Dra. Juliana Geraix, Dra. Mônica Aparecida Rocha Nascimento Valério, Dra.

Zilda Francisca
Rafael Abbud, Dra. Liliana Perazzini Furtado Mistura e Dra. Daniela Felício

Glutamina e sistema imune

Glutamine and immune system

Resumo
A glutamina é o mais abundante aminoácido do corpo. Células do trato gastrointestinal, enterócitos, rim, fígado e células
imune (linfócitos T, macrófagos) usam esse aminoácido como fonte de energia, sendo que adequadas concentrações são
necessárias para a manutenção de uma variedade de funções celulares. A glutamina é fundamental para o sistema fagocítico
mononuclear (monócitos e macrófagos), o qual produz citocinas que medeiam respostas imunes, tais como a interleucina-8,
interleucina-1ß, interleucina-6 e fator de necrose tumoral-α. A produção das citocinas depende da disponibilidade da
glutamina. Este aminoácido também participa da formação de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato reduzida
(NADPH), resultando na formação de superóxidos pelos neutrófilos e monócitos. Além disso, a glutamina é substrato
essencial para a síntese de glutationa, um importante antioxidante intracelular, e também regula vias de transdução de
sinal da proliferação celular e apoptose. Evidências têm demonstrado os efeitos da glutamina na expressão de proteínas de
estresse ou choque térmico, com consequente redução na ativação do fator de transcrição nuclear e expressão de citocinas
pró-inflamatórias, bem como a minimização de lesão ou doença induzida por disfunção na barreira intestinal. Todas as
implicações fisiológicas da alta taxa de utilização da glutamina, especialmente pelo sistema imune, têm sido discutidas.

Palavras-chave: glutamina, imunologia, estresse oxidativo, inflamação

Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014

Abstract
Glutamine is the most abundant amino acid in the human body. Gastrointestinal tract cells, enterocytes, kidneys, liver, and
immune cells (T lymphocytes, macrophages) use this amino acid as an energy source, with adequate concentrations being
necessary for the maintenance of a variety of cellular functions. Glutamine is fundamental for the mononuclear phagocytic
system (monocytes and macrophages), which produces cytokines that mediate immune responses, such as interleukin-8,
interleukin-1ß, interleukin-6, and tumor necrosis factor-α. The production of these cytokines depends on the availability
of glutamine. This amino acid also participates in the generation of NADPH, resulting in the formation of superoxides by
neutrophils and monocytes. In addition, glutamine is an essential substrate for the synthesis of glutathione, an important
intracellular antioxidant, and also regulates signal transduction pathways of cell proliferation and apoptosis. Several
lines of evidence have demonstrated the effects of glutamine on the expression of heat shock proteins, with a consequent
reduction in the activation of nuclear transcription factor kappa-B and expression of proinflammatory cytokines, as well
as minimization of injury – or gut barrier dysfunction induced disease. All physiological implications of a high rate of
glutamine utilization, especially by the immune system, are discussed.

