Síndrome metabólica: quais são as implicações no acidente

vascular cerebral?

Rubens José Gagliardi

Evidências atuais mostram forte correlação entre síndrome metabólica (SM)

e acidente vascular cerebral (AVC) 1,2,3,4. Cada um dos componentes da SM
tem relação com AVC e o conjunto tem este risco potencializado.

A síndrome metabólica pode estar associada com numerosas doenças

vasculares, como coronariopatias, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca,
estenose aórtica, AVC e possivelmente tromboembolismo venoso 5,6,7,8.

O risco de AVC sabidamente aumenta com o número e gravidade dos

fatores de risco presentes.

Conceito:
A SM se refere a confluência de várias anormalidades fisiológicas que
aumentam o risco das doenças vasculares 4. Trata-se de uma constelação
de fatores de risco aterogênicos, como hipertensão arterial, dislipidemia,
resistência à insulina e obesidade, que atuam conjuntamente e promovem o
desenvolvimento de doença vascular aterosclerótica.

Diagnóstico:
De acordo com National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) and the
American Heart Association (AHA)9,10 a síndrome metabólica é diagnosticada
quando o paciente apresente ao menos 3 das 5 seguintes condições 4,9,10.

 Glucose de jejum ≥100 mg/dL (ou paciente sob tratamento

medicamentoso para hiperglicemia)

 Pressão arterial ≥130/85 mm Hg (ou paciente sob tratamento

medicamentoso para hipertensão arterial)

 Triglicérides ≥150 mg/dL (ou paciente sob tratamento medicamentoso

para hipertrigliceridemia)

 HDL-C < 40 mg/dL em homens ou < 50 mg/dL em mulheres (ou

paciente medicado com droga para elevar o HDL-C)

 Circunferência abdominal ≥102 cm (40 polegadas) em homens ou ≥88

cm (35 polegadas) em mulheres; nos casos de asiáticos, ≥90 cm (35
pol.) nos homens e ≥80 cm (32 pol.) nas mulheres.

Algumas pesquisas tem proposto expandir este conceito para incluir

inflamação sub-clínica, desordens trombóticas fibrinólise, disfunção
endotelial e tem sido demonstrado que pode ser transmitida geneticamente
11,12
.
A investigação de outras comormidades associadas, como os distúrbios do
sono (apneia do sono e outros), devem ser considerados, pois tem sido
mencionados como fatores agravantes da síndrome metabólica 13.

Fisiopatologia:

Vários estudos tem mostrado que a SM é responsável por causar disfunção

endotelial e esta seria o primeiro degrau da doenca aterosclerótica 14,15,16,17.

A síndrome metabólica leva ao comprometimento arterial com consequente

risco ao AVC de diferentes maneiras:

 aumenta a trombogenicidade do sangue circulante em parte por

aumentar o fator ativador do plasminogênio tipo 1 e os níveis da
adipocina que levam a uma disfunção endotelial.
 aumenta a rigidez arterial 18,19.
 favorece o estresse oxidativo 20 que está associado com diferentes
componentes da síndrome 21.
 desencadeia um estado pró-inflamatório 22.

O aumento do tecido adiposo e a infiltração de macrófagos na adiposidade

resultam em liberação de citocinas pró-inflamatórias e promovem a
resistência à insulina 22. Ocorre um estado pró-inflamatório responsável por
um alto risco de doenças vasculares 22.

A resistência à insulina parece ser o mediador primário da síndrome 22. A

insulina promove a captação de glucose pelos músculos, gorduras e células
hepáticas e pode influenciar a lipólise e a produção de glucose pelos
hepatócitos. Outros fatores que adicionalmente podem contribuir para a
resistência à insulina incluem anormalidades na secreção de insulina, no
receptor da insulina, comprometimento da disponibilidade da glucose e
citocinas pró-inflamatórias. Estas alterações, por sua vez, podem resultar a
partir de obesidade em aumento dos níveis de ácido graxos livres e
mudanças na distribuição de insulina (a insulina se acumula em células
gordurosas) 22.

