Machine Translated by Google

Molecular Psychiatry (2020) 25:2275–2294

https://doi.org/10.1038/s41380-018-0264-5

ARTIGO

Desvendando a genética complexa do temperamento humano

4
Igor Zwir 1,2 • Javier Arnedo 1,2 • Coral Del-Val2 • Laura Pulkki-Råback3 • Bettina Konte • Sarah S. Yang5 • Rocio Romero-Zaliz2 •
Mirka Hintsanen6 • Kevin M. Cloninger7 • Danilo Garcia 8,9 • Dragan M. Svrakic1 • Sandor Rozsa1 • Lyytikäinen
Maribel Martinez1
• Ina Giegling4,11
• Leo-Pekka•
10
Mika Kähönen12 • Helena Hernandez-Cuervo13 • Ilkka Seppälä • Emma Raitoharju10
Dan Rujescu4
• Gabriel
• Teodor
A. de Erausquin14
T. Postolache16
• Olli,17
Raitakari15
• Joohon •
Sung5 • Liisa Keltikangas-Järvinen3 • Terho Lehtimäki1010• C. Robert Cloninger

1,18

Recebido: 12 de fevereiro de 2018 / Revisado: 21 de julho de 2018 / Aceito: 15 de agosto de 2018 / Publicado online: 2 de outubro
de 2018 © O(s) autor(es) 2018. Este artigo foi publicado com acesso aberto

Resumo
Estudos experimentais de aprendizagem sugerem que o temperamento humano pode depender dos mecanismos moleculares de
condicionamento associativo, que são altamente conservados em animais. As principais vias genéticas para o condicionamento associativo
1234567890();,:
1234567890();,:
são conhecidas em animais experimentais, mas não foram identificadas em estudos anteriores de associação do genoma (GWAS) do
temperamento humano. Usamos um método de aprendizado de máquina orientado a dados para GWAS para descobrir as complexas redes
genotípicas-fenotípicas e interações ambientais relacionadas ao temperamento humano. Em uma amostra descoberta de 2.149 finlandeses
saudáveis, identificamos conjuntos de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) que se agrupam em indivíduos específicos (ou seja,
conjuntos de SNPs), independentemente do fenótipo. Em segundo lugar, identificamos 3 grupos de pessoas com perfis de temperamento
distintos medidos pelo Inventário de Temperamento e Caráter, independentemente do genótipo. Em terceiro lugar, encontramos 51
conjuntos de SNP que identificaram 736 loci gênicos e foram significativamente associados ao temperamento. Os genes identificados foram
enriquecidos em vias ativadas por condicionamento associativo em animais, incluindo as vias ERK, PI3K e PKC. 74% dos genes
identificados eram exclusivos de um perfil de temperamento específico. As influências ambientais medidas na infância e na idade adulta
tiveram efeitos pequenos, mas significativos. Confirmamos a replicabilidade dos 51 conjuntos de SNPs finlandeses em amostras saudáveis
coreanas (90%) e alemãs (89%), bem como suas associações com o temperamento. Os SNPs identificados explicaram quase toda a
herdabilidade esperada em cada amostra (37-53%), apesar das culturas e ambientes variáveis. Concluímos que o temperamento humano
é fortemente influenciado por mais de 700 genes que modulam o condicionamento associativo por processos moleculares para plasticidade sináptica e me

Introdução seres humanos modernos [2-4]. A aprendizagem processual de

O temperamento é classicamente definido como aqueles aspectos
da personalidade que expressam emoções básicas como medo,
raiva e nojo, e que são estáveis em termos de desenvolvimento e
hereditários, em vez de aprendidos [1]. No entanto, esta definição
clássica é inadequada porque os seres humanos têm três sistemas
principais de aprendizado e memória com bases genéticas e
biológicas distintas que evoluíram em sucessão ao longo da longa
advento da arte e da ciência no Homo sapiens moderno [2, 11-15].
linhagem filogenética que leva dos animais primitivos aos animais primitivos.
hábitos está presente em todos os animais por meio de mecanismos
moleculares altamente conservados de condicionamento associativo,
incluindo condicionamento clássico e operante [5-9]. Em contraste,
evidências de processos cognitivos intencionais, como busca
proposital de objetivos, reconciliação social e simbolização abstrata
de fatos, estão presentes na linhagem primata dos seres humanos,
mas não nos répteis [2-4, 10]. A evidência de aprendizagem
autonoética ou autobiográfica parece estar presente apenas com o