Keywords: glutamine, immunology, oxidative stress, inflammation

44

A
Introdução
A glutamina é o aminoácido mais abundante do
corpo humano, correspondendo a cerca de 20%
do total de aminoácido livre circulante e 60%
do aminoácido livre intracelular1. É precursor de
neurotransmissores e outras moléculas essenciais,
sendo indispensável para a proliferação celular,
função imune e para o equilíbrio ácido-base2.
Mais recentemente, foi demonstrado que esse
aminoácido é também capaz de regular a expressão
gênica celular3.
A revisão sistemática da literatura aqui
apresentada tem como objetivo avaliar o efeito
da glutamina no sistema imunológico. Para isto,
foi realizada uma pesquisa bibliográfica nas
bases de dados Medline (1966-2010), Lilacs
(1982-2010) e Scielo (1997-2014), ampliada
por meio de busca em outras fontes, tais como
referências citadas nos artigos obtidos, utilizando
os seguintes descritores “immune/immunologic
system”, “immunologic”, “gut”, “enterocyte”,
“lymphocyte”, “inflammation”, “peroxisome”,
“heat shock protein”, “apoptosis”, “glutathione”,
“oxidative stress”, “cancer”, “aids/HIV”, usando
o operador “and” para cruzá-las com a palavra
“glutamine”.
Revisão da Literatura
Considerações gerais sobre a glutamina
A glutamina, também conhecida como ácido
2-aminoglutarâmico, é um L-α-aminoácido
neutro1. É classificada como um aminoácido não
essencial sintetizado comparativamente em grandes
quantidades no corpo, sendo principalmente
produzida no músculo esquelético, com pequenas
contribuições do cérebro e do pulmão1. Apesar de
ser considerado um aminoácido não essencial, tal
classificação tem sido questionada, tendo em vista
que em certas condições clínicas sua síntese não
supre a demanda exigida pelo organismo4. Esses
casos são vistos, por exemplo, em patologias
caracterizadas pela presença de alto estresse Papel da glutamina na mucosa intestinal
metabólico, como em pacientes cirúrgicos,
sépticos e politraumatizados, estendendo-se a
outras patologias, como doença inflamatória funções além da digestão, como produção de
Glutamina e sistema imune
intestinal e síndrome do intestino curto e, ainda,
transplante de medula óssea2,5-9. A glutamina exerce
ação trófica nas células de rápida divisão celular
(linfócitos, mastócitos e enterócitos), contribuindo
positivamente para esses pacientes2,10-11.
A síntese de glutamina a partir de glutamato e
sua degradação são realizadas por duas enzimas
de grande importância: a glutamina sintetase e
a glutaminase, respectivamente. Amplamente
distribuída entre os organismos vivos, a glutamina
sintetase tem como fatores reguladores os
glicocorticoides, os hormônios tireoidianos, o
hormônio do crescimento e a insulina. Dentre as
atividades a ela atribuídas está a sua atuação no
cérebro, como um importante agente na redução
da concentração de amônia, levando a uma
desintoxicação e ressíntese de glutamina. No que
se refere ao pulmão e no músculo esquelético, é
responsável pela manutenção da concentração de
glutamina plasmática, tornando-se essencial em
situações patológicas ou de estresse. Nos rins,
essa enzima exerce o controle do metabolismo do
nitrogênio e manutenção do pH no organismo12.
Atualmente sabe-se que um grande número
de tecidos e células do corpo utiliza glutamina
em altas taxas, sendo esta essencial para suas
funções. Estes tecidos e células incluem os dos
rins, intestino, fígado, neurônios específicos no
sistema nervoso central (SNC), as células do
sistema imunológico e as células ß-pancreáticas.
A glutamina é importante como um precursor
para as sínteses proteica, de peptídeos e de purina
e pirimidina, portanto, de ácidos nucleicos e
nucleotídeos3,12. Também serve como fonte de
Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014
carbono para a oxidação em algumas células3,13.
Além disso, a carência de glutamina promove
atrofia de mucosa, alteração na permeabilidade
intestinal e translocação bacteriana, além de
redução na síntese de glutationa, sendo este um
potente antioxidante13. Nesse sentido, a glutamina
deve ser mantida a níveis constantes para assegurar
o funcionamento dos sistemas vitais, como
sistemas nervoso central, imunológico e renal3.
O trato gastrointestinal (TGI) apresenta várias
45
 Dra. Juliana Geraix, Dra. Mônica Aparecida Rocha Nascimento Valério, Dra. Zilda Francisca
Rafael Abbud, Dra. Liliana Perazzini Furtado Mistura e Dra. Daniela Felício
hormônios com efeitos locais e sistêmicos, além de
representar o maior sistema de órgãos com funções
imunológicas do corpo humano14.
O intestino apresenta microbiota contendo de
1000 a 1500 espécies diferentes de bactérias, sendo
algumas patogênicas, representando maior risco
para infecção e sepse em algumas circunstâncias15.
Sendo assim, o intestino possui a importante
função de barreira contra os microrganismos e
antígenos que habitam o lúmen, prevenindo a
translocação bacteriana15.
O imunonutriente mais estudado por atuar
na barreira intestinal é a glutamina14. Por ser
constituído por células de rápida divisão, o epitélio
intestinal utiliza a glutamina como importante fonte
energética e de nitrogênio amídico para a síntese
de nucleotídeos16-18. Este aminoácido também
tem efeitos tróficos sobre enterócitos e, como tal,
auxilia na manutenção da integridade intestinal
em situações de estresse. Estudo demonstra que
a suplementação com glutamina está associada
com a diminuição da permeabilidade intestinal
em pacientes críticos19-20. Também se considera
a hipótese de a glutamina atenuar as reações que
impulsionam inflamação sistêmica mediada pelo
intestino, minimizando a produção de citocinas
pró-inflamatórias e aumentando as concentrações
de imunoglobulina A (IgA)21. Em estudos com
ratos, Shu et al.22 investigaram o efeito do uso
da glutamina no pós-operatório do transplante
hepático e notaram que a mesma permitia um
efeito positivo significativo na recuperação, por
meio da redução da translocação bacteriana e
melhora da função da barreira imunológica.
Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014
Devido aos efeitos benéficos evidenciados
em estudos, a glutamina é capaz de minimizar
a translocação bacteriana, sustentando o
embasamento teórico para esta indicação14,22,23.
Papel da glutamina no sistema imunológico
Glutamina e proliferação celular
A glutamina é captada em grande proporção
pelas células que apresentam alta taxa de
divisão celular, tais como os fibroblastos,
as células da mucosa intestinal e do sistema
imunológico 24,25 , sendo fonte de energia e
46
precursoras de intermediários celulares de grande
importância para a proliferação celular26.
A degradação de glutamina por meio da
glutaminase fornece intermediários metabólicos
como glutamato e íon amônio27. Por meio do
glutamato, pode ocorrer a síntese de outros
aminoácidos (l-alanina, l-aspartato, l-prolina e
l-ornitina) e antioxidantes, como a glutationa
(GSH), um dos principais antioxidantes no
intestino, que mantêm o estado redox, com o
qual é essencial para o adequado funcionamento
do intestino e células imunes12,28. A glutamina
é doadora do nitrogênio necessário para:
síntese dos nucleotídeos purina e pirimidina,
participando, dessa maneira, na produção de ácido
desoxirribonucleico (DNA) e ácido ribonucleico
(RNA), durante proliferação de linfócitos; síntese
de ácido ribonucleico mensageiro (RNAm) (para
proteínas secretórias, mensageiros peptídeos
e receptores proteicos); e reparo de DNA em
macrófagos 29. A ribose-5-fosfato, produzida
na via das pentoses, reage com a adenosina
trifosfato adenosina trifosfato (ATP) formando
adenosina monofosfato (AMP) e 5-fosforibosil
1-pirofosfato (PRPP). O PRPP está envolvido
na síntese de purinas e pirimidinas, e reage
com a glutamina formando 5-fosforibosilamina,
glutaminato e pirofosfato. A reação é catalisada
pela glutamina PRPP amido transferase, e é a
principal reação reguladora da síntese de novo
das purinas. A síntese de novo das pirimidinas
inicia-se com a produção do carbamoil-fosfato a
partir da glutamina, dióxido de carbono e ATP. O
carbamoil-fosfato é, então, ligado ao aspartato e
convertido a carbamoil-aspartato pela aspartato
carbamoiltransferase29.
A proliferação de células T é altamente
dependente da concentração de glutamina em
meio de cultura. Na ausência deste aminoácido,
essas células não proliferam. A evidência de que
a glutamina é importante em estimular a resposta
da IL-2 vem de estudos em animais alimentados
com dietas suplementadas com glutamina: no
grupo de animais recebendo dieta suplementada
com glutamina, os linfócitos estimulados por
concanavalina-A (Con-A) mostraram maior
produção de IL-2 quando comparado com o
grupo sob dieta controle, evidenciando os efeitos