A gordura abdominal é conheciada por produzir níveis potencialmente

prejudiciais de citocinas, como o fator de necrose tumoral, adiponectina,
leptina, e inibores do fator de ativação de plasminogênio 22,23.

A distribuição da adiposidade parece ter um papel interessante no

desenvolvimento da síndrome metabólica. A gordura localizada nas vísceras
ou na região abdominal se correlaciona com inflamação ao passo que a
gordura sub-cutânea não tem esta ação. Existem muitas explicações para
isto, incluindo observações experimentais que a gordura abdominal está
mais relacionada com a resistência insulínica e pode favorecer o
aparecimento de altas concentrações de ácidos graxos livres na circulação
portal 23,24.

Obesidade abdominal se corraciona fortemente com resistência à insulina 5.

Depressão, ansiedade e agressividade (ira) podem ser associadas a

aumento dos riscos da síndrome metabólica 25,26,27. Ansiedade pode ser uma
comorbidade da síndrome metabólica ou então uma das suas complicações
25,26,27.

Etiologia:

Os fatores de risco para a síndrome metabólica incluim história familiar, dieta

inadequada, sedentarismo, além, evidentemente dos fatores de risco
próprios das doenças que formam a síndrome. A síndrome metabólica pode
ser causada por disfunção do tecido adiposo e resistência à insulina 22,23,24.

Epidemiologia:

Trata-se de uma doença bastante prevalente; nos EUA acredita-se que

hajam 47.000.000 de indivíduos com este quadro 28,29 ou 22% da população
acima de 20 anos de idade 30. Entre os pacientes com AVC, a prevalência de
SM é de 30 a 50% 31-33.

1. relação com o sexo:

a incidência de síndrome metabólica é similar em homens (24%) e em
mulheres (23%), após o ajuste de idade 28, exceto entre hispânicos,
onde predomina em mulheres 34.

Nas mulheres entretanto, situações como gravidez, uso de

anticoncepsional e ovário policístico exacerbem as manifestações da
síndrome metabólica 28.

2. Relação com a idade:

A prevalência da síndrome metabólica aumenta com a idade. A SM
ocorre em 6,7% em indíviduos entre 20 a 29 anos de idade e 43,5%
em pessoas entre 60 a 69 anos 28,29,32,33.

Entretando a síndrome matabólica não pode ser considerada uma

doença exclusiva do adulto ou do idoso, uma vez que um número
alarmante tem sido encontrado em jovens e criancas, diretamente
associado a obesidade 29.

3. Relação com raca:

hispânicos tem mais SM (49%) comparativamente aos brancos (36%)
e negros (35%) e entre hispânicos predomina em mulheres 34.

Prognóstico:
As complicações da síndrome metabólica são amplas, como doença
coronariana, fibrilação atrial 35,36 insuficiência cardíaca, estenose de aorta 37,38
AVC 39,40, e possivelmente tromboembolismo venoso 41 e neuropatia
periférica (provavelmente relacionada a hiperglicemia).

Há publicações emergentes mostrando uma importante correlação entre a

SM e AVC 39,40. Cada um dos componentes da SM pode estar relacionada
com aumento do risco de AVC e evidências mostram que este risco está
potencializado na SM 40.

A SM tem sido implicada também na fisiopatologia de diversas outras

doenças como apneia obstrutiva do sono, cancer dos seios (possivelmente
pela desrugulação do fator de inibição do plasminogênio –PAI1, embolia
pulmonar, cancer do colon, bexiga, rim e com psoriasis. 3,41,43,44.

A SM tem também sido associada a comprometimento cognitivo, facilitando o

seu aparecimento e acelerando a sua evolução 45.

O RR de AVC entre não diabéticos é de 1.5 to 2.6 havendo um aumento de

20 a 30 percentils nos doentes com resistência à insulina. Reduzindo-se a
resistência à insulina podemos previnir a aterosclerose carotídea e o AVC 46-
50
.