As primeiras pesquisas avaliando o temperamento focaram em

Material eletrônico complementar A versão online deste artigo (https://doi.org/
10.1038/s41380-018-0264-5) contém material suplementar, que está disponível
para usuários autorizados.
* C. Robert Cloninger
crcloninger44@gmail.com
Informações estendidas sobre o autor disponíveis na última página do artigo.
características de atividade e afeto estáveis no desenvolvimento,
mas alguns trabalhos recentes estenderam as avaliações de
temperamento para incluir aspectos de atenção e processos
autorregulatórios que surgiram mais tarde na evolução e que se
desenvolvem em resposta à experiência individual e às normas
sociais [1, 2, 16]. Em contraste, Cloninger adotou uma perspectiva evolutiva para
Machine Translated by Google
2276
aprendizagem no desenvolvimento do Inventário de Temperamento
e Caráter (TCI), definindo o temperamento como aquele aspecto
da personalidade baseado no condicionamento associativo [17-19].
O TCI mede quatro dimensões de temperamento que foram
confirmadas empiricamente por imagens cerebrais funcionais para
quantificar diferenças individuais no condicionamento associativo e
nos circuitos cerebrais humanos relacionados: Evitação de Danos
(ou seja, medroso, pessimista versus risco, otimista) [20-22], Busca
de novidades (isto é, impulsivo, excitável versus deliberado,
reservado) [23, 24], Dependência de recompensa (isto é, amigável,
sentimental versus desapegado, objetivo) [21, 24] e Persistência
(isto é, determinado, ambicioso versus .facilmente desanimado,
insatisfatório) [25, 26]. A evitação de danos é um indicador de
valência negativa que mede o aprendizado de evitação passiva e o
aumento da sensibilidade a estímulos de medo mediados pela
ativação da amígdala, córtex cingulado subgenual e rede de
saliência insular [22, 27, 28]. A busca por novidades é um indicador
de valência positiva que mede a abordagem a novos estímulos [29,
30], mesmo que eles não prevejam recompensas [24], enquanto a
dependência de recompensa é preditiva de afiliação social e
abordagem de recompensas com base em um padrão diferente de
ativação de neurônios dopaminérgicos no núcleo accumbens e
substância negra [24] e em neurônios oxitocinérgicos no hipotálamo
[31]. A persistência quantifica as diferenças nas taxas de extinção
de comportamentos recompensados intermitentemente em resposta
à não recompensa frustrante pela ativação de um circuito que
conecta o núcleo accumbens, o cíngulo anterior e o córtex frontal
ventrolateral [25, 26].
Estudos de expressão gênica em resposta ao condicionamento
associativo em animais experimentais documentaram
consistentemente a ativação de vias moleculares específicas que
desencadeiam a plasticidade sináptica, que é uma base fundamental
para a memória de longo prazo [7, 32-34]. A cascata Ras-MEK-
ERK (também conhecida como via Mitogen-activated Protein
Kinase (MAPK)) e a cascata PI3K-AKT-mTOR são os principais
mecanismos celulares para responder a estímulos extracelulares,
e sua ativação desencadeia processos intracelulares que promovem
plasticidade sináptica e condicionamento associativo, incluindo
potencialização de longo prazo (LTP) e depressão de longo prazo
(LDP) [7, 32, 33, 35]. Os receptores da superfície celular para
essas vias podem ser ativados por uma ampla variedade de
estressores somáticos, psicológicos e sociais que variam em
valência positiva e negativa e em consequências para sobrevivência
e reprodução [6, 33, 36]. Alterações nessas vias em resposta ao
condicionamento associativo ocorrem de maneira coordenada com
processos relacionados, incluindo reatividade ao estresse [37],
crescimento neuronal e glial [38] e neurotransmissão [39]. Portanto,
levantamos a hipótese de que genes nas mesmas vias moleculares
identificadas em animais não humanos para condicionamento
associativo e processos relacionados estariam associados a perfis
de temperamento humano. Essa hipótese já era
I. Zwir et ai.
apoiado indiretamente por nossa descoberta de que os genes
nessas vias estavam associados aos perfis de caráter dependente
e apático nos quais os traços de personalidade auto-reguladores
eram inadequados para regular o temperamento de maneira
saudável, resultando em reatividade ao estresse e problemas de saúde [40].
Infelizmente, estudos anteriores de associação do genoma
(GWAS) de temperamento que consideravam apenas os efeitos
médios dos genes identificaram poucos genes associados à
personalidade e falharam especificamente em descobrir os genes
associados à memória de longo prazo, quer o TCI ou outros
inventários de personalidade fossem usados [41, 42]. Tal falha é
um exemplo do problema de herdabilidade “ausente” [43] ou
“oculto” [44] em estudos de fenótipos complexos. Sabe-se que o
temperamento medido pelo TCI e outros inventários é fortemente
influenciado pelas interações gene-gene [45-48] e gene-ambiente
[49-51]. Tal complexidade é esperada a partir das extensas
interações de feedback entre as vias moleculares que são ativadas
em animais não humanos em resposta ao condicionamento
associativo [52].
Como em nosso acompanhamento GWAS de caráter humano
[40], optamos por usar métodos estritamente baseados em dados
de análise profunda de agrupamento em GWAS para descobrir a
complexa arquitetura genotípica e fenotípica de temperamento
[53-55 ]. Postulamos que os genes nas vias moleculares
relacionadas ao temperamento não estão ausentes, mas estão
distribuídos em diferentes redes de genes e ambientes interativos
que influenciam pessoas diferentes [54-57]. Mais especificamente,
levantamos a hipótese de que os genes associados ao
temperamento serão enriquecidos nas vias moleculares ativadas
experimentalmente pelo condicionamento associativo em animais
não humanos.
Assuntos e métodos
Os assuntos e métodos foram os mesmos detalhados em um
documento anexo [40], portanto, os fundamentos são brevemente
resumidos aqui.
Descrição das amostras
Nossa amostra de descoberta foi o Young Finns Study, um estudo
epidemiológico de 2.149 crianças finlandesas saudáveis
acompanhadas regularmente de 1980 (idades de 3 a 18 anos) a
2012 (idades de 35 a 50 anos) [58]. Todos os indivíduos finlandeses
(56% mulheres) tiveram avaliações genotípicas, ambientais e
fenotípicas padronizadas completas, incluindo a administração do
TCI [16, 58].
Replicamos os resultados em duas amostras independentes de
adultos saudáveis da Alemanha [59, 60] e da Coréia [61, 62] nas
quais características genotípicas e fenotípicas comparáveis estavam
disponíveis (ver Suplemento). O estudo coreano envolveu 1.052
indivíduos não aparentados extraídos de um registro nacional
Machine Translated by Google
Desvendando a genética complexa do temperamento humano
(de 28 a 81 anos, 57% mulheres). O estudo alemão envolveu 902
indivíduos (com idades entre 20 e 74 anos, 49% mulheres)
selecionados aleatoriamente do registro da cidade de Munique e
selecionados para excluir qualquer pessoa com histórico de doença
psiquiátrica em si ou em seus parentes de primeiro grau.
avaliação de personalidade
Todos os indivíduos completaram o TCI para avaliar sete dimensões
hereditárias da personalidade [18, 63]. O TCI mede quatro dimensões
bem validadas de temperamento (busca de novidades, evitação de
danos, dependência de recompensa, persistência) e três dimensões
de caráter, conforme descrito na “Introdução” e com mais detalhes na
Seção Suplementar 1 e na Tabela S1 [18 , 63]. As 12 subescalas de
temperamento do TCI foram usadas como dados fenotípicos primários
em todas as três amostras (Seção Suplementar 2 e Tabela S1).
Índices de saúde da personalidade
As pessoas em risco de personalidade doentia foram identificadas
como o decil inferior da soma de Autodirecionamento TCI e
Cooperatividade [64], um indicador de doença previamente validado
[65, 66]. Em contraste, pessoas com personalidades saudáveis foram
identificadas como o decil superior do produto de todos os três traços
de caráter TCI, um indicador de bem-estar previamente validado [64,
67, 68]. Nossos índices de mal-estar e bem-estar foram usados para
medir o estado de saúde dos indivíduos consistentemente em todas
as três amostras.
Também identificamos um índice empírico de temperamento
(Seção Suplementar 3 e Tabela S2) como uma única medida
abrangente de temperamento que pode ser usada no Teste de
Associação de Kernel com conjunto SNP (SKAT) [56, 57] e análises
de herdabilidade.
Genotipagem
A amostra finlandesa foi genotipada usando matrizes Illumina
Human670-Quad Custom, (ou seja, Illumina 670k custom) [69]. A
amostra coreana usou Affymetrix Genome Wide Human SNP Array
6.0 e Illumina HumanCore [61].
A amostra alemã usou o Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array
6.0, Illumina OMNI Express e o 300 Array, pré-faseado e imputado
com SHAPEIT2 e IMPUTE2. Alguns indivíduos alemães também
foram genotipados no Illumina Omni1-Quad. O controle de qualidade
foi realizado para todas as amostras como no trabalho anterior [55]
(Seção Suplementar 3).
Após o controle de qualidade, o pacote de software PLINK [70] foi
usado para reduzir o grande espaço de busca pré-selecionando um
subconjunto de SNPs usando um limite generosamente inclusivo
(valor de p < 0,01 sem correção de Bonferroni) para possível
associação com temperamento, considerando gênero e etnia
2277
em conta como covariáveis dos SNPs individuais, conforme detalhado
em um documento anexo [40]. Contabilizamos a etnia em cada
amostra usando os três primeiros componentes principais para a
estratificação ancestral dos genótipos SNP (Seção Suplementar 3)
[71].
Procedimentos computacionais
As análises de cluster usaram o Método de Fatorização Generalizada
[72–75] incluindo Fatoração de Matriz Não Negativa (NMF), que
otimiza o reconhecimento de padrões e associações que ocorrem
naturalmente entre padrões em diferentes tipos de dados. O clustering
foi inteiramente baseado em dados sem suposições restritivas sobre
o número ou conteúdo dos clusters [54], conforme detalhado em outro
lugar [53-55, 72, 76]. As etapas deste procedimento analítico são
resumidas e esquematicamente relacionadas ao Deep NMF Learning
não supervisionado na Figura Suplementar S1. As vantagens desta
abordagem de agrupamento sobre análises alternativas de marcadores
únicos ou múltiplos são descritas na Seção Suplementar 4.
Nosso aplicativo de servidor web para análise de relações muitos-
para-muitos fenótipo-genótipo (PGMRA) em GWAS é publicado [54]
e disponível online em http://phop.ugr.es/feneno . O método e o
algoritmo PGMRA também estão resumidos nas Seções Suplementares
5 e 6, que incluem um classificador semi-supervisionado de fenótipos
a partir de genótipos. A PGMRA responde adequadamente pelo
Desequilíbrio de Ligação (LD) de forma eficiente (ou seja, sem perda
de informações sobre relações genotípicas-fenotípicas complexas)
(Seção Suplementar 4). A análise estatística corrigindo comparações
múltiplas, bem como gênero e etnia como covariáveis dos conjuntos
SNP, foi realizada pelo SKAT [56, 57], também acessível via PGMRA.
A herdabilidade foi estimada a partir de uma regressão aparada de
SNPs no índice empírico de controle de temperamento para outliers
e variáveis ambientais [77, 78] (consulte também a Seção Suplementar
7).
A replicabilidade dos resultados foi avaliada nas três amostras
independentes para conjuntos SNP, conjuntos fenotípicos e técnicas
de otimização multi-objetivo
conforme
de relações
detalhado
genotípicas-fenotípicas
na Seção
usando 8. OSuplementar
classificador
[55],
PGMRA foi usado para prever fenótipos de temperamento de os
conjuntos genotípicos (Seção Suplementar 9). Mais detalhes estão
disponíveis em Informações Suplementares e em outros lugares
[72-75].
Resultados
Identificando conjuntos SNP como candidatos para
variabilidade causal
902 Conjuntos SNP não idênticos, mas possivelmente sobrepostos,
foram exaustivamente identificados por PGMRA na amostra finlandesa
 Memória
baseada
em
G_35_7
PI3K G_42_39
Conflito
de
aproximação-
evitação G_39_26
mielinização
mTOR G_21_3
Senescência
celular G_7_7
Olfato G_39_21
Emocionalidade
negativa
RGS G_12_8
Neuroproteção
G_33_4
interação
ERK-
PKA G_35_22
Memória
baseada
em
PI3K G_38_13
Extinção
do
hábito
da
glucuronidase
G_5_3
Vias
de
regulaçãoG_28_10 episódicaG_13_12
Neuroplasticidade
WD/
CDK G_12_1
Aprendizagem
Biossíntese
de
acetilcolina
G_37_14
Neuroexcitabilidade
G_16_1
Memória
baseada
em
PI3K G_12_11
Interação
Ras-
Akt Desregulação
G_7_2
GPCR G_38_38
Permeabilidade
de
íons G_21_16
Biossíntese
de
acetilcolina
G_41_33
GPCR
neuroplasticidade
G_26_14
Transporte
de
glicose G_11_7
Reatividade
ao
estresse
HPA G_28_15
Neuroplasticidade
de
estrogênio
G_31_8
Neurotrofina
G_25_3
Biossíntese
de
acetilcolina
G_38_23
Sensibilidade
sensorial G_7_3
Neurogênese
G_30_10
Resiliência
baseada
em
TNF G_21_18
Flexibilidade
cognitiva G_13_10
Neuromodulação
colinérgica
G_8_8
Vias
globais
de
inositol/
quimiocinaG_13_3
Impulsividade
condicionada
por
ERK SNP
define
nomes
de
conjuntos
SNP amostra 1Descrição
de
51
conjuntos
SNP
associados
a
conjuntos
de
temperamento
(p
<
1Eÿ05)
finlandesa Tabela
Apático
64 Dependente
52 Engenhoso
63 Criativo Dependente
61 Dependente
47 Apático
60 Dependente
52 Organizado
57 organizado
66 Organizado
60 Caractere
%
Codificação
SKAT
p-
valor
Média
de
SNPs
Melhor
SNP
Pior
SNP
#
Sujeitos
SNPs
Bem-
estar
Mal-
estar
67 45 62 60 50 80 57 0 50 61 100 58 64 75 67 100 64 50 63 50 73 71 71
2.64E-05 2.42E-06 1.08E-09 8.23E-07 9.84E-08 8.48E-06 3.30E-22 4.53E-05 2.90E-07 6.25E-06 1.40E-05 7.40E-06 2.92E-13 6.26E-06 1.25E-05 1.72E-05 8.00E-08 2.12E-18 2.67E-12 8.24E-06 1.47E-06 1.12E-07 9.17E-10 3.10E-06 4.34E-16 2.06E-06 7.60E-07 3.32E-06 1.21E-05 2.75E-05 3.13E-08 1.06E-14 7.38E-14
2.15E-01 2.28E-01 2.89E-01 3.00E-01 3.41E-01 1.03E-01 2.68E-01 1.80E-01 1.04E-01 6.73E-02 4.24E-03 3.11E-02 2.44E-01 8.60E-02 2.50E-02 2.61E-01 5.89E-02 3.39E-01 1.60E-01 2.41E-03 2.70E-01 2.78E-01 1.49E-01 3.66E-01 2.55E-01 3.62E-03 1.23E-02 4.07E-01 2.33E-01 3.53E-01 9.38E-02 4.39E-01 1.50E-01
6.19E-04
9.15E-01
32 1.31E-04
1.00E+00
19 5,50E-05
1,00E+00
20 1,52E-04
1,00E+00
60 1,66Eÿ04
1,00E+00
145 3.22E-04
7.53E-01
56 6.89E-05
1.00E+00
173 3.35E-04
1.00E+00
24 1.31E-04
5.71E-01
43 1.74E-04
7.31E-01
60 1.74E-04
3.74E-02
172 3.22E-04
2.76E-01
46 1.08E-04
1.00E+00
146 1,66Eÿ04
1,00E+00
78 1.74E-04
8.12E-01
21 3.35E-04
1.00E+00
108 2.77E-04
5.95E-01
105 2.95E-04
1.00E+00
211 1.08E-04
1.00E+00
38 1.66E-04
1.54E-02
37 7.41E-04
1.00E+00
56 1.31E-04
1.00E+00
46 1.66E-04
1.00E+00
26 2.05E-04
1.00E+00
101 4.02E-05
1.00E+00
54 1.66E-04
1.54E-02
16 3.90E-04
1.12E-01
39 4.02E-05
1.00E+00
133 1,74E-04
1,00E+00
47 1.10E-03
1.00E+00
116 8.81E-06
5.99E-01
148 5.04E-05
1.00E+00
224 1,46Eÿ04
1,00E+00
95
35 52 118 117 193 37 285 51 36 63 50 30 189 47 42 53 44 303 79 26 76 75 92 123 183 31 37 364 45 47 57 611 158
0,09 0,16 0,20 0,10 0,03 0,11 0,09 0,00 0,07 0,13 0,28 0,15 0,20 0,23 0,05 0,16 0,03 0,09 0,00 0,14 0,11 0,09 0,08 0,08 0,09 0,13 0,05 0,17 0,09 0,13 0,09 0,08 0,03 Probabilidade
de
saúde
#
Gs
0,13 0,11 0,30 0,23 0,10 0,07 0,03 0,33 0,21 0,20 0,05 0,15 0,06 0,31 0,14 0,27 0,21 0,23 0,16 0,22 0,21 0,24 0,38 0,38 0,54 0,50 0,49 0,36 0,06 0,09 0,08 0,07 0,32
12 11 26 39 58 5 111 6 5 7 2 8 64 1 12 11 4 147 18 1 15 25 11 29 60 2 16 128 6 15 17 286 21
I. Zwir et ai. 2278
Machine Translated by Google
 Os
conjuntos
SNP
são
nomeados
com
base
nas
vias
moleculares
e
nas
funções
neuronais
dos
genes
que
distinguem
os
conjuntos
uns
dos
outros
(consulte
a
Tabela
Suplementar
S4).
%
de
codificação
indica
a
porcentagem
de
genes
que
codificam
proteínas.
As
forças
de
associação
são
comparadas
para
o
conjunto
SNP,
o
melhor
SNP
e
o
SNP
médio
com
base
nos
valores
pSKAT.
O
número
de
indivíduos
e
SNPs
que
compõem
cada
conjunto
SNP
é
especificado.
As
probabilidades
de
bem-
estar
e
mal-
estar
são
dadas
para
os
sujeitos
em
cada
conjunto
de
SNP
(consulte
também
a
Tabela
Suplementar
S2).
Character
indica
a
associação
do
conjunto
com
o
fenótipo
Character
(publicado
em
outro
lugar
[40]).
#
Gs
indica
o
número
de
genes
mapeados
pelos
conjuntos
SNP
(Figura
S6),
onde
os
genes
podem
ser
mapeados
por
mais
de
um
conjunto
SNP
*indica
conjuntos
SNP
diretamente
associados
apenas
a
conjuntos
de
temperamento
Função
cognitiva
G_41_37
PI3K-
MAPK G_37_6
Silenciamento
de
gene
baseado
em
metilaçãoG_16_15
Resposta
neuroimune
de
IL-2 Memória
de
estresse
baseada
em
interação
G_16_5
Erk-
IP3-
PKC G_30_28
Plasticidade
sináptica
do
hipocampo G_40_5
Extinção
do
hábito
da
manosidase
Aprimoramento
de
memória
G_38_17
MAPK G_30_9
Interação
Erk-
IP3-
PKC G_9_2
Interação
serotonina-
citocina Aprimoramento
de
memória
G_33_33
TGFÿ G_25_20
Oxidação
de
ácidos
graxos Memória
de
estresse
baseada
em
Ras
G_14_12G_36_29
Transporte
de
elétrons G_36_18
Cérebro-
RNA-
biogêneseG_21_17
TGFÿ
resistência
ao
envelhecimento
G_20_2
Memória
aprimorada
G_22_6
Barreira
hematoencefálica
G_19_3
Extinção
do
hábito
da
glucuronidase SNP
define
nomes
de
conjuntos
SNP amostra
finlandesa Tabela
1(continuação)
Organizado
57 Criativo Dependente
60 Caractere
%
Codificação
SKAT
p-
valor
Média
de
SNPs
Melhor
SNP
Pior
SNP
#
Sujeitos
SNPs
Bem-
estar
Mal-
estar
51 41 43 71 30 67 46 75 73 62 67 55 0 65 78 80
2.08E-05 5.00E-08 3.E-04 6.39E-10 2.64E-06 3.40E-05 8.72E-06 2.80E-16 1.33E-05 1.36E-07 9.84E-07 1.84E-07 4.26E-08 1.50E-06 2.38E-05 2.39E-07 1.09E-07 1.05E-05
4.95E-02 1.13E-01 9.20E-01 3.87E-01 2.76E-01 5.49E-02 2.20E-01 2.00E-01 3.16E-02 1.65E-01 1.03E-01 2.58E-01 3.57E-01 2.06E-03 3.38E-01 3.15E-01 2.67E-01 6.97E-02
8.22E-04
2.96E-01
41 7.93E-04
1.61E-01
26 4.94E-01
1.00E+00
94 4.62E-04
1.00E+00
87 1.31E-04
1.00E+00
34 3.22E-04
2.76E-01
16 5,60E-04
1,00E+00
14 1,80Eÿ05
1,00E+00
69 3.35E-04
1.00E+00
140 1.31E-04
1.00E+00
49 1.66E-04
7.16E-01
33 8.81E-06
1.00E+00
83 6.25E-05
1.00E+00
25 2.05E-04
8.20E-03
19 4.23E-04
1.00E+00
67 1.08E-04
1.00E+00
25 1,66E-04
1,00E+00
37 3.35E-04
1.00E+00
48
38 34 14 324 53 30 42 138 56 47 62 74 185 25 105 80 93 61
0,10 0,35 0,16 0,09 0,06 0,06 0,00 0,17 0,04 0,10 0,03 0,12 0,08 0,05 0,18 0,24 0,08 0,08 Probabilidade
de
saúde
#
Gs
0,25 0,25 0,15 0,15 0,12 0,38 0,43 0,14 0,24 0,08 0,12 0,07 0,48 0,26 0,09 0,12 0,16 0,17
11# 23# 7** 1* 10* 3* 13* 52* 11 13 3 22 49 4 26 18 30 5
2279 Desvendando a genética complexa do temperamento humano
Machine Translated by Google
Machine Translated by Google

