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MARIA ANDRADE

síndrome
síndrome metabólica
metabólica
A síndrome metabólica (síndrome X, síndrome de
HDL-colesterol < 40 mg/dL e < 50 mg/dL para
resistência à insulina) consiste em um grupo de
os homens e as mulheres, respectivamente, ou
anormalidades metabólicas que conferem
medicação específica
aumento de risco de doença cardiovascular (DCV) e
Pressão arterial > 130 mmHg sistólica ou > 85
diabetes melito. A evolução dos critérios para a
mmHg diastólica, ou diagnóstico anterior ou
síndrome metabólica desde a definição original
medicação específica
feita pela Organização Mundial de Saúde em 1998
Glicemia plasmática em jejum ≥ 100 mg/dL
reflete as crescentes evidências e análises clínicas
(indicação alternativa: tratamento
por uma variedade de conferências de consenso e
medicamentoso de glicemia elevada)
organizações profissionais.
EPIDEMIOLOGIA
As principais características da síndrome
metabólica incluem obesidade central, A característica mais desafiadora da síndrome
hipertrigliceridemia, níveis baixos de colesterol metabólica a ser definida é a circunferência
da lipoproteína de alta densidade (HDL, de high- abdominal. A circunferência intra-abdominal
density lipoprotein), hiperglicemia e hipertensão. (tecido adiposo visceral) é considerada mais
fortemente relacionada com a resistência à insulina
Critérios de definição para síndrome metabólica
e o risco de diabetes e DCV e, para qualquer
NCEP: ATPIII 2001 circunferência abdominal dada, a distribuição de
tecido adiposo entre depósitos subcutâneos e
Três ou mais dos seguintes: viscerais varia substancialmente. Assim, entre as
Obesidade central: circunferência abdominal > populações e dentro delas, há um risco menor vs.
102 cm (H), > 88 cm (M) maior com a mesma circunferência abdominal.
Hipertrigliceridemia: nível de triglicerídeos ≥ Essas diferenças nas populações são refletidas na
150 mg/dL ou medicação específica faixa de circunferências abdominais consideradas
HDL-colesterol baixo: < 40 mg/dL e < 50 mg/dL como de risco em diferentes localizações
para os homens e as mulheres, geográficas.
respectivamente, ou medicação específica
Hipertensão: pressão arterial ≥ 130 mmHg A prevalência da síndrome metabólica varia em
sistólica ou ≥ 85 mmHg diastólica ou todo o mundo, refletindo em parte a idade e a
medicação específica etnicidade das populações estudadas e os critérios
Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou medicação diagnósticos aplicados. Em geral, a prevalência da
específica ou diabetes tipo 2 previamente síndrome metabólica aumenta com a idade. A
diagnosticado maior prevalência registrada em todo o mundo é
nos norte-americanos, com cerca de 60% das
Definição de harmonização
mulheres entre 45 e 49 anos e 45% dos homens
Três dos seguintes: entre 45 e 49 anos atendendo aos critérios do
Circunferência abdominal (cm): National Cholesterol Education Program e do
Homens Mulheres Adult Treatment Panel III (NCEP: ATPIII).
≥ 94 ≥ 80
*Povos da Europa, da África Subsaariana, do Nos EUA, a síndrome metabólica é menos comum
Oriente e do Oriente Médio nos homens afro-americanos e mais prevalente nas
≥ 90 ≥ 80 mulheres mexicano-americanas. Com base em
*Sul da Ásia, chineses e povos das Américas do Sul dados da National Health and Nutrition
e Central Examination Survey (NHANES) de 2003 a 2006, a
≥ 85 ≥ 90 prevalência ajustada para a idade da síndrome
*Japonês metabólica nos adultos nos EUA sem diabetes é de
Triglicerídeos em jejum > 150 mg/dL ou 28% para homens e 30% para mulheres. Na França,
medicação específica estudos de uma coorte de pessoas de 30 a 60 anos
mostraram uma prevalência de < 10% para cada se-
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xo, embora 17,5% das pessoas com 60 a 64 anos de
idade sejam acometidas. Uma maior
industrialização global está associada a taxas
crescentes de obesidade, que é um prenúncio do
aumento drástico da prevalência da síndrome
metabólica, em especial à medida que a população
envelhece. Além disso, o aumento da prevalência e
da gravidade da obesidade entre crianças é
refletido nas características da síndrome
metabólica em uma população mais jovem.
A distribuição da frequência dos cinco
componentes da síndrome para a população dos
EUA (NHANES III) é resumida na figura abaixo.
Aumentos da circunferência abdominal
predominam entre mulheres, enquanto aumentos
dos níveis de triglicerídeos plasmáticos de jejum
(i.e., para > 150 mg/dL), reduções nos níveis de
colesterol HDL e hiperglicemia são mais prováveis
em homens.
FATORES DE RISCO
Sobrepeso/obesidade. Embora a síndrome
metabólica tenha sido descrita pela primeira vez
no início do século XX, o sobrepeso/obesidade
epidêmico em todo o mundo recentemente
tem sido a força motora de seu crescente
reconhecimento. A adiposidade central é uma
característica essencial da síndrome, e a
prevalência da síndrome reflete a forte relação
entre a circunferência abdominal e o aumento
de adiposidade. Entretanto, apesar da
importância da obesidade, os pacientes que
têm peso normal também podem ser insulino-
resistentes e podem ter a síndrome metabólica.
