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Molecular Psychiatry (2020) 25:2295–2312

https://doi.org/10.1038/s41380-018-0263-6

ARTIGO

Desvendando a genética complexa do caráter humano

4
Igor Zwir1,2 • Javier Arnedo2 • Coral Del-Val2 • Laura Pulkki-Råback3 • Bettina Konte • Sarah S. Yang5 • Rocio Romero-Zaliz2
• Mirka Hintsanen6 • Kevin M. Cloninger7 • Danilo Garcia 8,9 • Dragan M. Svrakic1 • Sandor Rozsa1 •Pekka
Maribel
Lyytikäinen
Martinez1• •Ina
Leo-
10
Giegling4,11 • Mika Kähönen12 • Helena Hernandez-Cuervo13 • Ilkka Seppälä• •Olli
EmmaRaitakari15
Raitoharju10
• Dan •Rujescu4
Gabriel A.• Teodor
de Erausquin14
T.
10
Postolache16,17 • Joohon Sung5 • Liisa Keltikangas-Järvinen3 • Terho Lehtimäki10 • C. Robert Cloninger

1,18

Recebido: 12 de fevereiro de 2018 / Revisado: 18 de agosto de 2018 / Aceito: 11 de setembro de 2018 / Publicado online: 3 de outubro de
2018 © O(s) autor(es) 2018. Este artigo foi publicado com acesso aberto

Resumo
A personalidade humana é 30-60% hereditária de acordo com estudos de gêmeos e adoção. Espera-se que centenas de variantes genéticas
influenciem seu complexo desenvolvimento, mas poucas foram identificadas. Usamos um método de aprendizado de máquina para estudos
1234567890();,:
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de associação do genoma (GWAS) para descobrir redes genotípicas-fenotípicas complexas e interações ambientais. O Inventário de
Temperamento e Caráter (TCI) mediu os componentes autorregulatórios da personalidade críticos para a saúde (ou seja, os traços de
caráter de autodirecionamento, cooperação e autotranscendência). Em uma amostra descoberta de 2.149 finlandeses saudáveis,
identificamos conjuntos de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) que se agrupam em indivíduos específicos (ou seja, conjuntos de
SNPs), independentemente do fenótipo. Em segundo lugar, identificamos cinco grupos de pessoas com perfis distintos de traços de caráter,
independentemente do genótipo. Em terceiro lugar, encontramos 42 conjuntos de SNP que identificaram 727 loci de genes e foram
significativamente associados a um ou mais perfis de caracteres. Cada perfil de caráter foi relacionado a diferentes conjuntos de SNP com
processos moleculares distintos e funções neuronais. As influências ambientais medidas na infância e na idade adulta tiveram efeitos
pequenos, mas significativos. Confirmamos a replicabilidade de 95% dos 42 conjuntos de SNP em amostras coreanas e alemãs saudáveis,
bem como suas associações com o caráter. Os SNPs identificados explicaram quase toda a herdabilidade esperada para o caráter em cada
amostra (50 a 58%). Concluímos que os traços de personalidade auto-reguladores são fortemente influenciados por interações organizadas
entre mais de 700 genes, apesar das culturas e ambientes variáveis. Esses conjuntos de genes modulam processos moleculares específicos
no cérebro para estabelecimento de metas intencionais, auto-reflexão, empatia e aprendizado e memória episódicos.