2280 I. Zwir et ai.

sem conhecimento do fenótipo, como em nossa análise de Tabela S2). Os SNPs mapeados para diversas classes de
caráter [40]. Entre estes, os conjuntos de SNP relacionados variantes genéticas dispersas por todos os cromossomos
ao temperamento apresentaram diferentes números de (Figs. 1a e 2a; Figura Suplementar S2, Tabela Suplementar
S3).
sujeitos e/ou SNPs e riscos de saúde associados (Tabela 1, Suplementar
Machine Translated by Google
Desvendando a genética complexa do temperamento humano
Fig. 1 a Dois exemplos de conjuntos SNP são representados como submatrizes ou
biclusters do Heat Map. Conjuntos de SNP foram identificados por padrões distintos de
características moleculares de SNPs em subgrupos de indivíduos. Os valores dos alelos
são indicados como BB (azul escuro), AB (azul intermediário), AA (azul claro) e ausente
(preto). Os conjuntos de SNP foram rotulados para especificidade por um par de
números representando o número máximo de clusters dos quais o bicluster foi
selecionado (por exemplo, 16 clusters podem produzir mais específico do que 5) e a
ordem em que foram selecionados pelo método (por exemplo, 3º bicluster ou fator
selecionado por FNMF quando o número máximo de clusters era 5) e geralmente têm
um prefixo G para genótipo ou P para fenótipo. Apenas um subconjunto de conjuntos
ótimos e coesos é selecionado em todo o número de clusters (ver Métodos
Suplementares). Os SNPs dentro de cada conjunto de SNP podem mapear para
diferentes cromossomos (por exemplo, 6 e 20) e exibir consequências moleculares
distintas (consulte a Tabela Suplementar S3). O gráfico de pizza mostra a porcentagem
de SNPs dentro de um conjunto de SNPs que pertencem a cada tipo de consequência.
b Dissecação de um GWAS em uma população finlandesa para identificar a arquitetura
genotípica e fenotípica da personalidade medida pelo TCI. A rede genotípica é
representada como nós (conjuntos SNP) ligados por SNPs compartilhados (linhas azuis)
e/ou assuntos (linhas vermelhas). Cada conjunto de SNP é mapeado para um ou mais
genes (consulte a Tabela Suplementar S6 para obter uma lista completa de genes
associados a cada conjunto de SNP). Os conjuntos de SNP associados a cada um dos
três perfis gerais de temperamento são diferenciados por códigos de cores, conforme
mostrado na legenda (consulte a Tabela 3). c, d Comparação do nível de mal-estar (c
onde valores altos indicam mal-estar) e do nível de bem-estar (d onde valores altos
indicam bem-estar) em grupos de indivíduos com cada um dos três perfis de
temperamento especificados por informações fenotípicas e genotípicas (avaliadas por
ANOVA).
(Compare com a avaliação genética ou fenotípica sozinha na Figura Suplementar S5.)
e Variação no estado de saúde dos conjuntos SNP: bem (azul, consulte (d)), doente
(laranja, consulte (c)), intermediário (cinza). f 19 canais genotípicos-fenotípicos conectam
diferentes conjuntos de genes à mesma dimensão de temperamento (consulte também
as Tabelas Suplementares S9–S11). As linhas vermelhas indicam conexões diretas,
enquanto as linhas azuis e “&” indicam conexões compostas. g Superfície mostrando o
padrão do estado de saúde dos indivíduos neste estudo com base apenas nas
informações do conjunto SNP (ou seja, interpolação da Tabela 1). A probabilidade de
bem-estar no eixo z varia de alto (vermelho para alto bem-estar) a baixo (verde).
A ordem dos conjuntos SNP é baseada em assuntos compartilhados (eixo x) e em
SNPs compartilhados (eixo y) medidos por estatísticas hipergeométricas, de modo que
os conjuntos SNP que compartilham mais SNPs e/ou assuntos estão próximos.
(Consulte a superfície de problemas de saúde na Figura suplementar S3.) h Superfície
mostrando o padrão do estado de saúde dos indivíduos com base nas informações
genotípicas (conjuntos SNP) e informações fenotípicas (conjuntos de temperamento) (como na Tabela 3).
A probabilidade de bem-estar no eixo z varia de alto (vermelho, alto bem-estar) a baixo
(verde). O compartilhamento de assuntos é mostrado para conjuntos SNP (eixo x) e
conjuntos de temperamento (eixo y). (Veja a superfície de problemas de saúde na
Figura Suplementar S4.)
Identificar grupos de indivíduos com perfis de
temperamento distintos
118 Conjuntos de temperamento foram exaustivamente
identificados por PGMRA na amostra finlandesa usando as 12
subescalas de temperamento sem conhecimento do genótipo.
Esses conjuntos refinados foram identificados em soluções de
agrupamento com o número possível de conjuntos variando de 2
a 15. Agrupando hierarquicamente esses 118 conjuntos refinados
com PGMRA, identificamos 3 superconjuntos de temperamento
que minimizaram o coeficiente de correlação cofenética (Tabela
2). Em outras palavras, 3 grupos de pessoas tinham perfis de
temperamento altamente distintos.
2281
Os três perfis de temperamento foram denominados Confiável,
Antissocial e Sensível com base em rótulos tradicionais para suas
características proeminentes [17]. As pessoas no perfil Confiável
tinham alta Dependência de Recompensa (ou seja, sentimental,
amigável, busca de aprovação), alta Persistência (ou seja,
determinada), baixa Busca de Novidades (ou seja, deliberada,
econômica, ordenada) e baixa Perda Evitação (isto é, otimista,
confiante, extrovertido, vigoroso). Esse perfil frequentemente está
associado a um comportamento saudável e confiável (Tabela 2).
Em contraste, as pessoas no perfil Antissocial tinham baixa
Dependência de Recompensa (isto é, fria, desapegada,
independente), baixa Persistência (isto é, facilmente desencorajada)
e alta Busca de Novidades (isto é, extravagante, quebra regras,
mas não inquisitivo), frequentemente associado a condutas
antissociais doentias (Tabela 2). As pessoas com o perfil Sensível
tinham alta Evitação de Danos (ou seja, pessimista, medrosa,
tímida e fatigável), alta Busca de Novidades (ou seja, impulsivo,
extravagante) e alta Dependência de Recompensa (ou seja,
sentimental, amigável), o que está frequentemente associada a
conflitos de evitação de abordagem e sensibilidade emocional
(Tabela 2).
Previsão de perfis de temperamento por conjuntos SNP
Calculamos a associação de conjuntos SNP com temperamento
em indivíduos finlandeses. O SKAT mostrou que a associação
do índice empírico de temperamento com determinados conjuntos
de SNP era mais forte do que com os efeitos médios de seus
SNPs constituintes (Tabela 1). Encontramos 51 conjuntos de
SNPs com associações significativas com o temperamento (p <
4Eÿ04). Os conjuntos de SNP foram rotulados por uma
identificação genotípica “G”, seguida de 2 números indicando o
número máximo de clusters e a ordem de sua seleção pelo
algoritmo. Por exemplo, o conjunto SNP G_13_3 tem um valor p
de 7,38Eÿ14, enquanto os melhores e médios SNPs dentro desse
conjunto têm valores p de 1,46Eÿ04 e 1,50Eÿ01, respectivamente
(Tabela 1). Os métodos SKAT [56] e PLINK [70] estimaram
valores-p semelhantes para os SNPs individuais (R2 = 0,95,
estatísticas F, p < 1Eÿ41),
que mostrou que o SKAT não inflou os resultados.
Os 51 conjuntos de SNP associados ao temperamento são
descritos na Tabela 1. Atribuímos nomes aos conjuntos de SNP
com base em processos moleculares proeminentes e vias que os
distinguem (Tabela Suplementar S4). Os conjuntos de SNP
relacionados ao temperamento eram compostos de redes de
SNPs mapeados para 736 genes, quase todos os quais são
conhecidos por influenciar diferenças individuais em
funções cerebrais. Em particular, esses conjuntos de SNPs
estavam envolvidos na regulação da plasticidade sináptica,
memória de longo prazo baseada em condicionamento associativo
(potenciação e depressão de longo prazo, condicionamento de
medo, reforço de recompensa, extinção de hábitos) e relacionados
Machine Translated by Google

2282 I. Zwir et ai.

processos envolvendo reatividade ao estresse, neurotransmissão Relações genotípicas-fenotípicas complexas em

