io id e s . Es im p o r t a n t e q u e la n a lo xo n a a lca n ce y m a n -
t e n ga co n ce n t r a t io n e s e fica ce s e n lo s r e ce p t o r e s o p io id e s . Pa r a e llo , s e
a d m in is t r a e n b o lo in t r a v e n o s o d e 0 .4 a 2 m g e n a d u lt o s y 0 .0 1 m g/ k g e n
n ifio s . Pu e d e u s a r s e e n in t e r v a lo s d e 3 a 5 m in u t o s , cu a n d o la r e s p u e s t a
p o s it iv a in it ia l n o o cu r r e d e s p u e s d e 1 0 a 2 0 m in u t o s e l d ia gn o s t ico d e
in t o xica t io n p o r o p io id e s e s d u d o s o . De s p u e s d e 3 0 m in u t o s ( t ie m p o d e
v id a m e d ia ) d e b e v o lv e r a v a lo r a r s e a l p a t ie n t e . Su s r e a ccio n e s a d v e r s a s
s o n r a r a s , s in e m b a r go , p u e d e o cu r r ir v o m it o , e d e m a p u lm o n a r , fib r ila -
t io n v e n t r icu la r , s o b r e t o d o , a d o s is a lt a s .
El flu m a z e n il e s u n a n t a go n is t a d e la s b e n z o d ia ce p in a s q u e r e -
v ie r t e e fe ct o s d e la s o b r e d o s is p o r d ia z e p a m o s u s d e r iv a d o s . Se e m -
p le a e n d o s is d e 0 .2 m g (IV) y s e r e p it e e n in t e r v a lo s d e 1 a 2 m in u t o s
0 .3 m g, la d o s is a cu m u la t iv a u s u a l e s d e 1 a 3 m g, n o s e r e co m ie n d a
u s a r d o s is t o t a le s m a y o r e s d e 5 m g. Pu e d e r e p e t ir s e d e s p u e s d e 2 0
m in u t o s s i e l e s t a d o d e l p a t ie n t e lo a m e r it a , p e r o n o d a r m a s d e 1
m g p o r v e z . Es t a co n t r a in d ica d o a n t e la s o s p e ch a d e in t o xica t io n p o r
a n t id e p r e s iv o s t r iciclico s p o r e l r ie s go d e p r e cip it a r a r r it m ia s y co n -
v u ls io n e s , a s im is m o , d e b e u s a r s e cu id a d o s a m e n t e e n p a cie n t e s co n
a n t e ce d e n t e s d e co n v u ls io n e s o t r a u m a t is m o s cr a n e a le s .
A e xce p t io n d e lo s fa r m a co s y a m e n cio n a d o s , n o s e cu e n t a co n
a n t a go n is t a s e s p e cin co s p a r a e l m a n e jo d e la s in t o xica cio n e s a gu -
d a s . La a t r o p in a s e in d ica e n ca s o s d e in t o xica t io n p o r in s e ct icid a s
y e l o xige n o p u e d e co n s id e r a r s e co m o a n t a go n is t a co m p e t it iv o d e l
m o n o xid o d e ca r b o n o . Exis t e t a m b ie n e l n it r it o d e s o d io p a r a e l t r a -
t a m ie n t o d e la in t o xica t io n a gu d a p o r cia n u r o . Dich o m e d ica m e n t o
ge n e r a u n a u m e n t o e n la r e s e r v a d e m e t a h o m o glo b in a q u e a t r a e a l
cia n u r o y e v it a s u a ccio n t o xica e n la cit o cr o m o o xid a s a .

I n t oxica cio n e s p or m e d ica m e n t o s

Acido acetilsalicilico

In t o xica t io n a gu d a : u n o d e lo s p r in cip a le s e fe ct o s t o xico s a gu d o s d e l

a cid o a ce t ils a licilico , co n s is t e e n la s a lt e r a cio n e s a cid o -b a s e , fu n d a -
m e n t a lm e n t e a cid o s is m e t a b o lica . Es t e e fe ct o n o p a r e ce e s t a r r e la cio -
n a d o co n la in h ib it io n d e la s in t e s is d e p r o s t a gla n d in a s , t a m p o co e s
s u ficie n t e la p r e s e n cia d e m e t a b o lit o s a cid o s , m a s b ie n , e l m e ca n is m o
r e s p o n s a b le s e a s o cia co n e l d e s a co p le d e la fo s fo r ila cio n o xid a t iv a , lo

272 FARMACOLOGLA GENERAL

cu a l o r igin a u n a u m e n t o e n la p r o d u ct io n d e a cid o la ct ico . An t e s d e la
a cid o s is m e t a b o lica , s e p r e s e n t a u n a a lca lo s is r e s p ir a t o r ia t r a n s it o r ia ,
m a n ife s t a d a p o r h ip e r v e n t ila cio n q u e e s m e d ia d a p o r la e s t im u la cio n
a n iv e l d e l s is t e m a n e r v io s o ce n t r a l. Ot r o e fe ct o t o xico im p o r t a n t e e s
la e n ce fa lo p a t ia . La co n ce n t r a t io n a lt a d e fo r m a s n o io n iz a d a s d e l
a cid o a ce t ils a licilico p r o m u e v e e l p a s o a t r a v e s d e la b a r r e r a h e m a t o -
e n ce fa lica . Co n fo r m e e s t o o cu r r e , a p a r e ce n lo s s ign o s n e u r o lo gico s :
co n fu s io n , le t a r gia , co m a , in clu s o co n v u ls io n e s e n e t a p a s t e r m in a t e s .
En la in t o xica t io n a gu d a p o r s a licila t o s t a m b ie n s e p r e s e n t a : v o m it o ,
d o lo r a b d o m in a l, h ip o glu ce m ia e h ip e r t e r m ia .
El m a n e jo in clu y e e l e m p le o d e l ca r b o n a ct iv a d o , u n a d e cu a d o
b a la n ce h id r o e le ct r o lit ico y glu co s a . La co r r e ct io n d e la a cid o s is m e -
t a b o lica e s p r io r it a r ia . En p a r t icu la r , e l u s o d e b ica r b o n a t o d e s o d io
t ie n e e l p r o p o s it o d e e le v a r e l p H s a n gu in e o y u r in a r io , lo q u e o fr e ce
u n a d o b le v e n t a ja : a ce le r a la e xcr e t io n r e n a l d e lo s s a licila t o s y e v it a
la e n t r a d a d e fo r m a s n o io n iz a d a s a l s is t e m a n e r v io s o ce n t r a l. En ca s o
d e co m p lica t io n e s , s e r e co m ie n d a la h e m o d ia lis is . En la in t o xica t io n
cr o n ica la s a lt e r a cio n e s m a s co m u n e s s o n : d a n o n e u r o lo gico , s in a l-
t e r a cio n e s a cid o -b a s e y e d e m a p u lm o n a r . El r e t a r d o e n e l d ia gn o s t ico
p u e d e e m p e o r a r e l p r o n o s t ico . Po r o t r a p a r t e , e n n ih o s , la a s p ir in a s e
h a a s o cia d o co n e l s in d r o m e d e Re y e .