Uma crítica que pode ser levantada é se a SM metabólica pode ser

considerada um FR independendente ou seria apenas a somatória dos
demais FR; recente publicação de uma grande revisão sistemática confirmou
o risco de AVC e morte na SM e constatou, após ajuste de correção dos FR
que compoem a SM que a mesma se apresentava como um FR
independente (RR 1.54, 95% CI, 1.32–1.79) 51.

Risco de AVC
A SM é associada com aumento do risco de AVC isquêmico, AVC
hemorrágico e de infarto silencioso. Mais de 15 estudos de coorte tem
reportado comprovação estatisticamente significante com uma média de RR
para AVCI variando de 1,5 a 5,1 sendo a maioria entre 2,0 a 2,5 52,53,54,55 com
ponto médio estimado de 2,27 (95% CI, 1.80–2.85) para todos os tipos de
AVC 4 Alguns poucos estudos reportam que nao encontraram esta
associação 56,57.

Outros achados referidos são a doença carotídea intra e extra craniana, o

espessamento medio intimal e leucoaraiose 58.

Recente diretriz sobre prevenção de doenças vasculares da European Stroke

Society - ESC coloca doentes com SM como alto risco de doença carotídea
assintomática 59,60.

Tratamento:
O primeiro item a ser fortemente enfrentado é a correção dos fatores de risco
que forem identificados. Deve-se iniciar com modificação do estilo de vida
(combater o sedentarismo, obesidade, erros dieteticos) e tratamento
farmacológico quando necessário. A redução do peso de 7 a 10% é indicado
num período de 4 a 12 meses 4, 61-66.

Um possível marcador, o 1,5-anhydro-D-glucitol (1,5-AG) tem sido

mencionado como um elemento útil para estabelecer o risco de
aparecimento da da disfunção endotelial da hiperglicemia pós prandial e de
flutuações da glucose sanguínea 67.

Recomendações:
Algumas recomendações à respeito da SM e AVC tem sido apresentadas
recentemente 4,68:

 Até o momento não se tem certeza da vantagem de se individualizar

os doentes com SM após um AVC (classe IIb, nível de evidência C)


 Para pacientes com SM o manejo deve focar modifiacação do estilo

de vida (classe I, nível de evidência C)

 Cuidados preventivos para a SM deve incluir tratamento dos
components individuais, os quais são fatores de risco para o AVC,
(Classe I; Nível de evidência A).

Referências:

1. Towfighi A, Ovbiagele B. Metabolic syndrome and stroke. Curr Diab Rep. 2008;8(1):37-41

2. Obunai K, Jani S, Dangas GD. Cardiovascular morbidity and mortality of the metabolic syndrome. Med Clin North Am.
2007;91(6):1169-84.

3. Air EL, Kissela BM. Diabetes, the metabolic syndrome, and ischemic stroke: epidemiology and possible mechanisms.
Diabetes Care. 2007;30(12):3131-40.

4. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient
Ischemic Attack. Stroke, 2014; 45: 2160-2236

5. Umetani K, Kodama Y, Nakamura T, et al. High prevalence of paroxysmal atrial fibrillation and/or atrial flutter in metabolic
syndrome. Circ J. 2007;71(2):252-5

6. Watanabe H, Tanabe N, Watanabe T, Darbar D, Roden DM, Sasaki S. Metabolic syndrome and risk of development of
atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Circulation 2008;117(10):1255-65.

7. Briand M, Lemieux I, Dumesnil JG, Mathieu P, Cartier A, Després JP. Metabolic syndrome negatively influences disease
progression and prognosis in aortic stenosis. J Am Coll Cardiol. 2006;47(11):2229-36.

8. Mraovic B, Hipszer BR, Epstein RH, Parvizi J, Pequignot EC, Chervoneva I. Metabolic syndrome increases risk for
pulmonary embolism after hip and knee arthroplasty. Croat Med J. 2013;54(4):355-61.

9. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the
International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute;
American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association
for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120:1640–1645.

10. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart
Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005;112(17):2735-52.

11. Chen W, Srinivasan SR, Elkasabany A, Berenson GS. The association of cardiovascular risk factor clustering related to
insulin resistance syndrome (syndrome X) between young parents and their offspring: the Bogalusa Heart Study.
Atherosclerosis. 1999;145:197–205.
12. Sakkinen PA, Wahl P, Cushman M, Lewis MR, Tracy RP. Clustering of procoagulant, inflammation, and fibrinolysis
variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. Am J Epidemiol. 2000;152:897–907.

13. Tasali E, Ip MS. Obstructive sleep apnea and metabolic syndrome: alterations in glucose metabolism and inflammation.
Proc Am Thorac Soc. 2008;5(2):207-17.

14. Kawamoto R, Tomita H, Inoue A, Ohtsuka N, Kamitani A: Metabolic syndrome may be a risk factor for early carotid
atherosclerosis in women but not in men. J Atheroscler Thromb 2007, 14:36–43.

15. NcNeill AM, Rosamond WD, Girman CJ: Prevalence of coronary heart disease and carotid thickening in patients with
metabolic syndrome (the ARIC study). Am J Cardiol 2004, 94:1249–1254.

16. Tzou WS, Douglas PS, Srinivasan SR: Increased preclinical atherosclerosis in young adults with metabolic syndrome: the
Bogalusa heart study. J Am Coll Cardiol 2005, 46:457–463.

17. Sipila K, Moilanem L, Nieminen T: Metabolic syndrome and carotid intima media thickness in the Health 2000 Survey.
Atherosclerosis 2009, 204:276–281.

18. Alessi MC, Juhan-Vague I. Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis. Thromb Haemost. Jun 2008;99(6):995-
1000.

19. Stehouwer CD, Henry RM, Ferreira I. Arterial stiffness in diabetes and the metabolic syndrome: a pathway to
cardiovascular disease. Diabetologia. 2008;51(4):527-39.

20. Elnakish MT, Hassanain HH, Janssen PM, Angelos MG, Khan M. Emerging role of oxidative stress in metabolic syndrome
and cardiovascular diseases: important role of Rac/NADPH oxidase. J Pathol. 2013;231(3):290-300.

21. Yubero-Serrano EM, Delgado-Lista J, Pena-Orihuela P, Perez-Martinez P, Fuentes F, Marin C, et al. Oxidative stress is
associated with the number of components of metabolic syndrome: LIPGENE study. Exp Mol Med. 2013;45:e28..

22. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al.: Markersof inflammation and cardiovascular disease: application to clinical
and public health practice: a statement for health- care professionals from the Centers for Disease Control and Prevention
and the American Heart Association. Circulation 2003,107:499–511.

23. Suk SH, Sacco RL, Boden-Albala B, et al.: Abdominal obesity and risk of ischemic stroke: the Northern Manhattan Stroke
Study. Stroke 2003, 34:1586–1592.

24. Hennekens CH, Andreotti F. Leading avoidable cause of premature deaths worldwide: case for obesity. Am J Med.
2013;126:97–98.

25. Hamer M, Molloy GJ, Stamatakis E. Psychological distress as a risk factor for cardiovascular events: pathophysiological
and behavioral mechanisms. J. Am. Coll. Cardiol.2008;52(25),2156–2162.

26. Rozanski A, Blumenthal JA, Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and
implications for therapy. Circulation 1999; 99(16), 2192–2217.

27. Skala JA, Freedland KE, Carney RM. Coronary heart disease and depression: a review of recent mechanistic research.
Can. J. Psychiatr. 2006;51(12),738–745.

28. Rodriguez-Colon SM, Mo J, Duan Y, Liu J, Caulfield JE, Jin X, Liao D. Metabolic syndrome clusters and the risk of
incident stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke. 2009;40:200–205.