(colinérgica, monoaminérgica, GABAérgica, glutaminérgica), resistência perfis de temperamento
ao envelhecimento, crescimento neuronal e glial, mielinização e produção
de energia (Tabela 1, Tabelas Suplementares S4–S6). Descobrimos que 44 dos 118 conjuntos de temperamento foram
significativamente associados a determinados conjuntos de SNP (hipergeométricos).
Machine Translated by Google
Desvendando a genética complexa do temperamento humano
Fig. 2 a, b Tipos de variantes genéticas mapeadas por conjuntos de SNP
associados ao temperamento. a Consequências moleculares específicas
(Tabela Suplementar S5) e b seus subtipos. Genes relacionados apenas a
conjuntos de temperamento (vermelho) foram menos frequentemente
codificadores de proteínas e mais frequentemente genes de RNA do que
aqueles também associados a conjuntos de temperamento (cor azul). c Célula
exibindo as vias moleculares contendo genes associados aos perfis Sensível
e Antissocial. Os genes descobertos influenciam as vias Ras-MEK-ERK
(MAPK), PI3K-AKT-mTOR e proteína quinase A, B, C que regulam o
condicionamento associativo (consulte também as Tabelas Suplementares S4,
S7). d Múltiplos SNPs dentro de um conjunto de SNP podem afetar um único
ou vários genes de várias maneiras (Tabela Suplementar S3). O PIP4K2A, a
região regulatória divergente ARMC3 e a região de codificação ARMC3 são
ilustradas. Os SNPs no conjunto SNP G_41_37 podem afetar as regiões
regulatórias (inibindo assim a transcrição), enquanto os SNPs do conjunto SNP
39_26 estão localizados principalmente em regiões intrônicas (bloqueando ou
diminuindo a produção de proteínas). Os conjuntos SNP estão associados a
perfis que exibem características distintas de temperamento (sensível vs. antissocial)
estatísticas, 1Eÿ11 < p < 1Eÿ03, Tabela 3). As relações
genotípicas-fenotípicas foram complexas, demonstrando
pleiotropia e heterogeneidade. Por exemplo, G_13_3 (impulsividade
condicionada por ERK) é composto por múltiplos genes que
regulam a desinibição comportamental em tarefas de aprendizagem
associativa, como DAB1 e CDH13 (Tabela 1, Tabela Suplementar
S4); foi freqüentemente associado a conjuntos de temperamento
sensível, mas às vezes com perfis antissociais ou confiáveis
(Tabela 3). Os 44 conjuntos de temperamento foram associados
aos 51 conjuntos de SNP em 158 relações que foram significativas
por um teste de permutação (Tabela 3, empírico p < 4,6Eÿ03).
Grupos de indivíduos que compartilham SNPs e/ou sujeitos
(Fig. 1b) frequentemente tinham perfis de temperamento
semelhantes associados a processos moleculares específicos
(Tabela 3, Tabelas Suplementares S4, S7). Como previsto, cada
um dos perfis de temperamento foi fortemente associado à
regulação da plasticidade sináptica e condicionamento associativo genotípicas-fenotípicas que contribuem para características
por genes que regulam as cascatas Ras-MEK-ERK e PI3K-AKT-mTORindividuais
em
interação entre si, proteínas quinases A, B (também conhecidas
como AKT) e C, e vários estressores fisiológicos e psicossociais
(Fig. 2c, Tabela 1, Tabela Suplementar S4).
Componentes específicos dessas complexas cascatas
moleculares distinguem cada perfil de temperamento (Tabelas
Suplementares S4, S7). Por exemplo, conjuntos de SNP
envolvendo neuroexcitabilidade (G_35_7, G_37_14), ativação
dopaminérgica (G_16_1, G_35_22, G_39_26) e olfato (G_7_7)
foram associados ao perfil antissocial (Tabela 1, Fig. 1b, Tabela
Suplementar S4). Conjuntos de SNP envolvendo resistência ao
envelhecimento e estresse (G_12_8, G_20_2, G_21_17, G_30_10,
G_33_33), flexibilidade cognitiva (G_21_8, G_38_17) e
neuromodulação colinérgica (G_13_10) foram associados ao
perfil Confiável. Conjuntos de SNP envolvendo sensibilidade
sensorial (G_38_21), suscetibilidade ao medo condicionado
(G_30_9, G_39_21), reatividade ao estresse (G_7_2, G_11_7,
G_26_14) e serotonina-citocina
2283
as interações em resposta ao estresse (G_9_2) foram associadas
ao perfil Sensível.
Relações entre conjuntos de SNP entre si e processos
moleculares
Encontramos 17 nós únicos e disjuntos e pelo menos 3 sub-
redes compostas por nós altamente conectados, mostrados na
Fig. 1b (ver Informações Suplementares, 9. Identificação de sub-
redes). Os conjuntos SNP G_8_8 (sinalização de inositol-
quimiocina), G_9_2 (interação serotonina-quimiocina) e G_7_3
(neurogênese) representam, cada um, o hub de sub-redes por
suas conexões diretas com 6 ou 7 outros conjuntos SNP. Essas
redes eram relativamente disjuntas (ou seja, compartilhavam
poucos SNPs e sujeitos; ver a Seção Suplementar 6 (iv)),
sugerindo que esses são antecedentes distintos da personalidade.
Vias heterogênicas influenciam o mesmo traço
de temperamento
Os genes associados a cada um dos três perfis de temperamento
eram em grande parte exclusivos desse perfil. 73,6% dos 736
genes associados ao temperamento eram exclusivos de um único
perfil de temperamento: 266 com confiável, 236 com sensível e
40 com antissocial (Tabela Suplementar S8). Conseqüentemente,
havia vários agrupamentos de genes que conduziam a cada traço
de temperamento individual, conforme ilustrado na Fig. 1f.
Por exemplo, a alta Busca por Novidades é um composto de
indivíduos com perfis de temperamento antissocial ou sensível
porque ambos estão associados a características de alta Busca
por Novidades. Da mesma forma, a alta Dependência de
Recompensa é um composto de indivíduos com perfis Sensíveis ou Confiáveis.
De forma mais geral, nos referimos às múltiplas redes
como um pipeline, conforme ilustrado na Fig. 1f. Os
genes específicos e os processos moleculares em andamento
para cada um dos quatro traços de temperamento são descritos
nas Tabelas Suplementares S9–S11.
Relações genotípicas-fenotípicas complexas
influenciam o estado de saúde
A combinação de informações genotípicas e fenotípicas forneceu
mais informações do que qualquer um sozinho para bem-estar
(Fig. 1g vs. 1h) e mal-estar (Figuras complementares S3 vs. S4).
Quando o estado de saúde foi baseado na relação conjunta de
conjuntos de SNP e conjuntos de temperamento, todos os três
perfis de temperamento foram bem distintos em termos de
probabilidades de mal-estar (p < 1,58Eÿ42, estatísticas ANOVA,
Fig. 1c) e bem-estar (p < 1,05Eÿ23, ANOVA, fig. 1d). Em
contraste, quando o estado de saúde foi baseado apenas em
escores de temperamento, as probabilidades de mal-estar (valor
p < 1,27E-06, estatísticas ANOVA, Suplementar
C_3_2 C_10_8 C_8_3
C_14_11 C_11_4
C_10_2 C_9_5 C_6_3 C_5_3 C_7_4 C_4_2 C_12_6
C_15_13
C_14_5
C_15_7 C_9_2 C_3_3 C_6_1 C_5_5 C_4_3 C_8_8 C_7_2 C_14_1
C_13_1
C_11_3
C_12_7 C_9_1
C_15_5 C_7_5 C_9_6 C_7_7 C_4_4 C_3_1 C_5_1 C_8_7 C_6_5 C_9_8
C_12_9 C_14_9
C_14_13
C_10_6
C_10_7
C_14_8 Tabela
2
Descrição
dos
5
Perfis
de
Caracteres
(superconjuntos)
e
conjuntos
de
caracteres
compostos
identificados
por
PGMRA
a
partir
de
perfis
conjuntos
de subescalas
TCI
(Y=Sim)
caracteres
5 5 5 5 5 5 4 4 4 4 4 4 4 4 4 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 111 Nome
das
Superconjuntos
Apático Dependente Criativo Organizado Engenhoso
AAAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAA AA
AAAA AAAA AAAA
AAAA
AAAAAAAAAA
AAAAAAAAAA
AAAAAAAAAA
AAAAAAAAAA
AAAAAAAAAA
AAAA AA AAAA sd1sd2
sd3
sd4
sd5
co1
co2
co3
co4
co5
st1
st2
st3
Lsd1
Lsd2
Lsd3
Lsd4
Lsd5
Lco1
Lco2
Lco3
Lco4
Lco5
Lst1
Lst2
Lst3
#S
AAAA
AA AAAAAAAA
Y AA
Y Y Y Y Y Y Y
AAAA
AAAA
AAAAAAAAAA
Y AAAAAA
AAAAAA AA AAAA
AAAA
AAAA AAAAAAAA AAAA
AAAA
AA
AA AA AA AA Y Y AAAA Y AAAA Y
AAAA AA
AAAA AAAA AAAA
Y
AA Y
Y Y Y Y Y
AAAAAAAAAA AAAA AAAA
AAAA Y
Y AA AA AA AA
Y
Y Y Y Y Y
AAAA Y Y Y Y
AAAA Y
Y Y
Y Y Y
AAAA
33 AA
50 AAAA
AA AAAA 116
39 AAAA
0,01 AA AAAA
37 AA AA Y 101
0,07AAAA
AAAA
61 AAAA190
0,01 AAAA
293
0 AAAA
169
0,05 AAAA
161
0,04 AA AA
Y Y
Y 121
0,03
55 Y Y
34 Y
72 Y
79
53 62 31 48 23 40 44 29 4 135
0,92 32 73 72 39 66 28 42 34 52 100
0,72 46 56 41 42 92 33 102
0,41
0 0 0 0 0 0 0 0,02 0 0 0,09 0 0 0,05 0,97 0,98 0,25 0,9 0,97 0,9 0 0,5 0,11 0,07 0,54 0,12 0,02 0,09 0,03 0,01 Sendo Nós
iremos
11 1
1 0,79 0,47 0,64 0,28 0 0,26 0,32 0,29 0,74 0,45 0,41 0,79 0,29 0,02 0,2 0 0 0 0 0 0 0,11 0,02 0,03 0,04 0,03 0,02 0,06 0,02 0 0 0 0 0 0 0 0 0,29 0 0,38 0 0,01 mal
estar
I. Zwir et ai. 2284
Machine Translated by Google
Machine Translated by Google

Desvendando a genética complexa do temperamento humano 2285

Figura S5A) e bem-estar (p-valor < 1,33Eÿ05, estatísticas ANOVA, Figura

0,09
1 0,25 0,38 0,5 0,52 111 0,3 0,71 0,53
suplementar S5B) diferenciaram apenas o perfil confiável dos outros
dois.

0 0 0,06 0,03 0,14 0 0 0 0 0 0,03

Encontramos 46 genes “interruptores” associados ao temperamento.
Estes são alguns genes em um determinado conjunto de SNP cuja
4 4 32 15 21 38 7 33 28 34 presença ou ausência está associada a uma mudança no estado de
saúde (Tabela Suplementar S12). Estes incluíram 23 genes codificadores
de proteínas, 10 lincRNAs, 4 outros ncRNAs, 6 pseudogenes, 1 gene
AA
7 anti-sentido e 1 gene intrônico de sentido.
No geral, cerca de 67% dos 736 genes associados ao temperamento
podem estar envolvidos em processos regulatórios: estes incluem
AAAA
22 AAAA AA

reguladores transcricionais (10%), lncRNAs (14%), outros genes de RNA

(5%) e alvos de microRNAs (36%) como identificados no banco de
Y Y AA Y dados TRANSFAC® release 2017.1 (Tabela Suplementar S13).
Y
Identificamos um microRNA (MIR7162) em associação com o
temperamento, e ele tem como alvo 116 dos 736 genes que encontramos
associados ao temperamento no TRANSFAC.

Y AAAA

Y
Replicação dos resultados em duas amostras independentes
Y
Y Y Y
AAAA Testamos a replicabilidade de nossas descobertas no estudo finlandês,
realizando as mesmas análises nas amostras alemã e coreana. Todos
Y
menos um (98%) dos 51 conjuntos de SNP associados ao temperamento
AA Y na amostra finlandesa foram identificados em uma ou ambas as amostras
de replicação: 40 foram identificados nas amostras coreana e alemã, 5
Y Y Y
YYY YY Y AAAA
AAAAAAAAAA
AAAA
apenas na amostra coreana e 5 apenas na amostra alemã (Tabela
AAAA
AA Y
Suplementar S14). Também descobrimos que todos menos um (98%)
Y dos 44 Conjuntos de Temperamento associados a conjuntos SNP na
amostra finlandesa foram replicados nas outras amostras: 31 em ambas,
7 apenas na amostra coreana e 5 apenas na amostra alemã (Tabela
S15).
AA

AAAA
No geral, as relações genotípicas-fenotípicas entre o SNP e os
conjuntos de temperamento identificados na amostra finlandesa foram
Y muito semelhantes às observadas no estudo coreano (89%) e no estudo
AA
alemão (76%) (Tabela Suplementar S16). As relações genotípicas-
fenotípicas de pessoas com temperamentos confiáveis e sensíveis foram
Y Y
fortemente replicadas em ambas as amostras. No entanto, pelo menos
Y
dois conjuntos de temperamento antissocial fortemente associados ao
AA
mal-estar e a vários conjuntos SNP estavam ausentes na amostra alemã,
Y Lco5
Lst3
sd1sd2
Lco4
Lst2
Lco3
Lst1
Lco2
Lco1
Lsd5
Lsd4
Lsd3
Lsd2
Lsd1
co5
co4
co3
co2
co1
st3
sd5
st2
sd4
st1
sd3
AAAA
AAAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAA
que havia sido rastreada para excluir qualquer pessoa com histórico de
doença psiquiátrica em si ou em seus parentes de primeiro grau. A
ausência desses conjuntos de temperamento insalubre reduziu a
replicabilidade das relações genotípicas-fenotípicas na amostra alemã,
como esperado (Figuras complementares S6). A força da identidade dos
conjuntos replicados foi calculada usando estatística hipergeométrica e
técnicas de otimização multiobjetivo (consulte os valores de Pareto nas
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Tabelas Suplementares S17, S18).

C_12_5 C_14_7 C_13_3 C_14_3 C_11_10 C_15_1 C_7_3 C_8_6 C_9_3 C_15_15 são
TCI
[As
e
a
aAutotranscendência
Autodirecionamento
a
C_11_6foram
altas
co5)
(dp1
da
e em
das
de
de
por
pela
st3).
em
(co1
(st1
d5),
Os Oé de
de
As
e a
C_12_4Suplementar
probabilidades
especificado
caracteres
(diferenciadas
mostradas
(consulte
pontuações
também
caracteres
conjunto
pontuações
Tabela
sujeitos
assuntos
Cooperação
conjunto
subescala
baixas).
número
subescalas
mediana
indicadas cada
estar
divididos
para
estar
bem-
mal-
(#S).
baixas
divisãosão
em
cada
valores
Lantesde
os Organizado Conjuntos
consenso
de
S2)] Dependente Engenhoso
Criativo Apático Associações anteriores de relatos de literatura com palavras-chave
relacionadas a TCI foram sistematicamente pesquisadas do PubMed para
Machine Translated by Google

2286 I. Zwir et ai.

Tabela 3 A força das relações genotípicas-fenotípicas entre os conjuntos de SNP e temperamento e suas medidas de saúde correspondentes