Acetaminofen

La t o xicid a d d e l a ce t o a m in o fe n d e p e n d e d e s u s m e t a b o lit o s r e a ct i-
v o s . El p r in cip a l e s u n o a lt a m e n t e e le ct r o filico : e l N-a ce t il-p -im in o
b e n z o q u in o n a ( NAPIB) . En co n d icio n e s n o r m a le s , e l a ce t o a m in o fe n
s e b io t r a n s fo r m a , e n gr a n p a r t e , a m e t a b o lit o s glu co r o n id o s y s u lfa -
t e s ; s e p r o d u ce n ca n t id a d e s m u y p e q u e n a s d e NAP IB, la s cu a le s s o n
fa cilm e n t e d e t o xifica d a s p o r e l glu t a t io n . Sin e m b a r go , e n la s o b r e -
d o s is , e l glu t a t io n r a p id a m e n t e s e d e p le t a y a u m e n t a n lo s n iv e le s d e
NAPIB y e s t e s e u n e co v a le n t e m e n t e a la ce lu la h e p a t ica q u e e s u n a
fu e n t e r ica d e e le ct r o n e s , lo q u e p r o v o ca n e cr o s is . En lo s r ih o n e s ,
t a m b ie n p u e d e o cu r r ir n e cr o s is t u b u la r a gu d a . Lo s s ign o s clin ico s o
d e la b o r a t o r io d e h e p a t o t o xicid a d n o s o n e v id e n t e s a n t e s d e 1 6 o 2 4
h o r a s , p o r lo q u e e l p a t ie n t e a s in t o m a t ico d e b e e s t a r e s t r e ch a m e n t e
v igila d o . La co n ce n t r a t io n s e r ica d e a ce t o a m in o fe n e s u n m e jo r in d i-
ca d o r d e l d a n o h e p a t ico .
El t r a t a m ie n t o co n s is t e e n e l e m p le o d e ca r b o n a ct iv a d o y e n
a d m in is t r a r N-a ce t ilcis t e in a , q u e e s u n e fica z d o n a d o r d e s u lfu r o s y
a u m e n t a lo s n iv e le s d e glu t a t io n , co n s e cu e n t e m e n t e , s e d e t o xifica e l
NAP IB. As i, e l u s o d e d ich o m e d ica m e n t o , e n p a cie n t e s a s in t o m a t ico s
co n p o t e n t ia t e s co n ce n t r a cio n e s a lt a s d e a ce t o a m in o fe n , p r e v ie n e la
h e p a t o t o xicid a d . Cu a n d o s e e m p le a N-a ce t ilcis t e in a d e n t r o d e la s
p r im e r a s o ch o h o r a s d e in ge s t io n d e l fa r m a co , la h e p a t o p r o t e ccio n
e s ca s i co m p le t a . En ca s o d e h a b e r s e p r e s e n t a d o y a e l d a n o h e p a t ico ,
la N-a ce t ilcis t e in a e s u t il p a r a r e cu p e r a r la s fu n cio n e s d e l h iga d o y
r e d u cir la m o r t a lid a d o la n e ce s id a d d e t r a n s p la n t e h e p a t ico .

Antidepr esivos triciclicos

Lo s a n t id e p r e s iv o s t r iciclico s p o s e e n d iv e r s a s a ccio n e s fa r m a co lo gi-

ca s y , p o r lo t a n t o , s u t o xicid a d n o d e p e n d e s o la m e n t e d e s u ca p a ci-
d a d p a r a in h ib ir la r e ca p t u r a d e n o r a d r e n a lin a . La a ccio n a n t ico lin e r -
gica p r o d u ce t a q u ica r d ia , m id r ia s is e ile o p a r a lit ico , m a n ife s t a cio n e s
q u e s o n cla v e e n e l d ia gn o s t ico . Ta m b ie n s e p u e d e n p r e s e n t a r co n -

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA 273

 v u ls io n e s m e d ia d a s p r o b a b le m e n t e p o r u n a n t a go n is m o ga b a e r gico .
La m o r b ilid a d y m o r t a lid a d d e e s t o s m e d ica m e n t o s s e a s o cia co n la
ca r d io t o xicid a d . Es t a p a r e ce d e p e n d e r d e l b lo q u e o d e lo s ca n a le s r a -
p id o s d e s o d io e n la s ce lu la s d e co n d u ct io n m io ca r d ica , lo cu a l s e
m a n ifie s t a p o r u n a u m e n t o e n la d u r a t io n d e l co m p le jo QRS. U n i n -
cr e m e n t o m a y o r d e 1 6 0 m s e g s u gie r e r ie s go d e d is r r it m ia s v e n t r i-
cu la r e s y a m a s d e 1 0 0 m s e g s e e le v a e l r ie s go d e co n v u ls io n e s . El
m a n e jo co n s is t e e n e l e m p le o d e ca r b o n a ct iv a d o , a u n d e s p u e s d e
q u e h a p a s a d o t ie m p o d e la in ge s t io n . Re s p e ct o a la s m a n ife s t a cio -
n e s ca r d io t o xica s , la a d m in is t r a t io n d e b ica r b o n a t o d e s o d io e v it a
la u n io n d e lo s a n t id e p r e s iv o s t r iciclico s a l ca n a l r a p id o d e s o d io . En
t e o r ia , la fis o s t igm in a p u e d e r e v e r t ir lo s e fe ct o s a n t ico lin e r gico s , s in
e m b a r go , la a lt e r a t io n e n la co n d u ct io n ca r d ia ca in d u cid a p o r lo s
a n t id e p r e s iv o s t r iciclico s y la r e d u ct io n o ca s io n a d a p o r la fis o s t igm i-
n a p u e d e n a u m e n t a r e l r ie s go d e d e p r e s io n m io ca r d ica , a s im is m o ,
p u e d e p r e s e n t a r s e b r o n co r r e a q u e o ca s io n a d ificu lt a d r e s p ir a t o r ia .
La d ia lis is n o e s u n p r o ce d im ie n t o u t il d e b id o a l a lt o v o lu m e n d e d is -
t r ib u t io n q u e ca r a ct e r iz a lo s a n t id e p r e s iv o s t r iciclico s .