da glutamina na responsividade de linfócitos T à
estimulação mitogênica30.
Nesse sentido, infere-se que a glutamina
controla os efeitos proliferativos do tecido
imunológico e também melhora a sua função.
Esses efeitos são altamente dependentes da
concentração desse aminoácido no sangue.
Concentrações extracelulares mais altas de
glutamina produzirão respostas imunológicas
mais intensas e equilibradas, contribuindo para
melhores resultados.
Glutamina e produção de citocinas pelos
linfócitos T
Em resposta à estimulação do linfócito T,
há aumento da transcrição de genes para várias
citocinas e receptores. As citocinas incluem o
fator de necrose tumoral (TNF), as interleucinas
(IL) e interferons (IFN). Esses peptídeos atuarão
como comunicadores químicos entre as células
no controle da atividade de diferentes tipos de
leucócitos e, sob condições fisiológicas normais,
regularão e otimizarão as respostas imunológicas
e inflamatórias31.
Estudos experimentais têm demonstrado
que a presença da glutamina in vitro e in vivo
aumenta a produção de citocinas pelas células T
após estimulação mitogênica32-33. Horio et al.34
relataram que a suplementação de glutamina
aumentou a resposta T helper 1 (Th1) em linfócitos
intraepiteliais intestinais. Contrariamente, em
recém-nascidos de baixo peso recebendo nutrição
enteral suplementada com glutamina não houve
aumento nas respostas linfocitárias Th1, como
determinado in vitro, em avaliação subsequente,
com células sanguíneas tratadas com αCD3/
αCD28 ou lipopolissacarídeo (LPS). De acordo
com os autores, a menor razão de infecção em
infantes sob suplementação de glutamina pode
ser explicada por haver influências somente na
mucosa, e não no sistema imunológico sistêmico35.
Em estudo realizado por Yaqoob e Calder32, a
disponibilidade de glutamina aumentou a produção
de várias citocinas (IL-2, IL-10 e IFN-γ) em células
mononucleares de sangue periférico de humanos,
quando cultivadas e estimuladas por Con-A. Por
outro lado, quando estas células foram estimuladas
Glutamina e sistema imune
com LPS, houve aumento significativo de IL-1α e
IL-6, e não de outras citocinas como, IL-10, IL-1β
e TNF-α, demonstrando que a glutamina aumenta
a produção de citocinas derivadas de linfócitos T e
exerce menor efeito sobre a produção de citocinas
a partir de monócitos. Shu et al.22 investigaram,
em ratos, o efeito do uso da glutamina no pós-
operatório do transplante hepático e notaram que
o uso da mesma reduzia os níveis de endotoxinas
e TNF-α, indicando que a glutamina pode, sim,
ter relação com a atenuação da inflamação. Além
disto, foi notado que a suplementação de glutamina
poderia reduzir a proliferação bacteriana pós-
operatória.
Glutamina e fagócitos
Os fagócitos constituem a segunda maior
população celular de defesa celular do sistema
imunológico e têm como função primária a
fagocitose. Originam-se, como todas as células
do sistema imune, na medula óssea, e alcançam a
corrente sanguínea como macrófagos imaturos36.
Tanto os monócitos como os macrófagos são
componentes do sistema fagocitário mononuclear.
Os monócitos são precursores sanguíneos dos
macrófagos teciduais, e ambos são de especial
importância para a imunidade específica e não
específica contra agentes infecciosos bacterianos,
virais e fúngicos37. Ambos são incapazes de
sintetizar a glutamina, o que demonstra que
esses leucócitos dependem da disponibilidade
de glutamina no plasma36. A IL-8 é uma citocina
derivada do monócito quantitativamente
Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014
importante e dependente da disponibilidade de
glutamina extracelular38.
As expressões de várias moléculas de superfície
celulares e as funções de monócitos são reguladas
pela glutamina, ou seja, a disponibilidade de
glutamina em células cultivadas está associada ao
aumento de fagocitose de partículas opsonizadas
pela IgG ou pelo sistema complemento, bem como
ao aumento da apresentação de antígenos37.
No estudo de Wells et al.39, a suplementação
de uma dieta à base de caseína enriquecida com
glutamina resultou em aumento da atividade de
macrófagos em camundongos, caracterizado
pelo incremento na produção de TNF-α, IL-1β
47
 Dra. Juliana Geraix, Dra. Mônica Aparecida Rocha Nascimento Valério, Dra. Zilda Francisca
Rafael Abbud, Dra. Liliana Perazzini Furtado Mistura e Dra. Daniela Felício