Introdução redes podem levar a diferentes resultados fenotípicos (um fenômeno

Fortes evidências de herdabilidade substancial da personalidade
humana vêm de estudos de família, gêmeos e adoção [1].
No entanto, a arquitetura genética e fenotípica da personalidade
humana é complexa e permanece incerta, apesar dos recentes
avanços em genômica e fenômica [2-4]. Em geral, os geneticistas
devem esperar a probabilidade de que muitos genes afetem cada
característica e cada gene afete muitas características [5]. Quando
a arquitetura é complexa, a mesma genética
Material eletrônico suplementar A versão online deste artigo (https://doi.org/
10.1038/s41380-018-0263-6) contém material suplementar, que está disponível
para usuários autorizados.
* C. Robert Cloninger
crcloninger44@gmail.com
Informações estendidas sobre o autor disponíveis na última página do artigo.
chamado multifinalidade no desenvolvimento ou pleiotropia em
genética) [6-8]. Da mesma forma, diferentes redes genéticas em
sistemas complexos podem levar ao mesmo resultado (equifinalidade,
que também é descrita como heterogeneidade) [8, 9].
A personalidade humana é um exemplo marcante dos desafios
envolvidos na identificação de genes específicos e processos
moleculares que influenciam traços complexos. Estudos com
gêmeos indicam que entre 30% e 60% da variação fenotípica na
personalidade, avaliada por uma variedade de instrumentos, é de
origem genética [10-14]. No entanto, estudos de adoção e estudos
que incluem outros membros da família junto com gêmeos mostram
que a maior parte da hereditariedade da personalidade, avaliada
por uma variedade de instrumentos, provavelmente depende de
interações complexas entre múltiplos loci de genes (ou seja,
epistasia) ou alelos múltiplos em um locus (ou seja, dominância),
em vez dos efeitos médios de indivíduos
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2296
genes [11, 13-17]. Dito de outra forma, é provável que muitos genes
operem em conjunto, não separadamente, para influenciar a
itabilidade e o desenvolvimento da personalidade. No entanto, apesar
do extenso esforço passado, os estudos de associação do genoma
(GWAS) da personalidade encontraram poucas associações
significativas usando uma variedade de instrumentos de personalidade
[18-20]. A frequente falha em explicar a maior parte da herdabilidade
de características complexas tem sido chamada de problema de
herdabilidade “ausente” [21] ou “oculto” [22] .
O Inventário de Temperamento e Caráter (TCI) mede dois
domínios da personalidade hipoteticamente relacionados a diferentes
redes genéticas e neuronais [23]. Estudos de imagem mostram que
os traços de caráter TCI estão associados com
redes cerebrais para processos intencionais e metacognitivos, como
auto-reflexão, estabelecimento de metas, empatia e aprendizado
episódico, enquanto os traços de temperamento estão relacionados
à geração e condicionamento de comportamentos automáticos,
como reações ao estresse [24-28]. Neste artigo, nos concentramos
nos traços de caráter da TCI de autodirecionamento (isto é,
intencional, responsável versus sem objetivo, culpar), Cooperatividade
(isto é, prestativo, empático versus hostil, egocêntrico) e
autotranscendência (isto é, altruísta, espiritual vs. individualista,
cético). Esses são os componentes auto-reguladores da personalidade
que determinam o grau em que o funcionamento adaptativo de uma
pessoa é saudável ou não [29]. Em artigos relacionados, examinamos
traços de temperamento e suas relações com o caráter nas mesmas
amostras.
Optamos por aplicar métodos de aprendizado de máquina
estritamente orientados por dados em uma abordagem centrada na
pessoa para GWAS para descobrir a complexa arquitetura genotípica
e fenotípica da personalidade [6, 30, 31] (Figura complementar S1).
Postulamos que a hereditariedade da personalidade não está
ausente, mas está distribuída em múltiplas redes de variáveis
genéticas e ambientais que interagem e influenciam pessoas
diferentes [6, 31-33].
Assuntos e métodos
Descrição das amostras
Nossa amostra de descoberta foi o Young Finns Study, um estudo
epidemiológico de 2.149 crianças finlandesas saudáveis
acompanhadas regularmente de 1980 (idades de 3 a 18 anos) a
2012 (idades de 35 a 50 anos) [34]. Os ambientes da infância foram
avaliados diretamente com os pais responsáveis pela criação em
1980 e 1983 [35-39]. Ambientes adultos e eventos da vida foram
avaliados com indivíduos em 2001 [40, 41]. Todos os indivíduos
(56% mulheres) tiveram avaliações genotípicas e fenotípicas
padronizadas completas, incluindo a administração do TCI em 1997,
2001, 2007 e 2012 [34, 42].
Replicamos os resultados em duas amostras independentes de
adultos saudáveis da Alemanha [43, 44] e da Coreia [45, 46],
I. Zwir et ai.
em que características genotípicas e fenotípicas comparáveis
estavam disponíveis (ver Suplemento). O estudo coreano envolveu
1.052 indivíduos não aparentados extraídos de um registro nacional
(com idades entre 28 e 81 anos, 57% mulheres). O estudo alemão
envolveu 902 indivíduos (com idades entre 20 e 74 anos, 49%
mulheres) selecionados aleatoriamente do registro da cidade de
Munique e selecionados para excluir qualquer pessoa com histórico
de doença psiquiátrica em si ou em seus parentes de primeiro grau.
avaliação de personalidade
Todos os indivíduos completaram o TCI para avaliar sete dimensões
hereditárias da personalidade [23, 47]. O TCI mede quatro dimensões
de temperamento e três dimensões de caráter (autodirecionamento,
cooperação e autotranscendência) com forte confiabilidade, conforme
descrito na Seção Suplementar 1 e na Tabela Suplementar S1 [23,
47].
As 13 subescalas de caráter do TCI foram usadas como dados
primários sobre caráter em todas as três amostras (Seção
Suplementar 2). Os perfis de caráter para cada pessoa foram
baseados em divisões medianas de cada subescala para distinguir
pontuadores altos e baixos [48].
Índices de saúde da personalidade
Pessoas em risco de personalidade doentia foram identificadas como
o decil inferior da soma de autodirecionamento e cooperação TCI
[48]. Trabalhos anteriores mostram que esse critério indica mal-estar
ou transtorno de personalidade (isto é, mau funcionamento físico,
mental e social) [49, 50]. Em contraste, as pessoas com
personalidades saudáveis foram identificadas como o decil superior
do produto de todos os três traços de caráter TCI. Trabalhos
anteriores mostram que esse critério indica bem-estar ou florescimento
(ou seja, funcionamento físico, mental e social superior)
[29, 48, 51]. Esses índices forneceram medidas consistentes do
estado de saúde dos indivíduos em todas as três amostras. O valor
de saúde de um conjunto (ou seja, grupo de pessoas) é o valor médio
de seus membros.
Também identificamos um índice empírico de funcionamento do
caráter agrupando as 13 subescalas de caráter do TCI (Seção
Suplementar 3 e Tabela S2). O índice empírico de caráter forneceu
uma única medida abrangente do funcionamento do caráter que
pode ser associada a posteriori com cada conjunto SNP com base
no aprendizado semi-supervisionado [52] e usado no teste de
associação de kernel do conjunto SNP (SKAT) [32, 33] e análises de
herdabilidade. Foi altamente correlacionado com os outros indicadores
de saúde (p < E-20, RMSE 0,03).
Genotipagem
A amostra finlandesa foi genotipada usando Illumina Human670-
Quad Custom, (ou seja, Illumina 670k custom)
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Desvendando a genética complexa do caráter humano
matrizes [53]. A amostra coreana usou Affymetrix Genome Wide
Human SNP Array 6.0 e Illumina HumanCore [45].
A amostra alemã usou o Affymetrix Genome-Wide Human SNP
Array 6.0, Illumina OMNI Express e o 300 Array, pré-faseados e
imputados com SHAPEIT2 e IMPUTE2. Alguns indivíduos alemães
também foram genotipados no Illumina Omni1-Quad. O controle de
qualidade foi realizado para todas as amostras como no trabalho
anterior [6] (Seção Suplementar 3).
Após verificações de qualidade, um subconjunto de SNPs foi
pré-selecionado com o pacote de software PLINK [54] para reduzir
o grande espaço de pesquisa usando um limite generosamente
inclusivo (valor p <0,01 sem correção de Bonferroni) para possível
associação com caráter, levando gênero e etnia em consideração
conta como covariáveis dos SNPs individuais. A pré-seleção de
SNPs identificou SNPs que têm associações fracas com caracteres
que não são individualmente significativos em todo o genoma após
a correção de Bonferroni, mas forneceram dados presuntivos para
interações epistáticas em um conjunto de SNPs. A pré-seleção
também identificou SNPs com um forte efeito aditivo individualmente,
fornecendo assim um conjunto inicial de SNPs de tamanho
gerenciável como candidatos para os componentes aditivos e não
aditivos da arquitetura genética do caráter.
Contabilizamos a etnia em cada amostra usando os três primeiros
componentes principais para a estratificação ancestral dos genótipos
SNP (Seção Suplementar 3) [55].
Procedimentos computacionais
As análises de agrupamento usaram o Método de Fatorização
Generalizado validado, que utiliza fatoração de matriz não negativa
profunda (NMF) para descobrir associações de ocorrência natural
(ou seja, não supervisionadas) entre padrões em diferentes tipos
de dados, incluindo genética [56-59] e neuroimagens [ 30, 60]. O
clustering foi inteiramente conduzido por dados sem suposições
restritivas sobre o número ou conteúdo dos clusters [31]. Por
exemplo, clusters podem ter características diferentes e um assunto
pode pertencer a mais de um cluster [6, 30, 31, 56, 61]. A aplicação
recorrente do processo de agrupamento é resumida e
esquematicamente relacionada ao aprendizado NMF profundo não
supervisionado na Figura Suplementar S1 [62]. As vantagens desta
abordagem de agrupamento sobre análises alternativas de
marcadores únicos ou múltiplos são descritas na Seção Suplementar
4.
Nosso aplicativo de servidor web para análise de relações
muitos-para-muitos fenótipo-genótipo (PGMRA) no GWAS é
publicado [31] e online em http://phop.ugr.es/fenogeno.
O método e o algoritmo PGMRA também estão resumidos nas
Seções Suplementares 5 e 6, que incluem um classificador semi-
supervisionado de fenótipos a partir de genótipos.
O PGMRA considera adequadamente o desequilíbrio de ligação
(LD) de forma eficiente (ou seja, sem perda de informações sobre
relações genotípicas-fenotípicas complexas) (Seção Suplementar 4).
2297
A análise estatística corrigindo comparações múltiplas, bem como
gênero e etnia como covariáveis dos conjuntos SNP, foi realizada
pelo SKAT [32, 33], também acessível via PGMRA. A herdabilidade
foi estimada a partir de uma regressão aparada de SNPs no índice
empírico de controle de caracteres para outliers e variáveis
ambientais [63, 64] (consulte também a Seção Suplementar 7).
A replicabilidade dos resultados foi avaliada nas três amostras
independentes para conjuntos SNP, conjuntos fenotípicos e
técnicas de otimização multiobjetivo
fenotípicas [6],
de usando
relações
conformegenotípicas-
detalhado
Seção na
Suplementar 8. Também avaliamos o quão bem os conjuntos
genotípicos individuais foram capaz de prever a classificação dos
fenótipos em cada amostra usando o classificador PGMRA (Seção
Suplementar 9). Mais detalhes estão disponíveis em Informações
Suplementares e em outros lugares [56-59].
Resultados
Identificando conjuntos SNP como candidatos para
variabilidade causal
Identificamos exaustivamente 902 conjuntos de SNP não idênticos,
mas possivelmente sobrepostos na amostra finlandesa usando
PGMRA sem conhecimento do fenótipo. Os conjuntos de SNP
eram compostos por diferentes números de SNPs e/ou indivíduos,
independentemente de seu status fenotípico. Os SNPs foram
mapeados para diversas classes funcionais de variantes genéticas
que podem estar localizadas em diferentes cromossomos,
frequentemente até mesmo dentro de um único conjunto de SNPs
(Figs. 1a, 2a-d). Os conjuntos SNP são organizados como redes
de genótipos multilocus (Fig. 1a, b; Figura suplementar S2, Tabela
suplementar S3). Eles foram rotulados por uma identificação
genotípica 'G', seguida de dois números: o primeiro indica o número máximo de
clusters e o segundo indica a ordem de seleção pelo algoritmo. Os
conjuntos SNP foram associados a diferentes riscos à saúde
(Tabela 1, Tabela Suplementar S2).
Identificar grupos de assuntos com perfis de personagens
distintos
Identificamos 342 conjuntos de caracteres não idênticos, mas
possivelmente sobrepostos, usando as 13 subescalas de caracteres
sem conhecimento do genótipo. Os conjuntos de caracteres foram
rotulados por uma identificação fenotípica “C” para distingui-los dos
conjuntos SNP. Esses conjuntos de caracteres refinados foram
aninhados em cinco superconjuntos de caracteres que foram
identificados pela aplicação recorrente de PGMRA para minimizar
o coeficiente de correlação cofenética (Tabela 2) [62]. Em outras
palavras, cinco grupos de pessoas tinham perfis de caráter altamente distintos.
As pessoas em três dos cinco perfis de caráter tinham
personalidades saudáveis, que chamamos de engenhosas,
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2298 I. Zwir et ai.