Estilo de vida sedentário. A inatividade física é
um preditor de eventos de DCV e do risco de
morte relacionado. Muitos componentes da
síndrome metabólica estão associados a um es-
tilo de vida sedentário, incluindo aumento do
tecido adiposo (predominantemente central),
colesterol HDL reduzido e aumento dos
triglicerídeos, da pressão arterial e da glicose nas
pessoas geneticamente suscetíveis. Comparados
com os indivíduos que assistem televisão ou vídeos
ou usam o computador por menos de 1 hora/dia,
aqueles que o fazem por mais de 4 horas/dia
apresentaram um risco duas vezes maior de
síndrome metabólica.
Envelhecimento. A síndrome metabólica
acomete quase 50% da população dos EUA com
mais de 50 anos de idade e mulheres > 60 anos
de idade são mais acometidas do que os
homens. Observa-se que a prevalência da
síndrome depende da idade na maioria das
populações mundiais.
Diabetes melito. O diabetes melito está incluído
tanto nas definições de síndrome metabólica
pelo NCEP como nas harmonizantes. Estima-se
que a grande maioria (cerca de 75%) dos
pacientes com diabetes tipo 2 ou com tolerância
à glicose diminuída tenha síndrome metabólica.
A presença da síndrome metabólica nessas
populações está relacionada com uma
prevalência maior de DCV do que em pacientes
com diabetes tipo 2 ou comprometimento da
tolerância à glicose, mas que não têm essa
síndrome.
Doença cardiovascular. Indivíduos com
síndrome metabólica são duas vezes mais
propensos a morrer de doença cardiovascular
em comparação com aqueles que não a têm, e
seu risco de um infarto agudo do miocárdio ou
acidente vascular encefálico (AVE) é três vezes
maior. A prevalência aproximada da síndrome
metabólica em pacientes com doença arterial
coronariana (DAC) é de 50%, com uma
prevalência de cerca de 35% em pacientes com
doença da artéria coronária prematura (com 45
anos de idade ou menos), e uma prevalência
particularmente alta nas mulheres. Com
reabilitação cardíaca apropriada e alterações no
estilo de vida (p. ex., nutrição, atividade física,
redução do peso e, em alguns casos, agentes
farmacológicos), a prevalência da síndrome
pode ser reduzida.
Lipodistrofia. Os distúrbios de lipodistrofia em
geral estão associados à síndrome metabólica.
Tanto a lipodistrofia genética (p. ex., lipodistrofia
congênita de Berardinelli-Seip, lipodistrofia
parcial familiar de Dunnigan) quanto a
lipodistrofia adquirida (p. ex., lipodistrofia
relacionada com o HIV em pacientes tratados
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com terapia antirretroviral) podem dar origem a sulina, hiperlipidemia e uma gama de distúrbios
resistência grave à insulina e muitos dos cardiovasculares, como hipertensão, aterosclerose,
componentes da síndrome metabólica. DAC e insuficiência cardíaca.
ETIOLOGIA
Resistência à insulina
A hipótese mais aceita e unificadora para descrever
a fisiopatologia da síndrome metabólica é a
resistência à insulina, que é causada por um
defeito incompletamente compreendido da ação
da insulina. O início da resistência à insulina é
anunciado por hiperinsulinemia pós-prandial,
seguida da hiperinsulinemia de jejum e, finalmente,
hiperglicemia.
Um grande contribuinte preliminar para o
desenvolvimento da resistência à insulina é uma
abundância dos ácidos graxos circulantes. Os
ácidos graxos livres (AGLs) ligados à albumina
plasmática são derivados predominantemente dos
estoques de triglicerídeos do tecido adiposo
liberados pelas enzimas lipolíticas intracelulares. Os
ácidos graxos também são produzidos a partir da
lipólise das lipoproteínas ricas em triglicerídeos em
tecidos por meio da lipoproteína lipase. A insulina
medeia tanto a antilipólise como a estimulação da
lipoproteína lipase no tecido adiposo. É importante
salientar que a inibição da lipólise do tecido adiposo
é a via mais sensível de ação da insulina. Assim,
quando se desenvolve resistência à insulina, o
aumento da lipólise produz mais ácidos graxos, os
quais reduzem ainda mais o efeito antilipolítico da
insulina. O excesso de ácidos graxos aumenta a
disponibilidade do substrato e cria resistência à
insulina, modificando a sinalização a jusante. Os
ácidos graxos prejudicam a captação de glicose
mediada pela insulina e acumulam-se como
triglicerídeos tanto no músculo esquelético quanto
no cardíaco, enquanto o aumento da produção de
glicose e o acúmulo de triglicerídeos ocorrem no
fígado.
A resistência à leptina também foi sugerida como
um possível mecanismo fisiopatológico para
explicar a síndrome metabólica. Fisiologicamente, a
leptina reduz o apetite, promove gasto de energia e
aumenta a sensibilidade à insulina. Além disso, a
leptina pode regular a função cardíaca e vascular
por um mecanismo dependente de óxido nítrico.