e IL-6. Outros estudos demonstraram que níveis transcrição nuclear kappa-B (NF-kB), produção
fisiológicos de glutamina plasmática (0,5 – 2mM), de IL-8 e atração de neutrófilos.
ou valores próximos, modulam a produção
de citocinas pelos monócitos e macrófagos, Glutamina e síntese de glutationa
evidenciando a participação desse aminoácido
na resposta imune envolvendo essas células de A glutationa (L-γ-glutamil-L-cisteinil-glicina)
defesa .
32,40
é o segundo maior fator de proteção celular
em mamíferos, devido ao seu potencial redox
Neutrófilos intracelular, crucial para a defesa celular contra
o estresse oxidativo 44. Como maior fonte de
Os neutrófilos compreendem 60% dos glutamato, a glutamina é um importante substrato
leucócitos totais e atuam como a primeira linha para a síntese deste antioxidante45. A glutamina,
de defesa no sangue e nos locais de infecção41. via glutamato, cisteína e glicina, é o aminoácido
Uma vez ativados, produzem diversos produtos precursor para a síntese de glutationa, a qual está
intermediários reativos de oxigênio, incluindo presente nas células nas formas reduzida (GSH)
superóxido, peróxido de hidrogênio, radicais e oxidada (GSSG)34. A adição de glutamina em
hidroxila, ácido hipocloroso e oxigênio singlet. células in vitro e in vivo resultou em aumento da
Estes produtos intermediários são gerados por glutationa total, conforme demonstrado em estudos.
meio da NADPH-oxidase localizada na membrana Níveis baixos de glutamina correlacionam-se,
plasmática, que reduz o oxigênio molecular a ânion significativamente, com a diminuição da glutationa
superóxido29. Em nível subcelular, a adrenalina intracelular46-47.
inibe a liberação de enzimas dos grânulos de A síntese de certas moléculas de adesão e
lisossomos pela via AMP cíclica (AMPc). Em citocinas depende da ativação do NF-kB. A
neutrófilos incubados com adrenalina, ocorre glutamina aumenta o GSH intracelular, reduz a
a inibição da produção de ânion superóxido atividade das quinases sensíveis às alterações do
induzida por forbol 12-miristato 13-acetato redox e inibe a liberação da NF-kB de sua proteína
(PMA) na presença de glicose42. Por outro lado, inibitória 48. Desta forma, a glutamina, como
a glutamina aumenta a produção de agentes precursor da GSH, poderia impedir a ativação
redutores (NADH e NADPH) no ciclo de Krebs e, do NF-kB e reduzir a expressão de citocinas pró-
neste caso, reduz o efeito inibitório da adrenalina inflamatórias dependentes deste fator, como o
na produção de ânion superóxido42. Dessa forma, TNF-α, bem como diminuir a transcrição de genes
quando há liberação de adrenalina aumentada, inflamatórios49.
a glutamina pode ter um papel importante na
regulação da produção de ânion superóxido, Glutamina e resposta ao estresse celular
Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014

mantendo a capacidade citolítica dos neutrófilos.

Furukawa et al.40 demonstraram que neutrófilos e No decorrer de uma doença crítica, os leucócitos
monócitos, in vitro, de pacientes no pós-cirúrgico, são expostos a enormes quantidades de mediadores
inicialmente com baixos níveis de glutamina inflamatórios citotóxicos, incluindo as espécies
sérica, responderam à adição de glutamina, reativas de oxigênio (EROs). A fim de protegê-
evidenciada pela produção de superóxido e pelo los contra esses fatores, os leucócitos expressam
aumento da atividade fagocítica de modo dose- um grupo de proteínas que são essenciais
dependente. à sobrevivência celular sob tais condições
No estudo de Hubert-Buron et al. , realizado estressantes - as proteínas de choque térmico (HSP
43

com células do epitélio intestinal de humanos, - heat-shock protein)50.