organizado e criativo para ser consistente com rótulos tradicionais baixo em todas as subescalas de autotranscendência (ou seja,
para perfis TCI (Tabela 2). Por exemplo, pessoas com o perfil de eles eram controladores, individualistas e céticos). As pessoas
caráter "organizado" eram altas na maioria das subescalas de com o perfil "criativo" eram elevadas em todos os aspectos do
autodirecionamento e cooperação, mas eram caráter, ao passo que as "engenhosas" eram apenas autodirigidas.
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Desvendando a genética complexa do caráter humano
Fig. 1 a Dois exemplos de conjuntos SNP são representados como submatrizes
de mapa de calor ou biclusters. Conjuntos de SNP foram identificados por
padrões distintos de características moleculares de SNPs em subgrupos de
indivíduos. Os valores dos alelos são indicados como BB (azul escuro), AB (azul
intermediário), AA (azul claro) e ausente (preto). Os conjuntos de SNP foram
rotulados para especificidade por um par de números representando o número
máximo de clusters dos quais o bicluster foi selecionado (por exemplo, 33
clusters podem produzir mais específicos do que 21) e a ordem em que foram
selecionados pelo método (por exemplo, 4º bicluster ou fator selecionado por
FNMF quando o número máximo de clusters era 21) e geralmente têm um prefixo
G para genótipo ou P para fenótipo. Apenas um subconjunto de conjuntos ótimos
e coesos é selecionado em todo o número de clusters (Consulte Métodos
Suplementares). Os SNPs dentro de cada conjunto de SNP podem mapear para
diferentes cromossomos (por exemplo, 6 e 8) e exibir consequências moleculares
distintas (consulte a Tabela Suplementar S3). O gráfico de pizza mostra a
porcentagem de SNPs dentro de um conjunto de SNPs que pertencem a cada
tipo de consequência. b Dissecação de um GWAS em uma população finlandesa
para identificar a arquitetura genotípica e fenotípica da personalidade medida
pelo TCI. A rede genotípica é representada como nós (conjuntos SNP) ligados
por SNPs compartilhados (linhas azuis) e/ou assuntos (linhas vermelhas)
(consulte também a Figura Suplementar S3A para sub-redes adicionais). Cada
conjunto de SNP é mapeado para um ou mais genes (consulte a Tabela
Suplementar S6 para obter a lista completa de genes associados a cada conjunto
de SNP). Os conjuntos de SNP associados a cada um dos cinco perfis gerais de
caracteres são diferenciados por codificação de cores, conforme mostrado na
legenda (consulte a Tabela 3). c, d Comparação do nível de mal-estar (c onde
valores altos indicam mal-estar) e do nível de bem-estar (d onde valores altos
indicam bem-estar) em grupos de sujeitos com cada um dos cinco perfis de
caráter especificados por informações fenotípicas e genotípicas (avaliadas por
ANOVA). (Compare com a avaliação genética ou fenotípica isoladamente na
Figura Suplementar S6). e Variação no estado de saúde dos conjuntos SNP:
bom (azul, ver d), doente (laranja, ver c), intermediário (cinza). f 12 canais
genotípicos-fenotípicos conectam diferentes conjuntos de genes à mesma
dimensão de caráter (consulte também as Tabelas Suplementares S9–S12). As
linhas vermelhas indicam conexões diretas, enquanto as linhas azuis e “&”
indicam conexões compostas. g Superfície mostrando o padrão do estado de
saúde dos indivíduos neste estudo com base apenas nas informações do
conjunto SNP (ou seja, interpolação da Tabela 1). A probabilidade de bem-estar
no eixo z varia de alto (vermelho para alto bem-estar) a baixo (verde). A ordem
dos conjuntos SNP é baseada em assuntos compartilhados (eixo x) e em SNPs
compartilhados (eixo y) medidos por estatísticas hipergeométricas, então
conjuntos SNP que compartilham mais SNPs e/ou assuntos estão próximos (veja
a superfície de problemas de saúde na Figura Suplementar S4). h Superfície
que mostra o padrão do estado de saúde dos indivíduos com base nas
informações genotípicas (conjuntos SNP) e informações fenotípicas (conjuntos
de caracteres) (como na Tabela 3). A probabilidade de bem-estar no eixo z varia
de alto (vermelho, alto bem-estar) a baixo (verde). O compartilhamento de
assuntos é mostrado para conjuntos SNP (eixo x) e conjuntos de caracteres (eixo y) (consulte a superfície de problemas de saúde na Figura complementar S5)
Além disso, havia dois perfis de pessoas com personalidades
pouco saudáveis. As pessoas com um perfil de caráter "dependente"
eram altamente tolerantes quando abusadas (CO4),
conscienciosamente atenciosas com os outros (CO5),
autodepreciativas (SD4) e, de outra forma, baixas em
autodirecionamento e autotranscendência. As pessoas com caráter
"apático" eram baixas em todos os aspectos do desenvolvimento do
caráter (Tabela 2).
Associação de conjuntos SNP com caracteres
Testamos a associação de conjuntos de SNP com caracteres. o
índice empírico de caráter, uma única medida quantitativa
2299
de funcionamento do personagem, foi mais fortemente associado
com conjuntos de SNP do que com os efeitos médios de seus SNPs
constituintes de acordo com SKAT (Tabela 1). Quarenta e dois
conjuntos de SNP tiveram associações significativas com o caráter
(p < 1E-05). Por exemplo, o conjunto SNP G_11_4 tem um valor p
de 1,22 E-19, enquanto os melhores e médios SNPs dentro desse
conjunto têm valores p 9,00 E-05 e 3,29 E-02, respectivamente
(Tabela 1). Os métodos SKAT [32] e PLINK [54] estimaram valores-
p semelhantes para os SNPs individuais (R2 = 0,99, estatísticas F,
p < 3,8 E 46), mostrando que o SKAT não inflou os resultados.
Quarenta e dois conjuntos de SNP significativamente associados
ao caráter são descritos na Tabela 1. Atribuímos nomes aos
conjuntos de SNP com base em processos moleculares proeminentes
e caminhos que os distinguem (Tabela Suplementar S4). Os
conjuntos de SNP relacionados a caracteres foram compostos por
redes de SNPs que mapearam 727 genes, quase todos os quais
são conhecidos por influenciar diferenças individuais nas funções
cerebrais, particularmente regulação do neurodesenvolvimento,
neuroplasticidade, neuroproteção, conectividade, metabolismo
energético, reatividade ao estresse, resiliência. liência, longevidade,
aprendizagem e memória (Tabelas Suplementares S5, S6).
Relações genotípicas-fenotípicas complexas em perfis de
personalidade
Descobrimos que 55 dos 342 conjuntos de caracteres foram
significativamente associados a determinados conjuntos SNP
(estatísticas hipergeométricas, 1E-11 < p < 1E-03, Tabela 3). As
relações genotípicas-fenotípicas foram complexas, demonstrando
pleiotropia e heterogeneidade. Por exemplo, G_5_1 envolveu
neuroplasticidade e foi frequentemente associado a conjuntos de
caracteres dependentes, mas às vezes com perfis apáticos ou
criativos (Tabela 3). Os 55 conjuntos de caracteres foram associados
aos 42 conjuntos SNP em 128 relações que foram significativas por
um teste de permutação (Tabela 3, empírico p < 4,7 E-03).
Os conjuntos de SNP (Fig. 1b, Figura suplementar 2A) geralmente
tinham perfis de caracteres semelhantes associados a processos
moleculares específicos (Tabela 3, Tabelas suplementares S4, S7).
Por exemplo, o perfil organizado foi fortemente associado a muitos
conjuntos de SNP envolvendo a regulação da sinalização inositol-
cálcio para obtenção de alimentos e outros objetivos (por exemplo,
G_8_8, G_11_4) e para neuroproteção contra lesões (G_12_8). Os
conjuntos SNP que regulam a aprendizagem episódica e a
neurogênese do hipocampo (por exemplo, G_7_3, G_12_1) foram
associados a um perfil criativo.
Relações entre conjuntos SNP entre si e com processos
moleculares
Encontramos 12 nós únicos e disjuntos e pelo menos três sub-redes
compostas por nós altamente conectados, mostrados
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2300 I. Zwir et ai.

na Fig. 1b e na Figura Suplementar S3A. Essas redes eram redes), sugerindo que estes são antecedentes distintos da
relativamente disjuntas (ou seja, compartilhavam poucos SNPs personalidade. Essas redes quase desconexas variam em
e assuntos; ver Informações Suplementares 9. Identificação de Sub tamanho e complexidade: uma sub-rede conectada a oito conjuntos SNP
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Desvendando a genética complexa do caráter humano
Fig. 2 a, b Tipos de variantes genéticas mapeadas por conjuntos de SNP
associados a caracteres: a Consequências moleculares específicas (Tabela
Suplementar S5) eb Seus subtipos. Genes relacionados apenas a conjuntos
de caracteres (vermelho) foram menos frequentemente codificadores de
proteínas e mais frequentemente genes de RNA do que aqueles também
associados a conjuntos de temperamento (cor azul). c Célula exibindo as vias
moleculares contendo genes associados apenas ao perfil organizado. Os
genes descobertos influenciam o sistema de sinalização do segundo
mensageiro de fosfatidil inositol/cálcio que regula a busca por comida e outros
objetivos em resposta a sinais ambientais externos (consulte também as
Tabelas Suplementares S4, S7). d Múltiplos SNPs dentro de um conjunto de
SNP podem afetar um único ou vários genes de várias maneiras (Tabela
Suplementar S3). Dentro do gene MTA3, os SNPs no conjunto SNP G_12_1
podem afetar as regiões codificantes e regulatórias (inibindo assim a
transcrição), enquanto os SNPs do conjunto SNP 40_26 estão localizados
principalmente em regiões intrônicas (bloqueando ou diminuindo a produção
de proteínas). Os conjuntos SNP estão associados a perfis que exibem características
(Figura Suplementar S3A), enquanto outros tinham apenas um único
conjunto SNP.
Uma rede continha conjuntos de SNP conectados principalmente por
SNPs compartilhados, mas não por assuntos (por exemplo, aprendizado/
memória G_10_1 e olfato G_7_7, Fig. 1b), como esperado quando os
mesmos SNPs tinham valores de alelos diferentes. Esta rede foi associada
com perfis de personalidade dependentes e organizados (Fig. 1b).
Ambos os sujeitos compartilhados e SNPs conectaram as outras
duas redes (Fig. 1b), como ocorre quando uma rede é um subconjunto
de outra. A primeira rede era composta principalmente por perfis
organizados (por exemplo, componentes da sinalização de inositol por
G_11_4, G_8_8, G_3_1) e apáticos (por exemplo, G_21_3 senescência
celular, G_7_2 desregulação do GPCR). A segunda rede exibiu perfis
criativos (por exemplo, G_3_2, G_7_3, G_9_8) e dependentes (por
exemplo, G_38_8, G_5_1).
Finalmente, alguns conjuntos de SNP dentro de uma rede não
compartilham SNPs, mas especificam independentemente quase os
mesmos indivíduos (por exemplo, sinalização de inositol/quimiocina
G_8_8, desregulação G_7_2 GPCR, Fig. 1b), como esperado quando
incluem reguladores transcricionais (10%), lncRNAs (24%), outros genes
subconjuntos distintos de características genotípicas influenciam um comum caminho
ou consequência.
Vias heterogênicas influenciam o mesmo traço de
caráter
Os genes associados a cada um dos cinco perfis de caráter são muito
diferentes. Ao todo, 68% dos 727 genes associados ao caráter eram
exclusivos de um único perfil de caráter: 208 com organizado, 89 com
criativo, 70 com dependente e 130 com apático (Tabela Suplementar
S8). Conseqüentemente, havia vários grupos de genes que conduziam
a cada traço de caráter individual, conforme ilustrado na Fig. 1f. Por
exemplo, alto autodirecionamento ocorre em indivíduos com perfis
engenhosos, organizados e criativos, mesmo que esses perfis tenham
antecedentes genéticos diferentes. Dito de outra forma, os traços de
caráter individual eram geneticamente mais heterogêneos do que os
perfis de caráter multidimensionais.
2301
Referimo-nos às múltiplas redes genotípicas-fenotípicas que
contribuem para características individuais como um pipeline, conforme
descrito na Fig. 1f. Descrições detalhadas dos genes específicos e
processos moleculares que encontramos nos pipelines para cada um
dos três traços de caráter são apresentados nas Tabelas Suplementares
S9–S12.
Relações genotípicas-fenotípicas complexas
influenciam o estado de saúde
A combinação de informações genotípicas e fenotípicas forneceu mais
informações do que qualquer um sozinho para bem-estar (Fig. 1g vs. Fig.
1h) e mal-estar (Figuras complementares S4 vs. S5). Quando o estado
dede caráter
saúde foidistintas
baseado (criativo vs. apático)
na relação conjunta de conjuntos SNP e conjuntos
de caracteres, todos os cinco perfis de caracteres foram bem diferenciados
em termos de probabilidades de mal-estar (p < 3,89E-26, estatísticas
ANOVA, Fig. 1c) e bem-estar sendo (p < 3,68E-65, ANOVA, Fig. 1d).
Em contraste, quando o estado de saúde foi baseado apenas em
pontuações de caráter, a probabilidade de mal-estar foi maior em apenas
dois perfis e a de bem-estar foi maior em apenas um perfil (Figura
Suplementar S6).
Identificamos genes reguladores candidatos que chamamos de genes
de troca por causa de sua relação com mudanças no estado de saúde
entre pessoas com o mesmo perfil de caráter (Fig. 1e). Por exemplo,
todos os conjuntos SNP apáticos foram associados ao mal-estar, exceto
G_9_3, que foi associado ao bem-estar. Em contraste, os conjuntos SNP
criativos foram associados ao bem-estar, exceto para G_7_7, que foi
associado ao mal-estar. Os 150 genes switch incluíam 50% de genes
codificadores de proteínas, 18% de genes de RNA, 15% de pseudogenes,
3% de fatores de transcrição e 4% de outros (Tabela Suplementar S13).
No geral, cerca de 67% dos 727 genes associados a conjuntos de
caracteres podem estar envolvidos em processos regulatórios: estes
de RNA (6%) e alvos de microRNAs (27%) , conforme identificado no
banco de dados TRANSFAC® release 2017.1 (Tabela Suplementar
S14). Identificamos dois microRNAs (MIR431, MIR1762) em associação
com o caráter, e eles têm como alvo 74 e 119 dos 727 genes que
encontramos associados ao caráter no TRANSFAC, respectivamente.
Em particular, os RNAs lnc eram mais comumente associados apenas
ao caráter do que ao temperamento e ao caráter, enquanto os genes
codificadores de proteínas eram mais comumente associados ao
temperamento e ao caráter, como mostrado na Fig. 2a, b.
Replicação dos resultados em duas amostras independentes
Testamos a replicabilidade de nossas descobertas no estudo finlandês,
realizando as mesmas análises nas amostras alemã e coreana. Ao todo,
95% dos 42 conjuntos SNP associados
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2302 I. Zwir et ai.