I n t oxica cio n e s p or fa r m a co s d e a b u s o

Etanol

Au n q u e h is t o r ica m e n t e s e d e s cr ib ie r o n m e ca n is m o s in e s p e cifico s
p a r a e xp lica r lo s e fe ct o s d e l e t a n o l, a h o r a s e s a b e q u e a ct u a e n d i-
fe r e n t e s r e ce p t o r e s : ga b a e r gico s , glu t a m a t o ( NMDA) , e n la s v ia s n o -
r a d r e n e r gica s , o p io id e s , s e r o t o n e r gica s y e n la s in t e s is d e p r o s t a -
gla n d in a s . El e t a n o l p o s e e e fe ct o s d e p r e s o r e s s o b r e e l SNC e n fo r m a
p r e d o m in a n t e , s in e m b a r go , a b a ja s d o s is p r o v o ca e s t im u la cio n . Se
b io t r a n s fo r m a p o r m e d io d e la e n z im a a lco h o l d e s h id r o ge n a s a , la
cu a l s e s a t u r a r a p id a m e n t e y p r o lo n ga la d u r a t io n d e lo s e fe ct o s .
Clin ica m e n t e , la s m a n ife s t a cio n e s d e in t o xica t io n a gu d a d e p e n -
d e n d e la co n ce n t r a t io n p la s m a t ica d e e t a n o l: e n t r e 3 0 y 1 0 0 m g/ d l s e
o b s e r v a e u fo r ia , ca m b io s e n la a t e n cio n y ju icio e in co o r d in a t io n m o -
t o r a m o d e r a d a ; d e 1 0 0 a 2 0 0 m g/ d l, in e s t a b ilid a d e m o cio n a l, ca m b io s
e n la m e m o r ia , h ip e r e m ia co n ju n t iv a l, a t a xia , n is t a gm u s y d is a r t r ia ;
d e 2 0 0 a 3 0 0 m g/ d l s e p r e s e n t a co n fu s io n , d e s o r ie n t a cio n , ca m b io s
e n la p e r ce p t io n , d ip lo p ia y a t a xia m a r ca d a ; d e 3 0 0 a 4 0 0 m g/ d l, e s -
t u p o r , p o b r e r e s p u e s t a a lo s e s t im u lo s , v o m it o , in co n t in e n t ia , fr a n ca
in co o r d in a t io n m o t o r a ; a m a s d e 4 0 0 m g/ d l, in co n s cie n cia o co m a ,
a n e s t e s ia , r e fle jo s a b o lid o s , h ip o t e r m ia , h y p o v e n t ila t io n , p a r o r e s p i-
r a t o r io . El t r a t a m ie n t o co n s is t e e n e l m a n t e n im ie n t o d e lo s s ign o s
v it a le s , t ia m in a 1 0 0 m g (IM) a fin d e e v it a r u n a e n ce fa lo p a t ia y n a -
lo xo n a p a r a r e v e r t ir lo s e fe ct o s d e p r e s o r e s .
La a b s t in e n cia d e e t a n o l, q u e o cu r r e d e s p u e s d e la in t e r r u p t io n
a b r u p t a d e s u in ge s t a , s e m a n ifie s t a p o r u n e s t a d o d e h ip e r e xcit a -
b ilid a d : t e m b lo r e s ge n e r a liz a d o s , d ia fo r e s is , ir r it a b ilid a d , a n s ie d a d ,
a git a t io n m o t o r a , in s o m n io , t a q u ica r d ia , a lu cin a cio n e s , in clu s o co n -
v u ls io n e s . El m a n e jo d e e s t e e p is o d io e s d e d e s in t o xica cio n , e s d e cir ,
s u s t it u ir e l e t a n o l co n u n a b e n z o d ia ce p in a ( d ia z e p a m 2 0 m g o clo r o -
d ia z e p o xid o 1 0 0 m g) y d e s p u e s r e d u cir la s d o s is p a u la t in a m e n t e .
A la r go p la z o , e l p a t ie n t e co n a lco h o lis m o d e b e in v o lu cr a r s e e n
u n a r e h a b ilit a t io n m a n e ja d a m u lt id is cip lin a r ia m e n t e ( m e d icin a , p s i-
q u ia t r ia , p s ico lo gia , t r a b a jo s o cia l) . En la fa r m a co t e r a p ia s e d e s t a ca
e l u s o d e n a lt r e xo n a , a n t a go n is t a o p io id e d e v id a m e d ia la r ga co n e l
o b je t iv o d e b lo q u e a r lo s r e ce p t o r e s o p io id e s y e v it a r a s i lo s e fe ct o s

274 FARMACOLOGIA GENERAL

r e fo r z a d o r e s p o s it iv o s ; a s im is m o , p u e d e e m p le a r s e a ca m p r o s a t o q u e
in t e r a ct u a co n e l r e ce p t o r d e N M D A r e d u cie n d o la e n t r a d a d e ca lcio
e n d iv e r s a s v ia s n e u r o lo gica s , lo q u e p u e d e p r e v e n ir r e s p u e s t a s co n -
d icio n a d a s d e in ge s t a d e b e b id a s e t ilica s .

Cocaina y anfetaminas

La co ca in a y la s a n fe t a m in a s s o n e s t im u la n t e s d e l SNC, p r o d u ce n
e u fo r ia , e xcit a t io n m e n t a l ( a lu cin a cio n e s o p s ico s is ) o m o t o r a ( co n -
v u ls io n e s ) y u n a h ip e r a ct iv a cio n a u t o n o m ica ( t a q u ica r d ia , a r r it m ia s ,
h ip e r t e n s io n a r t e r ia l) . La co ca in a b lo q u e a la r e ca p t u r a d e n o r a d r e -
n a lin a , m ie n t r a s q u e la s a n fe t a m in a s a u m e n t a n la lib e r a t io n d e la s
ca t e co la m in a s . La co ca in a s e co n s u m e e n fo r m a d e cr is t a le s , p o r v ia
in t r a n a s a l e in t r a v e n o s a o e n b a s e ( cr a ck) e n in h a la t io n . La s a n fe t a -
m in a s s e p r e s e n t a n e n fo r m a d e cr is t a le s (ice) p a r a la s v ia s in h a la d a ,
in t r a v e n o s a o in t r a n a s a l.
En la in t o xica t io n a gu d a la s a n fe t a m in a s t ie n d e n a p r o d u cir e n
fo r m a p r e d o m in a n t e u n e s t a d o p s ico t ico , e n t a n t o , la co ca in a p r o v o ca
co n v u ls io n e s y a lt o r ie s go d e a r r it m ia s . El u s o co n co m it a n t e d e b e b id a s
a lco h o lica s y co ca in a p r o d u ce u n m e t a b o lit o d e n o m in a d o co ca e t ile n o
co n e fe ct o s ca r d io t o xico s s e v e r o s . El m a n e jo s e ce n t r a e n e l u s o d e
d ia z e p a m a fin d e e v it a r la h ip e r e s t im u la cio n ce r e b r a l y , co n s e cu e n -
t e m e n t e , e v it a r la a p a r icio n o p r o gr e s io n d e la s co n v u ls io n e s , p s ico s is ,
a lu cin a cio n e s o ca r d io t o xicid a d . La r e h a b ilit a t io n d e lo s in d iv id u o s
co n s u m id o r e s d e co ca in a d e b e e n fo ca r s e e n fo r m a m u lt id is cip lin a r ia .