No entanto, quando há desenvolvimento de
obesidade, ocorre hiperleptinemia, com evidência
de resistência à leptina no cérebro e em outros
tecidos que resulta em inflamação, resistência à in-
A hipótese do estresse oxidativo fornece uma
teoria unificadora para o envelhecimento e a
predisposição à síndrome metabólica. Em estudos
realizados em indivíduos resistentes à insulina com
obesidade ou diabetes tipo 2, na prole dos
pacientes com diabetes tipo 2 e em idosos,
identificou-se um defeito na fosforilação oxidativa
mitocondrial que levou ao acúmulo de
triglicerídeos e moléculas lipídicas relacionadas no
músculo.
Recentemente, o microbioma intestinal surgiu
como um contribuinte importante para o
desenvolvimento da obesidade e de distúrbios
metabólicos relacionados, como síndrome
metabólica. Embora o mecanismo permaneça
incerto, a interação entre predisposição genética,
dieta e flora intestinal é importante.
Fisiopatologia da síndrome metabólica. Os ácidos graxos livres (AGLs)
são liberados em abundância da massa de tecido adiposo expandida.
No fígado, determinam um aumento da produção de glicose e
triglicerídeos e secreção das lipoproteínas de densidade muito baixa
(VLDLs, de very low density lipoproteins). As anormalidades
lipídicas/lipoproteicas associadas consistem em reduções do colesterol
da lipoproteína de alta densidade (HDL, de high-density lipoprotein) e
um aumento do número de partículas do colesterol da lipoproteína de
baixa densidade (LDL, de low-density lipoprotein). Os AGLs também
reduzem a sensibilidade à insulina no músculo, inibindo a captação de
glicose mediada pela insulina. Os defeitos associados consistem em
redução da glicose a partir do glicogênio e aumento do acúmulo de
lipídeos nos triglicerídeos (TGs). O aumento da glicose circulante e, até
certo ponto, dos AGLs aumenta a secreção de insulina pancreática,
resultando em hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia pode resultar em
aumento da reabsorção de sódio e aumento da atividade do sistema
nervoso simpático (SNS) e contribui para hipertensão, assim como os
níveis mais altos de AGL circulante. O estado pró-inflamatório
sobrepõe-se e contribui para a resistência à insulina produzida pelo
excesso de AGL. O aumento da secreção de interleucina 6 (IL-6) e fator
de necrose tumoral α (TNF-α, de tumor necrosis factor α) produzido por
adipócitos e macrófagos derivados dos monócitos resulta em mais
resistência à insulina e lipólise dos estoques de tecido adiposo em AGL
circulante. A IL-6 e outras citocinas também aumentam a produção
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hepática de glicose, produção de VLDL pelo fígado, hipertensão e lesterol. Essa redução é uma consequência das
resistência à insulina no músculo. As citocinas e os AGLs aumentam
ainda a produção hepática de fibrinogênio e a dos adipócitos do modificações na composição e no metabolismo da
inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1, de plasminogen HDL. Em presença de hipertrigliceridemia, a
activator inhibitor 1), resultando em um estado protrombótico. Níveis
mais altos de citocinas circulantes estimulam a produção hepática de
redução no conteúdo de HDL-colesterol é uma
proteína C-reativa (PCR). A produção reduzida da citocina anti- consequência da redução do conteúdo de éster de
inflamatória e citocina adiponectina sensível à insulina também está colesteril do núcleo da lipoproteína em combinação
associada à síndrome metabólica.
com alterações mediadas pela proteína de
Aumento da circunferência abdominal transferência do éster de colesteril nos
triglicerídeos, tornando essa partícula menor e mais
A circunferência abdominal é um importante
densa. Essa alteração na composição da
componente dos critérios diagnósticos mais
lipoproteína também resulta em um aumento da
recentes e mais frequentemente aplicados para a
depuração de HDL da circulação. Essas alterações
síndrome metabólica. Entretanto, medir a
na HDL têm uma relação com a resistência à
circunferência abdominal não distingue de maneira
insulina que provavelmente é indireta, ocorrendo
confiável os aumentos do tecido adiposo
em consonância com mudanças no metabolismo
subcutâneo daqueles decorrentes da gordura
da lipoproteína rica em triglicerídeos.
visceral; essa distinção requer tomografia
computadorizada (TC) ou ressonância magnética
Além da HDL, as lipoproteínas de baixa densidade
(RM). Com aumentos no tecido adiposo visceral, os
(LDLs) são modificadas em sua composição na
AGLs derivados do tecido adiposo são direcionados
síndrome metabólica. Com triglicerídeos séricos de
para o fígado. Por outro lado, aumentos na gordura
jejum > 2,0 mM (cerca de 180 mg/dL), quase sempre
subcutânea abdominal liberam produtos da lipólise
há uma predominância de LDL pequena, densa,
na circulação sistêmica e evitam efeitos mais
que é considerada mais aterogênica, embora sua
diretos no metabolismo hepático. Aumentos
associação com hipertrigliceridemia e HDLs baixas
relativos no tecido adiposo visceral vs subcutâneo,
dificulte a avaliação de sua contribuição
com o aumento da circunferência abdominal nos
independente para os eventos de DCV. Indivíduos
asiáticos e indiano-asiáticos, podem explicar a
com hipertrigliceridemia frequentemente têm
maior prevalência da síndrome nessas populações,
aumentos no teor de colesterol tanto de subfrações
se comparados com os homens afro-americanos,
de VLDL1 como de VLDL2 e no número de
nos quais predomina a gordura subcutânea.
partículas de LDL. Ambas essas alterações da
Também é possível que a gordura visceral seja um
lipoproteína podem contribuir para o risco
marcador para o excesso de AGLs pós-prandiais na
aterogênico em pacientes com síndrome
obesidade, mas não sua origem.
metabólica.