Tabela 1 Descrição de 42 conjuntos SNP associados a conjuntos de caracteres (p < 1E-05)

amostra finlandesa Probabilidade de saúde

uma

genes

conjuntos SNP Nome do conjunto SNP % Codificação valor Melhor SNP SNPs médios
uma

assuntos
uma

SNPs bem-estar mal-estar

SKAT p

G_3_1 Inositol-cálcio 62 2.88E-102 3.01E-05 2.64E-01 311 2163 0,06 0,1 >300
sinalização*

G_8_8 Inositol/quimiocina 67 2.21E-55 8.55E-05 1.99E-01 224 611 0,08 0,07 291
caminhos

G_7_2 desregulação GPCR 62 2.07E-31 9.00E-05 2.44E-01 211 303 0,09 0,23 142

G_7_3 neurogênese 63 1.67E-20 1.07E-04 1.85E-01 133 364 0,17 0,36 136

G_11_4 Sinalização de inositol 55 1.22E-19 9.00E-05 3.29E-02 141 172 0,07 0,04 51

G_12_8 Neuroproteção 62 1.49E-16 2.53E-04 3.39E-01 173 285 0,09 0,03 111

G_7_7 Olfato 56 1.32E-11 3.27E-05 2.25E-01 145 193 0,03 0,1 55

G_36_29 Transporte de elétrons 50 5.37E-09 4.27E-04 3.37E-01 25 185 0,08 0,48 76

G_31_8 neurotrofina 55 1.15E-08 2.90E-05 3.13E-01 54 183 0,09 0,54 64

G_28_15 Metilação de Histonas 44 2.77E-08 3.76E-05 2.23E-01 101 123 0,08 0,38 34

G_9_8 Neurorregulação 57 3.82E-08 1.11E-04 3.48E-01 209 230 0,17 0,12 77

G_24_6 GFI1-crescimento de neuritos 36 5.22E-08 2.65E-04 7.47E-02 72 63 0,1 0,08 14

G_19_5 DARPP320- 30 8.31E-08 1.23E-04 2.13E-01 86 59 0,16 0,22 10

neuroplasticidade

G_33_15 ERK-neurodesenvolvimento 53 1.60E-07 4.47E-04 8.47E-02 26 67 0,27 0,23 19

G_23_2 Síntese de aminas biogênicas 50 2.24E-07 1.39E-04 9.46E-02 42 56 0,05 0,29 8

G_3_2 PAK-neuroproteção 63 3.08E-07 1.70E-05 1.80E-01 133 197 0,18 0,24 35

G_22_6 Barreira hematoencefalica 59 3.37E-07 2.53E-04 2.35E-01 37 93 0,08 0,16 32

G_34_13 CREB-aprendizagem episódica 54 3.88E-07 2.38E-04 1.28E-01 41 49 0,05 0,29 13

G_40_26 feedback de dopamina 65 6.08E-07 3.88E-04 2.61E-01 39 98 0,08 0,36 17

G_21_3 senescência celular 62 1.12E-06 1.85E-04 3.55E-01 60 117 0,1 0,23 34

G_20_2 Memória aprimorada 79 1.59E-06 2.78E-04 2.34E-01 25 80 0,24 0,12 19

G_28_11 transdução sensorial 44 2.07E-06 8.29E-04 2.71E-01 32 81 0,22 0,06 9

G_12_1 Aprendizagem episódica 61 5.06E-06 9.00E-05 3.41E-01 146 189 0,2 0,06 66

G_41_33 neuroplasticidade GPCR 40 5.31E-06 4.91E-04 2.71E-01 56 76 0,11 0,21 15

G_9_3 Metabolismo da pirimidina 50 6.03E-06 4.54E-05 2.55E-02 164 35 0,12 0,04 6

G_26_14 transporte de glicose 59 6.98E-06 1.08E-04 2.20E-01 46 75 0,09 0,24 27

G_20_3 Oxidação de ácidos graxos 48 8.03E-06 2.07E-04 3.04E-01 36 82 0,03 0,33 21

G_23_19 Org2-RNA 0 1.17E-05 3.76E-05 9.37E-04 87 32 0,08 0,03 4

G_17_14 Dep-RNA 0 1.17E-05 3.76E-05 9.37E-04 47 32 0,09 0,15 4

G_27_25 Org3-RNA 0 1.17E-05 3.76E-05 9.37E-04 54 32 0,11 0,07 4

G_41_40 Apath-RNA 0 1.17E-05 3.76E-05 9.37E-04 34 32 0,09 0,03 4

G_38_10 Org5-RNA 0 1.17E-05 3.76E-05 9.37E-04 27 32 0,15 0,19 4

G_33_19 Res-RNA 0 1.17E-05 3.76E-05 9.37E-04 43 32 0,09 0,12 4

G_21_4 Org1-RNA 0 1.28E-05 3.76E-05 9.41E-02 68 43 0,07 0,07 4

G_10_1 Aprendizagem/memória 47 1.29E-05 3.27E-05 7.44E-02 131 48 0,07 0,06 15

G_35_12 Org4-RNA 0 1.33E-05 3.76E-05 9.32E-04 45 31 0,16 0,09 3

G_35_4 glicosilação ligada a O 57 1.39E-05 3.74E-04 2.83E-01 42 37 0,05 0,24 7

G_5_1 neuroplasticidade CDK 100 1.78E-05 1.70E-05 5.60E-02 100 91 0,17 0,4 1

G_19_9 Aurora-B 38 1.91E-05 2.65E-04 1.25E-01 20 46 0,1 0,4 8

G_36_27 Regulação do envelhecimento 25 1.96E-05 8.29E-04 1.60E-01 27 57 0,33 0,22 4

G_16_9 sinalização olfativa 58 2.00E-05 2.31E-04 1.79E-01 64 36 0,08 0,17 12

G_33_11 Auto-controle 50 3.67E-05 2.65E-04 9.39E-02 43 32 0,26 0,07 15

Os conjuntos SNP são nomeados com base nas vias moleculares e nas funções neuronais dos genes que distinguem os conjuntos uns dos outros (consulte a Tabela
Suplementar S4). A porcentagem de codificação indica a porcentagem de genes que codificam proteínas. As forças de associação são comparadas para o conjunto
SNP, o melhor SNP e o SNP médio com base nos valores p SKAT. O número de indivíduos e SNPs que compõem cada conjunto SNP é especificado. As probabilidades
de bem-estar e mal-estar são dadas para os sujeitos em cada conjunto SNP (consulte também a Tabela Suplementar S2)
uma