Opioides

Lo s o p io id e s ( m o r fm a y s u s d e r iv a d o s ) , d e s d e e l p u n t o d e v is t a t o xi-
co lo gico , p o s e e n e fe ct o s d e p r e s o r e s s o b r e e l SNC y d e r e fo r z a m ie n -
t o , m e d ia d o s p o r lo s r e ce p t o r e s m u , k a p p a y s igm a . Clin ica m e n t e ,
s e p r e s e n t a n d o s cu a d r o s : la in t o xica t io n a gu d a y la a b s t in e n cia . La
in t o xica t io n a gu d a s e ca r a ct e r iz a p o r s e d a t io n , e s t u p o r o co m a , p u -
p ila s p u n t ifo r m e s , d e p r e s io n r e s p ir a t o r ia , h ip o t e r m ia , b r a d ica r d ia ,
h ip o t e n s io n , d is m in u cio n d e l p e r is t a lt is m o o co n v u ls io n e s . En la m a -
y o r ia d e lo s ca s o s e s t o s e fe ct o s s e r e v ie r t e n co n e l u s o d e n a lo xo n a ,
a u n q u e e n la in t o xica t io n p o r d e xt r o p r o p o xife n o s u e le n r e q u e r ir s e
d o s is a lt a s y , p o r o t r a p a r t e , la s co n v u ls io n e s n o ce d e n fa cilm e n t e
co n d ich o m e d ica m e n t o .
La a b s t in e n cia s e d is t in gu e p o r m a n ife s t a cio n e s o p u e s t a s a la
in t o xica t io n a gu d a : a n s ie d a d , d o lo r e s m u s cu lo e s q u e le t ico s , v o m it o ,
d ia r r e a , m id r ia s is , t e m b lo r e s , t a q u ica r d ia , h ip e r t e r m ia , la gr im a cio n ,
r in o r r e a . El m a n e jo co n s is t e e n u n a d e s in t o xica cio n , e s d e cir , s u s -
t it u ir e l o p io id e q u e s e e s t a co n s u m ie n d o p o r m e t a d o n a y r e d u cir
la d o s is gr a d u a lm e n t e . En e s t e m is m o s e n t id o , p u e d e n e m p le a r s e ,
a u n q u e s o n m e n o s e fica ce s , la clo n id in a y la b u p r e n o r fm a . En la r e -
h a b ilit a t io n , a d e m a s d e t r a t a m ie n t o m e d ico , p s iq u ia t r ico y p s ico lo -
gico , s e a p lica n p r o gr a m a s d e m a n t e n im ie n t o co n m e t a d o n a y , co n
m e n o r e fica cia , co n 1 -a lfa -a ce t ilm e t a d o l. As im is m o , la n a lt r e xo n a ,
a n t a go n is t a o p io id e d e la r ga d u r a t io n , p u e d e s e r u t il p a r a b lo q u e a r
lo s e fe ct o s r e fo r z a d o r e s d e lo s o p io id e s .

T o xic o l o gia a m b i e n t a l

La t o xico lo gia a m b ie n t a l s e d e fin e co m o e l e s t u d io d e lo s d e s t in o s

fin a le s y d e lo s e fe ct o s a d v e r s o s d e la s s u s t a n cia s t o xica s e n u n e co -

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA 275

 s is t e m a . Se fu n d a e n la in v e s t iga t io n cie n t in ca y e m p le a p a r a s u e s -
t u d io t a n t o m e t o d o s d e ca m p o co m o d e la b o r a t o r io . La t o xico lo gia
a m b ie n t a l s e co n s t r u y e s o b r e la t o xico lo gia ge n e r a l y s e b a s a e n lo s
p r in cip io s d e la s p r u e b a s t o xico lo gica s , co n u n e n fa s is a ce n t u a d o a
n iv e l p o b la cio n a l, co m u n it a r io y d e l e co s is t e m a e n ge n e r a l.
A l igu a l q u e e n la t o xico lo gia ge n e r a l, la t o xico lo gia a m b ie n t a l
t ie n e t r e s co m p o n e n t e s b a s ico s q u e s o n : a ) e v a lu a t io n d e l a e xp o -
s it io n ; b ) e v a lu a t io n d e la e m is io n , cin e t ica d e la m o v iliz a cio n y
d e s t in o d e la s s u s t a n cia s q u im ica s p e ligr o s a s , y c) e v a lu a t io n d e
lo s r ie s go s d e q u e la s p o b la cio n e s p r e s e n t e n e fe ct o s a d v e r s o s o ca -
s io n a d o s p o r la s s u s t a n cia s e n cu e s t io n . En e s t e p r o ce s o , u n co m -
p o n e n t e cr it ico e n l a t o xico lo gia a m b ie n t a l e s l a in t e gr a t io n d e l a
in v e s t iga t io n d e ca m p o y d e la b o r a t o r io . Lo s e n s a y o s d e la b o r a -
t o r io d e fin e n e l im p a ct o q u e e l t o xico t ie n e s o b r e lo s in d iv id u o s
y s o b r e s u fis io lo gia y b io q u im ica p a r t icu la r . A s i , e l co n o cim ie n t o
a d q u ir id o e n e l la b o r a t o r io e s in t e gr a d o co n la s co n d icio n e s q u e
e s t a n o cu r r ie n d o e n e l ca m p o , y e s t a in t e gr a t io n e s cr it ica p a r a
e n t e n d e r l a s e r ie co m p le ja d e a gr e s io n e s q u e u n in d iv id u o o u n a
p o b la cio n t ie n e n q u e s o r t e a r p a r a s o b r e v iv ir y r e p r o d u cir s e e n u n
a m b ie n t e co n t a m in a d o .
La t o xico lo gia a m b ie n t a l in t e gr a l a i n f o r m a t i o n o b t e n id a p a r a
d e s a r r o lla r , a l igu a l q u e l a t o xico lo gia ge n e r a l, u n a r e la t io n d o s is -
e fe ct o . P a r a co n s t r u ir e s t a r e la t io n , lo s t o xico lo go s a m b ie n t a le s
h a n d e s a r r o lla d o d iv e r s a s m e t o d o lo gia s p a r a e v a lu a r : 1 ) la cin e t i-
ca a m b ie n t a l y d e s t in o d e co n t a ct o d e la s u s t a n cia t o xica co n lo s
o r ga n is m o s ( q u e s e d e r iv a fin a lm e n t e a e s t a b le ce r u n a d o s is ) , y 2 )
e l e s t u d io d e d iv e r s o s p a r a m e t r o s clin ico s , b io q u im ico s , fis io lo -
gico s , ge n e t ico s , e t c., q u e d e fin e n m a s fin a m e n t e la e xp o s it io n a
la s s u s t a n cia s t o xica s y d a n e v id e n cia cu a n t ifica b le d e lo s e fe ct o s
a d v e r s o s ca u s a d o s p o r l a e xp o s it io n a la s m is m a s . A e s t o s in d ica -
d o r e s s e le s co n o ce co m o m a r ca d o r e s b io lo gico s . En e s t e ca p it u lo
a b o r d a r e m o s d e u n a m a n e r a s e n cilla e s t a s d o s m e t o d o lo gia s d e
e s t u d io .

Evaluation de la exposition

P a r a ca r a ct e r iz a r la co n d u ct a a m b ie n t a l d e u n a s u s t a n cia q u im ica
e s n e ce s a r io m e d ir la s co n ce n t r a cio n e s d e la s u s t a n cia e n lo s d ife -
r e n t e s co m p a r t im ie n t o s a m b ie n t a le s ( e je m p lo : a ir e , s u e lo , a gu a y
s is t e m a s b io lo gico s ) . De e s t a m a n e r a , s e p u e d e e n t e n d e r e l m o v i-
m ie n t o y e l t r a n s p o r t e d e la s u s t a n cia e n y e n t r e e s t o s co m p a r t i-
m ie n t o s , s u m e t a b o lis m o , la d e gr a d a t io n , e l a lm a ce n a m ie n t o , a s i
co m o s i s e d ilu y e o s e co n ce n t r a d e n t r o d e ca d a co m p a r t im ie n t o
a m b ie n t a l.
Du r a n t e lo s u lt im o s 5 0 a n o s , s e h a n d e s a r r o lla d o la s m e t o d o -
lo gia s a n a lit ica s p a r a d e t e ct a r y cu a n t ifica r co n ce n t r a cio n e s m u y
b a ja s d e s u s t a n cia s q u im ica s p o t e n cia lm e n t e p e ligr o s a s , e n la s d i-
fe r e n t e s m a t r ice s a m b ie n t a le s . Eje m p lo d e e llo s o n lo s m e t o d o s y
la s t e cn ica s d e a n a lis is cu a n t it a t iv o q u e d e t e r m in a n la s co n ce n t r a -
cio n e s d e la 2 ,3 ,7 ,8 -t e t r a clo r o d ib e n z o -p -d io xin a ( TCCD) e n e l o r d e n
d e p a r t e s p o r cu a t r illo n ( p p q d e l s is t e m a in gle s , q u e e n e l s is t e m a
m e t r ico d e cim a l e s e q u iv a le n t e a n a n o gr a m o s p o r k ilo gr a m o ) . Es
n e ce s a r io co n s id e r a r q u e e n e s t e r a n go d e co n ce n t r a cio n e s , a lgu n a s
s u s t a n cia s q u im ica s co n gr a n p o t e n cia t o xica p u e d e n t e n e r e fe ct o s
d e le t e r e o s s o b r e lo s s is t e m a s b io lo gico s y / o a m b ie n t a le s . La e v a lu a -
t io n a d e cu a d a d e la e xp o s it io n co n t e m p la lo s s igu ie n t e s e s t u d io s :