Dislipidemia Intolerância à glicose
Em geral, o fluxo de AGL para o fígado está
Os defeitos na ação da insulina na síndrome
associado a aumento da produção de lipoproteínas
metabólica levam à deficiência na supressão da
de densidade muito baixa (VLDLs) ricas em
produção de glicose pelo fígado e pelos rins, além
triglicerídeos que contêm apolipoproteína B (apoB).
de redução da captação de glicose e do
O efeito da insulina nesse processo é complexo,
metabolismo nos tecidos sensíveis à insulina, isto é,
mas a hipertrigliceridemia é um excelente
tecidos muscular e adiposo. A relação entre
marcador do distúrbio de resistência à insulina. A
glicemia em jejum alterada ou tolerância à glicose
hipertrigliceridemia não apenas é uma
diminuída e resistência à insulina é bem sustentada
característica da síndrome metabólica, como
em estudos com seres humanos, primatas não
também os pacientes com síndrome metabólica
humanos e roedores. Para compensar os defeitos
apresentam níveis elevados de ApoCIII carregadas
da ação da insulina, a secreção de insulina e/ou a
nas VLDLs e outras lipoproteínas. Esse aumento da
depuração têm de ser modificadas para sustentar a
ApoCIII é inibitório para a lipoproteína lipase,
euglicemia. Finalmente, esse mecanismo
contribuindo para a hipetrigliceridemia, e também
compensatório falha, em geral devido a defeitos na
associado a mais doença cardiovascular
secreção de insulina, resultando na evolução da
aterosclerótica.
glicemia em jejum alterada e/ou tolerância à
glicose diminuída para o diabetes melito.
Outro distúrbio principal da lipoproteína na
síndrome metabólica é uma redução do HDL-co-
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Hipertensão arterial
A relação entre resistência à insulina e hipertensão
está bem estabelecida. Paradoxalmente, sob
condições fisiológicas normais, a insulina é um
vasodilatador com efeitos secundários na
reabsorção de sódio nos rins. Entretanto, em caso
de resistência à insulina, o efeito vasodilatador da
insulina é perdido, porém o efeito renal na
reabsorção de sódio fica preservado. A reabsorção
de sódio mostra-se aumentada nos indivíduos
brancos com síndrome metabólica, mas não nos
africanos ou asiáticos. A insulina também aumenta
a atividade do sistema nervoso simpático, um efeito
que pode ser preservado no caso de resistência à
insulina. A resistência à insulina é caracterizada por
deficiência específica da via na sinalização de
fosfatidilinositol-3-quinase. No endotélio, esse
comprometimento pode causar um desequilíbrio
entre a produção de óxido nítrico e a secreção de
endotelina 1, com consequente redução do fluxo
sanguíneo. Embora esses medicamentos sejam
provocativos, a avaliação da ação da insulina pela
medição dos níveis de insulina de jejum ou pela
avaliação do modelo de homeostase mostra que a
resistência à insulina contribui apenas
modestamente para o aumento da prevalência de
hipertensão na síndrome metabólica.
Outro mecanismo possível subjacente à
hipertensão na síndrome metabólica é o papel
vasoativo do tecido adiposo perivascular. As
espécies reativas do oxigênio liberadas pelo fosfato
de dinucleotídeo de adenosina-nicotinamida
(NADPH)-oxidase comprometem a função
endotelial e resultam em vasoconstrição local.
Outros efeitos parácrinos poderiam ser mediados
pela leptina ou outras citocinas pró-inflamatórias
liberadas do tecido adiposo, como fator de necrose
tumoral α.
A hiperuricemia é outra consequência da
resistência à insulina e é comumente observada na
síndrome metabólica. Há evidências crescentes não
apenas de que o ácido úrico está associado à
hipertensão, mas também de que a redução do
ácido úrico normaliza a pressão arterial em
adolescentes hiperuricêmicos com hipertensão. O
mecanismo parece estar relacionado com um
efeito adverso do ácido úrico na sintase de ácido
nítrico na mácula densa do rim e estimulação do
sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Citocinas pró-inflamatórias
Os aumentos nas citocinas pró-inflamatórias -
incluindo as interleucinas 1, 6 e 18, a resistina, o fator
de necrose tumoral α e o biomarcador sistêmico da
proteína C-reativa - refletem superprodução pela
massa de tecido adiposo expandida. Os macrófagos
derivados de tecido adiposo podem ser a fonte
primária das citocinas pró-inflamatórias localmente
e na circulação sistêmica. No entanto, ainda não se
sabe quanto da resistência à insulina é causado
pelos efeitos parácrinos dessas citocinas e quanto é
causado pelos efeitos endócrinos.