Genes indica os genes mapeados pelo conjunto SNP (Figura S6), onde os genes podem ser mapeados por mais de um conjunto SNP

com conjuntos de caracteres na amostra finlandesa foram apenas amostra (Tabela S16). As relações genotípicas-
identificados em uma ou ambas as amostras de replicação: 36 fenotípicas entre SNP e conjuntos de caracteres identificados
foram identificados nas amostras coreana e alemã, três apenas na amostra finlandesa se aproximaram daquelas observadas
na amostra coreana e um apenas na amostra alemã (Tabela no estudo coreano (94%) e no estudo alemão (84%) (Tabela
Suplementar S15). Além disso, 96% dos 55 conjuntos de S17). A replicação dos 25 conjuntos de caracteres associados
caracteres associados aos conjuntos SNP na amostra finlandesa ao mal-estar na amostra finlandesa foi reduzida na amostra
foram replicados em uma ou ambas as amostras de replicação: alemã (72%) em comparação com a amostra coreana (84%)
(ANOVA, p = 0,01), como esperado porque o
46 em ambas, seis apenas na amostra coreana e uma na amostra alemã
 C_14_7
5 C_3_2
C_12_5
5 C_10_8
5 C_8_3
C_14_11
5 C_11_4
5 C_9_5
C_10_2
5 C_6_3 C_5_3 C_7_4 C_4_2 C_15_13
4
C_12_6
4 C_14_5
4 C_9_2
C_15_7
4 C_3_3 C_6_1 C_5_5 C_4_3 C_8_8 C_7_2 C_14_1
3 C_13_1
3 C_11_3
3 C_12_7
3 C_9_1
C_15_5
3 C_7_5 C_9_6 C_7_7 C_4_4 C_3_1 C_5_1 C_8_7 C_6_5 C_9_8
C_12_9
2 C_14_9
2 C_14_13
2 C_10_6
1 C_10_7
1 C_14_8
1 2Descrição
dos
cinco
perfis
de
caracteres
(superconjuntos)
e
Conjuntos
de conjuntos
de
caracteres
compostos
identificados
por
caracteresPGMRA
a
partir
de
perfis
subescalas
TCI
(Y
=
sim)
Superconjuntos
Nome Tabela
5 5 4 4 4 4 4 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
Apático Dependente Criativo Organizado Engenhoso
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAA AAAAAAAAAA
AAAAAAAA
AA
AAAAAAAA
AA
AAAAAAAA
AA
AAAAAAAA
AA
AAAAAAAA
AAAA Y Y sd1
sd2
sd3
sd4
sd5
co1
co2
co3
co4
co5
st1
st2
st3
Lsd1
Lsd2
Lsd3
Lsd4
Lsd5
Lco1
Lco2
Lco3
Lco4
Lco5
Lst1
Lst2
Lst3
#S
Bem
Estar
Doente
AAAAAA Y
YYYYYYY
Y Y AA AA
Y Y Y Y Y Y Y
AAAAAAAAAA
AAAAAAAA Y AAAAAA
AAAAAA AA AAAAAAAA
AAAA AAAAAAAA AAAAAAAA
AAAA AA
AA AA AA AA Y Y AAAA Y AAAA Y
AAAA AA
AAAA AAAA AAAA Y
AA
AA
AAAA Y Y Y Y Y
AAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAA Y
Y AA AA AA AA
Y Y
Y Y Y Y Y
AAAA Y Y Y Y
AAAA Y
Y Y
Y Y Y
AAAA
33
0 AA
AAAA
22
0 AA AAAA
39
0 AAAA
50
0 AAAA
116
0,01 AA AAAA
37
0 AA AA Y AAAA
61
0,11 AAAA
101
0,07 AAAA
190
0,01 AAAA
293
0 AAAA
169
0,05 AAAA
161
0,04 AA AA
Y Y
Y
55
0 Y
121
0,03 Y
34
0,5 Y
72
0,12 Y
79
0,01
4 53
0 62
0 31
0 48
0,02 23
0 40
0 44
0,09 29
0 4 135
0,92 32
1 73 72
0,97 39
1 66 0,25
0,98 28 42
0,9 34
0,97 52
0,9 100
0,72 46
0 56 0,54
0,07 41 42
0,02 92
0,09 33
0,03 102
0,41
0 0,05 1
1 1 0,09 0,79 0,47 0,64 0,28 0 0,26 0,32 0,29 0,74 0,45 0,41 0,79 0,29 0,02 0,2 0 0 0 0 0 0 0,11 0,02 0,03 0,04 0,03 0,02 0,06 0,02 0 0 0 0 0 0 0 0 0,29 0 0,38 0 0,01
2303 Desvendando a genética complexa do caráter humano
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2304 I. Zwir et ai.

0,38
0,25 0,5 0,52 1 0,3 0,71 0,53

Os alemães foram rastreados para excluir psicopatologia,

incluindo transtornos de personalidade, em si mesmos ou em
seus parentes de primeiro grau (Figura Suplementar S7). A força
da identidade dos conjuntos replicados foi calculada usando
0,06
32
4
0 0,03
38 0,14
21 15
0 70
1 33
0 28
0 0,03
34
estatísticas hipergeométricas e técnicas de otimização
multiobjetivo (consulte os valores de Pareto nas Tabelas
Suplementares S18, S19).
AA
70
1
Também pesquisamos associações anteriores de relatórios
de literatura com palavras-chave relacionadas a caracteres TCI
AAAA AA

sistematicamente do PubMed e identificamos genes que foram

relatados como associados a um ou mais dos traços de caráter TCI
em uma ou mais investigações (Tabelas Suplementares S20,
S21). Descobrimos que 116 de nossos genes detectados
YY AA Y Y

estavam relacionados a genes, famílias de proteínas ou vias de

genes previamente associados a traços TCI (Tabela Suplementar
S20). Entre os genes em conjuntos de SNP relacionados a
caracteres, também detectamos 74% dos 111 genes que haviam
Y
sido previamente associados a traços de TCI e 75% dos 63
AAAA

Y Y genes que haviam sido relatados anteriormente em associação

com traços de caráter TCI (Tabela Suplementar S21).
Y Y Y AAAA Considerando todos os genes previamente relacionados ao TCI
(Tabela Suplementar S21), recuperamos sete genes com o
mesmo nome exato, outras 34 variantes da mesma família de
AA

AA
proteínas e outros 41 genes na mesma via KEGG relatada
anteriormente.
Y Y AAAA Y Y AAAAAAAAAAAA
AAAA

Estimativa de herdabilidade e influências

ambientais
Y Y

A herdabilidade do controle de caracteres para outliers foi

estimada em 57% nos finlandeses, 58% nos alemães e 50% nos
AA coreanos (Tabela Suplementar S22). Além disso, 95% dos
conjuntos SNP foram fortemente associados ao índice de caráter
empírico (5E-11 > p-valor > 5E-77). Em outras palavras, os
SNPs que compõem diferentes conjuntos de SNP distinguiram
Y fortemente os valores de caráter dos sujeitos em cada conjunto,
AA
indicando que cada conjunto de SNP individual contribuiu
significativamente para explicar a capacidade de herança
Y Y
distribuída total (Seção Suplementar 9). Conseqüentemente,
Y AA
quando os conjuntos genotípicos foram usados para classificar
AA o bem-estar e o mal-estar dos indivíduos medidos por seus
valores de caráter, os valores previstos foram altamente precisos
Lsd1
co5
co4
co3
co2
co1
st3
sd5
st2
sd4
st1
sd3
sd2
sd1 Doente
Estar
Bem
Lco5
Lst3
Lco4
Lst2
Lco3
Lst1
Lco2
Lco1
Lsd5
Lsd4
Lsd3
Lsd2
#S Y Y AAAAAAAA
AA
AAAAAAAAAAAA
(as áreas médias sob a curva das classificações foram 0,928 e
0,932, respectivamente). (Figura complementar S9).
Também consideramos influências ambientais na amostra
Conjuntos
consenso
co4
co3
co2
co1
st3
sd5
st2
sd4
st1
sd3
sd2
sd1
de Lco5
Lst3
Lco4
Lst2
Lco3
Lst1
Lco2
Lco1
Lsd5
Lsd4
Lsd3
Lsd2
Lsd1
co5 Engenhoso Organizado Criativo Dependente Apático
finlandesa. Houve associações diretas de conjuntos de influências
ambientais na infância e na idade adulta com conjuntos de
caracteres (Tabela Suplementar S23A) e com conjuntos SNP
(contínuo)
5 5 5 (Tabela Suplementar S23B). O impacto dessas correlações foi
pequeno, então a estimativa de herdabilidade ainda era de 56%
Superconjuntos
caracteres
Conjuntos
Nome
de mesa
2 C_13_3
5 C_14_3
5 C_11_10
5 C_15_1
5 C_7_3 C_8_6 C_9_3 C_15_15
5 C_11_6
5 C_12_4
5 autotranscendência
autodirecionamento
cooperação
indicam
TCI
As
do
e foram
(co1–
(st1–
(sd1–
epor
pela
st3).
sd5),
co5)
Os
daemOéde
As
altas
em
das
de
dee Suplementar
probabilidades
especificado
caracteres
(diferenciadas
mostradas
(consulte
pontuações
caracteres
também
conjunto
pontuações
Tabela
sujeitos
assuntos
conjunto
subescala
subescalas
baixas).
número
cada
mediana
divididos
estar
aS2)
para
estar
bem-
mal-
(#S).
são
baixas
divisãoem
cada
valores de
Lantes
os
na amostra finlandesa quando ajustada para a correlação do
ambiente gênico (Tabela Suplementar S23C). Além disso, cinco
novas associações entre conjuntos SNP e
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Desvendando a genética complexa do caráter humano 2305

Tabela 3 A força das relações genotípicas-fenotípicas entre SNP e conjuntos de caracteres e suas medidas de saúde correspondentes

Conjuntos de caracteres Personagem SNP define nomes de conjuntos SNP Medições de saúde dos sujeitos
conjuntos de consenso Hipergeométrica CG
conjuntos de caracteres conjuntos SNP Ambos os conjuntos em conjunto

bem Mal-estar Bem- Mal-estar Bem- mal-estar

estar estar estar

C_14_8 Engenhoso G_12_8 Neuroproteção 1.29E-03 0,01 0,01 0,09 0,03 0,09 0,03

C_10_7 Engenhoso G_12_8 Neuroproteção 2.79E-03 0,41 0 0,09 0,03 0,41 0,03

C_10_7 Engenhoso G_33_11 Autocontrole 3.68E-03 0,41 0 0,26 0,07 0,41 0,07

C_10_6i Engenhoso G_33_19 Res-RNA 4.33E-03 0,03 0,38 0,09 0,12 0,09 0,38

C_14_8 Engenhoso G_11_4 Sinalização de inositol 4.86E-03 0,01 0,01 0,07 0,04 0,07 0,04

C_4_4 Organizado G_11_4 Sinalização de inositol 1.26E-11 0,01 0 0,07 0,04 0,07 0,04

C_3_1 Organizado G_11_4 Sinalização de inositol 7.18E-09 0 0 0,07 0,04 0,07 0,04

C_5_1 Organizado G_11_4 Sinalização de inositol 2.19E-06 0,05 0 0,07 0,04 0,07 0,04