276 FARMACOLOGiA GENERAL

 Es t u d io s d e q u i m i o d i n a m i a

Co n e s t e t e r m in o e n t e n d e m o s e l e s t u d io d e la s co n s t a n t e s d e t r a n s -
p o r t e y t r a n s fe r e n cia d e u n a s u s t a n cia q u im ica d e n t r o d e u n co m -
p a r t im ie n t o a m b ie n t a l ( in t r a fa s e ) y e n t r e d o s o m a s co m p a r t im ie n -
t o s a m b ie n t a le s ( in t e r fa s e ) .
El co n o cim ie n t o d e e s t a d in a m ica e s in d is p e n s a b le p a r a la a d e -
cu a d a co m p r e n s io n e in t e r p r e t a t io n d e lo s d a t o s t o xico lo gico s e n e l
a m b ie n t e . U n e s ce n a r io m u y co m u n s e p r e s e n t a cu a n d o u n a s u s t a n -
cia q u im ica s e v ie r t e a u n co m p a r t im ie n t o a m b ie n t a l, e je m p lo , p a r t i-
cu la s d e p lo m o e n a ir e . Lu e go , la s u s t a n cia d ifu n d e y s e d is t r ib u y e e n
e s t e co m p a r t im ie n t o p o r la a ccio n d e lo s v ie n t o s . P o s t e r io r m e n t e , la
s u s t a n cia s e d is t r ib u y e co n t a m in a n d o o t r o co m p a r t im ie n t o a m b ie n -
t a l ( e je m p lo , la s p a r t icu la s s e d e p o s it a n e n e l s u e lo s u p e r ficia l co m o
p o lv o ) , y p o s t e r io r m e n t e a o t r o ( e je m p lo , d u r a n t e la llu v ia , e l a gu a
s u p e r ficia l s e co n t a m in a co n e l p o lv o q u e co n t ie n e p lo m o ) . Ta m b ie n ,
la s u s t a n cia q u im ica p u e d e s u fr ir t r a s fo r m a cio n e s e n lo s d is t in t o s
co m p a r t im ie n t o s , e je m p lo , e l p lo m o e m it id o co m o s u lfu r o s e p u e d e
t r a n s fo r m a r e n o xid o y , n n a lm e n t e , la s u s t a n cia a lca n z a u n p u n t o
e n q u e s e p o n e e n co n t a ct o co n u n in d iv id u o e n co n ce n t r a cio n e s s u -
n cie n t e s p a r a p r o v o ca r u n e fe ct o a d v e r s o ( e je m p lo , cu a n d o e l n in o
e n s u cia s u s m a n o s co n e l p o lv o co n t a m in a d o o cu a n d o b e b e a gu a
co n t a m in a d a co n e l m e t a l) . En r e s u m e n , la q u im io d in a m ia e s e l e s t u -
d io d e la e n v is io n , la d is t r ib u t io n , la d e gr a d a t io n y e l d e s t in o d e u n a
s u s t a n cia e n e l a m b ie n t e ( figu r a 1 4 -2 ) .

Via de exposicion Mecanism o de emision

(inhalacion) (volatilizacion)

Nivel Uidiostatico Medio de transport e

(agua subterranea)

Flujo de agua subterr anea

Ejcmplos de rutas de exposicion

Figu ra 1 4 -2 .

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA 277

 Un e le m e n t o im p o r t a n t e e n lo s e s t u d io s d e q u im io d in a m ia e s e s -
t a b le ce r la b io d is p o n ib ilid a d d e la s u s t a n cia e n e l d e s t in o fin a l, e s t o e s
cu a n d o e s t a e n co n t a ct o co n e l in d iv id u o . El co n ce p t o d e b io d is p o n ib ili-
d a d s e d e s cr ib io e n o t r a p a r t e d e e s t e lib r a , p e r o r e co r d a n d o b r e v e m e n -
t e , e s t e co n ce p t o in d ica la fr a ct io n d e la s u s t a n cia p r e s e n t e e n e l m e d io
a m b ie n t a l d e e xp o s icio n , q u e e s p o t e n cia lm e n t e d is p o n ib le p a r a la i n -
co r p o r a t io n a l o r ga n is m o . La b io d is p o n ib ilid a d d e la s u s t a n cia e s la q u e
fin a lm e n t e d e t e r m in a la p r o b a b ilid a d d e q u e e l in d iv id u o e xp u e s t o la
in co r p o r e a s u cu e r p o y a s i p u e d a p r e s e n t a r lo s e fe ct o s b io lo gico s t o xi-
co s ca u s a d o s p o r la s u s t a n cia e n cu e s t io n . Exis t e n v a r io s fa ct o r e s q u e
co n t r ib u y e n a la b io d is p o n ib ilid a d d e u n a s u s t a n cia e n u n m e d io a m -
b ie n t a l, s in e m b a r go , e l m a s d e t e r m in a n t e e s la fo r m a q u im ica e n q u e
s e e n cu e n t r e . Un o d e lo s e je m p lo s m a s d e m o s t r a t iv o s e s e l d e l m e r cu r io .
Cu a n d o e l m e r cu r io s e e n cu e n t r a e n s u fo r m a m e t a lica ( co m o s e e n -
cu e n t r a e n e l b u lb o d e u n t e r m o m e t r o ) e s m u y p o co b io d is p o n ib le , e s t o
e s q u e la fr a ct io n q u e s e a b s o r b e e s m u y p e q u e n a ; s in e m b a r go , cu a n d o
e s t e m e t a l s e e n cu e n t r a co m o m e t il m e r cu r io , s u b io d is p o n ib ilid a d e s
s ign ifica t iv a m e n t e m a y o r , e s d e cir , q u e u n a fr a ct io n m a y o r d e m e r cu r io
e s a b s o r b id a . Es im p o r t a n t e e n fa t iz a r q u e la b io d is p o n ib ilid a d s e d e b e
d e fin ir cla r a m e n t e s e gu n la v ia d e e n t r a d a a l o r ga n is m o ; a s i, lo s p a r a m e -
t r o s d e b io d is p o n ib ilid a d s o n d is t in t o s cu a n d o h a b la m o s d e la v ia o r a l, a
cu a n d o h a b la m o s d e la v ia in h a la t o r ia o d e a b s o r cio n a t r a v e s d e la p ie l.