Adiponectina
A adiponectina é uma citocina anti-inflamatória
produzida exclusivamente por adipócitos. Ela
aumenta a sensibilidade à insulina e inibe muitas
etapas no processo inflamatório. No fígado, inibe a
expressão das enzimas gliconeogênicas e a taxa de
produção de glicose. No músculo, a adiponectina
aumenta o transporte de glicose e aumenta a
oxidação do ácido graxo, parcialmente pela
ativação de AMP-quinase. Os níveis de
adiponectina são reduzidos na síndrome
metabólica. A contribuição relativa da deficiência
de adiponectina vs superabundância das citocinas
pró-inflamatórias continua sem esclarecimentos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sinais e sintomas
A síndrome metabólica normalmente não está
associada a sintomas. Ao exame físico, a
circunferência abdominal pode estar aumentada,
e a pressão arterial, elevada. A presença de um ou
de ambos os sinais deve alertar o médico sobre a
necessidade de buscar anormalidades bioquímicas
que possam estar associadas à síndrome
metabólica. Porém, menos frequentemente, a
lipoatrofia ou a acantose nigricans são
encontradas ao exame. Como esses achados
clínicos estão associados a resistência grave à
insulina, outros componentes da síndrome
metabólica devem ser esperados.
Doenças associadas
DOENÇA CARDIOVASCULAR. O risco relativo
para DCV de início recente em pacientes com a
síndrome metabólica que não têm diabetes fica
em média entre 1,5 e 3 vezes. Entretanto, um
acompanhamento de oito anos de participantes
de meia-idade no Framingham Offspring Study
documentou que o risco de DCV atribuível à po-
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pulação na síndrome metabólica foi de 34% nos
homens e apenas 16% nas mulheres. No mesmo
estudo, tanto a síndrome metabólica quanto o
diabetes foram preditores de AVE isquêmico,
com maior risco entre pacientes com a
síndrome metabólica do que entre aqueles com
diabetes isoladamente (19 vs 7%) e uma
diferença particularmente grande entre as
mulheres (27 vs 5%). Os pacientes com a
síndrome metabólica também apresentam
maior risco de doença vascular periférica.
DIABETES TIPO 2. De modo geral, o risco para
diabetes tipo 2 em pacientes com síndrome
metabólica é aumentado 3 a 5 vezes. No
acompanhamento de oito anos do Framingham
Offspring Study de participantes de meia-idade,
o risco atribuível à população para o
desenvolvimento de diabetes tipo 2 foi de 62%
nos homens e 47% nas mulheres.
Outros distúrbios associados
Além das características especificamente
associadas à síndrome metabólica, outras
alterações metabólicas acompanham a resistência
à insulina. Essas alterações incluem aumentos em
ApoB e ApoCIII, ácido úrico, fatores
protrombóticos (fibrinogênio, inibidor 1 do
ativador do plasminogênio), viscosidade do soro,
dimetilarginina assimétrica, homocisteína,
leucograma, citocinas pró-inflamatórias, proteína
C-reativa, microalbuminúria, doença do fígado
gorduroso não alcoólica e/ou esteato-hepatite
não alcoólica e apneia obstrutiva do sono.
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO
ALCOÓLICA. O fígado gorduroso é uma doença
relativamente comum, acometendo 25 a 45% da
população dos EUA. Entretanto, na esteato-
hepatite não alcoólica, o acúmulo de
triglicerídeos e a inflamação coexistem. A
esteato-hepatite não alcoólica está presente
hoje em 3 a 12% da população nos EUA e em
outros países ocidentais. Dos pacientes com
síndrome metabólica, cerca de 25 a 60% têm
doença do fígado gorduroso não alcoólica e até
35% têm esteato-hepatite não alcoólica. À
medida que a prevalência do
sobrepeso/obesidade e da síndrome metabólica
aumenta, a esteato-hepatite não alcoólica pode
se tornar uma das muitas causas mais comuns
de doença hepática de estágio final e carcinoma
hepatocelular.
HIPERURICEMIA. A hiperuricemia reflete
defeitos na ação da insulina na reabsorção tubu-
lar renal de ácido úrico e pode contribuir para
hipertensão por seu efeito no endotélio. Um
aumento da dimetilarginina assimétrica, um
inibidor endógeno da óxido nítrico-sintase,
também está correlacionado com disfunção
endotelial. Além disso, a microalbuminúria pode
ser causada por alterações do endotélio
decorrentes de um estado de resistência à
insulina.
SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO. A
síndrome do ovário policístico é altamente
associada à resistência à insulina (50-80%) e à
síndrome metabólica, com uma prevalência da
síndrome entre 40 e 50%. As mulheres com
síndrome do ovário policístico são 2 a 4 vezes
mais propensas a ter síndrome metabólica do
que as mulheres sem síndrome do ovário
policístico.
APNEIA OBSTRUTIVA DO SONO. Apneia
obstrutiva do sono é comumente associada a
obesidade, hipertensão, aumento das citocinas
circulantes, comprometimento da tolerância à
glicose e resistência à insulina. Com essas
associações, não é surpreendente que os
indivíduos com apneia obstrutiva do sono com
frequência tenham síndrome metabólica. Além
disso, quando os biomarcadores da resistência à
insulina são comparados entre pacientes com
apneia obstrutiva do sono e controles com o
mesmo peso, a resistência à insulina é
observada como mais grave nos pacientes com
apneia. O tratamento da pressão positiva
contínua das vias respiratórias melhora a
sensibilidade à insulina em pacientes com
apneia obstrutiva do sono.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da síndrome metabólica é
estabelecido a partir do atendimento dos critérios
já listados na página 1, por meio da utilização de
recursos à beira do leito e no laboratório. A
anamnese deve incluir a avaliação dos sintomas
para apneia obstrutiva do sono em todos os
pacientes e síndrome do ovário policístico nas
mulheres na pré-menopausa. A história familiar irá
ajudara a determinar o risco para DCV e diabetes
melito. As medidas da pressão arterial e da
circunferência abdominal fornecem informações
necessárias ao diagnóstico.