evidenciou que o uso de glutamina diminuiu Em linfócitos humanos isolados sob tratamento
a resposta inflamatória intestinal por meio da térmico (42º C – temperatura alcançada em febre
limitação da proteólise do inibidor do kappa B alta) houve um aumento três vezes maior na
(IkB), com consequente não ativação do fator de expressão da HSP-7051. A indução da HSP-70 foi

48

drasticamente afetada quando a concentração de
glutamina no meio ficou entre 125μM (patológico)
e 500μM (fisiológico). Isso indica que a resposta
ao estresse em linfócitos humanos é bem adaptada
aos níveis plasmáticos de glutamina (500-
600μM). A HSP-70 pode ser induzida quando
a concentração de glutamina está próxima dos
níveis fisiológicos máximos; por outro lado, sua
estimulação será reduzida em 40% se os níveis
de glutamina estiverem extremamente reduzidos,
como acontece durante a doença crítica. Assim,
a glutamina pode ser essencial para minimizar a
suscetibilidade de leucócitos à citotoxicidade dos
mediadores inflamatórios51.
Ziegler et al.50 avaliaram os efeitos da glutamina
sobre a expressão da HSP-70 em pacientes em
vigência de nutrição parenteral em unidade de
cuidados intensivos de cirurgia. Foi observado que
a magnitude do aumento da HSP-70 em pacientes
tratados com glutamina se correlacionou com a
melhora de parâmetros clínicos, como redução
do tempo de ventilação mecânica e de estadia na
unidade.
Zabot et al.52 averiguaram que o pré-tratamento
de glutamina em animais submetidos a isquemia
mesentérica e reperfusão, causadores de estresse
oxidativo, protegeu a peroxidação lipídica e
a atividade da enzima superóxido dismutase,
reduzindo a atividade de NF-kB e da IL-6. Porém,
estes mesmos autores relatam que mais estudos são
necessários para afirmar se a glutamina poderia
ser um protetor potencial da mucosa e melhorar
a recuperação do intestino em humanos nesses
casos.
Glutamina e câncer
A fisiopatogenia do câncer e sua repercussão
no organismo têm sido cada vez mais estudados
a fim de haver um maior conhecimento sobre
mecanismos etiológicos envolvidos, alterações
no metabolismo e vias que são influenciadas,
permitindo deste modo melhorar a forma de
diagnosticar, monitorar e tratar. Entre os nutrientes
que têm sido analisados, nota-se que a glutamina
tem se mostrado necessária para a sobrevivência
e crescimento de alguns tipos de tumores53. Tal
importância no câncer se dá pela sua habilidade
Glutamina e sistema imune
de doar nitrogênio e carbono para o crescimento
celular 53. Vários estudos mostraram que as
isoenzimas codificadas pelas glutaminases (GLS)
são expressas em tumores experimentais induzidos
em ratos, onde verificou-se que a alta taxa
da enzima estava relacionada com um maior
crescimento e malignidade. Em alguns modelos
experimentais, o silenciamento da expressão das
GLS ou redução da sua função foram capazes de
retardar o crescimento do tumor54-56.
Alguns estudos mostram que o papel da
glutamina no crescimento do câncer também se dá
pela sua contribuição para as duas vias de formação
de energia nestas células: a fosforilação oxidativa
e a glicólise, intensificando, desta forma, seu
desenvolvimento. Em algumas células cancerosas,
o excesso de glutamina é exportado em troca
de leucina e de outros aminoácidos essenciais,
facilitando deste modo a ativação da proteína alvo
da rapamicina em mamíferos (mTOR), o maior
regulador positivo do crescimento celular57.
A perda da adesão celular epitelial é suficiente
para induzir a migração, invasão e progressão dos
tumores. Entretanto, a dependência de glutamina
opõe-se a este processo visto que a mesma
fortalece a estabilização das junções em algumas
células. No caso do câncer de mama, um conjunto
de células não dependentes de glutamina resultou
em subpopulações adaptáveis com expressão
de marcadores mesenquimais e melhoria da
capacidade de ancoragem independente da
progressão da doença in vivo. É desconhecido
se este resultado reflete um papel importante
da glutamina na supressão de marcadores de
Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014
agressividade especificamente no câncer de mama,
ou se a privação deste melhora a função celular58-61.
Cabe ressaltar, deste modo, que nem todos os
tipos de câncer são dependentes de glutamina
exógena. Em casos de cânceres de pulmão tem
sido demostrado que algumas células possuem
quase independência completa deste nutriente;
já em outros tipos existem diferenças celulares
específicas, como, por exemplo, o de mama, onde
as células luminais apresentam-se independentes
e as basais dependentes62-63. Salienta-se, assim,
a importância de novos estudos que consigam
mapear melhor o papel da glutamina nos diferentes
tipos de câncer e suas células, permitindo desta
49
 Dra. Juliana Geraix, Dra. Mônica Aparecida Rocha Nascimento Valério, Dra. Zilda Francisca
Rafael Abbud, Dra. Liliana Perazzini Furtado Mistura e Dra. Daniela Felício

maneira o desenvolvimento de inibidores seguros proliferação de células de alta divisão celular, tais
do metabolismo da glutamina para o controle e como fibroblastos, células da mucosa intestinal e
tratamento desta patologia. do sistema imunológico. Outra função destacada
da glutamina é que esta é a maior fonte de glutama-
Considerações Finais to, o qual é substrato para a síntese de glutationa,
um potente antioxidante. Também foi verificado
A revisão bibliográfica permitiu analisar que que esse aminoácido exerce papel no processo
a glutamina é um aminoácido essencial para o de apoptose, reduzindo-o em células normais e
sistema imunológico, especialmente em situações estimulando-o em células tumorais, por ser o com-
de estresse, uma vez que é indispensável para bustível respiratório preferencial dessas células.