Temp setsi Superconjuntos de SNP define risco de saúde TG hipergeométrico

temperamento
conjunto de temperatura
conjuntos SNP Relacionamentos

bem Mal-estar Bem- Mal-estar Bem- mal-estar

estar estar estar

T_10_1 antissocial G_12_11 1.16E-04 0,02 0,12 0,03 0,21 0,03 0,21

T_10_1 antissocial G_13_3 7.01E-06 0,02 0,12 0,03 0,32 0,03 0,32

T_10_5 Confiável G_13_10 4.87E-03 0,32 0,00 0,09 0,08 0,32 0,08

T_10_5 Confiável G_21_18 3.75E-07 0,32 0,00 0,13 0,09 0,32 0,09

T_10_5 Confiável G_8_8 2.24E-04 0,32 0,00 0,08 0,07 0,32 0,07

T_11_1 Confidencial G_30_9 3.32E-03 0,28 0,05 0,17 0,14 0,28 0,14

T_11_11 Confiável G_30_10 1.71E-03 0,08 0,02 0,09 0,06 0,09 0,06

T_11_7 Confidencial G_11_7 4.47E-03 0,04 0,47 0,08 0,38 0,08 0,47

T_11_7/T_4_3i Sensível G_13_3 2.04E-08 0,04 0,47 0,03 0,32 0,04 0,47

T_11_7 Confidencial G_21_16 2.62E-03 0,04 0,47 0,14 0,22 0,14 0,47

T_11_7/T_4_3i Sensível G_21_16 2.88E-06 0,04 0,47 0,14 0,22 0,14 0,47

T_11_7 Confidencial G_26_14 1.62E-04 0,04 0,47 0,09 0,24 0,09 0,47

T_11_7/T_4_3i Sensível G_28_15 6.87E-06 0,04 0,47 0,08 0,38 0,08 0,47

T_11_7/T_4_3i Sensível G_31_8 4.77E-06 0,04 0,47 0,09 0,54 0,09 0,54

T_11_7 Confidencial G_38_38 4.04E-04 0,04 0,47 0,00 0,16 0,04 0,47

T_11_7 Confidencial G_41_33 3.27E-03 0,04 0,47 0,11 0,21 0,11 0,47

T_11_7 Confidencial G_7_3 2.25E-03 0,04 0,47 0,17 0,36 0,17 0,47

T_11_7/T_4_3i Sensível G_9_2 7.69E-08 0,04 0,47 0,04 0,24 0,04 0,47

T_12_4 Confiável G_12_11 4.28E-03 0,03 0,11 0,03 0,21 0,03 0,21

T_12_4 Confiável G_13_3 3.03E-05 0,03 0,11 0,03 0,32 0,03 0,32

T_12_7 antissocial G_16_1 1.44E-03 0,02 0,47 0,16 0,27 0,16 0,47

T_12_7 antissocial G_28_15 3.32E-03 0,02 0,47 0,08 0,38 0,08 0,47

T_12_7 antissocial G_31_8 2.70E-05 0,02 0,47 0,09 0,54 0,09 0,54

T_12_7 antissocial G_37_14 3.41E-03 0,02 0,47 0,05 0,14 0,05 0,47

T_12_7 antissocial G_7_2 1.46E-03 0,02 0,47 0,09 0,23 0,09 0,47

T_12_7 antissocial G_7_3 5.81E-04 0,02 0,47 0,17 0,36 0,17 0,47

T_12_9 antissocial G_13_3 9.30E-05 0,00 0,24 0,03 0,32 0,03 0,32

T_12_9 antissocial G_26_14 2.35E-03 0,00 0,24 0,09 0,24 0,09 0,24

T_13_13 Confiável G_5_3 3.68E-04 0,08 0,03 0,28 0,05 0,28 0,05

T_13_3 antissocial G_11_7 8.52E-04 0,02 0,55 0,08 0,38 0,08 0,55

T_13_3 antissocial G_13_3 1.51E-05 0,02 0,55 0,03 0,32 0,03 0,55

T_13_3 antissocial G_16_15 7.47E-05 0,02 0,55 0,16 0,15 0,16 0,55

T_13_3 antissocial G_21_16 4.37E-03 0,02 0,55 0,14 0,22 0,14 0,55

T_13_3 antissocial G_22_6 6.57E-04 0,02 0,55 0,08 0,16 0,08 0,55

T_13_3 antissocial G_25_3 1.04E-03 0,02 0,55 0,13 0,50 0,13 0,55

T_13_3 antissocial G_28_15 8.06E-07 0,02 0,55 0,08 0,38 0,08 0,55

T_13_3 antissocial G_31_8 2.52E-06 0,02 0,55 0,09 0,54 0,09 0,55

T_13_3 antissocial G_33_4 5.77E-04 0,02 0,55 0,00 0,33 0,02 0,55

T_13_3 antissocial G_35_22 1.49E-03 0,02 0,55 0,07 0,21 0,07 0,55

T_13_3 antissocial G_38_13 1.76E-03 0,02 0,55 0,13 0,20 0,13 0,55

T_13_3 antissocial G_7_2 1.04E-03 0,02 0,55 0,09 0,23 0,09 0,55

T_13_3 antissocial G_7_3 1.05E-04 0,02 0,55 0,17 0,36 0,17 0,55

T_13_3 antissocial G_9_2 1.70E-06 0,02 0,55 0,04 0,24 0,04 0,55

T_13_4 Confidencial G_12_8 1.34E-04 0,28 0,05 0,09 0,03 0,28 0,05
Machine Translated by Google

Desvendando a genética complexa do temperamento humano 2287

Tabela 3 (continuação)

Temp setsi Superconjuntos de SNP define risco de saúde TG hipergeométrico

temperamento
conjunto de temperatura
conjuntos SNP Relacionamentos

bem Mal-estar Bem- Mal-estar Bem- mal-estar

estar estar estar

T_13_4 Confidencial G_25_3 3.27E-03 0,28 0,05 0,13 0,50 0,28 0,50

T_13_5 Confiável G_38_17 1.01E-03 0,14 0,04 0,00 0,43 0,14 0,43

T_13_7 Confidencial G_39_21 3.15E-04 0,24 0,05 0,11 0,07 0,24 0,07

T_13_9 Confidencial G_31_8 1.36E-03 0,02 0,48 0,09 0,54 0,09 0,54

T_13_9 Confidencial G_38_23 1.85E-03 0,02 0,48 0,05 0,49 0,05 0,49

T_13_9 Confidencial G_7_2 2.67E-03 0,02 0,48 0,09 0,23 0,09 0,48

T_13_9 Confidencial G_7_3 6.05E-06 0,02 0,48 0,17 0,36 0,17 0,48

T_14_1 Confidencial G_12_11 4.06E-05 0,00 0,20 0,03 0,21 0,03 0,21

T_14_1 Confidencial G_28_15 7.68E-04 0,00 0,20 0,08 0,38 0,08 0,38

T_14_1 Confidencial G_7_2 5.15E-04 0,00 0,20 0,09 0,23 0,09 0,23

T_14_4 Confiável G_21_18 6.57E-06 0,43 0,03 0,13 0,09 0,43 0,09

T_14_5 antissocial G_13_3 4.29E-06 0,00 0,41 0,03 0,32 0,03 0,41

T_14_5 antissocial G_31_8 2.62E-03 0,00 0,41 0,09 0,54 0,09 0,54

T_14_5 antissocial G_7_7 3.87E-03 0,00 0,41 0,03 0,10 0,03 0,41

T_14_5 antissocial G_9_2 1.36E-04 0,00 0,41 0,04 0,24 0,04 0,41

T_14_7 antissocial G_40_5 3.13E-03 0,02 0,36 0,06 0,38 0,06 0,38

T_14_8 Confidencial G_30_28 1.21E-03 0,07 0,29 0,06 0,12 0,07 0,29

T_15_1 antissocial G_12_11 4.41E-03 0,13 0,35 0,03 0,21 0,13 0,35

T_15_1 antissocial G_21_16 5.43E-04 0,13 0,35 0,14 0,22 0,14 0,35

T_15_1 antissocial G_21_3 3.40E-03 0,13 0,35 0,10 0,23 0,13 0,35

T_15_1 antissocial G_33_4 1.93E-03 0,13 0,35 0,00 0,33 0,13 0,35

T_15_1 antissocial G_39_26 1.12E-03 0,13 0,35 0,20 0,30 0,20 0,35

T_15_12/ Confidencial G_13_12 4.87E-04 0,02 0,39 0,23 0,31 0,23 0,39
T_11_2i
T_15_12 Confidencial G_13_12 4.05E-04 0,02 0,39 0,23 0,31 0,23 0,39

T_15_12/ Confidencial G_7_3 4.74E-06 0,02 0,39 0,17 0,36 0,17 0,39
T_11_2i
T_15_12 Confidencial G_7_3 2.30E-05 0,02 0,39 0,17 0,36 0,17 0,39

T_15_13 antissocial G_12_8 3.64E-03 0,23 0,08 0,09 0,03 0,23 0,08

T_15_15 Confiável G_12_8 3.10E-03 0,21 0,02 0,09 0,03 0,21 0,03

T_15_2 Confiável G_21_18 2.81E-03 0,20 0,00 0,13 0,09 0,20 0,09

T_15_3 antissocial G_13_3 1.15E-03 0,06 0,05 0,03 0,32 0,06 0,32

T_15_4 Confidencial G_13_3 1.60E-08 0,03 0,17 0,03 0,32 0,03 0,32

T_15_4 Confidencial G_38_38 6.77E-04 0,03 0,17 0,00 0,16 0,03 0,17

T_15_4 Confidencial G_7_2 4.07E-03 0,03 0,17 0,09 0,23 0,09 0,23

T_15_8 Confidencial G_42_39 3.04E-03 0,35 0,06 0,16 0,11 0,35 0,11

T_3_1 antissocial G_35_7 2.11E-03 0,05 0,17 0,09 0,13 0,09 0,17

T_3_1 antissocial G_39_26 2.38E-03 0,05 0,17 0,20 0,30 0,20 0,30

T_3_3 Confidencial G_13_3 6.18E-08 0,01 0,38 0,03 0,32 0,03 0,38

T_3_3 Confidencial G_21_3 4.40E-03 0,01 0,38 0,10 0,23 0,10 0,38

T_3_3 Confidencial G_28_15 1.77E-05 0,01 0,38 0,08 0,38 0,08 0,38

T_3_3/T_12_3i Sensível G_31_8 1.78E-05 0,01 0,38 0,09 0,54 0,09 0,54

T_3_3 Confidencial G_31_8 1.93E-05 0,01 0,38 0,09 0,54 0,09 0,54

T_3_3 Confidencial G_38_38 7.60E-04 0,01 0,38 0,00 0,16 0,01 0,38
Machine Translated by Google

2288 I. Zwir et ai.

Tabela 3 (continuação)