Exames de laboratório
O lipidograma e a glicemia de jejum são
necessários para determinar se há a presença da
síndrome metabólica. A mensuração dos biomarca-
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dores adicionais associados com resistência à
insulina pode ser individualizada. Esses exames
podem incluir ApoB, proteína C-reativa de alta
sensibilidade, fibrinogênio, ácido úrico,
microalbuminúria e exame da função hepática.
Deve-se realizar um estudo do sono caso haja a
presença de sintomas de apneia obstrutiva do sono.
Se houver suspeita de síndrome do ovário
policístico com base nas manifestações clínicas e
anovulação, é necessário medir a testosterona, o
hormônio luteinizante e o hormônio folículo-
estimulante.
TRATAMENTO
Estilo de vida
A obesidade é o motor propulsor por trás da
síndrome metabólica. Assim, a redução do peso é a
abordagem primária ao distúrbio. Com a redução
do peso, a melhora na sensibilidade à insulina com
frequência é acompanhada de modificações
favoráveis em muitos componentes da síndrome
metabólica. Em geral, as recomendações para a
perda de peso incluem uma combinação de
restrição calórica, aumento da atividade física e
modificação do comportamento. A restrição
calórica é o componente mais importante
enquanto os aumentos na atividade física são
importantes para a manutenção da perda de peso.
Algumas das evidências sugerem que a adição da
prática de exercícios à restrição calórica pode
promover uma perda maior da gordura visceral. A
tendência para readquirir o peso após a redução
bem-sucedida do peso enfatiza a necessidade de
mudanças comportamentais de longa duração.
Dieta
Antes de prescrever uma dieta para a perda de
peso, é importante enfatizar que o paciente levou
um tempo para desenvolver uma massa gordurosa
aumentada; assim, a correção não precisa ocorrer
rapidamente. Como cerca de 3.500 kcal = 0,5 kg de
gordura, uma restrição de cerca de 500 kcal diárias
equipara-se a uma redução de peso de 0,5 kg por
semana. As dietas com restrição de carboidratos
promovem uma perda de peso inicial rápida. No
entanto, após um ano, a quantidade de redução de
peso é minimamente reduzida ou não é diferente
daquela apenas com restrição calórica. Assim, a
adesão a uma dieta é mais importante do que o
tipo de dieta que será escolhido. Além disso, há
uma preocupação quanto às dietas com baixo teor
de carboidratos ricas em gordura saturada, em
particular para os pacientes com risco de DCV. Por-
tanto, um padrão de dieta de alta qualidade - isto é,
uma dieta rica em frutas, vegetais, grãos,
integrais, carnes magras de aves e peixe - deve
ser estimulado para fornecer o benefício máximo
de saúde global.
Atividade física
Antes de recomendar atividade física aos pacientes
com a síndrome metabólica, é importante
assegurar que esse aumento de atividade não
cause risco. Alguns pacientes de alto risco devem
submeter-se a avaliação cardiovascular completa
antes de iniciar um programa de exercícios. Para
um participante inativo, aumentos graduais na
atividade físico devem ser incentivados, visando
aumentar a adesão e evitar lesões. Embora os
aumentos na atividade física possam levar a uma
redução modesta de peso, 60 a 90 minutos diários
de atividade são necessários para atingir esse
objetivo. Mesmo que um adulto com sobrepeso ou
obeso seja incapaz de atingir tal nível de atividade,
haverá um benefício de saúde significativo de pelo
menos 30 minutos de atividade diária de
intensidade moderada. É importante salientar que
várias atividades rotineiras - como jardinagem,
caminhada e limpeza da casa - requerem gasto
calórico moderado. Assim, a atividade física não
precisa ser definida somente em termos de
exercícios formais, como corrida, natação ou tênis.
Modificação do comportamento
O tratamento comportamental em geral inclui
recomendações para restrição dietética e mais
atividade física, resultando em perda de peso que
beneficia a saúde metabólica. O desafio
subsequente é a duração do programa, pois o
ganho de peso com frequência acompanha uma
redução de peso bem sucedida. Desfechos de
longo prazo podem ser aumentados por uma
variedade de métodos, como acompanhamento
por internet, rede social e telefone para manter
contato entre provedores e pacientes.
Obesidade
Em alguns pacientes com síndrome metabólica, as
opções de tratamento precisam estender-se além
da intervenção no estilo de vida.
Os fármacos para a perda de peso encontram-se
em duas classes: supressores do apetite e
inibidores da absorção.
SUPRESSORES DO APETITE. Os supressores do
apetite aprovados pela U.S. Food And Drug Ad-
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MARIA ANDRADE

ministration incluem fentermina (para uso de curto
prazo [três meses] apenas), bem como as adições
mais recentes fentermina/topiramato e em 10 anos que excede 7,5% também devem
lorcaserina, que são aprovadas sem restrições
durante o tratamento.
Combinação fentermina/topiramato. Em ensaios
clínicos, a combinação fentermina/topiramato
resultou em cerca de 10% de perda de peso em 50%
dos pacientes. Os efeitos colaterais incluem
palpitações, cefaleia, parestesias, obstipação e
insônia.
