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Toxico 39 (2001) 603–613

www.elsevier.com/locate/toxicon
Análise
Plantas como fonte de drogas

Tarifas SMK
Laboratório de Farmacognosia, Departamento de Produção de Matéria-Prima, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Av.
Prof. Ipiranga, 2752 Porto Alegre CEP 90610-000, Brasil

Recebido em 16 de novembro de 1998; aceito em 26 de abril de 2000

Abstrato

Este trabalho apresenta um estudo sobre a importância dos produtos naturais, principalmente os derivados de plantas superiores, no
desenvolvimento de fármacos. Descreve as principais estratégias para obtenção de medicamentos de fontes naturais, áreas do conhecimento
envolvidas, dificuldades e perspectivas. Inclui também uma breve discussão sobre a situação específica do Brasil em relação ao uso, comércio e
pesquisa de recursos terapêuticos de origem natural e a falta de conscientização geral sobre o uso de plantas potencialmente tóxicas,
principalmente na medicina popular. 2000 Elsevier Science Ltd. Todos os direitos reservados.

Palavras-chave: Plantas medicinais; Produtos fitoterápicos; Produtos naturais; plantas tóxicas

1. Introdução medicamentos considerados básicos e essenciais pela Organização

A utilização de produtos naturais com propriedades terapêuticas
é tão antiga quanto a civilização humana e, por muito tempo, os
produtos minerais, vegetais e animais foram as principais fontes de
medicamentos (ver resenha histórica de De Pasquale, 1984). A
Revolução Industrial e o desenvolvimento da química orgânica
resultaram na preferência por produtos sintéticos para tratamento
farmacológico. As razões para isso eram que compostos puros eram
facilmente obtidos, modificações estruturais para produzir drogas
potencialmente mais ativas e seguras podiam ser facilmente
realizadas e o poder econômico das empresas farmacêuticas estava
aumentando. Além disso, ao longo do desenvolvimento da cultura
humana, o uso de produtos naturais teve significado mágico-religioso
e diferentes pontos de vista sobre os conceitos de saúde e doença
existentes em cada cultura. Obviamente, essa abordagem era
contrária ao novo modus vivendi das sociedades ocidentais
industrializadas, nas quais as drogas provenientes de recursos
naturais eram consideradas uma opção para pessoas de baixa
escolaridade ou baixa renda ou simplesmente uma superstição
religiosa sem valor farmacológico.
Mundial da Saúde (OMS), 11% são exclusivamente de origem
vegetal e um número significativo são medicamentos sintéticos
obtidos a partir de precursores naturais. Exemplos de drogas
importantes obtidas de plantas são a digoxina de Digitalis spp.,
quinina e quinidina de Cinchona spp., vincristina e vinblastina de
Catharanthus roseus, atropina de Atropa belladona e morfina e
codeína de Papaver somniferum. Estima-se que 60% dos
medicamentos antitumorais e anti-infecciosos já existentes no
mercado ou em ensaios clínicos sejam de origem natural (Yue-Zhong
Shu, 1998). A grande maioria destes ainda não pode ser sintetizada
economicamente e ainda é obtida de plantas silvestres ou cultivadas.
Compostos naturais podem ser compostos líderes, permitindo o
desenho e planejamento racional de novos fármacos, o
desenvolvimento de sínteses biomiméticas e a descoberta de novas
propriedades terapêuticas ainda não atribuídas a compostos
conhecidos (Hamburger e Hostettmann, 1991). Além disso,
compostos como muscarina, fisostigmina, canabinóides, ioimbina,
forscolina, colchicina e ésteres de forbol, todos obtidos de plantas,
são importantes ferramentas utilizadas em estudos farmacológicos,
fisiológicos e bioquímicos (Williamson et al., 1996).

Porém, mesmo se considerarmos apenas o impacto da descoberta
da penicilina, obtida a partir de microrganismos, no desenvolvimento
da terapia anti-infecciosa, a importância dos produtos naturais é
claramente enorme. Cerca de 25% dos medicamentos prescritos em
todo o mundo vêm de plantas, sendo 121 desses compostos ativos
em uso atual. dos 252
Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente em terapias
alternativas e no uso terapêutico de produtos naturais, especialmente
derivados de plantas (Goldfrank et al., 1982; Vulto e Smet, 1988;
Mentz e Schenkel, 1989). Este interesse pelos medicamentos de
origem vegetal deve-se a várias razões, nomeadamente, a medicina
convencional pode ser ineficaz (ex.