29. Bang OY, Kim JW, Lee JH, Lee MA, Lee PH, Joo IS, Huh K. Association of the metabolic syndrome with intracranial
atherosclerotic stroke. Neurology. 2005;65:296–298.

30. Gorter PM, Olijhoek JK, van der Graff Y, Algra A, Rabelink TJ, Visseren FL, SMART Study Group. Prevalence of the
metabolic syndrome in patients with coronary heart disease, cerebrovascular disease, peripheral arterial disease or
abdominal aortic aneurysm. Atherosclerosis. 2004;173:363–369.

31. Milionis HJ, Rizos E, Goudevenos J, Seferiadis K, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Components of the metabolic syndrome and
risk for first-ever ischemic nonembolic stroke in elderly subjects. Stroke. 2005;36:1372–1376.

32. Ovbiagele B, Saver JL, Lynn MJ, Chimowitz M; WASID Study Group. Impact of metabolic syndrome on prognosis of
symptomatic intracranial atherostenosis. Neurology. 2006;66:1344–1349.

33. Yokota C, Minematsu K, Ito A, Toyoda K, Nagasawa H, Yamaguchi T. Albuminuria, but not metabolic syndrome, is a
significant predictor of stroke recurrence in ischemic stroke. J Neurol Sci. 2009;277:50–53.

34. Ford ES, Giles WH, Dietz WH: Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National
Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002, 287:356–359.

35. Umetani K, Kodama Y, Nakamura T, et al. High prevalence of paroxysmal atrial fibrillation and/or atrial flutter in metabolic
syndrome. Circ J. 2007;71(2):252-5.

36. Watanabe H, Tanabe N, Watanabe T, Darbar D, Roden DM, Sasaki S. Metabolic syndrome and risk of development of
atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Circulation. 2008;117(10):1255-60

37. Briand M, Lemieux I, Dumesnil JG, Mathieu P, Cartier A, Després JP. Metabolic syndrome negatively influences disease
progression and prognosis in aortic stenosis. J Am Coll Cardiol. 2006;47(11):2229-36.

38. Obunai K, Jani S, Dangas GD. Cardiovascular morbidity and mortality of the metabolic syndrome. Med Clin North Am.
2007;91(6):1169-84.
 39. Towfighi A, Ovbiagele B. Metabolic syndrome and stroke. Curr Diab Rep. 2008;8(1):37-41.

40. Air EL, Kissela BM. Diabetes, the metabolic syndrome, and ischemic stroke: epidemiology and possible mechanisms.
Diabetes Care. 2007;30(12):3131-40.

41. Mraovic B, Hipszer BR, Epstein RH, Parvizi J, Pequignot EC, Chervoneva I. Metabolic syndrome increases risk for
pulmonary embolism after hip and knee arthroplasty. Croat Med J.2013;54(4):355-61.

42. Chiu HM, Lin JT, Shun CT et al. Association of metabolic syndrome with proximal and synchronous colorectal neoplasm.
Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 5: 221–9.

43. Xue F, Michels KB. Diabetes, metabolic syndrome, and breast cancer: a review of the current evidence. Am J Clin Nutr
2007;86:823S-835S.

44. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:
GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-2917.

45. Yau, PL, Tagani A, Tsui WH, Convit A.MD. Obesity and Metabolic Syndrome and Functional and Structural Brain
Impairments in Adolescence. Pediatrics 2012; 130:4 e856-e864

46. Kernan WN, Inzucchi SE, Viscoli CM, et al.: Insulin resistance and risk for stroke. Neurology 2002, 59:809–815.

47. Laakso M, Sarlund H, Salonen R, et al.: Asymptomatic atherosclerosis and insulin resistance. Arterioscler Thromb 1991,
11:1068–1076.

48. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes
(UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group [no authors listed]. Lancet 1998, 352:854–865.