Lorcaserina. A lorcaserina resulta em menos perda
de peso - em geral, cerca de 5% além do placebo -,
mas pode causar cefaleia e nasofaringite.
INIBIDORES DA ABSORÇÃO. O orlistate inibe a
absorção de gordura em cerca de 30%, sendo
moderadamente eficaz se comparado com o
placebo (cerca de 5% de perda de peso). O
orlistate mostrou reduzir a incidência de
diabetes tipo 2, um efeito especialmente
evidente em pacientes com intolerância à
glicose na linha de base. Esse fármaco com
frequência é difícil de tomar devido ao
vazamento oleoso pelo reto.
cientes com síndrome metabólica, mas sem
diabetes, e um escore que prevê um risco de DCV
tomar uma estatina. Com um risco em 10 anos de
< 7,5%, o uso de terapia com estatina não é baseado
em evidências.
Dietas com restrição de gorduras saturadas
(menos de 7% de calorias) e gorduras trans (o
menos possível) devem ser aplicadas de maneira
agressiva. Embora existam menos evidências, o
colesterol na dieta também deve ser restrito. Se o
colesterol continuar elevado, é necessária
intervenção farmacológica. O tratamento com
estatinas, que reduz o LDL-colesterol em 15 a 60%, é
baseado em evidências e é a intervenção
medicamentosa de primeira escolha. É preciso
salientar que para cada duplicação da dose da
estatina, o LDL-colesterol é reduzido ainda mais em
apenas cerca de 6%.
Hepatotoxicidade (aumento de mais de três vezes
das aminotransferases hepáticas) é rara, e miopatia
é observada em cerca de 10% dos pacientes.

A cirurgia metabólica ou bariátrica é uma opção O inibidor da absorção do colesterol ezetimibe é

para os pacientes com a síndrome metabólica que
têm um índice de massa corporal de mais de 40
kg/m² ou mais de 35 kg/m² com comorbidades.
Uma aplicação em desenvolvimento para cirurgia
metabólica inclui pacientes com índice de massa
corporal de apenas 30 kg/m² e diabetes tipo 2. O
bypass gástrico ou gastrectomia vertical em manga
resulta em drástica redução de peso e melhora das
manifestações da síndrome metabólica. Já foi
realizado um estudo sobre benefício de sobrevida.
bem tolerado, devendo ser uma segunda escolha
de intervenção medicamentosa. O ezetimibe reduz
o LDL-colesterol em 15 a 20%.
Os sequestradores de ácido biliar colestiramina,
colestipol e colesevalam podem ser mais eficazes
que o ezetimibe, mas, pelo fato de poderem
aumentar os níveis de triglicerídeos, devem ser
usados com cautela em pacientes com síndrome
metabólica.

LDL-colesterol Em geral, os sequestradores de bile não devem ser

O fundamento do NCEP:ATPIII para desenvolver administrados quando os níveis de triglicerídeos de
critérios para a síndrome metabólica foi o de ir alémjejum são > 250 mg/dL. Os efeitos colaterais
do LDL-colesterol, visando identificar e reduzir o consistem em sintomas gastrintestinais (distúrbios
risco de DCV. A hipótese do painel foi de que as do paladar, distensão abdominal, eructação,
metas para o LDL-colesterol já haviam sido constipação, irritação anal).
atingidas e de que evidências crescentes
sustentam uma redução linear dos eventos de DCV O ácido nicotínico tem modesta capacidade de
com a progressiva redução do LDL-colesterol com redução do LDL-colesterol (menos de 20%).
estatinas.
Os fibratos são mais bem empregados para reduzir
Para pacientes com síndrome metabólica e o LDL-colesterol quando tanto o LDL-colesterol
diabetes, uma estatina deve ser prescrita. Para como os triglicerídeos estão elevados. O
aqueles pacientes com diabetes e DCV conhecida, fenofibrato pode ser mais eficaz do que a
as evidências atuais sustentam um máximo de genfibrozila nesse grupo.
penúltima dose de uma estatina potente (p. ex.,
atorvastatina ou rosuvastatina). Para aqueles pa-
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Triglicerídeos
O NCEP:ATPIII concentrou-se mais no não HDL-
colesterol do que nos triglicerídeos. Entretanto,
recomenda-se um valor de triglicerídeo em jejum
de menos de 150 mg/dL. Em geral, a resposta dos
triglicerídeos de jejum está relacionada com a
quantidade de redução de peso atingida: uma
redução de peso de > 10% é necessária para reduzir
os níveis de triglicerídeos de jejum.
Um fibrato (genfibrozila ou fenofibrato) é o
fármaco de escolha para reduzir os triglicerídeos de
jejum, que costumam atingir uma diminuição de
30 a 45%. A administração concomitante com
fármacos metabolizados pelo sistema 3A4 do
citocromo P450 (incluindo algumas estatinas)
aumenta o risco de miopatia. Nesses casos, o
fenofibrato pode ser preferível à genfibrozila. No
Veterans Affairs HDL Intervention Trial, a
genfibrozila foi administrada em homens com DCV
conhecida e níveis de HDL-colesterol de menos de
40 mg/dL. Um evento de doença arterial
coronariana e benefício na taxa de mortalidade
foram experimentados predominantemente em
homens com hiperinsulinemia e/ou diabetes, sendo
que muitos deles foram identificados,
retrospectivamente, como tendo a síndrome
metabólica. É importante notar que o grau de
redução dos triglicerídeos nesse ensaio não previa
benefício. Embora os níveis de LDL-colesterol não
tenham mudado, uma redução no número de
partículas de LDL correlacionou-se com o benefício.