0041-0101/00/$ - ver matéria inicial 2000 Elsevier Science Ltd. Todos os direitos reservados.
PII: S0041-0101(00)00154-9
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efeitos colaterais e terapia ineficaz), o uso abusivo e/ou incorreto de
drogas sintéticas resulta em efeitos colaterais e outros problemas, uma
grande porcentagem da população mundial não tem acesso ao
tratamento farmacológico convencional, e a medicina popular e a
consciência ecológica sugerem que o “natural” produtos são inofensivos.
No entanto, o uso dessas substâncias nem sempre é autorizado pelas
autoridades legais que tratam dos procedimentos de eficácia e
segurança, e muitos trabalhos publicados apontam a falta de qualidade
na produção, comercialização e prescrição de fitoterápicos.
Estima-se que, em 1997, o mercado mundial de fitoterápicos
isentos de prescrição foi de US$ 10 bilhões, com crescimento anual de
6,5% (Soldati, 1997). A OMS considera a fitoterapia em seus programas
de saúde e sugere procedimentos básicos para a validação de
medicamentos de origem vegetal em países em desenvolvimento (Vulto
e Smet, 1998; OMS, 1991). Os países orientais, como China e Índia,
possuem uma indústria de fitoterápicos bem estabelecida e os países
da América Latina vêm investindo em programas de pesquisa em
plantas medicinais e na padronização e regulamentação de fitoterápicos,
a exemplo de países europeus, como a França e Alemanha. Na
Alemanha, 50% dos fitoterápicos são vendidos mediante receita
médica, sendo o custo reembolsado pelo seguro de saúde (Gruenwald,
1997). Na América do Norte, onde os fitoterápicos são vendidos como
“alimentos saudáveis”
(Brevoort, 1997; Calixto, 2000), consumidores e profissionais têm
lutado para mudar isso reunindo informações sobre a eficácia e
segurança desses produtos, e novas diretrizes para seu registro agora
fazem parte da política do FDA (Israelsen, 1997). Em 1997, o mercado
norte-americano de produtos de origem vegetal atingiu US$ 2 bilhões
(Brevoort, 1997).
Assim, o contexto social moderno e a visão econômica dos serviços
de saúde, as necessidades do mercado farmacêutico e o reconhecimento
de que a pesquisa com plantas medicinais utilizadas na medicina
popular representa uma abordagem adequada para o desenvolvimento
de novos medicamentos (Elisabetsky, 1987a; Calixto, 1996 ) levaram a
um aumento no número de publicações nesse campo, e instituições
privadas e governamentais agora apoiam financeiramente programas
de pesquisa em todo o mundo.
O NCI (National Cancer Institute, EUA) testou mais de 50.000
amostras de plantas para atividade anti-HIV e 33.000 amostras para
atividade antitumoral. Em 1993, foi lançado o Programa Internacional
de Cooperação para a Biodiversidade (IPCB) com o objetivo de
promover produtos naturais na América Latina e na África, unindo
universidades, indústrias e governos em um programa multidisciplinar
para o desenvolvimento sustentado e preservação do meio ambiente
( Rouhi, 1997). Grandes empresas farmacêuticas, como Merck, CIBA,
Glaxo, Boehringer e Syntex, agora possuem departamentos específicos
dedicados ao estudo de novos medicamentos de fontes naturais (Reid
et al., 1993).
No entanto, o potencial de uso de plantas superiores como fonte de
novos fármacos ainda é pouco explorado. Das 250.000 a 500.000
espécies de plantas estimadas, apenas uma pequena porcentagem
tem sido investigado fitoquimicamente e mesmo uma porcentagem
menor foi devidamente estudada em termos de suas propriedades
farmacológicas; na maioria dos casos, apenas triagem farmacológica
ou estudos preliminares foram realizados. Estima-se que 5.000
espécies tenham sido estudadas para uso médico (Payne et al., 1991).
Entre os anos de 1957 e 1981, o NCI rastreou cerca de 20.000 espécies
de plantas da América Latina e da Ásia para atividade antitumoral, mas
mesmo estas não foram rastreadas para outras atividades
farmacológicas (Hamburger e Hostettman, 1991).
2. Áreas de conhecimento
A pesquisa e o desenvolvimento de materiais terapêuticos de origem
vegetal é uma tarefa difícil e cara (Borris, 1996; Turner, 1996; Willianson
et al., 1996). Cada novo medicamento requer um investimento em
torno de US$ 100-360 milhões e um mínimo de 10 anos de trabalho,