Temp setsi Superconjuntos de SNP define risco de saúde TG hipergeométrico

temperamento
conjunto de temperatura
conjuntos SNP Relacionamentos

bem Mal-estar Bem- Mal-estar Bem- mal-estar

estar estar estar

T_3_3 Confidencial G_7_2 6.78E-04 0,01 0,38 0,09 0,23 0,09 0,38

T_3_3 Confidencial G_9_2 3.80E-05 0,01 0,38 0,04 0,24 0,04 0,38

T_4_1 Confiável G_12_8 3.15E-04 0,36 0,00 0,09 0,03 0,36 0,03

T_4_1 Confiável G_8_8 2.45E-03 0,36 0,00 0,08 0,07 0,36 0,07

T_5_1 Confiável G_20_2 3.95E-03 0,40 0,04 0,24 0,12 0,40 0,12

T_5_1/T_6_3i Confiável G_20_2 2.57E-03 0,40 0,04 0,24 0,12 0,40 0,12

T_6_1 Confiável G_12_8 8.37E-08 0,22 0,00 0,09 0,03 0,22 0,03

T_6_1 Confiável G_8_8 1.94E-04 0,22 0,00 0,08 0,07 0,22 0,07

T_11_7/T_4_3i Sensível G_19_3 2.37E-04 0,04 0,47 0,08 0,17 0,08 0,47

T_11_7 Confidencial G_22_6 7.90E-04 0,04 0,47 0,08 0,16 0,08 0,47

T_11_7/T_4_3i Sensível G_33_4 1.66E-03 0,04 0,47 0,00 0,33 0,04 0,47

T_11_7/T_6_6i Sensível G_33_4 1.47E-03 0,04 0,47 0,00 0,33 0,04 0,47

T_11_7/T_4_3i Sensível G_35_22 4.76E-04 0,04 0,47 0,07 0,21 0,07 0,47

T_11_7/T_4_3i Sensível G_39_26 4.12E-03 0,04 0,47 0,20 0,30 0,20 0,47

T_11_7/T_5_3i Sensível G_39_26 1.34E-04 0,04 0,47 0,20 0,30 0,20 0,47

T_15_12 Confidencial G_25_3 1.14E-03 0,02 0,39 0,13 0,50 0,13 0,50

T_15_12 Confidencial G_38_23 1.65E-03 0,02 0,39 0,05 0,49 0,05 0,49

T_3_3 Confidencial G_21_16 2.77E-03 0,01 0,38 0,14 0,22 0,14 0,38

T_3_3 Confidencial G_41_33 1.88E-03 0,01 0,38 0,11 0,21 0,11 0,38

T_4_1 Confiável G_5_3 1.62E-03 0,36 0,00 0,28 0,05 0,36 0,05

T_5_1 Confiável G_12_1 2.17E-03 0,40 0,04 0,20 0,06 0,40 0,06

T_5_1 Confiável G_13_12 2.96E-03 0,40 0,04 0,23 0,31 0,40 0,31

T_5_1/T_12_5i Confiável G_21_18 2.15E-04 0,40 0,04 0,13 0,09 0,40 0,09

T_5_1 Confiável G_28_10 2.69E-03 0,40 0,04 0,15 0,15 0,40 0,15

T_6_1 Confiável G_21_17 3.38E-03 0,22 0,00 0,18 0,09 0,22 0,09

T_6_1 Confiável G_21_18 1.53E-03 0,22 0,00 0,13 0,09 0,22 0,09

T_6_4 antissocial G_14_12 2.60E-03 0,07 0,19 0,12 0,07 0,12 0,19

T_6_4 antissocial G_21_18 3.15E-03 0,07 0,19 0,13 0,09 0,13 0,19

T_6_4 antissocial G_36_18 1.52E-03 0,07 0,19 0,05 0,26 0,07 0,26

T_6_5 antissocial G_7_7 3.54E-04 0,02 0,36 0,03 0,10 0,03 0,36

T_6_5 antissocial G_13_3 6.37E-05 0,02 0,36 0,03 0,32 0,03 0,36

T_6_5 antissocial G_35_22 1.30E-03 0,02 0,36 0,07 0,21 0,07 0,36

T_7_3 Confidencial G_7_3 7.96E-04 0,02 0,41 0,17 0,36 0,17 0,41

T_7_3 Confidencial G_36_29 4.38E-03 0,02 0,41 0,08 0,48 0,08 0,48

T_7_3 Confidencial G_38_23 3.87E-03 0,02 0,41 0,05 0,49 0,05 0,49

T_7_4 Confidencial G_21_3 2.24E-03 0,00 0,26 0,10 0,23 0,10 0,26

T_8_6 Confidencial G_7_2 7.69E-04 0,00 0,55 0,09 0,23 0,09 0,55

T_8_6 Confidencial G_13_3 4.81E-07 0,00 0,55 0,03 0,32 0,03 0,55

T_8_6 Confidencial G_31_8 5.66E-05 0,00 0,55 0,09 0,54 0,09 0,55

T_8_6 Confidencial G_28_15 1.01E-03 0,00 0,55 0,08 0,38 0,08 0,55

T_8_6 Confidencial G_7_3 4.98E-04 0,00 0,55 0,17 0,36 0,17 0,55

T_8_6 Confidencial G_11_7 4.56E-04 0,00 0,55 0,08 0,38 0,08 0,55

T_8_6 Confidencial G_21_16 2.97E-06 0,00 0,55 0,14 0,22 0,14 0,55
Machine Translated by Google

Desvendando a genética complexa do temperamento humano 2289

Tabela 3 (continuação)

Temp setsi Superconjuntos de SNP define risco de saúde TG hipergeométrico

temperamento
conjunto de temperatura
conjuntos SNP Relacionamentos

bem Mal-estar Bem- Mal-estar Bem- mal-estar

estar estar estar

T_8_6 Confidencial G_35_22 7.31E-04 0,00 0,55 0,07 0,21 0,07 0,55

T_8_6 Confidencial G_38_38 3.66E-04 0,00 0,55 0,00 0,16 0,00 0,55

T_8_6 Confidencial G_33_4 3.07E-04 0,00 0,55 0,00 0,33 0,00 0,55

T_8_6 Confidencial G_25_3 6.21E-04 0,00 0,55 0,13 0,50 0,13 0,55

T_8_7 Confidencial G_7_3 7.05E-04 0,00 0,46 0,17 0,36 0,17 0,46

T_8_7 Confidencial G_41_33 3.85E-03 0,00 0,46 0,11 0,21 0,11 0,46

T_8_8 Confiável G_13_3 2.97E-03 0,14 0,04 0,03 0,32 0,14 0,32

T_8_8 Confiável G_25_20 5.20E-04 0,14 0,04 0,03 0,12 0,14 0,12

T_9_5 Confiável G_28_10 3.59E-04 0,24 0,15 0,15 0,15 0,24 0,15

T_9_5 Confiável G_33_33 5.10E-04 0,24 0,15 0,10 0,08 0,24 0,15

T_9_6 antissocial G_13_3 5.14E-09 0,00 0,65 0,03 0,32 0,03 0,65

T_9_6 antissocial G_31_8 5.76E-06 0,00 0,65 0,09 0,54 0,09 0,65

T_9_6 antissocial G_28_15 3.36E-05 0,00 0,65 0,08 0,38 0,08 0,65

T_9_6 antissocial G_7_3 1.89E-05 0,00 0,65 0,17 0,36 0,17 0,65

T_9_6 antissocial G_22_6 2.24E-03 0,00 0,65 0,08 0,16 0,08 0,65

T_9_6 antissocial G_11_7 1.30E-07 0,00 0,65 0,08 0,38 0,08 0,65

T_9_6 antissocial G_35_22 8.59E-06 0,00 0,65 0,07 0,21 0,07 0,65

T_9_6 antissocial G_33_4 2.90E-03 0,00 0,65 0,00 0,33 0,00 0,65

T_9_9 Confidencial G_12_11 3.78E-03 0,05 0,10 0,03 0,21 0,05 0,21

T_9_9 Confidencial G_13_3 8.87E-06 0,05 0,10 0,03 0,32 0,05 0,32

T_6_5 antissocial G_9_2 2.65E-04 0,02 0,36 0,04 0,24 0,04 0,36

T_8_6 Confidencial G_9_2 2.30E-07 0,00 0,55 0,04 0,24 0,04 0,55

T_8_6 Confidencial G_22_6 2.97E-06 0,00 0,55 0,08 0,16 0,08 0,55

T_9_6 antissocial G_9_2 2.50E-08 0,00 0,65 0,04 0,24 0,04 0,65

T_9_6 antissocial G_26_14 1.29E-04 0,00 0,65 0,09 0,24 0,09 0,65

T_8_1 Confiável G_16_5 7.55E-04 0,26 0,00 0,09 0,15 0,26 0,15

T_8_2 Confiável G_21_18 5.60E-05 0,30 0,02 0,13 0,09 0,30 0,09

T_11_7 Confidencial G_41_37 8.75E-05 0,04 0,47 0,10 0,25 0,10 0,47

T_4_1 Confiável G_37_6 4.52E-03 0,36 0,00 0,35 0,25 0,36 0,25

A associação é medida pelo teste exato de Fisher (hipergeométrico). Probabilidades de bem-estar e mal-estar são dadas para sujeitos nos conjuntos de caracteres,
eu

conjuntos de SNPs e sujeitos identificados em ambos conjuntamente. selecionado

indica conjuntos de temperamento que são mais específicos do que seus conjuntos parentais, que também são