C_4_4 Organizado G_12_8 Neuroproteção 9.79E-06 0,01 0 0,09 0,03 0,09 0,03

C_3_1 Organizado G_12_8 Neuroproteção 1.38E-05 0 0 0,09 0,03 0,09 0,03

C_8_7 Organizado G_11_4 Sinalização de inositol 2.78E-05 0,04 0 0,07 0,04 0,07 0,04

C_4_4 Organizado G_10_1 Aprendizagem/memória 4.79E-05 0,01 0 0,07 0,06 0,07 0,06

C_3_1 Organizado G_10_1 Aprendizagem/memória 9.45E-05 0 0 0,07 0,06 0,07 0,06

C_3_1 Organizado G_21_4 Org1-RNA 1.70E-04 0 0 0,07 0,07 0,07 0,07

C_4_4 Organizado G_8_8 Vias globais de inositol/ 1.86E-04 0,01 0 0,08 0,07 0,08 0,07
quimiocina
C_14_13 Organizado G_24_6 Neurogênese 1.86E-04 0,09 0 0,1 0,08 0,1 0,08

C_4_4 Organizado G_3_1 Sinalização de cálcio 3.38E-04 0,01 0 0,06 0,1 0,06 0,1
inositol
C_9_8 Organizado G_12_8 Neuroproteção 4.62E-04 0,12 0 0,09 0,03 0,12 0,03

C_3_1 Organizado G_3_1 Sinalização de cálcio 7.05E-04 0 0 0,06 0,1 0,06 0,1
inositol
C_7_7 Organizado G_11_4 Sinalização de inositol 7.17E-04 0,07 0 0,07 0,04 0,07 0,04

C_5_1 Organizado G_12_8 Neuroproteção 7.58E-04 0,05 0 0,09 0,03 0,09 0,03

C_14_13 Organizado G_12_8 Neuroproteção 8.50E-04 0,09 0 0,09 0,03 0,09 0,03

C_14_13 Organizado G_23_19 Org2-RNA 1.00E-03 0,09 0 0,08 0,03 0,09 0,03

C_5_1 Organizado G_10_1 Aprendizagem/memória 1.09E-03 0,05 0 0,07 0,06 0,07 0,06

C_3_1 Organizado G_8_8 Vias globais de inositol/ 1.12E-03 0 0 0,08 0,07 0,08 0,07
quimiocina
C_7_7 Organizado G_17_14 Dep-RNA 1.32E-03 0,07 0 0,09 0,15 0,09 0,15

C_15_1i Organizado G_36_29 Transporte de elétrons 1.66E-03 0 0,79 0,08 0,48 0,08 0,79

C_5_1 Organizado G_8_8 Vias globais de inositol/ 2.07E-03 0,05 0 0,08 0,07 0,08 0,07
quimiocina
C_14_13 Organizado G_11_4 Sinalização de inositol 2.33E-03 0,09 0 0,07 0,04 0,09 0,04

C_9_1i Organizado G_38_10 Org5-RNA 2.34E-03 0 0,02 0,15 0,19 0,15 0,19

C_7_5i Organizado G_35_12 Org4-RNA 2.43E-03 0,5 0,06 0,16 0,09 0,5 0,09

C_7_7 Organizado G_12_8 Neuroproteção 2.50E-03 0,07 0 0,09 0,03 0,09 0,03

C_5_1 Organizado G_17_14 Dep-RNA 3.00E-03 0,05 0 0,09 0,15 0,09 0,15

C_6_5 Organizado G_11_4 Sinalização de inositol 3.04E-03 0,07 0 0,07 0,04 0,07 0,04

C_12_9 Organizado G_7_3 Neurogênese 3.13E-03 0,54 0 0,17 0,36 0,54 0,36

C_8_7 Organizado G_10_1 Aprendizagem/memória 3.54E-03 0,04 0 0,07 0,06 0,07 0,06

C_4_4 Organizado G_24_6 Neurogênese 3.63E-03 0,01 0 0,1 0,08 0,1 0,08

C_14_9 Organizado G_31_8 Neurotrofina 3.65E-03 0,02 0,29 0,09 0,54 0,09 0,54

C_14_9 Organizado G_7_3 Neurogênese 3.66E-03 0,02 0,29 0,17 0,36 0,17 0,36

C_9_6 Organizado G_27_25 Org3-RNA 3.84E-03 0,11 0,02 0,11 0,07 0,11 0,07
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2306 I. Zwir et ai.

Tabela 3 (continuação)

Conjuntos de caracteres Personagem SNP define nomes de conjuntos SNP Medições de saúde dos indivíduos
conjuntos de consenso Hipergeométrica CG
conjuntos de caracteres conjuntos SNP Ambos os conjuntos em conjunto

bem Mal-estar Bem- Mal-estar Bem- mal-estar

estar estar estar

C_8_7 Organizado G_8_8 Global inositol/ 3.99E-03 0,04 0 0,08 0,07 0,08 0,07
chemokine pathways
C_12_9 Organizado G_9_8 Neuroregulation G_7_3 4.96E-03 0,54 0 0,17 0,12 0,54 0,12

C_3_3 Criativo Neurogenesis G_5_1 CDK 1.22E-06 0,92 0 0,17 0,36 0,92 0,36

C_3_3 Criativo neuroplasticity G_3_2 PAK- 2.00E-06 0,92 0 0,17 0,4 0,92 0,4

C_15_5 Criativo neuroprotection G_20_2 Enhanced 6.63E-06 0,72 0,03 0,18 0,24 0,72 0,24

C_4_3 Criativo memory G_7_3 Neurogenesis 1.13E-05 0,97 0 0,24 0,12 0,97 0,12

C_14_1 Criativo G_33_15 ERK-neurodevelopment 2.80E-05 0,25 0,11 0,17 0,36 0,25 0,36

C_11_3 Criativo 3.99E-05 G_20_2 Enhanced memory G_20_2 0,97 0,03 0,27 0,23 0,97 0,23

C_8_8 Criativo 6.49E-05

Enhanced memory G_20_2 Enhanced memory 1 0 0,24 0,12 1 0,12

C_3_3 Criativo 9.26E-05

G_33_15 ERK-neurodevelopment 1.65E-04 G_33_15 0,92 0 0,24 0,12 0,92 0,12

C_5_5 Criativo 1.41E-04

ERK- neurodesenvolvimento 1.78E-04 G_33_15 ERK- 1 0 0,24 0,12 1 0,12

C_4_3 Criativo neurodesenvolvimento 3.21E-04 0,97 0 0,27 0,23 0,97 0,23

C_5_5 Criativo 1 0 0,27 0,23 1 0,23

C_12_7 Criativo 0,9 0,04 0,27 0,23 0,9 0,23

C_4_3 Criativo G_7_3 Neurogênese 3.65E-04 0,97 0 0,17 0,36 0,97 0,36

C_5_5 Criativo G_7_3 Neurogênese 4.21E-04 1 0 0,17 0,36 1 0,36

C_6_1 Criativo G_33_15 ERK-neurodesenvolvimento 5.02E-04 1 0 0,27 0,23 1 0,23

C_5_5 Criativo G_19_5 DARPP320- 5.30E-04 1 0 0,16 0,22 1 0,22

neuroplasticidade
C_3_3 Criativo G_19_5 DARPP320- 7.66E-04 0,92 0 0,16 0,22 0,92 0,22
neuroplasticity
C_3_3 Criativo G_33_15 ERK-neurodevelopment 8.46E-04 G_12_1 0,92 0 0,27 0,23 0,92 0,23

C_4_3 Criativo 9.12E-04

Episodic learning G_33_15 ERK-Neurodevelopment 0,97 0 0,2 0,06 0,97 0,06

C_7_2 Criativo 9.82E-04 G_36_27 Aging regulation G_20_2 Enhanced 0,98 0 0,27 0,23 0,98 0,23

C_7_2 Criativo 1.18E-03

memory G_33_15 ERK-neurodevelopment 1.44E-03 0,98 0 0,33 0,22 0,98 0,22

C_13_1 Criativo 1.23E-03

G_12_1 Episodic learning G_12_1 Episodic learning 0,9 0,02 0,24 0,12 0,9 0,12

C_13_1 Criativo G_9_8 Neuroregulation G_28_11 Sensory transduction 0,9 0,02 0,27 0,23 0,9 0,23

C_3_3 Criativo 1.59E-03

G_28_11 Sensory transdução G_9_8 Neurorregulação 0,92 0 0,2 0,06 0,92 0,06

C_12_7 Criativo 2.21E-03

G_12_1 Aprendizagem episódica G_34_13 CREB- 0,9 0,04 0,2 0,06 0,9 0,06

C_3_3 Criativo Aprendizagem episódica 4.05E-03 2.27E-03 0,92 0 0,17 0,12 0,92 0,12

C_3_3 Criativo 3.14E-03 0,92 0 0,22 0,06 0,92 0,06

C_13_1 Criativo 3.17E-03 0,9 0,02 0,22 0,06 0,9 0,06

C_4_3 Criativo 3.32E-03 0,97 0 0,17 0,12 0,97 0,12

C_5_5 Criativo 3.32E-03 1 0 0,2 0,06 1 0,06

C_9_2i Criativo 0,05 0,2 0,05 0,29 0,05 0,29

C_12_7 Criativo G_7_3 Neurogênese 4.10E-03 0,9 0,04 0,17 0,36 0,9 0,36

C_12_7 Criativo G_19_5 DARPP320- 4.22E-03 0,9 0,04 0,16 0,22 0,9 0,22
neuroplasticidade
C_11_3 Criativo G_9_8 Neurorregulação 4.24E-03 0,97 0,03 0,17 0,12 0,97 0,12

C_15_7 Dependente G_11_4 Sinalização de inositol 1.80E-06 0,03 0,02 0,07 0,04 0,07 0,04