com apenas 1 em 10.000 compostos testados sendo considerados
promissores e apenas 1 em 4 destes sendo aprovados como um novo
medicamento. Até 1992, o NCI havia encontrado apenas 3 extratos de
plantas ativos contra o HIV em 50.000 testados, e apenas 3 de 33.000
extratos de plantas testados apresentaram atividade antitumoral
(Williamson et al., 1996). Considerações quantitativas sobre o
rendimento médio de compostos ativos e a quantidade de matéria-
prima vegetal necessária para a descoberta, desenvolvimento e
lançamento de uma nova droga no mercado foram apresentadas por
McChesney (1995): 50 kg de matéria-prima são necessários para
fornecer 500 mg de composto puro para bioensaios, toxicologia e
avaliação “in vivo”; estudos pré-clínicos e clínicos completos podem
exigir 2 kg de compostos puros obtidos a partir de 200 toneladas de
matéria-prima.
O processo é multidisciplinar (De Pasquale, 1984; Verpoorte, 1989).
As ciências básicas envolvidas são a botânica, a química e a
farmacologia, incluindo a toxicologia. Qualquer pesquisa sobre
compostos naturais ativos farmacológicos depende da integração
dessas ciências. A forma como são integrados e o grau de integração
dependem dos objetivos do estudo. Em qualquer caso, uma determinada
disciplina não deve ser vista como secundária em relação a outra;
muito pelo contrário, pois cada etapa deve ser realizada considerando
o embasamento teórico e técnico de cada uma das ciências envolvidas,
caso contrário os resultados podem não ser robustos o suficiente e
podem levar à quebra do
processo.
Outras áreas do conhecimento também podem estar envolvidas se
for levado em conta o longo caminho que vai da planta à medicina.
Antropologia, agronomia, biotecnologia e química orgânica podem
desempenhar papéis muito importantes. Além disso, a tecnologia
farmacêutica é fundamental para o desenvolvimento de qualquer
fármaco, inclusive os de origem vegetal (Petrovick et al., 1997;
Sharapin, 1997).
Em relação aos medicamentos de origem vegetal, é importante ter
em mente algumas distinções conceituais. As plantas podem ser
utilizadas como recursos terapêuticos de diversas formas. Eles
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podem ser utilizadas como chás de ervas ou outros remédios
caseiros, quando consideradas como plantas medicinais. Podem ser
utilizados como extratos brutos ou “frações enriquecidas padrão” em
preparações farmacêuticas, como tinturas, extratos fluidos, pós,
comprimidos e cápsulas, quando considerados fitofármacos ou
fitoterápicos.
Finalmente, as plantas podem ser submetidas a sucessivos
procedimentos de extração e purificação para isolar os compostos
de interesse, que podem ser ativos e usados diretamente como uma
droga, exemplos são quinina, digoxina e ergotamina, ou podem ser
usados como precursores (por exemplo, diosgenina) em processos
hemi-sintéticos ou como modelos para síntese total, com atividade
farmacológica bem definida ou estudos de relação estrutura-atividade
determinando um protótipo de droga (por exemplo, morfina).
De acordo com a OPS (Arias, 1999), uma planta medicinal é (1)
qualquer planta utilizada para aliviar, prevenir ou curar uma doença
ou para alterar processos fisiológicos e patológicos, ou (2) qualquer
planta empregada como fonte de drogas ou seus precursores. Uma
preparação fitofarmacêutica ou fitoterápico é qualquer medicamento
manufaturado obtido exclusivamente de plantas (partes aéreas e
não aéreas, sucos, resinas e óleos), seja no estado bruto ou na
forma de formulação farmacêutica. Um medicamento é um produto
preparado de acordo com procedimentos legais e técnicos que é
utilizado para o diagnóstico, prevenção e tratamento de doenças e
foi cientificamente caracterizado quanto à sua eficácia, segurança e
qualidade (OMS, 1992). Um fármaco é um composto
farmacologicamente ativo, que é um componente de um
medicamento, independentemente de sua origem natural,
biotecnológica ou sintética.
3. Selecionando uma planta
A abordagem para o desenvolvimento de medicamentos a partir
de recursos vegetais depende do objetivo. Diferentes estratégias
resultarão em um fitoterápico ou em um composto ativo isolado.
No entanto, além dessa consideração, a seleção de uma planta
adequada para um estudo farmacológico é uma etapa muito