Referências
1. TJADER, I.; BERG, A.; WERNERMAM, J. Exogenous glutamine - compensating a shortage? Crit Care Med; 35 (9): S553-S6, 2007.
2. NOVAK F.; HEYLAND, D.K.; AVENELL, A. et al. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence.
Crit Care Med; 30 (9): 2022-9, 2002.
3. NEWSHOLME, P.; PROCOPIO, J.; LIMA, M.M. et al. Glutamine and glutamate – their central role in cell metabolism and function.
Cell Biochem Funct; 21 (1): 1-9, 2003.
4. SANTOS R.V.T.; CAPERUTO, E.C.; COSTA ROSA, L.F.B.P. Effects of acute exhaustive physical exercise upon glutamine metabolism
of lymphocytes from trained rats. Life Sci; 80: 573-8, 2007.
5. 9KOLETZKO, S. Progress of enteral feeding practice over time: moving from energy supply to patient- and disease-adapted
formulations. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program; 66: 41-54, 2010.
6. XU, J. YUNSHI, Z.; LI, R. Immunonutrition in surgical patients. Curr Drug Targets; 10: 771-7, 2009.
7. KLEK, S. Immunonutrition in cancer patients. Nutrition; 27: 144-5, 2011.
8. NOÉ, J.E. L-glutamine use in the treatment and prevention of mucositis and cachexia: a naturopathic perspective. Integr
Cancer Ther; 8: 409-15, 2009.
9. IZAOLA, O.; DE LUIS, D.A.; CUELLAR, L. et al. Influence of an immuno-enhanced formula in postsurgical ambulatory patients
with head and neck cancer. Nutr Hosp; 25: 793, 2010.
10. CETINBAS, F.; YELKEN, B.; GULBAS, Z. Role of glutamine administration on cellular immunity after total parenteral nutrition
enriched with glutamine in patients with systemic inflammatory response syndrome. J Crit Care; 25: 661.e1-6, 2010.
11. DOS SANTOS, R.G.; VIANA, M.L.; GENEROSO, S.V. et al. Glutamine supplementation decreases intestinal permeability and
preserves gut mucosa integrity in an experimental mouse model. JPEN J Parenter Enteral Nutr; 34: 408-13, 2010.
12. CRUZAT, V.F.; PETRY, E.R.; TIRAPEGUI, J. Glutamina: Aspectos bioquímicos, metabólicos, moleculares e suplementação. Rev
Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014

Bras de Med Esporte; 15 (5): 2009.

13. SCHRÖDER, J.; WARDELMANN, E.; WINKLER, W. et al. Glutamine dipeptide-supplemented parenteral nutrition reverses
gut atrophy, disaccharidase enzyme activity, and absorption in rats. JPEN J Parenter Enteral Nutr; 19 (6): 502-6, 1995.
14. GATT, M.; REDDY, B.S.; MACFIE, J. Review article: bacterial translocation in the critically ill - evidence and methods of
prevention. Aliment Pharmacol Ther; 5 (7): 741-57, 2007.
15. BALZAN, S.; DE ALMEIDA QUADROS, C.; DE CLEVA, R. et al. Bacterial translocation: overview of mechanisms and clinical
impact. Gastroenterol Hepatol; 22 (4): 464-71, 2007.
16. LOPES-PAULO, F. Efeitos da glutamina sobre a parede intestinal e sua aplicabilidade potencial em coloproctologia. Rev Bras
Coloproct; 25 (1): 75-8, 2005.
17. VAN ZWOL, A.; NEU, J.; VAN ELBURG, R.M. Long-term effects of neonatal glutamine-enriched nutrition in very-low-birth-
weight infants. Nutr Rev; 69: 2-8, 2011.
18. XUE H.; FIELD, C.J. New role of glutamate as an immunoregulator via glutamate receptors and transporters. Front Biosci
(Schol Ed); 3: 1007-1020, 2011.