Vários ensaios clínicos adicionais não mostraram
evidências claras de que os fibratos reduzem o risco
de DCV; no entato, análises post hoc de vários
estudos demonstraram que os pacientes com
níveis de triglicerídeos na linha de base > 200
mg/dL e níveis de HDL-colesterol < 35 mg/dL
realmente se beneficiaram.
Outros fármacos que reduzem os níveis de
triglicerídeos são estatinas, ácido nicotínico e
altas doses de ácidos graxos ômega 3. Para esse
propósito, uma dose intermediária ou alta das
estatinas “mais potentes” (atorvastatina,
rosuvastatina) é necessária. O efeito do ácido
nicotínico nos triglicerídeos de jejum está
relacionado com a dose e é de cerca de 20 a 35%,
um efeito que é menos pronunciado do que aquele
dos fibratos. Nos pacientes com a síndrome metabo
´lica e diabetes, o ácido nicotínico pode aumentar
os níveis da glicemia de jejum. As preparações de
ácido graxo ômega 3 que incluem altas doses de
ácido docosa-hexaenoico e ácido
eicosapentaenoico (cerca de 1,5-4,5 g/dia) ou ácido
eicosapentaenoico isolado reduzem os níveis de
triglicerídeos de jejum em cerca de 30 a 40%. Não
ocorre qualquer interação medicamentosa com
fibratos ou estatinas, e o principal efeito colateral de
seu uso é a eructação com gosto de peixe. Esse
gosto pode ser parcialmente bloqueado pela
ingestão de nutracêutico após congelamento.
Experimentos clínicos do ácido nicotínico ou altas
doses de ácidos graxos ômega 3 em pacientes com
a síndrome metabólica não foram relatados.
HDL-colesterol
Pouquíssimos compostos modificadores de lipídeos
aumetam os níveis de HDL-colesterol. Estatinas,
fibratos e sequestradores de ácido biliar têm efeitos
modestos (5-10%), enquanto ezetimibe e ácidos
graxos de ômega 3 não têm qualquer efeito.
O ácido nicotínico é o único fármaco atualmente
disponível com propriedades de elevação de HDL-
colesterol previsíveis. A resposta está relacionada
com a dose, e o ácido nicotínico pode aumentar o
HDL-colesterol em cerca de 30% acima da linha de
base. Após vários ensaios de ácido nicotínico vs
placebo em pacientes tratados com estatina, ainda
não há evidências de que elevar a HDL com ácido
nicotínico afete de maneira benéfica os eventos de
DCV em pacientes com ou sem síndrome
metabólica.
Pressão arterial
A relação direta entre a pressão arterial e a taxa de
mortalidade por todas as causas foi bem
estabelecida em estudos que comparam os
pacientes com hipertensão (> 140/90 mmHg), os
pacientes com pré-hipertensão (> 120/80 mmHg,
porém < 140/90 mmHg) e os indivíduos com
pressão arterial normal (< 120/80 mmHg).
Nos pacientes com a síndrome metabólica sem
diabetes, a melhor escolha para o anti-hipertensivo
inicial é um inibidor da enzima de conversão da
angiotensina (ECA) ou um bloqueador do
receptor da angiotensina II, pois essas duas classes
de fármacos parecem reduzir a incidência de
diabetes tipo 2 de início recente.
Em todos os pacientes com hipertensão, deve-se
defender um padrão de dieta com restrição de
sódio, rica em frutas e vegetais e laticínios com
baixo teor de gordura. O monitoramento
doméstico da pressão arterial pode ajudar a manter
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um bom controle da pressão arterial.

Alteração da glicemia de jejum

Em pacientes com síndrome metabólica e diabetes
tipo 2, o controle glicêmico agressivo pode
modificar, de maneira favorável, os níveis de
triglicerídeos de jejum e/ou o HDL-colesterol. Nos
pacientes com comprometimento da glicemia de
jejum sem diagnóstico de diabetes, uma
intervenção no estilo de vida que inclua redução
do peso, restrição dietética de gordura e
aumento da atividade física mostra reduzir a
incidência de diabetes tipo 2. A metformina
também reduz a incidência de diabetes, embora o
efeito seja menor do que o observado com
intervenção no estilo de vida.

Resistência à insulina
Várias classes de fármacos (biguanidas,
tiazolidinedionas [TZDs]) aumentam a
sensibilidade à insulina. Pelo fato de a resistência à
insulina ser o mecanismo fisiopatológico primário
para a síndrome metabólica, os fármacos
representativos nessas classes reduzem sua
prevalência. Tanto a metformina quanto as TZDs
aumentam a ação da insulina no fígado e
suprimem a produção endógena de glicose. As
TZDs mas não a metformina, também melhoram a
captação de glicose mediada pela insulina no
músculo e no tecido adiposo. Benefícios de ambos
os fármacos foram observados em pacientes com
doença do fígado gorduroso não alcoólica e
síndrome do ovário policístico, e os fármacos
mostraram reduzir os marcadores de inflamação.