importante e decisiva. Existem várias maneiras pelas quais isso
pode ser feito, incluindo uso tradicional, conteúdo químico, toxicidade,
seleção aleatória ou uma combinação de vários critérios (Ferry e
Baltassat-Millet, 1977; Soejarto, 1996; Williamson et al., 1996).
A estratégia mais comum é a observação criteriosa do uso dos
recursos naturais na medicina popular em diferentes
culturas; isso é conhecido como etnobotânica ou etnofarmacologia.
Informações sobre como a planta é usada por um grupo étnico são
extremamente importantes. O procedimento de preparação pode
dar uma indicação do melhor método de extração. A formulação
usado fornecerá informações sobre atividade farmacológica, ingestão
oral versus não oral e as doses a serem testadas. No entanto, certas
considerações devem ser levadas em conta quando se escolhe a
abordagem etnofarmacológica de seleção de plantas. Por exemplo,
cada grupo étnico tem sua
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próprios conceitos de saúde ou doença, bem como diferentes
sistemas de saúde (Elisabetsky e Posey, 1986). Os sinais e sintomas
devem ser traduzidos, interpretados e relacionados com os conceitos
biomédicos ocidentais, permitindo assim um estudo centrado numa
determinada propriedade terapêutica.
A seleção baseada na composição química utiliza informações
filogenéticas ou quimiotaxonômicas na busca, principalmente em
determinados gêneros e famílias, de compostos de uma classe
química definida com atividade farmacológica conhecida (Gottlieb e
Kaplan, 1993; Souza Brito, 1996).
A busca por fármacos potentes altamente específicos para uso
terapêutico e, mais precisamente, como ferramenta de investigação
em pesquisas biológicas tem sido bastante produtiva em plantas
tóxicas. Vários compostos importantes agora usados em pesquisa
vieram de plantas tóxicas e vários exemplos foram mencionados
anteriormente (Williamson et al., 1996). A observação do ambiente
da planta levou ao isolamento de compostos ativos, principalmente
drogas antibacterianas e anti-insetos (Harmburger e Hostettman,
1991). Outro método de seleção de uma planta é que o investigador
decide sobre uma atividade farmacológica bem definida e realiza
uma busca aleatória, resultando em espécies ativas a serem
consideradas para estudos posteriores. A busca por drogas
antitumorais é um bom exemplo do uso dessa estratégia.
Finalmente, é possível, e muitas vezes desejável e inevitável,
utilizar uma combinação de vários critérios. Além disso, além da
estratégia escolhida, a pesquisa em bancos de dados e na literatura
científica é fundamental para encontrar compostos ativos e/ou
tóxicos já identificados, podendo também ser utilizada como critério
de escolha de plantas, por exemplo, se o objetivo for encontrar um
nova fonte.
No entanto, a escolha de um material biológico a ser rastreado
para princípios ativos e o posterior desenvolvimento de um fármaco
deve levar em conta que a exploração dos recursos naturais deve
atender às necessidades globais e regionais de novos fármacos
eficientes e seguros, preservando a diversidade natural e o ambiente.
A atual situação de exploração da vegetação mundial pode levar à
extinção de algumas espécies, o que significa não só a perda de
compostos químicos interessantes como potenciais fármacos, mas
também a perda de genes, que poderiam ser utilizados no
melhoramento vegetal ou na biossíntese de novos compostos. É,
portanto, crucial, tanto para o desenvolvimento de áreas com flora
rica, como a Ásia e a América Latina, quanto para a indústria
farmacêutica, proteger e promover o aproveitamento racional da
biodiversidade como fonte de compostos químicos com atividade
biológica direta ou pode ser usado para o planejamento racional de
novas drogas. Seguindo esse princípio, surge uma nova compreensão
do desenvolvimento sustentado, que envolve a preservação do meio
ambiente e a busca por novos medicamentos, principalmente nos
países em desenvolvimento que, por coincidência, possuem os
maiores recursos naturais do planeta (Soejarto, 1996; Brito e Nunes ,
1997; Rouhi, 1997). O uso racional desses recursos deve ser
baseado na quantidade disponível, na facilidade de acesso, na
