Emoções:

O lobo límbico (Broca, 1878)

O neurologista francês Paul Broca notou em 1878
que todos os mamíferos possuem, na superfície
medial do cérebro, um grupo de áreas corticais
que são bastante distintas do córtex circundante.
Broca designou essas estruturas como lobo
límbico.
 Conceitos funcionais do sistema límbico:

Papez circuit, 1937:

emoção
MacLean, 1949: Conceito do sistema límbico
{ motivação
memoria

Desde então: Inclusão de muitas outras estruturas do cérebro

no sistema límbico. Isso gerou muitas criticas porque todo o
conceito e o termo límbico viraram bastantes frouxas.
Modern anatomical definition of the limbic system:
The limbic system contains all non-isocortical parts of the cortical mantle
together with the laterobasal-cortical amygdaloid complex. Thus defined, the
limbic lobe contains all of the major cortical and cortical like structures (e.g.
orbitofrontal, cingulate and insular cortices + hippocampal formation) known
to be important for emotional and motivational functions (Heimer & Van
Hoesen, 2006).
Amígdala e emoções:
 Amígdala e emoções
Síndrome de Kluver-Bucy (1939): Lobotomia temporal bilateral
- Reconhecimento visual deficiente
- Hiperoralidade
- Hipersexualidade
- Mudanças emocionais: diminuição do medo e da agressividade
Lesões seletivas bilaterais da amígdala
- Experimentos no laboratório, em colônias de macacos
Estimulação elétrica da amígdala em pacientes

Aumento do alerta, e da atenção

Ansiedade

Medo
 Amígdala e o medo aprendido:
sound sound,electricity sound

freezing freezing

From: Le Doux (1994)

• Um estímulo originalmente neutro através de associação com

estímulo primário (apetitivo ou aversivo) adquire uma valência, um
significado emocional.
• Lesão bilateral da amígdala lateral abole as respostas motoras
(somáticas e viscerais) aprendidas.
 Amígdala e medo condicionado

Lesão da amígdala humana afeta

respostas de medo e bloqueia o medo
condicionado
Estímulos condicionados de medo
ativam a amígdala humana

Kandel et al., 2013

 Amígdala e emoções:
A amígdala não parece ser importante para a maioria das formas de avaliação
explicita, mas é importante para a avaliação de expressões faciais e é
particularmente altamente envolvido em mecanismos de medo.
Além da amígdala, áreas corticais contribuem para o
processamento emocional:

- córtex pré-frontal ventromedial

- região ventral do córtex cíngulato anterior

- ínsula
Uma comunicação eficiente entre a amigdala
e o córtex-pré-frontal é essencial para uma
regulação eficiente da ansiedade.
Luta entre processos “bottom-up” and “top-down”
(de baixo para cima e de cima para baixo)

Na ansiedade patológica, o grau

de estimulação nervosa central e
autonômica não é proporcional
às necessidades objetivas da
situação externa.
Por exemplo, em fobias
especificas, o insucesso de
estabelecer mecanismos do tipo
“top-down” permite as respostas
do tipo “bottom-up” penetrar no
funcionamento cognitivo normal.

From: Kim et al., Behav. Brain Res. 223 (2011) 403-410.

Papel da amígdala na memória emocional:
“Emotional colouring of memories”
Interação dinâmica entre amígdala e hipocampo
Córtex pré-frontal ventromedial
Lesões Pré-Frontais Ventromediais e Sociopatia

Sentimentos associados à interação social

(empatia, auto-estima, vergonha, culpa ...)
e tomada de decisões são afetados.

Esses pacientes não tem alterações da

freqüência cardiáca ou condutância
palmar frente a estímulos emocionais
ou na tomada de decisões que
envolvem risco ou recompensa versus
punição.
Outras estruturas relacionadas com experiência emocional

Giro do cíngulo anterior

(território subcaloso)

Giro do cíngulo anterior

(território subcaloso)
 Córtex órbito-frontal e tomada de decisões

Córtex órbito-frontal amígdala

Rolls et al., 1996

Rápida reversão da associação estímulo-reforço quando mudam as

contingências de reforço Comportamento flexível, adaptativo
 Papéis diferentes do córtex orbitofrontal e pré-frontal
medial em “decision making”:
ACC gyrus lesion

OFC lesion

OFC
• Representação das expectativas
de recompensas
• Representação de preferências
ACC
• Representação do valor de ações
• Gerar ações exploratórias
From: Rushworth et al., 2007
Sentimentos: mapas multidimensionais nos córtices SmII,
insular e cingulato anterior