identificar genes que foram relatados como associados a previamente associados a quaisquer traços TCI em uma
características TCI (tabelas suplementares S19, S20). abordagem multi-ômica (Tabela Suplementar S20), recuperamos
Descobrimos que 120 de nossos genes detectados estavam 6 genes exatamente, outras 32 variantes da mesma família de
relacionados a genes, famílias de proteínas ou vias de genes proteínas e outros 44 genes na mesma via molecular relatada
previamente associados a traços TCI (Tabela Suplementar S19). anteriormente.
Entre os genes em conjuntos de SNP relacionados ao
temperamento, também detectamos 74% dos 111 genes que Estimativa de herdabilidade e influências
haviam sido previamente associados ao temperamento TCI ou ambientais
traços de caráter, e 78% dos 74 genes que haviam sido
relatados anteriormente em associação com traços de A herdabilidade do controle de temperamento para outliers foi
estimada
temperamento TCI (Tabela Suplementar S20). Considerando todos os em 48% na amostra finlandesa, 53% na amostra alemã
111 genes
Machine Translated by Google
2290
amostra, e 37% na amostra coreana (Tabela Suplementar S21).
Além disso, 87% dos conjuntos SNP foram fortemente associados
ao índice de temperamento empírico (5Eÿ08 > p-valor > 5Eÿ73).
Em outras palavras, os SNPs que compõem os diferentes conjuntos
de SNP distinguiram fortemente as características de temperamento
dos indivíduos em cada conjunto, indicando que cada conjunto
individual de SNP contribuiu significativamente para explicar a
herdabilidade total distribuída (Seção Suplementar 9).
Conseqüentemente, quando os conjuntos genotípicos foram
usados para classificar o bem-estar e o mal-estar dos indivíduos
usando o classificador PGMRA, os valores previstos foram
altamente precisos (a média das áreas sob a curva das
classificações foi de 0,940 e 0,922, respectivamente) (Suplementar Figura
Também consideramos as influências ambientais na amostra
finlandesa. Houve associações diretas de conjuntos de influências
ambientais na infância e na idade adulta (Tabela Suplementar
S22A) com conjuntos de temperamento (Tabela Suplementar S22B)
e com conjuntos SNP (Tabela Suplementar S22C). O impacto
dessas correlações foi pequeno, então a estimativa de herdabilidade
ainda era de 46-52% na amostra finlandesa quando ajustada para
correlação gene-ambiente (Tabela Suplementar S21).
Além disso, 12 novas associações entre conjuntos SNP e
conjuntos de temperamento foram descobertas quando as
influências ambientais foram usadas como mediadores (Tabela
Suplementar S22D). Sete conjuntos de SNP associados ao perfil
antissocial dependiam da exposição à baixa renda dos pais durante
a infância, eventos estressantes na vida adulta e residência rural
na infância ou na idade adulta (p < 3,4Eÿ03 a 6,3Eÿ04). Dois
conjuntos de SNP associados a perfis sensíveis dependeram da
experiência de tolerância e baixa renda na infância (p < 9,7Eÿ04 a
4,7Eÿ05). Um conjunto de SNP associado a perfis confiáveis
dependia de alta renda dos pais ao longo da infância (p < 1,5Eÿ04).
Discussão
Os SNPs mapeados para 736 genes explicaram 48% da
variabilidade de temperamento na amostra finlandesa, respondendo
assim por quase toda a herdabilidade do temperamento humano
esperada de estudos com gêmeos. Mais especificamente, sabe-se
que a maioria dos genes que identificamos de maneira estritamente
baseada em dados regula a plasticidade sináptica, o condicionamento herdabilidade (ou seja, a incapacidade consistente de explicar a
associativo e processos relacionados de reatividade ao estresse e
neurotransmissão. Essas descobertas confirmam nossa hipótese
de que os processos moleculares altamente conservados que
regulam o condicionamento associativo em animais experimentais
são responsáveis substancialmente pela hereditariedade do
temperamento humano. Nossos achados são apoiados em
replicações independentes por GWAS e por estudos independentes
de expressão gênica durante o hábito de aprendizagem em animais
experimentais [7, 32, 33].
I. Zwir et ai.
Vias moleculares para temperamento e
condicionamento associativo
A maioria dos conjuntos de SNP associados ao temperamento
estava envolvida na regulação do hábito de aprendizagem e da
plasticidade sináptica em resposta a estímulos extracelulares
mediados principalmente pelas cascatas Ras-MEK-ERK e PI3K
AKT-mTOR (Tabela 1, Fig. 2c). Como previsto, essas principais
vias de resposta adaptativa rápida operaram em conjunto com
processos relacionados para reatividade ao estresse,
neurotransmissão, plasticidade da cromatina, crescimento neuronal
e glial, mielinização, neuroproteção e produção de energia (Tabela
1, S8).
Tabelas Suplementares S4-S6). Os caminhos identificados para
o condicionamento associativo são conhecidos por se cruzarem
para regular uns aos outros e para co-regular as funções a jusante
[52], conforme ilustrado especificamente na Fig. 2c. Os mecanismos
para integração das cascatas ERK e PI3K incluem mecanismos
para ativação cruzada, inibição cruzada, feedback negativo e
influências positivas e negativas que convergem no mesmo
complexo (por exemplo, mTOR na Fig. 2c). Além disso, as proteínas
quinases A, B (também conhecidas como AKT) e C que regulam
essas vias são bastante não seletivas [52]. Espera-se que tais
interações produzam relações genotípicas-fenotípicas complexas,
como observamos.
Essas descobertas sobre caminhos moleculares específicos
para o temperamento humano têm implicações importantes.
Primeiro, eles confirmam nossa hipótese de que o temperamento
humano é baseado em mecanismos altamente conservados para o
aprendizado de hábitos. Isso dá suporte a uma definição precisa
de temperamento em termos de condicionamento associativo [17,
18]. Em segundo lugar, o suporte experimental independente para
vias moleculares específicas para condicionamento associativo
fornece suporte para a validade do método estritamente baseado
em dados que usamos para analisar e interpretar dados de
associação em todo o genoma.
Esses resultados devem encorajar o uso generalizado de
PGMRA para análise de fenótipos complexos em uma variedade
de configurações, incluindo GWAS [54, 55] e neuroimagem [53].
Por exemplo, PGMRA fornece uma maneira eficaz de permitir
epistasia e interações gene-ambiente que são proeminentes em
fenótipos complexos, superando assim o problema oculto de
maior parte da herdabilidade de características complexas quando
apenas os efeitos médios dos genes são considerados). O método
de agrupamento generalizado implementado no PGMRA pode ser
interpretado como um processo de aprendizado NMF não
supervisionado profundo que pode identificar agrupamentos de
indivíduos com características distintas de vários tipos de
informações, como genótipos, fenótipos e ambientes (Figura
Suplementar S1). Esses clusters, conjuntos SNP e conjuntos de
temperamento podem ser usados como auto
Machine Translated by Google
Desvendando a genética complexa do temperamento humano
codificadores usados por sistemas de recomendação em medicina
de precisão [55].
Pontos fortes e limitações
A maior força dessas descobertas é a forte capacidade de replicação
das descobertas em três amostras independentes de diferentes
culturas e em estudos independentes de expressão gênica durante
o condicionamento comportamental de animais experimentais.
Embora seja verdade que a análise de cluster é um método de
geração de hipóteses em que não há solução única para o número
de clusters, quais recursos são relevantes para um cluster ou o grau
de homogeneidade a ser exigido para cada cluster, o PGMRA incluiu
uma abordagem prática e solução robusta para cada um desses
problemas [53, 54].
Conclusões e recomendações para pesquisas futuras
Fomos capazes de descrever e replicar a complexa arquitetura de
risco genotípico-fenotípico do temperamento em três amostras
independentes de pessoas. Nossas descobertas baseadas em
dados imparciais confirmam a hipótese de que o temperamento é
baseado em condicionamento associativo e processos relacionados,
21.
particularmente a reatividade ao estresse em resposta a estímulos extracelulares.
Descobrimos que diferentes processos moleculares e cognitivos
estão associados ao caráter [40], mas o estado de saúde depende
das relações genotípicas-fenotípicas que influenciam tanto o
temperamento quanto o caráter. Portanto, recomendamos um
trabalho mais aprofundado para examinar a sobreposição e as
interações entre temperamento e caráter.
Agradecimentos O Young Finns Study foi apoiado financeiramente pela Academy of
Finland: bolsas 286284, 134309 (Eye), 126925, 121584, 124282, 129378 (Salve),
117787 (Gendi) e 41071 (Skidi); a Instituição de Seguro Social da Finlândia;
Financiamento de pesquisa estatal competitivo da área de responsabilidade
especializada dos hospitais universitários de Kuopio, Tampere e Turku (concessão
X51001); Fundação Juho Vainio; Fundação Paavo Nurmi; Fundação Finlandesa para
Pesquisa Cardiovascular; Fundação Cultural Finlandesa; Fundação Tampere
Tuberculose; Fundação Emil Aaltonen; Fundação Yrjö Jahnsson; Fundação Signe e
Ane Gyllenberg; Fundação de Pesquisa em Diabetes da Associação Finlandesa de
Diabetes: e EU Hor izon 2020 (concessão 755320 para TAXINOMISIS). A Fundação
Americana para a Prevenção do Suicídio apoiou o estudo de alemães saudáveis.
O Registro Nacional de Famílias Gêmeas Saudáveis da Coreia apoiou o estudo de
coreanos saudáveis. A Fundação Anthropedia e o Ministério da Ciência e Tecnologia
da Espanha TIN2012-38805 e DPI2015-69585-R, incluindo fundos FEDER, apoiaram
esta colaboração. Agradecemos aos bioestatísticos Charles Gu e Miguel Angel Rubio
Escudero por conselhos sobre análise estatística e cinco revisores anônimos por seus
comentários úteis sobre o manuscrito.
Conformidade com os padrões éticos
Conflito de interesse Os autores declaram não haver conflito de interesse
interesse.
2291
Acesso Aberto Este artigo está licenciado sob uma Licença Creative Commons
Atribuição 4.0 Internacional, que permite o uso, compartilhamento, adaptação,
distribuição e reprodução em qualquer meio ou formato, desde que você dê o devido
crédito ao(s) autor(es) original(is) e à fonte, forneça um link para a licença Creative
Commons e indique se foram feitas alterações. As imagens ou outro material de
terceiros neste artigo estão incluídos na licença Creative Commons do artigo, a menos
que indicado de outra forma em uma linha de crédito para o material. Se o material
não estiver incluído na licença Creative Commons do artigo e seu uso pretendido não
for permitido pela regulamentação estatutária ou exceder o uso permitido, você
precisará obter permissão diretamente do detentor dos direitos autorais. Para ver uma
cópia desta licença, visite http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/.
Referências
1. Shiner RL, Buss KA, McClowry SG, Putnam SP, Saudino KJ, Zentner M. O que é
temperamento agora? Avaliando o progresso na pesquisa de temperamento no
vigésimo quinto aniversário de Gold smith et al. (1987). Perspectiva do
desenvolvedor infantil. 2012;6:436–44.
2. Clonador CR. A evolução das funções cerebrais humanas: a estrutura funcional
da consciência humana. Aust NZJ Psychiatry. 2009;43:994–1006.
3. Cloninger CR, Kedia S. A filogenia da personalidade humana: identificando os
precursores da cooperação, altruísmo e bem-estar. In: Sussman RW, Cloninger
CR, editores. As origens da cooperação e do altruísmo. 1ª ed. Nova York:
Springer; 2011. pág. 63–110.
4. MacLean PD. Psiquiatria evolutiva e o cérebro trino. Psy chol Med. 1985;15:219–
5. Cloninger CR, Gilligan SB. Mecanismos neurogenéticos de aprendizado: uma
perspectiva filogenética. J Psychiatr Res. 1987;21:457–72.
6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. A cascata MAPK é
necessária para o aprendizado associativo de mamíferos.
Nat Neurosci. 1998;1:602–9.
7. Luscher C, Malenka RC. Potenciação de longo prazo dependente do receptor
NMDA e depressão de longo prazo (LTP/LTD). Cold Spring Harb Perspect Biol.
2012;4:1–16.
8. Kandel ER. A biologia molecular do armazenamento da memória: um diálogo entre
genes e sinapses. Ciência. 2001;294:1030–8.
9. Collingridge GL, Peineau S, Howland JG, Wang YT. Depressão de longo prazo no
SNC. Nat Rev Neurosci. 2010;11:459–73. 10. de Waal FB. Primatas – uma
herança natural da resolução de conflitos.
Ciência. 2000;289:586–90.
11. Tulving E. Memória episódica e senso comum: a que distância?
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001;356:1505–15.
12. Tulving E. Memória episódica: da mente ao cérebro. Annu Rev Psychol. 2002;53:1–
25.
13. Tulving E. Múltiplos sistemas de memória e consciência. Hum Neurobiol. 1987;6:67–
80.
14. Levine B. Memória autobiográfica e o eu no tempo: efeitos de lesão cerebral,
neuroanatomia funcional e desenvolvimento da vida útil. Cérebro Cog. 2004;55:54–
68.
15. Povinelli DJ. Física popular para macacos: a teoria do chimpanzé de como o
mundo funciona. Nova York: Oxford University Press; 2000.
16. Josefsson K, Jokela M, Cloninger CR, Hintsanen M, Salo J, Hintsa T, et al.
Maturidade e mudança de personalidade: tendências de desenvolvimento de
temperamento e caráter na idade adulta. Dev Psycho pathol. 2013;25:713–27.
17. Clonador CR. Um método sistemático para descrição clínica e classificação de
variantes de personalidade. Uma proposta. Arch Gen Psychiatry. 1987;44:573–
88.
18. Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR. Um modelo psicobiológico de
temperamento e caráter. Psiquiatria Arch Gen. 1993;50:975–90.
Machine Translated by Google
2292
19. Clonagem CR. Uma teoria biossocial unificada da personalidade e seu papel
no desenvolvimento de estados de ansiedade. Psychiatr Dev. 1986;4:167–
226.
20. Corr PJ, Kumari V, Wilson GD, Checkley S, Gray JA. Evitação de danos e
modulação afetiva do reflexo de sobressalto: uma replicação. Pers Individ
Dif. 1997;22:591–3.
21. Corr PJ, Pickering AD, Gray JA. Personalidade e reforço na aprendizagem
associativa e instrumental. Pers Individ Dif. 1995; 19:47–71.
22. Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM, Verchinski BA, Munoz KE,
Kolachana BS, et al. O polimorfismo 5-HTTLPR afeta as interações
cingulado-amígdala humanas: um mecanismo de suscetibilidade genética
para a depressão. Nat Neurosci. 2005; 8:828–34.
23. Houillon A, Lorenz RC, Boehmer W, Rapp MA, Heinz A, Gallinat J, et al. O
efeito da novidade no aprendizado por reforço. Prog Brain Res.
2013;202:415–39.
24. Krebs RM, Schott BH, Duzel E. Traços de personalidade são diferencialmente
associados a padrões de recompensa e processamento de novidade na
substância negra humana/área tegmental ventral. Biol Psy chiatry.
2009;65:103–10.
25. Gusnard DA, Ollinger JM, Shulman GL, Cloninger CR, Price JL, Van Essen
DC, et al. Persistência e circuitos cerebrais. Proc Natl Acad Sci EUA.
2003;100:3479–84.
26. Cloninger CR, Zohar AH, Hirschmann S, Dahan D. Os custos psicológicos
e benefícios de ser altamente persistente: perfis de personalidade
distinguem transtornos de humor de transtornos de ansiedade. J Distúrbio
Afetivo. 2012;136:758–66.
27. Yang TT, Simmons AN, Matthews SC, Tapert SF, Frank GK, Bischoff-Grethe
A, et al. A atividade cingulada anterior subgenual do adolescente está
relacionada à evitação de danos. Neurorelatório. 2009;20: 19–23.
28. Paulus MP, Rogalsky C, Simmons A, Feinstein JS, Stein MB.
O aumento da ativação na ínsula direita durante a tomada de decisões de
risco está relacionado à evitação de danos e ao neuroticismo. imagem
neuro. 2003;19:1439–48.
29. Naghavi HR, Lind J, Nilsson LG, Adolfsson R, Nyberg L. Traços de
personalidade preveem a resposta a estímulos novos e familiares na região
do hipocampo. Res. de Psiquiatria. 2009;173:94–9.
30. Lei X, Chen C, Xue F, He Q, Liu Q, Moyzis RK, et al. A conectividade de fibra
entre o corpo estriado e as regiões corticais e subcorticais está associada
ao temperamento em homens chineses. Neu roimage. 2014;89:226–34.
31. Tost H, Kolachana B, Hakimi S, Lemaitre H, Verchinski BA, Mattay VS, et al.
Um alelo comum no gene do receptor de oxitocina (OXTR) afeta o
temperamento pró-social e a estrutura e função hipotálamo-límbica humana.
Proc Natl Acad Sci EUA. 2010;107:13936–41.
32. Peng S, Zhang Y, Zhang J, Wang H, Ren B. ERK em aprendizado e memória:
uma revisão de pesquisas recentes. Int J Mol Sci. 2010;11:222–32.
33. Tronson NC, Corcoran KA, Jovasevic V, Radulovic J. Condicionamento e
extinção do medo: estados emocionais codificados por vias de sinalização
distintas. Trends Neurosci. 2012;35:145–55.
34. Rapanelli M, Frick LR, Zanutto BS. Expressão gênica diferencial no
hipocampo de rato durante o aprendizado de uma tarefa de condicionamento
operante. Neurociência. 2009;163:1031–8.
35. Brems B. Decisões espontâneas e condicionamento operante em frutas
moscas. Processo Comportamental. 2011;87:157–64.
36. Sakai N, Ohno H, Tomioka M, Iino Y. A via de sinalização intestinal TORC2
contribui para a aprendizagem associativa em Caenorhabditis elegans.
PLoS UM. 2017;12:e0177900.
37. Diamond DM, Park CR, Campbell AM, Woodson JC. Interações competitivas
entre LTD e LTP endógenos no hipocampo estão subjacentes ao
armazenamento de memórias emocionais e amnésia induzida por estresse.
Hipocampo. 2005;15:1006–25.
I. Zwir et ai.
38. Rapanelli M, Frick LR, Zanutto BS. Aprender uma tarefa de condicionamento
operante induz diferencialmente a gliogênese no córtex pré-frontal medial e
a neurogênese no hipocampo. PLoS UM. 2011;6:e14713.
39. Rapanelli M, Frick LR, Bernardez-Vidal M, Zanutto BS. Diferentes esquemas
de administração de MK-801 induzem deficiências de aprendizado leves a
graves em uma tarefa de condicionamento operante: papel da buspirona e
da risperidona na melhoria desses déficits cognitivos. Behav Brain Res.
2013;257:156–65.
40. Zwir I, Arnedo J, Del-Val C, Pulkki-Råback L, Konte B, Yang SS, et al.
Descobrindo a complexa genética do caráter humano. Mol Psiquiatria. 2018.
https://doi.org/10.1038/s41380-018-0263-6 41. Service SK, Verweij KJ,
Lahti J, Congdon E, Ekelund J, Hint sanen M, et al. Uma meta-análise de todo o
genoma de estudos de associação das escalas de temperamento de
Cloninger. Transl Psiquiatria. 2012; 2:e116.
42. Verweij KJH, Zietsch BP, Medland SE, Gordon SD, Benyamin B, Nyholt DR,
et al. Um estudo de associação do genoma das escalas de temperamento
de Cloninger: implicações para a genética evolutiva da personalidade. Biol
Psychol. 2010;85:306–17.
43. Eichler EE, Flint J, Gibson G, Kong A, Leal SM, Moore JH, et al.
Herdabilidade ausente e estratégias para encontrar as causas subjacentes
de doenças complexas. Nat Rev. Genet. 2010;11:446–50.
44. Williams SM, Haines JL. Corrigindo a hereditariedade oculta.
Ann Hum Genet. 2011;75:348–50.
45. Keller MC, Coventry WL, Heath AC, Martin NG. Evidências generalizadas de
variação genética não aditiva nas dimensões de personalidade de Cloninger
e Eysenck usando um design de irmãos gêmeos mais. Behav Genet.
2005;35:707–21.
46. Verweij KJ, Yang J, Lahti J, Veijola J, Hintsanen M, Pulkki Raback L, et al.
Manutenção da variação genética na personalidade humana: testando
modelos evolucionários estimando a herdabilidade devido a variantes
causais comuns e investigando o efeito da endogamia distante. Evolução.
2012;66:3238–51.
47. Benjamin J, Osher Y, Kotler M, Gritsenko I, Nemanov L, Belmaker RH, et al.
Associação entre traços do questionário tridimensional de personalidade
(TPQ) e três polimorfismos funcionais: receptor de dopamina D4 (DRD4),
região promotora do transportador de serotonina (5-HTTLPR) e catecol O-
metiltransferase (COMT).
Mol Psiquiatria. 2000; 5:96–100.
48. Strobel A, Lesch KP, Jatzke S, Paetzold F, Brocke B. Mais evidências para
uma modulação da busca de novidades por DRD4 exon III, 5-HTTLPR e
COMT val/met variantes. Mol Psiquiatria. 2003; 8:371–2.
49. Keltikangas-Jarvinen L, Puttonen S, Kivimaki M, Rontu R, Leh timaki T.
Dimensões do temperamento de Cloninger e polimorfismo do fator de
crescimento epidérmico A61G em adultos finlandeses. Genes Cérebro
Behav. 2006; 5:11–8.
50. Keltikangas-Jarvinen L, Salo J. Os sistemas de dopamina e serotonina
modificam os efeitos ambientais no comportamento humano: uma revisão.
Scand J Psychol. 2009;50:574–82.
51. Keltikangas-Jarvinen L, Pulkki-Raback L, Elovainio M, Raitakari OT, Viikari J,
Lehtimaki T. DRD2 C32806T modifica o efeito do ambiente de criação dos
filhos na busca de novidades na idade adulta. Am J Med Genet B
Neuropsychiatr Genet. 2009;150B:389–94.
52. Mendoza MC, Er EE, Blenis J. As vias Ras-ERK e PI3K-mTOR: cross-talk e
compensação. Trends Biochem Sci. 2011;36:320–8.
53. Arnedo J, Mamah D, Baranger DA, Harms MP, Barch DM, Svrakic DM, et al.
A decomposição dos dados de imagens de difusão cerebral revela
esquizofrenias latentes com padrões distintos de anisotropia da substância
branca. Neuroimagem. 2015;120:43–54.
54. Arnedo J, del Val C, de Erausquin GA, Romero-Zaliz R, Svrakic D, Cloninger
CR, et al. PGMRA: um servidor web para (fenótipo x genótipo) análise de
relação muitos-para-muitos em GWAS. Res. de Ácidos Nucleicos.
2013;41:W142–9.
Machine Translated by Google
Desvendando a genética complexa do temperamento humano
55. Arnedo J, Svrakic DM, Del Val C, Romero-Zaliz R, Hernandez Cuervo H, Fanous
AH, et al. Desvendando a arquitetura de risco oculto das esquizofrenias:
confirmação em três estudos independentes de associação genômica ampla.
Am J Psiquiatria. 2015; 172:139–53.
56. Wu MC, Kraft P, Epstein MP, Taylor DM, Chanock SJ, Hunter DJ, et al. Poderosa
análise de conjunto de SNP para estudos de associação de genoma de caso-
controle. Am J Hum Genet. 2010;86:929–42.
57. Wu MC, Lee S, Cai T, Li Y, Boehnke M, Lin X. Teste de associação de variantes
raras para dados de sequenciamento com o teste de associação de núcleo de
sequência. Am J Hum Genet. 2011;89:82–93.
58. Raitakari OT, Juonala M, Ronnemaa T, Keltikangas-Jarvinen L, Rasanen L,
Pietikainen M, et al. Perfil de coorte: o risco cardiovascular no Young Finns
Study. Int J Epidemiologia. 2008; 37:1220-6.
59. Cook TB, Brenner LA, Cloninger CR, Langenberg P, Igbide A, Giegling I, et al.
Infecção latente por Toxoplasma gondii: associação com traço de agressividade
e impulsividade em adultos saudáveis. J Psychiatr Res. 2015;60:87–94.
60. Reeves GM, Mazaheri S, Snitker S, Langenberg P, Giegling I, Hartmann AM, et
al. Associação positiva entre soropositividade para T. gondii e obesidade. Frente
Saúde Pública. 2013;1:73.
61. Gombojav B, Song YM, Lee K, Yang S, Kho M, Hwang YC, et al. The Healthy
Twin Study, atualizações da Coréia: recursos para estudos ômicos e
epidemiológicos do genoma. Twin Res Hum Genet. 2013;16:241–5.
62. Sung J, Cho SI, Lee K, Ha M, Choi EY, Choi JS, et al. Gêmeo Saudável: um
estudo de família gêmea da Coréia - protocolos e status atual.
Twin Res Hum Genet. 2006;9:844–8.
63. Cloninger CR, Przybeck TR, Svrakic DM, Wetzel RD. The Temperament and
Character Inventory (TCI): um guia para seu desenvolvimento e uso. St. Louis:
Centro da Universidade de Washington para Psicobiologia da Personalidade;
1994.
64. Cloninger CR, Zohar AH. Personalidade e a percepção de saúde e felicidade. J
Distúrbio Afetivo. 2011;128:24–32.
65. Svrakic DM, Whitehead C, Przybeck TR, Cloninger CR. Diagnóstico diferencial
de transtornos de personalidade pelo modelo de sete fatores de temperamento
e caráter. Psiquiatria Arch Gen. 1993; 50:991–9.
66. Clonagem CR. Uma forma prática de diagnosticar o transtorno de personalidade:
uma proposta. Distúrbio J Pers. 2000;14:99–108.
Afiliações
Igor Zwir 1,2 • Javier Arnedo 1,2 • Coral Del-Val2 • Laura Pulkki-Råback3 • Bettina Konte • Sarah
Romero-Zaliz2 • Mirka Hintsanen6 • Kevin M. Cloninger7 • Danilo Garcia 8,9 • Dragan M.
Pekka Lyytikäinen • Ina Giegling4,11 • Mika Kähönen12 • Helena10Hernandez-Cuervo13
Raitoharju10 • Gabriel• Ilkka
10
Raitakari15 • Dan Rujescu4 • Teodor T. Postolache16 ,17 • Joohon
Lehtimäki10 Sung5 •Cloninger
• C. Robert Liisa Keltikangas-Järvinen3 • Terho
1,18
1
Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de
Washington, St. Louis, MO, EUA
2
Departamento de Ciência da Computação, Universidade de Granada,
Granada, Espanha
3
Departamento de Psicologia e Logopedia, Universidade de
Helsinque, Helsinque, Finlândia
4
Departamento de Psiquiatria, Martin-Luther-University Halle
Wittenberg, Halle, Alemanha
2293
67. Zohar AH, Cloninger CR, McCraty R. Personalidade e variabilidade da frequência
cardíaca: explorando caminhos da personalidade à coerência e saúde cardíacas.
J Ciências Sociais. 2013;1:32–9.
68. CR de clonagem. O que torna as pessoas saudáveis, felizes e realizadas diante
dos desafios mundiais atuais? Mens Sana Mongr. 2013;11:16–24.
69. Smith EN, Chen W, Kahonen M, Kettunen J, Lehtimaki T, Pel tonen L, et al.
Associação longitudinal do genoma de fatores de risco para doenças
cardiovasculares no estudo do coração de Bogalusa. PLoS Genet.
2010;6:e1001094.
70. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, et al.
PLINK: um conjunto de ferramentas para análises de associação de todo o
genoma e de ligação baseada na população. Am J Hum Genet. 2007;81:559–75.
71. Preço AL, Patterson NJ, Plenge RM, Weinblatt ME, Shadick NA, Reich D. A
análise de componentes principais corrige a estratificação em estudos de
associação do genoma. Nat Genet. 2006;38:904–9.
72. Zwir I, Shin D, Kato A, Nishino K, Latifi T, Solomon F, et al.
Dissecando a rede reguladora PhoP de Escherichia coli e Salmonella enterica.
Proc Natl Acad Sci EUA. 2005;102:2862–7.
73. Zwir I, Huang H, Groisman EA. Análise de genes regulados diferencialmente
dentro de uma rede regulatória por navegação GPS do genoma. Bioinformática.
2005;21:4073–83.
74. Romero-Zaliz R, Del Val C, Cobb JP, Zwir I. Onto-CC: um servidor web para
identificar agrupamentos conceituais de ontologia genética. Res. de Ácidos
Nucleicos. 2008;36:W352–7.
75. Harari O, Park SY, Huang H, Groisman EA, Zwir I. Definindo a plasticidade dos
locais de ligação do fator de transcrição pela desconstrução de sequências de
consenso de DNA: os locais de ligação PhoP entre gama/enterobactérias. PLoS
Comput Biol. 2010;6:e1000862.
76. Marquand AF, Wolfers T, Mennes M, Buitelaar J, Beckmann CF.
Além de agrupar e dividir: uma revisão de abordagens computacionais para
estratificar transtornos psiquiátricos. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging.
2016;1:433–47.
77. Consórcio Internacional de Esquizofrenia, Purcell SM, Wray NR, Stone JL,
Visscher PM, O'Donovan MC. e outros A variação poligênica comum contribui
para o risco de esquizofrenia e transtorno bipolar. Natureza. 2009;460:748–52.
78. Lango Allen H, Estrada K, Lettre G, Berndt SI, Weedon MN, Rivadeneira F, et al.
Centenas de variantes agrupadas em loci genômicos e vias biológicas afetam a
altura humana. Natureza. 2010;467:832–8.
4
S. Yang5 • Rocio
• Maribel
Svrakic1
Martinez1
• Sandor• Leo-
Rozsa1
A. deSeppälä
Erausquin14
• Emma• Olli
5
Departamento de Epidemiologia, Escola de Saúde Pública, Instituto de
Saúde e Meio Ambiente, Universidade Nacional de Seul, Seul, Coréia
6
Unidade de Psicologia, Faculdade de Educação, Universidade de Oulu,
Oulu, Finlândia
7
Anthropedia Foundation, St. Louis, MO, EUA
8
Departamento de Psicologia, Universidade de Gotemburgo,
Gotemburgo, Suécia
Machine Translated by Google