50
 Glutamina e sistema imune

19. DE-SOUZA, D.A.; GREENE, L.J. Intestinal permeability and systemic infections in critically ill patients: effect of glutamine.
Crit Care Med; 33 (5): 1125-35, 2005.
20. SAPIDIS, N.; TZIOUVARAS, C.; IONNADIS, O. et al. The effect of the glutamine and symbiotics on the healing of colonic
anastomosis. Rev Esp Enferm Dig; 106 (4): 255-262, 2014.
21. COËFFIER, M.; MARION, R.; DUCROTTÉ, P. et al. Modulating effect of glutamine on IL-1beta-induced cytokine production
by human gut. Clin Nutr; 22 (4): 407-13, 2003.
22. SHU, X.L.; YU, T.T.; ZHONG, J.X. et al. Effect of glutamine on intestinal barrier function following liver transplantation in rats.
Eur Rev Med Pharm Sci; 18: 2058-2064, 2014.
23. SALVALAGGIO, P.R.; NETO, C.Z.; TOLAZZI, A.R. et al. Oral glutamine does not prevent bacterial translocation in rats subjected
to intestinal obstruction and Escherichia coli challenge but reduces systemic bacteria spread. Nutrition; 18 (4): 334-7, 2002.
24. LI, P.; YIN, Y.L.; LI, S. et al. Amino acids and immune function. Br J Nutr; 98: 237-252, 2007.
25. ROTH, E. Immune and cell modulation by amino acids. Clin Nutr; 26 (5): 535-44, 2007.
26. NEWSHOLME, P.; CURI ,R.; PITHON-CURI, TC. et al. Glutamine metabolism by lymphocytes, macrophages, and neutrophils:
its importance in health and disease. J Nutr Biochem; 10 (6): 316-24, 1999.
27. RENNIE, M.J.; BOWTELL, J.L.; BRUCE, M. et al. Interaction between glutamine availability and metabolism of glycogen,
tricarboxylic acid cycle intermediates and glutathione. J Nutr; 131: 2488S-90S, 2001.
28. ALBRECHT, J.; NORENBERG, M.D. Glutamine: a Trojan horse in ammonia neurotoxicity. Hepatology; 44(4): 778-794, 2006.
29. ENGSTRÖM, W.; ZETTERBERG, A. The relationship between purines, pyrimidines, nucleosides, and glutamine for fibroblast
cell proliferation. J Cell Physiol; 120 (2): 233-41, 1984.
30. KEW, S.; WELLS, S.M.; YAQOOB, P. et al. Dietary glutamine enhances murine T-lymphocyte responsiveness. J Nutr; 129
(8): 1524-31, 1999.
31. CALDER, P.C.; YAQOOB, P. Glutamine and the immune system. Amino Acids; 7 (3): 227-41, 1999.
32. YAQOOB, P.; CALDER, P.C. Cytokine production by human peripheral blood mononuclear cells: differential sensitivity to
glutamine availability. Cytokine; 10 (10): 790-4, 1998.
33. LIN, M.T.; CHOU, S.Y.; TSOU, S.S. et al. Effects of parenteral glutamine supplementation on modulating the immune response
in rats undergoing a total gastrectomy. Br J Nutr; 102 (4): 520-25, 2009.
34. HORIO, Y.; OSAWA, S.; TAKAGAKI, K. et al. Glutamine supplementation increases Th1-cytokine responses in murine intestinal
intraepithelial lymphocytes. Cytokine; 44 (1): 92-5, 2008.
35. VAN DEN BERG, A.; VAN ELBURG, RM.; VERMEIJ, L. et al. Cytokine responses in very low birth weight infants receiving
glutamine-enriched enteral nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr; 48 (1): 94-101, 2009.
36. CALDER, P.C. Fuel utilization by cells of the immune system. Proc Nutr Soc; 54 (1): 65-82, 1995.
37. SPITTLER, A.; WINKLER, S.; GOTZINGER, P. et al. Influence of glutamine on the phenotype and function of human monocytes.

Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014

Blood; 86 (4): 1564-9, 1995.
38. MURPHY, C.; NEWSHOLME, P. Macrophage-mediated lysis of a β-cell line, tumor necrosis factor-α release from bacillus
Calmette-Guérin (BCG)-activated murine macrophages and interleukin-8 release from human monocytes are dependent on
extracellular glutamine concentration and glutamine metabolism. Clin Sci; 96 (1): 89-97, 1999.
39. WELLS, S.M.; KEW, S.; YAQOOB, P. et al. Dietary glutamine enhances cytokine production by murine macrophages. Nutrition;
15 (11/12): 881-4, 1999.
40. FURUKAWA, S.; SAITO, H.; INOUE, T. et al. Supplemental glutamine augments phagocytosis and reactive oxygen intermediate
production by neutrophils and monocytes from postoperative patients in vitro. Nutrition; 16 (5): 323-9, 2000.
41. NEWSHOLME, P. Why is L-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or
infection? J Nutr; 131 (9): 2515S-22, 2001.
42. LIBONI, K.C.; LI, N.; SCUMPIA, P.O. et al. Glutamine modulates LPS-induced IL-8 production through IκB/NF-κB in human
fetal and adult intestinal epithelium. J Nutr; 135 (2): 245-51, 2005.
43. HUBERT-BURON, A.; LEBLOND, J.; JACQUOT, A. et al. Glutamine pretreatment reduces IL-8 production in human intestinal