António Damásio: Em busca de Espinosa,

Companhia das Letras, 2005

Com base em sinais do meio interno, das vísceras e dos músculos esqueléticos
são gerados nestas áreas corticais “mapas multidimensionais” do estado do
organismo e enviados comandos para a manutenção da homeostase (Damasio,
2004). Esses mapas multidimensionais formam a base de estados mentais
chamados sentimentos. Assim como imagens se baseiam no padrão de
atividade de áreas visuais de ordem superior, sentimentos se baseiam no
padrão de atividade de áreas sómato-sensorias complexas. Experimentos
recentes reforçam este ponto de vista (Damasio et al., 2000). Emoções auto-
geradas ativam as áreas corticais acima mencionadas bem como regiões do
prosencéfalo basal, o hipotálamo e núcleos do tronco cerebral. É importante
ressaltar que as alterações de parâmetros fisiológicos (freqüência cardíaca e
condutância da pele) precedem o sentimento, e que sentimentos diferentes se
correlacionam com padrões de atividade neural diferentes.
 Correlatos neurais do sentimento de alegria e tristeza

Alegria Tristeza
Ínsula, córtex órbito-frontal, giro do cíngulo, córtex somato-
sensorial secundário
Prosencéfalo basal, Damasio et al., 2000
We performed an fMRI study in which participants
inhaled odorants producing a strong feeling of
disgust. The same participants observed video clips
showing the emotional facial expression of disgust.
Observing such faces and feeling disgust activated
the same sites in the anterior insula and to a lesser
extent in the anterior cingulate cortex.
Wicker et al., 2003
The insular cortex:
The human insular cortex was first described by
J.C. Reil in 1796 and has since been known as the
island of Reil. It lies in the depth of the lateral
sulcus and can be directly observed only by
removal of the overlaying frontal and temporal
lobes. The insula has widespread connections with
other parts of the brain. In rats, the insular cortex
is interconnected with the autonomic system as
well as limbic and frontal regions
Diversas emoções ativam a parte anterior da ínsula.
Interoception and emotional awareness:
Interoception is the sense of the physiological condition of the body (Craig, 2002,
2003). The ongoing discussion on the relationship between interoception and
emotional awareness can be dated back to the era of William James (1884) and
Carl Lange (1885). Lange considers cardiovascular responses as a basis for
emotional awareness, whereas James extends this view by including autonomic
functions other than cardiovascular responses. Their ideas, usually mentioned
together as the James-Lange theory, was challenged by the Cannon-Bard theory
(Bard, 1928; Cannon, 1932), which argues that bodily responses are the result,
not the cause, of emotions and that a central nervous system is needed to
generate emotional feelings.
Anterior Insular Cortex (AIC) and Emotional Awareness:
The human anterior insular cortex (AIC) is crucially involved in
emotional awareness, defined as the conscious experience of emotions.
Interestingly, the anterior part of the insular cortex is agranular, and
thus can be considered as a classical part of the limbic system.

From: Gu et al. (2013)

 CÓRTEX CEREBRAL Af. viscerais

Experiência emocional

SISTEMA LÍMBICO Af. viscerais

Expressão emocional

Af. viscerais
HIPOTÁLAMO

TRONCO
hipófise ENCEFÁLICO
Af. viscerais

SN vegetativo SN somático
O sistema de recompensa (Reward system,
Olds & Milner,1954)
Auto estimulação elétrica intracraniana

Experimento de Olds e Milner (1954)

 Main Dopamine Pathways:

Adopted from: Principles of Neural Science, Fourth Edition

Three-dimensional view of dopaminergic cell
groups in the mesencephalon:

German e Manaye (1993) J. comp. Neurol. 331:297-309

Vermelho = A 10 , Amarelo = A 9, Azul = A8

Grupos dopaminérgicos
no mesencéfalo

A8 = núcleo retrorubral

A9 = substância negra,
parte compacta

A10 = área tegmental

ventral
Sistema dopaminérgico mesotelencefálico

- sistema nigroestriatal
- sistema mesolímbico-cortical

Parent, 1996
A administração de drogas de abuso libera DA em
estruturas do sistema mesolímbico.
 Núcleo acumbens:
O núcleo acumbens (Acb) é uma
região cerebral situada no estriado
ventral, contextualizada como uma
interface entre a motivação e a ação
(MOGENSON et al., 1980). O Acb é
implicada no controle de comportamentos
relatados a reforços naturais, como a
ingestão de comidas e comportamentos
sexuais, assim como no controle de
comportamentos relatados a reforços
artificiais como drogas de abuso (Kelley,
2004). O Acb esta altamente envolvido em
mecanismos de aprendizagem e memória
de novos movimentos voluntários
(aprendizagem instrumental, memória
procedural; Smith-Roe and Kelley, 2000).
 retirada
sensitização
“Ecstasy” esta atuando em primeira linha no sistema
serotonérgico e em particular no receptor de serotonina
do tipo 2A.
Ativação do córtex pré-frontal (MPFC), núcleo acumbens
(Nacc) e área tegmental ventral (VTA) por uma recompensa
monetária.
Sítios de ação de drogas de abuso: núcleo accumbens, córtex
prefrontal medial e orbital, amigdala, área tegmental ventral,
substância negra, hipocampo.
 Função da dopamina:
Primariamente foi proposto que DA no Acb medeia diretamente o prazer
(hedonia) causado por reforços naturais e drogas de abuso (WISE e BOZARTH,
1985).