2294 I. Zwir et ai.

9 14
Centro de Competência de Blekinge, Conselho do Condado de Blekinge, Departamento de Psiquiatria e Neurologia, Instituto de
Karlskrona, Suécia Neurociências, Universidade do Texas Rio-Grande Valley School of
Medicina, Harlingen, TX, EUA
10
Laboratórios Fimlab, Departamento de Química Clínica, Faculdade de
15
Medicina e Ciências da Vida, Pesquisa Cardiovascular Finlandesa Departamento de Fisiologia Clínica e Medicina Nuclear, Turku
Centro-Tampere, Universidade de Tampere, Tampere, Finlândia Hospital Universitário, Turku, Finlândia

11 16
Clínica Universitária, Universidade Ludwig-Maximilian, Departamento de Psiquiatria, Escola de Medicina da Universidade de Maryland
Munique, Alemanha Medicina, Baltimore, MD, EUA

12 17
Departamento de Fisiologia Clínica, Faculdade de Medicina e Vida Doença Mental, Pesquisa, Educação e Clínica das Montanhas Rochosas
Ciências, Hospital Universitário de Tampere, Universidade de Tampere, Center for Veteran Suicide Prevention, Denver, CO, EUA
Tampere, Finlândia
18
Departamento de Ciências Psicológicas e Cerebrais, Escola de Artes e Ciências e
13
Departamento de Psiquiatria e Neurocirurgia, University of South Departamento de Genética, Escola de Medicina, Escola de Medicina da Universidade
Flórida, Tampa, FL, EUA de Washington, St. Louis, MO, EUA