51
 Dra. Juliana Geraix, Dra. Mônica Aparecida Rocha Nascimento Valério, Dra. Zilda Francisca
Rafael Abbud, Dra. Liliana Perazzini Furtado Mistura e Dra. Daniela Felício

epithelial cells by limiting IκBα ubiquitination. J Nutr; 136 (6): 1461-5, 2006.
44. ROTH, E.; OEHLER, R.; MANHART, N. et al. Regulative potential of glutamine – relation to glutathione metabolism. Nutrition;
18 (3): 217-21, 2002.
45. MATÉS, J.M.; PÉREZ-GÓMEZ, C.; NÚÑEZ DE CASTRO, I. Glutamine and its relationship with intracellular redox status,
oxidative stress and cell proliferation/death. Int J Biochem Cell Biol; 34 (5): 439-58, 2002.
46. ABILÉS, J.; MORENO-TORRES, R.; MORATALLA, G. et al. Efectos de la suplementación con glutamina sobre el sistema
antioxidante y la peroxidación lipídica en pacientes críticos con nutrición parenteral. Nut Hosp; 23 (4): 332-9, 2008.
47. ROBINSON, M.K.; RODRICK, M.L.; JACOBS, D.O. et al. Glutathione depletion in rats impairs T-cell and macrophage immune
function. Arch Surg; 128 (1): 29-34, 1993.
48. ZHANG, F.; WANG, X.; WANG, W. et al. Glutamine reduces TNF-α by enhancing glutathione synthesis in lipopolysaccharide-
stimulated alveolar epithelial cells of rats. Inflammation; 31 (5): 344-50, 2008.
49. KO, Y.G.; KIM, E.Y.; KIM, T. et al. Glutamine-dependent antiapoptotic interaction of human glutaminyl-tRNA synthetase with
apoptosis signal-regulating kinase 1. J Biol Chem; 276 (8): 6030-6, 2001.
50. ZIEGLER, T.R.; OGDEN, L.G.; SINGLETON, K.D. et al. Parenteral glutamine increases serum heat shock protein 70 in critically
ill patients. Intensive Care Med; 31(8): 1079-86, 2005.
51. UEHARA, K.; TAKAHASHI, T.; FUJII, H. et al. The lower intestinal tract-specific induction of heme oxygenase-1 by glutamine
protects against endotoxemic intestinal injury. Crit Care Med; 33(2): 381-90, 2005.
52. ZABOT, G.P.; CARVALHAL, G.F.;MARRONI, N.P. Glutamine prevents oxidative stress in a model of mesenteric ischemia and
reperfusion. World J of Gastroenterology; 20 (32): 11406-11414, 2014.
53. HENSLEY, C.T.; WASTI, A.T.; DEBERARDINIS, R.J. Glutamine and câncer: cell biology, physiology, and clinical opportunities.
The J of Clin Investigation; 123 (9): 3678-3684, 2013.
54. CHENG, T.; SUDDERTH, J.; YANG, C. et al. Pyruvate carboxylase is required for glutamine-independent growth of tumor
cells. Proc Natl Acad Sci U S A; 108(21):8674–8679, 2011.
55. GAO, P.; TCHERNYSHYOV, I.; CHANG, T.C. et al. c-Myc suppression of miR-23a/b enhances mitochondrial glutaminase
expression and glutamine metabolism. Nature; 458(7239):762–765, 2009.
56. WANG, J.B.; ERICKSON, J.W.; FUJI, R. et al. Targeting mitochondrial glutaminase activity inhibits oncogenic transformation.
Cancer Cell; 18(3):207–219, 2010.
57. NICKLIN, P.1.; BERGMAN, P.; ZHANG, B. et al. Bidirectional transport of amino acids regulates mTOR and autophagy. Cell;
136(3):521–534, 2009.
58. CAVALLARO, U.; CHRISTOFORI, G. Cell adhesion and signalling by cadherins and Ig-CAMs in cancer. Nat Rev Cancer;
4(2):118–132, 2004.
59. PERL, A.K.; WILGENBUS, P.; DAHL, U. et al. A causal role for E-cadherin in the transition from adenoma to carcinoma.
Revista Brasileira de Nutrição Clínica Funcional - ano 14, nº 61, 2014

Nature; 392(6672):190–193, 2008.

60. SETH, A.; BASUROY, S.; SHETH, P. et al. L-Glutamine ameliorates acetaldehyde-induced increase in paracellular permeability
in Caco-2 cell monolayer. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol;287(3):G510–G517, 2004.
61. SINGH, B.; TAI, K.; MADAN, S. et al. Selection of metastatic breast câncer cells based on adaptability of their metabolic
state. PLoS One; 7(5):e36510, 2012.
62. VAN DEN HEUVEL, A.P.; JING, J.; WOOSTER, R.F. et al. Analysis of glutamine dependency in nonsmall cell lung cancer:
GLS1 splice variant GAC is essential for cancer cell growth. Cancer Biol Ther;13(12):1185–1194, 2012.
63. KUNG, H.N.; MARKS, J.R.; CHI, J.T. Glutamine synthetase is a genetic determinant of cell type-specific glutamine independence
in breast epithelia. PLoS Genet; 7(8):e1002229, 2011.

52