C_12_6 Dependente G_31_8 Neurotrofina 8.93E-06 0,09 0,41 0,09 0,54 0,09 0,54

C_12_6 Dependente G_41_33 GPCR neuroplasticidade 1.18E-05 0,09 0,41 0,11 0,21 0,11 0,41

C_15_13 Dependente G_31_8 Neurotrofina 6.14E-05 0 0,79 0,09 0,54 0,09 0,79
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Desvendando a genética complexa do caráter humano 2307

Tabela 3 (continuação)

Conjuntos de caracteres Personagem SNP define nomes de conjuntos SNP Medições de saúde dos sujeitos
conjuntos de consenso Hipergeométrica CG
conjuntos de caracteres conjuntos SNP Ambos os conjuntos em conjunto

bem Mal-estar Bem- Mal-estar Bem- mal-estar

estar estar estar

C_4_2 Dependente G_28_15 Metilação de histonas 6.90E-05 0 0,45 0,08 0,38 0,08 0,45

C_9_5 Dependente Desregulação G_7_2 GPCR 1.01E-04 0 0,26 0,09 0,23 0,09 0,26

C_15_7 Dependente G_8_8 Vias globais de inositol/ 2.03E-04 0,03 0,02 0,08 0,07 0,08 0,07
quimiocina
C_15_13 Dependente G_28_15 Metilação de histonas 2.92E-04 0 0,79 0,08 0,38 0,08 0,79

C_4_2 Dependente G_5_1 neuroplasticidade CDK 3.98E-04 0 0,45 0,17 0,4 0,17 0,45

C_14_5 Dependente G_7_7 Olfato 8.92E-04 0 0,29 0,03 0,1 0,03 0,29

C_15_7 Dependente G_17_14 Dep-RNA 1.01E-03 0,03 0,02 0,09 0,15 0,09 0,15

C_6_3 Dependente G_17_14 Dep-RNA 1.09E-03 0 0,32 0,09 0,15 0,09 0,32

C_12_6 Dependente G_7_3 Neurogênese 1.21E-03 0,09 0,41 0,17 0,36 0,17 0,41

C_5_3 Dependente G_5_1 neuroplasticidade CDK 1.43E-03 0,02 0,29 0,17 0,4 0,17 0,4

C_15_13 Dependente G_5_1 neuroplasticidade CDK 1.83E-03 0 0,79 0,17 0,4 0,17 0,79

C_5_3 Dependente G_7_3 Neurogênese 2.32E-03 0,02 0,29 0,17 0,36 0,17 0,36

C_9_5 Dependente G_5_1 neuroplasticidade CDK 2.63E-03 0 0,26 0,17 0,4 0,17 0,4

C_4_2 Dependente G_7_3 Neurogênese 2.66E-03 0 0,45 0,17 0,36 0,17 0,45

C_6_3 Dependente G_7_7 Olfato 2.73E-03 0 0,32 0,03 0,1 0,03 0,32

C_4_2 Dependente G_31_8 Neurotrofina 2.93E-03 0 0,45 0,09 0,54 0,09 0,54

C_6_3 Dependente G_22_6 Barreira hematoencefálica 3.40E-03 0 0,32 0,08 0,16 0,08 0,32

C_4_2 Dependente G_41_33 GPCR neuroplasticidade 3.44E-03 0 0,45 0,11 0,21 0,11 0,45

C_7_4 Dependente G_5_1 neuroplasticidade CDK 3.56E-03 0 0,74 0,17 0,4 0,17 0,74

C_14_5 Dependente G_28_15 Histone methylation G_5_1 3.73E-03 0 0,29 0,08 0,38 0,08 0,38

C_3_2 Apático CDK neuroplasticity G_7_3 6.13E-10 0 1 0,17 0,4 0,17 1

C_3_2 Apático Neurogenesis G_28_15 Histone 4.61E-08 0 1 0,17 0,36 0,17 1

C_3_2 Apático methylation G_26_14 Glucose 2.32E-05 0 1 0,08 0,38 0,08 1

C_9_3i Apático transport G_7_2 GPCR dysregulation 3.12E-04 0 1 0,09 0,24 0,09 1

C_3_2 Apático G_11_4 Inositol signaling G_35_4 O- 4.18E-04 0 1 0,09 0,23 0,09 1

C_10_2 Apático linked glycosylation 4.30E-04 G_16_9 4.25E-04 0,01 0 0,07 0,04 0,07 0,04

C_12_4i Apático Olfactory signaling G_36_29 Electron transport G_5_1 0,03 0,53 0,05 0,24 0,05 0,53

C_11_4 Apático 5.78E-04

CDK neuroplasticity G_36_29 Electron transport 0 0,28 0,08 0,17 0,08 0,28

C_7_3i Apático 5.96E-04

G_36_29 Electron transport G_20_3 Fatty acid 0 1 0,08 0,48 0,08 1

C_10_8 Apático oxidation G_31_8 Neurotrophin 6.43E-04 0 0,79 0,17 0,4 0,17 0,79

C_14_7i Apático 7.85E-04 0 1 0,08 0,48 0,08 1

C_11_10i Apático 8.39E-04 0,03 0,5 0,08 0,48 0,08 0,5

C_11_6i Apático 1.06E-03 0 0,71 0,03 0,33 0,03 0,71

C_10_8 Apático 1.21E-03 0 0,79 0,09 0,54 0,09 0,79

C_15_15i Apático G_41_40 Apha-RNA 1.61E-03 0 0,3 0,09 0,03 0,09 0,3

C_14_11 Apático G_28_15 Metilação de histonas 2.13E-03 0 0,47 0,08 0,38 0,08 0,47

C_3_2 Apático G_40_26 Feedback de dopamina 2.41E-03 0 1 0,08 0,36 0,08 1

C_10_2 Apático G_9_3 Metabolismo da pirimidina 2.60E-03 0,01 0 0,12 0,04 0,12 0,04

C_13_3i Apático G_26_14 Transporte de glicose 2.67E-03 0 0,25 0,09 0,24 0,09 0,25

C_8_6i Apático G_36_29 Transporte de elétrons 2.69E-03 0 1 0,08 0,48 0,08 1

C_10_8 Apático G_19_9 Aurora-B 3.25E-03 0 0,79 0,1 0,4 0,1 0,79

C_10_8 Apático G_7_3 Neurogênese 3.47E-03 0 0,79 0,17 0,36 0,17 0,79

C_10_8 Apático G_23_2 Síntese biogênica 3.56E-03 0 0,79 0,05 0,29 0,05 0,79
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2308 I. Zwir et ai.

Tabela 3 (continuação)

Conjuntos de caracteres Personagem SNP define nomes de conjuntos SNP Medições de saúde dos indivíduos
conjuntos de consenso Hipergeométrica CG
conjuntos de caracteres conjuntos SNP Ambos os conjuntos em conjunto

bem Mal-estar Bem- Mal-estar Bem- mal-estar

estar estar estar

C_11_6i Apático G_36_29 Transporte de elétrons 3.88E-03 0 0,71 0,08 0,48 0,08 0,71

C_12_5 Apático Desregulação G_7_2 GPCR 3.99E-03 0 0,09 0,09 0,23 0,09 0,23

C_10_2 Apático G_10_1 Aprendizagem/memória 4.03E-03 0,01 0 0,07 0,06 0,07 0,06

C_8_3 Apático G_21_3 Senescência Celular 4.17E-03 0 0,64 0,1 0,23 0,1 0,64

C_14_3i Apático G_26_14 Transporte de glicose 4.43E-03 0,06 0,38 0,09 0,24 0,09 0,38

A associação é medida pelo teste exato de Fisher (hipergeométrico). Probabilidades de bem-estar e mal-estar são dadas para sujeitos nos conjuntos de caracteres,
eu

conjuntos de SNPs e sujeitos identificados em ambos conjuntamente.Indica conjuntos de caracteres que são mais específicos do que seus conjuntos parentais, que também são
selecionados