Robinson e Berridge (1993, 2008) postularam que a neurotransmissão

dopaminérgica no Acb medeia a assinatura de um significado (saliência) para
recompensas, e também para pistas que antecipam recompensas, que faz com
que essas pistas possam provocar um intenso estado de desejo (“wanting”).

DA sinaliza estímulos salientes ou preditores de reforço ( Schultz, 1998; 2002).

Neurônios dopaminérgicos na VTA exercem um papel chave em processos de
aprendizagem relacionados a recompensas. A função primária desses
neurônios seria direcionar a atenção a estímulos que sinalizem uma
recompensa, particularmente a estímulos chamativos que sinalizam
recompensas inesperadas

Muitas teorias recentes postulam que a repetitiva liberação de DA no Acb

conseqüente ao uso de drogas de abuso, causa a “sensitização” ou alteração
de mecanismos celulares de aprendizagem, resultando em associações
estímulo-resposta aberrantes que constituem a base da dependência (DI
CHIARA, 1998, 1999; KELLEY 1999a; BERKE e HYMAN, 2000).
Different modes of DA neurons firing:
Dopaminergic neurons fire in response
to unexpected reward or the
conditioned stimulus associated with
reward (Schultz, 1998), whereas
aversive stimuli or the conditioned
stimulus associated with aversive
events often inhibit dopamine neuron
activity (Matsumoto e Hikosaka 2009;
Hong et al. 2011).
 The reward prediction error hypothesis:

Erros de predição representam a

diferença entre o resultado previsto e o
resultado concreto de uma ação.

Quanto mais inesperado é uma

recompensa, quanto maior é a
ativação de neurônios dopaminérgicos.

Quanto a recompensa é omitida, os

neurônios dopaminérgicos param por
um curto período (“dip”).

Os neurônios dopaminérgicos sinalizam um erro na predição de uma

recompensa. Schultz, 2001
Acredita-se que alterações na liberação de dopamina
modificam respostas futuras a estímulos de modo a
maximizar a probabilidade de obter uma recompensa e a
minimizar esforços não recompensados.

Drogas de abuso sequestram o sistema de recompensa do

cérebro e enganam nosso cérebro sinalizando que tudo é
melhor que previsto.
 The anti-reward system: 1.) The habenular complex
The habenular complex is composed of the medial habenula (MHb) and the lateral habenula
(LHb) and has traditionally been considered a crossroad between the basal forebrain and
monoaminergic cell groups in the midbrain and mesopontine tegmentum (Herkenham and
Nauta, 1979, Sutherland, 1982 - Concept of the dorsal diencephalic conduction system).

From: Hikosaka (2010)

Via dopaminérgica mesolímbica

• cocaína aumenta a DA extracelular no

Acb (Koob et al., 1993, 1999)
– inibição do DAT
Efeitos da cocaína:
1. Inibição da re-captação da dopamina pelo
transportador da dopamina.
 Preferência para um lugar
condicionado.

Auto administração de drogas

de abuso.
Diversas drogas de abuso agindo em diferentes sistemas de
neurotransmissores são auto-administrados em sítios distintos do
cérebro.

From: Ikemoto & Bonci, 2014.

Muitas drogas de abuso estão atuando em receptores
presentes em neurônios dopaminérgicos e GABAérgicos
da área tegmental ventral (VTA).
Quase todas as drogas
de abuso estão atuando
em receptores já
presentes no cérebro.
Efeitos de marihuana no cérebro:
Distribuição de receptores de canabinóides do tipo CB1
Ligantes endógenas
dos receptores de
canabinóides =
anandarnides
Endogenous cannabinoid as a retrograde messenger from
depolarized postsynaptic neurons to presynaptic terminals
Recent studies have clarified that endogenous cannabinoids are released
from depolarized postsynaptic neurons in a calcium-dependent manner
and act retrogradely onto presynaptic cannabinoid receptors to suppress
neurotransmitter release.
 Tratamento medicamentoso com Antiepilépticos:

Objetivos principais:

- Eliminar as convulsões
- Reduzir a frequência o máximo possível.
- Evitar os efeitos adversos associado ao
uso prolongado.
- Ajudar o paciente a manter ou restaurar
seu estilo de vida.
- Fenômenos como a adição e relapso não podem ser
explicados somente pela liberação de dopamina no Acb .
- Novos dados estão claramente indicando que a ativação
de eferências glutamatérgicas vindas da amigdala e do córtex
pré-frontal, assim como adaptações ao longo prazo nos
neurônios alvos dessas projeções no Acb estão criticamente
envolvidos na expressão de mecanismos de adição (Kalivas,
2004).
Uma única dose de cocaína é
suficiente de causar LTP na VTA
....It is suggested that structural plasticity associated with
exposure to drugs of abuse reflects a reorganization of
patterns of synaptic connectivity in these neural systems,
a reorganization that alters their operation, thus contributing
to some of the persistent sequela associated with drug use
-including addiction.
 Muitas teorias recentes postulam que a repetitiva liberação de DA no
Acb consequente ao uso de drogas de abuso, causa a “sensitização” ou
alteração de mecanismos celulares de aprendizagem, resultando em
associações estímulo-resposta aberrantes que constituem a base da
dependência (DI CHIARA, 1998, 1999; KELLEY 1999a; BERKE e
HYMAN, 2000).:

Com uma exposição repetitiva a mesma recompensa (droga), as células

dopaminérgicas param de disparar em resposta a própria recompensa, mas já
disparam em uma resposta antecipatória aos estímulos condicionados
(“cues”) que predizem a entrega da recompensa (Schultz et al., 2000).
Efeitos de cocaína:
 PFC

Saliency VTA - NAc

OFC

Hip.
Amygdala

NAc = Núcleo accumbens

OFC = Córtex orbitofrontal
PFC = Córtex pré-frontal medial
From: Volkow et al., (2003)
VTA = Área tegmental ventral
 Etapas do ciclo de adição:

From: Volkow et al., The New England Journal of Medicine 374 (2016) 363 – 371.
 O sistema de punição do cérebro: Vias da habênula para a área
tegmental ventral e os núcleos da rafe envolvidas na sinalização
de estímulos aversivos.
Laboratório de Anatomia Funcional
Fisiologia & Biofísica, Instituto de Ciências Biomédicas I – USP

GAD-67 + TH
 The anti-reward system: 1.) The habenular complex
The habenular complex is composed of the medial habenula (MHb) and the lateral habenula
(LHb) and has traditionally been considered a crossroad between the basal forebrain and
monoaminergic cell groups in the midbrain and mesopontine tegmentum (Herkenham and
Nauta, 1979, Sutherland, 1982 - Concept of the dorsal diencephalic conduction system).

From: Hikosaka (2010)

The habenula is hyperactive in healthy people when receiving
negative feedback regarding a failed performance in a task:
 LHb neurons respond to aversive stimuli:
LHb neurons are powerfully activated by aversive stimuli and reward omission and
inhibited by reward predictive cues or unexpected rewards. (Matsumato & Hikosaka
2007; 2008). This response pattern is opposite of that observed in dopamine
neurons.

From: Hikosaka (2010)

LHb neurons encode negative prediction errors:
When reward is predicted, a change in behavior depends on the
recent history of reward, which is often referred to as reward
prediction error (RPE). When the actual reward is larger than
the predicted reward (that is, positive RPE) DA neurons fire and
the action associated with the reward is facilitated (approach or
Go). When the actual reward is smaller (that is, negative RPE),
LHb neurons fire and the action is suppressed (avoid or No Go).
 Electrical stimulation of the LHb powerfully inhibits DA
neurons in the substantia nigra and VTA at short latency
through a GABA mediated mechanism (Christoph et al.,
1986; Ji & Shepard, 2007).

From: Ji & Shepard (2007)

 A hyperactive habenula = Depression?
Deep brain stimulation of the lateral habenula in
treatment resistant major depression
Alexander Sartorius a,*, Fritz A. Henn a,b
Med Hypotheses 69:1305–1308 (2007).

βCaMKII in Lateral Habenula Mediates Core

Symptoms of Depression
Kun Li,1,2* Tao Zhou,1,2* Lujian Liao,3† Zhongfei Yang,1 Catherine Wong,3† Fritz
Henn,4 Roberto Malinow,5 John R. Yates III,3 Hailan Hu1‡
30 AUGUST 2013 VOL 341 SCIENCE www.sciencemag.org

Synaptic potentiation onto habenula neurons in

the learned helplessness model of depression
Bo Li1,2*, Joaquin Piriz1*, Martine Mirrione2,3*, ChiHye Chung1*, Christophe D.
Proulx1, Daniela Schulz3, Fritz Henn2,3 & Roberto Malinow1
2 4 F E B R U A RY 2 0 1 1 | V O L 4 7 0 | N AT U R E | 5 3 5