49. Minamikawa J, Tanaka S, Yamauchi M, et al.: Potent inhibitory effect of troglitazone on carotid arterial wall thickness in type
2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83:1818 –1820.

50. Koshiyama H, Shimono D, Kuwamura N, et al.: Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall
thickness in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:3452–3456.

51. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, et al.: Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a
systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol 2007, 49:403–414.

52. Rodriguez-Colon SM, Mo J, Duan Y, Liu J, Caulfield JE, Jin X, Liao D. Metabolic syndrome clusters and the risk of incident
stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke. 2009;40:200–205.

53. Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, Morris RW. Metabolic syndrome vs Framingham Risk Score for prediction of
coronary heart disease, stroke, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005;165:2644–2650

54. Boden-Albala B, Sacco RL, Lee H-S, Grahame-Clarke C, et al. Metabolic syndrome and ischemic stroke risk: Northern
Manhattan Study. Stroke. 2008;39:30–35

55. Wang J, Ruotsalainen S, Moilanen L, Lepistö P, Laakso M, Kuusisto J. The metabolic syndrome predicts incident stroke: a
14-year follow-up study in elderly people in Finland. Stroke. 2008;39:1078–1083.

56. Callahan A, Amarenco P, Goldstein LB, et al. SPARCL Investigators. Risk of stroke and cardiovascular events after
ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome: secondary analysis of
the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Arch Neurol. 2011;68:1245–1251.

57. Yokota C, Minematsu K, Ito A, Toyoda K, Nagasawa H, Yamaguchi T. Albuminuria, but not metabolic syndrome, is a
significant predictor of stroke recurrence in ischemic stroke. J Neurol Sci. 2009;277:50–53.

58. Herder M, Arntzen KA, Johnsen SH, Mathiesen EB: The metabolic syndrome and pogression of carotid atherosclerosis over
13 years. The Tromsø study. Cardiovasc Diabetol 2012, 11:77.

59. Baldassare D, Hamsten A, Veglia F et al. IMPROVE Study Group. Measurements of Carotid Intima- Media thickness and of
Interadventitia Common Carotid Diameter Improve Prediction of Cardiovascular Events: Results of the IMPROVE (Carotid
Intima Media Thickness and IMT progression as Predictors of vascular events in a high risk European Population) Study. J
Am Coll Cardiol 2012, 60:1489–1499.

60. Nambi V, Chambless L, Folsom AR: Carotid intima-media thickness and presence or absence of plaque improves prediction of
coronary heart disease risk: the ARIC (atherosclerosis Risk in Communities) study. J Am Coll Cardiol 2010, 13(55):1600–1607.

61. Alberts MJ, Ovbiagele B: Current strategies for ischemic stroke prevention: role of multimodal combination therapies. J Neurol
2007, 254:1414–1426.

62. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, et al.: Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic
review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol 2007, 49:403–414.

63.Suk SH, Sacco RL, Boden-Albala B, et al.: Abdominal obesity and risk of ischemic stroke: the Northern Manhattan Stroke
Study. Stroke 2003, 34:1586–1592.

64. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report Circulation 2002, 106:3143–3421.

65. Novo S, Balbarini A, Belch JJ: The metabolic syndrome: definition, diagnosis and management. Int Angiol 2008, 27:220–231

66. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): the Fifth Joint Task Force of the
European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by
representatives of nine societies and by invited experts) Eur J Prev Cardiol 2012, 19:585–667.

67. Torimoto PPK, Okada Y, Mori H, Tanaka Y. Low Levels of 1,5-anhydro-D-glucitol Are Associated With Vascular
Endothelial Dysfunction in Type 2 Diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2014;13(99) 

68. HH. Gorelick PB.Up date on recurrent stroke prevention: medical risk factor guidelines & new evidence. In 2014 AAN Syllabi,
2014.

Rubens José Gagliardi

Professor Titular de Neurologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
rubensjg@apm.org.br