conjuntos de caracteres surgiram quando influências ambientais
foram usadas como mediadores: anos de educação na infância e
eventos estressantes na vida adulta tiveram efeitos significativos em
perfis de caráter organizados e dependentes (Tabela Suplementar
S23D, p < 2,9 a 8,4 E-03).
Discussão
Este é o primeiro estudo baseado em dados a examinar a arquitetura
genotípica-fenotípica dos traços de caráter humano, que são os
componentes auto-reguladores da personalidade que modulam o
bem-estar físico, mental e social [48, 65].
Como tal, representa um esforço pioneiro para descrever a
psicobiologia do caráter como uma rede complexa de genótipos com
processos moleculares específicos e funções neuronais que regulam
o desenvolvimento da personalidade. Explicamos 50-58% da
herdabilidade do caráter humano e replicamos nossos resultados em
amostras independentes, respondendo assim por quase toda a
herdabilidade esperada de estudos de gêmeos.
Complexidade de pipelines genotípicos-fenotípicos
Observamos que 68% dos 727 genes de caráter eram exclusivos de
um único perfil de caráter e eram regulados por processos
moleculares distintos e funções neuronais.
Essa sobreposição mínima em genes e mecanismos moleculares
entre perfis de personalidade é muito surpreendente do ponto de
vista do traço. Por exemplo, os perfis de caráter organizado e criativo
são elevados em autodirecionamento e cooperação, e diferem
apenas em autotranscendência. O perfil engenhoso difere do perfil
apático apenas por ser altamente autodirecionado. Assim, levantamos
a hipótese de que as pessoas podem se tornar altamente autodirigidas
por múltiplos mecanismos: uma rota criativa ou intuitiva envolvendo
o aumento da autoconsciência na memória episódica, uma
ou rota analítica envolvendo controle executivo do que é conhecido
da experiência passada e/ou tomada de iniciativa por desenvoltura
aprendida.
Da mesma forma, existem três ou mais rotas através de canais
genéticos distintos para a cooperação e/ou autotranscendência.
Consequentemente, os traços de personalidade individuais são
geneticamente heterogêneos e seu desenvolvimento depende de
múltiplos mecanismos que só podem ser distinguidos pela
consideração da pessoa como um todo. Os traços individuais ainda
podem ser importantes para o estudo do desenvolvimento ou
tratamento, mas não parecem ser os blocos de construção
fundamentais da personalidade.
Processos regulatórios e funções associadas ao caráter
Observamos que 67% dos 727 genes de caracteres estavam
envolvidos em sistemas regulatórios. Em particular, os lncRNAs
foram mais comuns em associação apenas com caráter do que com
temperamento e caráter (Fig. 2a, b). Os genes identificados
influenciam a neuroplasticidade, o metabolismo energético e a
regulação das adaptações a uma ampla variedade de estressores
biológicos, psicológicos e sociais por meio de processos de busca
intencional de objetivos, autocontrole, empatia e memória episódica
(Tabela 1). .
Essas descobertas genéticas são apoiadas por descobertas de
neuroimagem independentes de que os traços de caráter TCI estão
associados a redes cerebrais para esses mesmos traços intencionais e
funções meta-cognitivas [24-27].
Um sinal interessante da alta previsibilidade da variabilidade no
estado de saúde foi nossa descoberta de que alguns genes poderiam
alterar dramaticamente o estado de saúde das pessoas com cada
conjunto SNP específico, incluindo 150 genes interruptores putativos
em todos os 42 conjuntos SNP. O efeito dramático que alguns mudam
genes podem ter sobre o estado geral de saúde é mais uma evidência
da importância da epistasia para a compreensão da personalidade e
seu desenvolvimento.
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Desvendando a genética complexa do caráter humano
Pontos fortes e limitações
Nosso método PGMRA analítico imparcial usou análise de
agrupamento profunda para identificar associação entre conjuntos
de recursos possivelmente interativos, em vez de entre SNPs
individuais ou traços de caráter. Os resultados foram fortemente
mesmo para características complexas em amostras de tamanho
replicados em amostras independentes, demonstrando notável robustez.
Além disso, as funções neuronais dos genes identificados são
apoiadas por pesquisas independentes sobre redes cerebrais
relacionadas ao caráter TCI.
Nosso pool inicial de SNPs foi pré-selecionado para serem os
melhores candidatos para ter efeitos aditivos e/ou não aditivos
no caráter. O limite para possível associação (p-valor de 0,01
sem correção de Bonferroni) em nosso pool inicial de SNPs foi
mais de seis ordens de magnitude abaixo do que é necessário
para a significância do genoma. Procuramos avaliar os efeitos
cooperativos de grupos de SNPs com possíveis interações gene-
gene não aditivas e aqueles com fortes efeitos aditivos
individualmente (isto é, valores-p muito baixos).
Portanto, incluímos SNPs que foram fraca ou fortemente
associados ao caráter isoladamente e, em seguida, comparamos
sua significância como um grupo versus a do melhor SNP dentro
do grupo. Consequentemente, esses SNPs candidatos podem
não ter nenhum efeito principal (aditivo) no fenótipo, mas quando
organizados como conjuntos de SNPs, eles apresentaram
evidências consistentes de epistasia (ou seja, cada conjunto de
SNPs tinha associações mais fortes com o caráter do que seus
melhores constituintes individuais). . Além disso, os SNPs que
identificamos foram suficientes para responder por quase toda a
herdabilidade esperada de estudos de gêmeos (cerca de 50%),
que inclui efeitos aditivos e não aditivos.
Nossas descobertas são baseadas apenas em associações,
o que impede conclusões definitivas sobre causalidade. No
entanto, a evidência circunstancial para nossas hipóteses causais
é forte e merece mais testes.
Conclusões e recomendações para pesquisas futuras
Fomos capazes de caracterizar e replicar a complexidade da
arquitetura de risco genotípico-fenotípico de traços de caráter
autorregulatório em três grandes amostras. Nossas descobertas
demonstram que a análise baseada em dados da arquitetura das
relações genotípicas-fenotípicas permite aos investigadores
superar o problema oculto da herdabilidade (ou seja, a
incapacidade consistente de explicar a maior parte da
herdabilidade de características complexas quando apenas os
efeitos médios dos genes são considerados) . Concluímos que
traços de personalidade autorregulados são fortemente
influenciados por interações organizadas entre mais de 700
genes, apesar de culturas e ambientes variáveis. Recomendamos
estudos que dissequem dados fenômicos e genômicos
detalhados, incluindo imagens cerebrais e dados fisiológicos.
2309
medições e integrá-las em uma visão multifacetada de cada
pessoa. Também recomendamos uma análise de capacidade de
replicação estendida, na qual um marcador pode ser replicado
em diferentes níveis multiômicos, como genes, família de
proteínas ou vias. A precisão de nossa abordagem centrada na
pessoa agora permite análises e replicações aprofundadas,
moderado.
Agradecimentos O Young Finns Study foi apoiado financeiramente pela
Academy of Finland: bolsas 286284, 134309 (Eye), 126925, 121584,
124282, 129378 (Salve), 117787 (Gendi) e 41071 (Skidi); a Instituição de
Seguro Social da Finlândia; Financiamento de pesquisa estatal competitivo
da área de responsabilidade especializada dos hospitais universitários de
Kuopio, Tampere e Turku (concessão X51001); Fundação Juho Vainio;
Fundação Paavo Nurmi; Fundação Finlandesa para Pesquisa Cardiovascular;
Fundação Cultural Finlandesa; Fundação de Tuberculose de Tampere;
Fundação Emil Aaltonen; Fundação Yrjö Jahnsson; Fundação Signe e Ane
Gyllenberg; Fundação de Pesquisa em Diabetes da Associação Finlandesa
de Diabetes; e EU Hor izon 2020 (concessão 755320 para TAXINOMISIS).
A Fundação Americana para a Prevenção do Suicídio apoiou o estudo de
alemães saudáveis.
O Registro Nacional de Famílias Gêmeas Saudáveis da Coreia apoiou o
estudo de coreanos saudáveis. A Fundação Anthropedia e o Ministério da
Ciência e Tecnologia da Espanha TIN2012-38805 e DPI2015-69585-R
apoiaram esta colaboração. Agradecemos aos bioestatísticos Charles Gu e
Miguel Angel Rubio Escudero pelos conselhos sobre análise estatística e a
cinco revisores anônimos por seus comentários úteis sobre o artigo.
Conformidade com os padrões éticos
Conflito de interesses Os autores declaram não ter conflitos de interesse.
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direitos autorais. Para ver uma cópia desta licença, visite http://
creativecommons. org/licenses/by/4.0/.
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Afiliações

4
Igor Zwir1,2 • Javier Arnedo2 • Coral Del-Val2 • Laura Pulkki-Råback3 • Bettina Konte • Sarah S. Yang5 •
Rocio Romero-Zaliz2 • Mirka Hintsanen6 • Kevin M. Cloninger7 • Danilo Garcia 8,9 • Dragan SandorM.Rozsa1
Svrakic1
• •
10
Maribel Martinez1 • Leo-Pekka Lyytikäinen • Ina Giegling4,11 • Mika Cuervo13
Kähönen12 • Ilkka
• Helena
SeppäläHernandez-
• Emma
10
Raitoharju10 • Gabriel A. de Erausquin14 • Olli Raitakari15 • Dan Rujescu4
Joohon Sung5 • Teodor T. Postolache16,17
• Liisa Keltikangas-Järvinen3 •
• Terho Lehtimäki10 •
C. Robert Cloninger
1,18

1
Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de Wittenberg, Halle, Alemanha
Washington, St. Louis, MO, EUA
5
Departamento de Epidemiologia, Escola de Saúde Pública e
2
Departamento de Ciência da Computação, Universidade de Granada, Instituto de Saúde e Meio Ambiente, Universidade Nacional de Seul,
Granada, Espanha Seul, Coréia

3 6
Departamento de Psicologia e Logopedia, Universidade de Universidade de Oulu, Unidade de Psicologia, Faculdade de Educação,
Helsinque, Helsinque, Finlândia Oulu, Finlândia

4 7
Departamento de Psiquiatria, Martin-Luther-University Halle Anthropedia Foundation, St. Louis, MO, EUA
Machine Translated by Google

2312 I. Zwir et ai.

8 14
Departamento de Psicologia, Universidade de Gotemburgo, Instituto de Neurociências, Departamento de Psiquiatria e
Gotemburgo, Suécia Neurologia, Faculdade de Medicina, Universidade do Texas Rio-Grande
Valley, Harlingen, TX, EUA
9
Centro de Competência de Blekinge, Conselho do Condado de Blekinge,
15
Karlskrona, Suécia Centro de Pesquisa em Cardiovascular Aplicada e Preventiva
Medicina, Departamento de Fisiologia Clínica e Nuclear
10
Departamento de Química Clínica, Laboratórios Fimlab, Faculdade de Medicina, Hospital Universitário de Turku, Universidade de Turku,
Medicina e Ciências da Vida, Pesquisa Cardiovascular Finlandesa Turku, Finlândia
Centro-Tampere, Universidade de Tampere, Tampere, Finlândia
16
Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Universidade de
11
Universidade Ludwig-Maximilian, Clínica Universitária, Maryland, Baltimore, MD, EUA
Munique, Alemanha
17
Doença Mental das Montanhas Rochosas, Pesquisa, Educação, Clínica
12
Departamento de Fisiologia Clínica, Hospital Universitário de Tampere e Center for Veteran Suicide Prevention, Denver, CO, EUA
Faculdade de Medicina e Ciências da Vida, Universidade de
18
Tampere, Tampere, Finlândia Departamento de Genética, Departamento de Ciências Psicológicas e Cerebrais
e Escola de Medicina, Escola de Artes e Ciências, Universidade de Washington,
13
Departamentos de Psiquiatria e Neurocirurgia, University of South St. Louis, MO, EUA
Flórida, Tampa, FL, EUA