Marcador es biologicos

U n r e t o fu n d a m e n t a l e n la t o xico lo gia a m b ie n t a l e s e s t a b le ce r u n a
r e la t io n p r e d ict iv a e n t r e la p r e s e n cia d e l a s u s t a n cia q u im ica e n e l
m e d io a m b ie n t e co n e l p e ligr o p o t e n t ia l a lo s in d iv id u o s e xp u e s -
t o s . La e xp o s icio n a m e d io s a m b ie n t a le s co n t a m in a d o s s e e n t ie n -
d e y cu a n t ifica co m o d o s is e xt e r n a , m ie n t r a s q u e e l in gr e s o d e la
s u s t a n cia a l o r ga n is m o ( v ia in h a la t o r ia , o r a l o d e r m ica ) r e p r e s e n t a
la d o s is in t e r n a . A l a m a gn it u d d e e s t a d o s is in t e r n a , p a r a p r o v o -
ca r u n a r e s p u e s t a t o xica o e fe ct o a d v e r s o , s e le co n o ce co m o d o s is
b io lo gica m e n t e e fe ct iv a .
Co n e l fin d e e v a lu a r l a d o s is in t e r n a y lo s e fe ct o s b io lo gico s
p r o v o ca d o s p o r la s u s t a n cia , u n a b u e n a p a r t e d e la in v e s t iga t io n
e n t o xico lo gia a m b ie n t a l s e h a d ir igid o a e s t a b le ce r p a r a m e t r o s
q u e in d iq u e n d e m a n e r a p r e d ict iv a , t a n t o la e xp o s icio n in t e r n a
co m o la p r e s e n cia d e e fe ct o s b io lo gico s . Es t o s p a r a m e t r o s s o n co -
n o cid o s co m o m a r ca d o r e s b io lo gico s , y s e cla s ifica n e n t r e s cla s e s :
d e e xp o s icio n , d e e fe ct o y d e s u s ce p t ib ilid a d .

Ma r ca d o r e s b io lo gico s d e e xp o s it io n

Es t e t ip o d e m a r ca d o r e s ge n e r a lm e n t e co n s is t e n e n la d e t e r m in a -
t io n d e la s u s t a n cia q u im ica o d e u n m e t a b o lit o , e n u n flu id o co r p o r a l
o t e jid o o m o le cu la d e l in d iv id u o e n e s t u d io . Eje m p lo s d e lo s m a r ca -
d o r e s b io lo gico s d e e xp o s icio n s o n la co n ce n t r a t io n d e p lo m o e n s a n -
gr e , la co n ce n t r a t io n d e a r s e n ico o m e r cu r io e n o r in a y la fo r m a t io n
d e a d u ct o s d e la s u s t a n cia q u im ica co n DNA o co n p r o t e in a s .

Ma r ca d o r e s b io lo gico s d e e fe ct o

Es t o s m a r ca d o r e s s o n d e fin id o s co m o la m e d icio n b io q u im ica , fis io lo -

gica , co n d u ct u a l u o t r o t ip o d e a lt e r a t io n m e n s u r a b le e n u n o r ga n is -
m o , q u e d e p e n d ie n d o d e s u m a gn it u d in d iq u e u n e fe ct o b io lo gico , u n a

278 FARMACOLOGfA GENERAL

a lt e r a t io n e n la s a lu d o la p r e s e n cia d e u n a e n fe r m e d a d o ca s io n a d a
p o r la e xp o s icio n a la s u s t a n cia t o xica . Id e a lm e n t e , u n m a r ca d o r b io -
lo gico d e e fe ct o d e b e s e r p a t o gn o m o n ico ; s in e m b a r go , e s t o r a r a m e n t e
o cu r r e y s e d e b e e v a lu a r t a m b ie n la e xp o s icio n a l t o xico . Eje m p lo s d e
e s t o s t ip o s d e m a r ca d o r e s b io lo gico s s o n la in h ib it io n d e la co lin e s t e -
r a s a e r it r o cit a r ia e n e l ca s o d e in t o xica t io n co n o r ga n o fo s fo r a d o s , y la
in h ib it io n d e la d e s h id r a t a s a d e a cid o 5 -a m in o le v u lin ico e n e l ca s o d e
la in t o xica t io n co n p lo m o .

M a r c a d o r e s b io lo gico s d e s u s ce p t ib ilid a d

Es t o s m a r ca d o r e s s o n u s u a lm e n t e v a r ia b le s b io lo gica s co n s t it u t iv a s
q u e in d ica n u n e s t a d o b io lo gico o fis io lo gico q u e p r e d is p o n e a u n i n -
d iv id u o a l im p a ct o d e le t e r e o d e u n a ge n t e q u im ico , fis ico o in fe ccio -
s o . Es t o s m a r ca d o r e s p u e d e n s e r u t ile s p a r a p r e d e cir la p r o b a b ilid a d
d e q u e u n in d iv id u o p u e d a a d q u ir ir u n a e n fe r m e d a d s i s e e xp o n e a l
a ge n t e a gr e s o r . La m a y o r p a r t e d e e s t o s in d ica d o r e s a iin e s t a n e n
d e s a r r o llo . Un e je m p lo e s e l ca s o d e l ge n o t ip o d e la e n z im a e r it r o ci-
t a r ia d e s h id r a t a s a d e l a cid o 5 -a m in o le v u lin ico ( ALAD) , e n e l cu a l s e
h a p o s t u la d o q u e lo s in d iv id u o s q u e e xp r e s a n e l a le lo ALAD-2 , u n e n
m a s fir m e m e n t e e l p lo m o d e n t r o d e lo s e r it r o cit o s y d is m in u y e n a s i
s u d is t r ib u t io n h a cia lo s t e jid o s b la n co s co m o e s e l ca s o d e l ce r e b r o .
El r e s u lt a d o fin a l p r o p u e s t o e s q u e lo s in d iv id u o s q u e p o s e a n e l a le lo
ALAD-2 s e r ia n m e n o s s u s ce p t ib le s a lo s e fe ct o s a d v e r s o s d e l p lo m o a
n iv e l n e u r o lo gico .
El p a s o fin a l d e la t o xico lo gia a m b ie n t a l e s in t e gr a r lo s in d ica d o r e s
d e e xp o s icio n y d o s is co n lo s d a t o s d e e fe ct o y a s i e v a lu a r , e n fo r m a
cu a n t it a t iv a , lo s r ie s go s ( p r o b a b ilid a d ) d e q u e e n u n a p o b la cio n , co m u -
n id a d o e co s is t e m a s e p r e s e n t e n e fe ct o s d e le t e r e o s o ca s io n a d o s p o r la
p r e s e n cia d e la s u s t a n cia t o xica e n e l a m b ie n t e . Co n b a s e e n lo s e s t u -
d io s d e la t o xico lo gia a m b ie n t a l e s co m o s e lle ga n a e s t a b le ce r la s co n -
ce n t r a cio n e s a ce p t a b le s y / o p e r m is ib le s d e lo s co n t a m in a n t e s e n e l
a m b ie n t e , d o n d e la p r io r id a d e s p r o t e ge r a la s p o b la cio n e s , in clu y e n d o
a lo s in d iv id u o s m a s s e n s ib le s , d e lo s e fe ct o s a d v e r s o s p o t e n cia le s d e -
r iv a d o s d e la e xp o s icio n a m b ie n t a l a u n a s u s t a n cia t o xica .

