MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA

Insulina

É um hormônio proteico relativamente pequeno, formado por cadeias unidas por pontes
dissulfeto. Os cães e os suínos possuem a estrutura da insulina igual, no entanto se
verificam diferenças entre as espécies, geralmente nos aminoácidos 8, 9 e 10 da cadeia A
e no aminoácido 30 da cadeia B. A síntese ocorre através do processo de tradução,
formando inicialmente um polipeptídeo denominado de pré-pró-insulina e no complexo
de Golgi sofre clivagem, liberando a pró-insulina nos grânulos, onde ocorrerá proteólise
e a formação da insulina. Logo, a síntese da insulina se dá através do processo de
tradução, transcrição e expressão gênica, juntamente com processos pós-traducionais.

Via de sinalização da insulina

O primeiro passo para a ativação da via de sinalização da insulina é a ligação da
insulina com o seu receptor de membrana, o receptor de insulina (IR). O IR é um
complexo heterotetramérico de duas subunidades: subunidade α e subunidade β. Possui
um domínio transmembrana e uma parte intracelular. Ele atua como uma enzima
alostérica na qual a subunidade α inibe a atividade tirosina-quinase da subunidade β
(Figura 1).
Este receptor está presente em
praticamente todos os tecidos dos
mamíferos, mas suas concentrações variam
desde 40 receptores nos eritrócitos
circulantes até mais de 200.000 nas células
adiposas e hepáticas. A ligação da insulina à
subunidade α, localizada no meio
extracelular, induz uma rápida mudança na Figura 1. Ilustração do receptor de insulina,
conformação do receptor, estimulando a tipo tirosina-quinase. Notar subunidade α com
extensão extracelular e subunidade β com
atividade intrínseca da tirosina quinase da extensão intracelular

subunidade β, resultando em sua autofosforilação em resíduos de tirosina na região

intracelular da subunidade β. Como resultado dessa autofosforilação, o IR torna-se
cataliticamente ativo e é responsável pela transmissão do sinal por promover a
fosforilação da tirosina em uma variedade de proteínas celulares (Figura 2). Atualmente,
dez substratos do receptor de insulina já foram identificados, incluindo as proteínas dos
substratos dos receptores de insulina (IRS).
As proteínas IRSs são os maiores
alvos fisiológicos dos receptores de
insulina quinase ativados. Seis
isoformas de IRS foram identificadas
até o momento. No músculo
esquelético e no tecido adiposo o IRS1
é a isoforma que media a sinalização
da insulina. Na sequência, as IRSs
ativam uma molécula chave para a
cascata de sinalização da insulina, a

Figura 2. Início do mecanismo de sinalização da fosfoinositol-3- fosfato (PI3K). A

insulina. (1) Ligação da insulina com a subunidade α
na região extracelular (2) Mudança conformacional PI3K é uma quinase lipídica que
do receptor e autofosforilação na subunidade β (3) fosforila a posição 3D do anel de
Fosforilação dos substratos a partir da porção

inositol, resultando na geração de 3-fosfoinositóis (PI-3P, PI-3,4P2 e PI3,4,5P3).

intracelular
Seguindo a ativação do PI3K, o PI3,4,5P3 é gerado do substrato PI-3,4P2. PI3,4,5P3 se
liga a uma proteína chamada proteína quinase dependente de 3-fosfoinositol 1 (PDK1).
A PDK1 ativada dispara alvos a jusantes como as proteínas quinase B (PKB/Akt). A Akt
tem um papel central e importante na absorção de glicose estimulada pela insulina, pois
ela é o maior alvo da atividade da PI3K, diretamente associada à sinalização da insulina
com a translocação do GLUT-4 de seu compartimento intracelular para a membrana
plasmática, com o objetivo de captar glicose extracelular.

Referências Bibliográficas
Martins, F.S.M. Mecanismos de ação da insulina. Seminário apresentado na disciplina
Bioquímica do Tecido Animal, Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias,
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 2016. 13 p.

Paiva, M.C. O papel fisiológico da insulina e dos hormônios contrarregulatórios na

homeostase glicêmica. Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº
61, 2014