T o xic o l o gia ge n e t ica

La t o xico lo gia ge n e t ica e s u n a r a m a d e la t o xico lo gia cla s ica q u e e s t u d ia

lo s e fe ct o s d e lo s xe n o b io t ico s s o b r e e l DNA y lo s cr o m o s o m a s . El DNA
p u e d e s e r le s io n a d o p o r a ge n t e s fis ico s ( e je m p lo , r a d ia cio n e s ) y q u im ico s ,
a s i co m o p o r p r o d u ct o s d e l m e t a b o lis m o ce lu la r ( r a d ica le s lib r e s ) , d a n d o
co m o r e s u lt a d o la m u e r t e ce lu la r y ca m b io s e n e l m e n s a je ge n e t ico
o m u t a cio n e s . La m u t a ge n e s is in clu y e la in d u ct io n d e d a n o a l DNA
y la s a lt e r a cio n e s ge n e t ica s , q u e v a n d e ca m b io s e n u n a a p o co s p a r e s
d e b a s e s ( m u t a cio n e s ge n e t ica s ) a ca m b io s gr u e s o s e n la e s t r u ct u r a
d e l cr o m o s o m a ( a b e r r a cio n e s cr o m o s o m ica s ) o n u m e r o ( a n e u p lo id ia y
p o lip lo id ia ) . Cu a lq u ie r a ge n t e q u e ca u s e m u -t a cio n e s e s u n m u t a ge n o .
Lo s t e r m in o s d e cla s t o ge n o y a n e u ge n o s o n u t iliz a d o s p a r a a ge n t e s q u e
ca u s a n a b e r r a cio n e s cr o m o s o m ica s y a n e u p lo id ia , r e s p e ct iv a m e n t e .
La s m u t a cio n e s ge n e t ica s , a b e r r a cio n e s cr o m o s o m ica s y a n e u p lo id ia s
co n t r ib u y e n a l d e s a r r o llo d e e n fe r m e -d a d e s ge n e t ica s h u m a n a s , y
d iv e r s a s a lt e r a cio n e s ge n e t ica s e s t a n in v o -lu cr a d a s e n la ca r cin o ge n e s is .
En e l cu a d r o 1 4 -2 s e r e s u m e n a lgu n a s d e la s ca r a ct e r is t ica s m a s i m -
p o r t a n t e s d e la t o xico lo gia ge n e t ica e n co m p a r a cio n co n la t o xico lo gia
cla s ica .

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA 279


Bla n co t o xico lo gico
Im p a ct o e n la s a lu d
hum ana
Do s is r e le v a n t e s
Age n t e s
Toxicologia cla sica Toxicologia Gen er ica
Mu ch o s s it io s ( o r ga n o s , ce lu la s , e t c.) . P r in cip a lm e n t e DNA/ cr o m o s o m a s .
Fr e cu e n t e m e n t e in m e d ia t o ( m in u t o s -d ia s ) . Us u a lm e n t e la r go t ie m p o ( d e ca d a s
/ ge n e r a cio n e s ) .
Fr e cu e n t e m e n t e gr a n d e s ( r a n go u g-g) . Algu n a s v e ce s m u y p e q u e fia s
( r a n go p g-p g) .
Us u a lm e n t e q u im ico s Qu im ico s , r a d ia t io n .
( b a ct e r io lo gico s ) .

Dis cip lin a s Qu im ica , fis io lo gia , b io q u im ica , e s t a d is t ica , Ge n e t ica , b io lo gia m o le cu la r ,
in v o lu cr a d a s e p id e m io lo gia . b io q u im ica , q u im ica , o n co lo gia ,
e s t a d is t ica , e p id e m io lo gia .
Cu ad ro 1 4 -2 . To xico lo gia cla s ica u s.t o xico lo gia ge n e tica. (Mo d ificad o d e Ev an s, 1998).

La s e cu e n cia d e b a s e s d e DNA co d ifica in fo r m a t io n n e ce s a r ia p a r a

la s in t e s is d ir e ct a d e UNA y p r o t e in a . Ju n t a s , e s t a s m a cr o m o le cu la s
fo r m a n e s t r u ct u r a s ce lu la r e s y ca t a liz a n e l m e t a b o lis m o ce lu la r . Ha y
cu a t r o b a s e s p r in cip a le s : gu a n in a ( G) , a d e n in a ( A) , t im in a (T) y cit o s in a
( C) . La d o b le h e lice d e DNA n o r m a lm e n t e co n t ie n e G u n id a a C y A
u n id a a T.
La s m u t a cio n e s p u e d e n in v o lu cr a r s u s t it u cio n e s , d e le cio n e s o in -
s e r cio n e s d e b a s e s . Ta m b ie n in v o lu cr a n in v e r s io n e s d e s e cu e n cia s . En
la s u s t it u cio n d e p a r e s d e b a s e s , u n p a r d e b a s e s e n e l D N A ( e j. G:C)
e s r e m p la z a d o p o r o t r o ( e j. A:T). La s s u s t it u cio n e s d e p a r e s d e b a s e s
s o n lla m a d a s t r a n s icio n e s , s i la o r ie n t a t io n p ir id in a o p ir im id in a d e
la b a s e p e r m a n e ce s ie n d o la m is m a . Po r e je m p lo cu a n d o u n a p u r in a
( e j. G) e s r e m p la z a d a p o r o t r a ( e j. A) . En co n t r a s t e , e n la s u s t it u cio n
d e p a r e s d e b a s e s e n la cu a l u n a p u r in a e s r e m p la z a d a p o r u n a p i-
r im id in a (y v ice v e r s a ) e s d e n o m in a d a t r a n s v e r s io n . De b id o a la e s -
p e cificid a d d e a p a r e a m ie n t o d e a d e n in a co n t im in a y gu a n in a co n
cit o s in a , h a y v a r ia s p o s ib le s t r a n s icio n e s (G:C -* A:T y A:T -» G:C) o
t r a n s v e r s io n e s (G:C->T:A, G:C-»C:G, A:T-»C:G, A:T-»T:A) ( figu r a 14-3).

J3A.GA •
! t CCT

—|GA-
!CT
;GAGA
: IC T C T : i

iCTCTCT !

Inver sion
-r fF C T C - r r
I jAGAG I ;

Figu ra 1 4 -3 . Tip o s d e m u t a cio n e s .

De b id o a q u e e xis t e u n a r e la t io n d ir e ct a e n t r e DNA, ge n e s y p r o -
t e in a s , la s m u t a cio n e s a lt e r a n la s s e cu e n cia s d e p r o t e in a s p u d ie n d o
t r u n ca r la ca d e n a p o lip e p t id ica . Es t o e s u s u a lm e n t e m a lo p a r a la a ct i-
v id a d y fu n cio n d e la p r o t e in a . La m u t a t io n p u e d e in a ct iv a r e l p r o d u c-

280 FARMACOLOGIA GENERAL

 t o ge n ico , t e n e r u n p e q u e n o e fe ct o e n la fu n cio n o n o ca u s a r e fe ct o ,
d e p e n d ie n d o d e l a m in o a cid o s u s t it u id o y s u p o s it io n e n la p r o t e in a .
Cu a n d o e l DNA e s e xp u e s t o a u n a ge n t e ge n o t o xico , p u e d e e xis -
t ir u n a a lt a fr e cu e n cia d e m u t a cio n e s . El d a n o a u n o o u n p e q u e n o
n u m e r o d e b a s e s fr e cu e n t e m e n t e cr e a m u t a cio n e s p u n t u a le s . U n
e je m p lo d e e s t o e s la lu z u lt r a v io le t a ( UV) y e l d a n o q u e ca u s a s o -
b r e la p r o t e in a s u p r e s o r a d e t u m o r e s p 5 3 . Es t a p r o t e in a e s n e ce s a r ia
p a r a s u p r im ir e l cr e cim ie n t o d e ce lu la s y , a l igu a l q u e la p r o t e in a
c-r a s , s e e n cu e n t r a co m u n m e n t e m u t a d a e n ce lu la s ca n ce r o s a s . Si
e s t a s m u t a cio n e s o cu r r e n e n gr a n n u m e r o y n o s o n r e p a r a d a s a p r o -
p ia d a m e n t e , la r e p lica t io n d e l DNA p u e d e fija r e l d a n o co m o u n a
m u t a t io n . A l igu a l q u e la lu z UV, e xis t e n m u ch o s t ip o s d e a ge n t e s
q u e d a n a n e l DNA ca u s a n d o m u t a cio n e s p u n t u a le s q u e p r e s e n t a n
d ife r e n t e s fo r m a s d e a lt e r a t io n d e l D N A ( cu a d r o 1 4 -3 ) .

Agent e Pr incipal tip o de m u t a t ion

Be n z o [ a ] p ir e n o Tr a n s v e r s io n G:C TA
( co m o BPDE)
Nit r o s a m in a s ( co m o NNK) Tr a n s it io n G:C A:T
Age n t e s a lk ila n t e s Tr a n s it io n G:C A:T
( co m o ENNG)
Hu m o d e ciga r r o 8 0 % G:C A:T,2 0 % G:C TA

Cu a d ro 1 4 -3 . Mu ta cio n e s ca u s a d a s p o r a lgu n o s m u ta ge n o s q u im ico s ( Mo d ifi-

ca d o d e Ev a n s , 1 9 9 8 ).

La s a b e r r a cio n e s cr o m o s o m ica s in v o lu cr a n v a r ia cio n e s e n e l n u -

m e r o y e n la e s t r u ct u r a d e l cr o m o s o m a . Va r io s t ip o s d e ca n ce r h a n
s id o a s o cia d o s co n a m b o s t ip o s d e p r o b le m a s . Cu a n d o u n a ce lu la
s e d iv id e , lo s cr o m o s o m a s r e p lica d o s y d u p lica d o s s o n d is t r ib u id o s
a ca d a ce lu la h ija ; co n s e cu e n t e m e n t e ca d a u n a t a m b ie n co n t ie n e
4 6 cr o m o s o m a s y e s , d e s d e u n a p e r s p e ct iv a ge n e t ica , cu a n t it a t iv a
y cu a lit a t iv a m e n t e id e n t ica a la ce lu la m a d r e . Cu a n d o e l n u m e r o d e
cr o m o s o m a s e s m a y o r d e lo n o r m a l ( e u p lo id e ) , s e co n o ce co m o p o -
lip lo id ia ; cu a n d o e l n u m e r o e s m e n o r , co m o a n e u p lo id ia . La fo r m a
m a s co m iin d e a n e u p lo id ia in v o lu cr a e l cr o m o s o m a 1 3 ,1 8 6 2 1 , r e -
s u lt a n d o e n s in d r o m e d e Do w n . De n t r o d e lo s a ge n t e s a n e u ge n o s s e
in clu y e n e l clo r u r o d e ca d m io , h id r a t o clo r a l, co lch icin a , d ia z e p a m ,
e co n a z o l, h id r o q u in o n a , t ia b e n d a z o l, e n t r e o t r o s .
La s v a r ia cio n e s e n la e s t r u ct u r a d e l cr o m o s o m a s e o r igin a n p o r
d e le t io n , d u p lica t io n , r e a r r e glo y t r a n s lo ca t io n . En la d e le t io n , s e
p ie r d e u n s e gm e n t o d e l cr o m o s o m a , s i e l s e gm e n t o e s gr a n d e s e lla -
m a m a cr o d e le cio n y s i e s p e q u e n o , m icr o d e le cio n . La d u p lica t io n e s
u n a a b e r r a t io n d o n d e u n s e gm e n t o d e u n cr o m o s o m a e s r e p e t id o
y e s t a p r e s e n t e e n m a s d e u n a co p ia d e n t r o d e l cr o m o s o m a . En e l
r e a r r e glo , u n s e gm e n t o d e u n cr o m o s o m a e s ca m b ia d o d e n t r o d e l
m is m o cr o m o s o m a y e n la t r a n s lo ca t io n u n s e gm e n t o d e cr o m o s o -
m a e s t r a n s fe r id o a o t r o cr o m o s o m a . Mu ch o s cla s t o ge n o s s o n t a m -
b ie n m u t a ge n o s . Co m o e je m p lo s d e a ge n t e s cla s t o ge n ico s s e e n cu e n -
t r a n la s s a le s d e a r s e n ico , fib r a s d e a s b e s t o s , b e n ce n o , p e r o xid o d e
b e n z o ilo e h id r o xiu r e a , e n t r e o t r o s .
To d o s lo s a ge n t e s q u im ico s n a t u r a le s o h e ch o s p o r e l h o m b r e t ie -
n e n t o xicid a d p o t e n t ia l d e p e n d ie n d o d e la d o s is d e e xp o s icio n . Exis t e
u n gr a n n u m e r o d e e n s a y o s p a r a la d e t e ct io n d e m u t a cio n e s ge n e t i-
ca s , a b e r r a cio n e s cr o m o s o m ica s y o t r o s in d ica d o r e s d e d a n o a l DNA,

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA
q u e h a n s id o u t iliz a d o s p a r a e l e s t u d io d e e fe ct o s ge n e t ico s d e cie n -
t o s d e a ge n t e s q u im ico s . Un a s o la p r u e b a d e t o xicid a d ge n e t ica n o e s
s u ficie n t e , e s n e ce s a r ia u n a b a t e r ia d e p r u e b a s p a r a cu b r ir e l a m p lio
e s p e ct r o d e e v e n t o s ge n e t ico s . La in d u s t r ia fa r m a ce u t ica co n s id e r a la
t o xico lo gia ge n e t ica co m o u n a p a r t e im p o r t a n t e e n la e v a lu a t io n t o t a l
d e s e gu r id a d d u r a n t e e l d e s a r r o llo d e fa r m a co s . La d e t e ct io n d e a ge n -
t e s q u e p u e d a n s e r ge n o t o xico s , e l co n o cim ie n t o d e s u m e ca n is m o d e
a ccio n y fo r m a s d e e xp o s icio n h a r a n p o s ib le t o m a r d e cis io n e s p a r a
r e d u cir la e xp o s icio n y m in im iz a r u n p o s ib le d a n o ge n e t ico .
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Ne w Yo r k : Mc Gr a w Hill.
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To xico lo gy a n d En v ir o n m e n t a l He a lt h In fo r m a t io n P r o g r a m , Na t io n a l
Lib r a r y o f Me d icin e , U.S. De p a r t m e n t o f He a lt h a n d Hu m a n Se r -
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