possibilidade de preservação e replantio e no estabelecimento de
prioridades em relação a uma atividade farmacológica desejável.
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Se possível, deve-se considerar o uso de plantas cultivadas, que
permitem a produção de material homogêneo, garantindo assim a
homogeneidade química, e o uso de plantas provenientes de projetos
de melhoramento genético, que preservam espécies ameaçadas de
extinção (Labadie, 1986).
A busca por drogas ativas contra tumores, vírus e doenças
cardiovasculares e tropicais é uma prioridade. Os maiores campos
de pesquisa, conforme definido pelo número de publicações
descrevendo compostos derivados de plantas bioativas nos últimos
anos, são drogas antitumorais, antibióticos, drogas ativas contra
doenças tropicais, drogas anticoncepcionais, drogas antiinflamatórias,
imunomoduladores, protetores e drogas para uso psiquiátrico
(Hamburger e Hostettman, 1991).
O taxol é um exemplo da importância dos produtos naturais e da
complexidade e necessidade de encontrar rotas alternativas para
sua obtenção. É o diterpeno derivado de um produto natural mais
importante com atividade antitumoral encontrado nos últimos anos.
Taxol é isolado de Taxus (T. brevifolia e T. bacata). No entanto, o
maior obstáculo para seu uso clínico é a obtenção do material.
Para produzir 2,5 kg de taxol, são necessárias 27.000 toneladas de
casca de T. brevifolia e 12.000 árvores devem ser cortadas. Devido
à alta demanda, esta espécie de Taxus logo será extinta se nenhuma
fonte alternativa de taxol puder ser encontrada.
desenvolvido. Uma alternativa economicamente viável e tecnicamente
realista é a sua síntese parcial, em rendimento considerável, a partir
de um análogo encontrado em outras espécies de Taxus, bem como
a produção de outros análogos hemi-sintéticos (Hamburger e
Hostettman, 1991; Wall e Wani, 1996 ).
4. Preparação do material vegetal e isolamento dos compostos
ativos
Uma vez escolhida a planta, o próximo passo é sua coleta e
identificação botânica, devendo então ser submetida a um processo
de estabilização. É importante que o recolhimento de plantas envolva
um botânico profissional capaz de identificar corretamente as
espécies e preparar parte do material para preservação em herbário
de forma a ter um material de referência (“espécime comprovante”).
De preferência, o local e a data da coleta devem ser registrados e
as informações retidas para posterior coleta, se necessário. A
estabilização geralmente se dá pela secagem do material à
temperatura ambiente em local sombreado, mas também pode ser
realizada em estufa com fluxo de ar e temperatura controlados.
Quando a estabilidade dos compostos é desconhecida ou se sabe
que são instáveis, a planta fresca deve ser submetida a um processo
de estabilização que consiste em congelamento, liofilização, uso de
vapor de álcool, etc. (Williamson et al., 1996).
O material vegetal seco ou estabilizado deve então ser pulverizado
e submetido a um processo de extração adequado.
Quando a natureza química dos compostos envolvidos é
conhecidos (mais uma vez, as informações quimiotaxônimas e a
consulta ao banco de dados são cruciais), os métodos de extração
devem ser direcionados para a obtenção desses compostos com o
maior rendimento e pureza possível. Quando a composição química
é desconhecida, o procedimento de extração pode ser baseado em
como a planta é utilizada na medicina popular, ou podem ser
realizadas várias extrações com solventes de polaridade crescente
(Williamson et al., 1996).
Para obter compostos ativos isolados, os extratos vegetais são
primeiro analisados qualitativamente por cromatografia em camada
delgada (TLC) e/ou outros métodos cromatográficos e selecionados
para determinar a atividade biológica ou para obter uma avaliação
geral das atividades biológicas. Para purificação e isolamento, os
extratos vegetais ativos são fracionados sequencialmente (Verpoorte,
1989), sendo cada fração e/ou composto puro submetido a bioensaio
e avaliação de toxicidade em animais (Fig. 1). Essa estratégia é
chamada de fracionamento guiado por bioatividade. Os bioensaios
podem ser realizados utilizando microrganismos, moluscos, insetos,
sistemas celulares (enzimas, receptores, etc), cultura de células
(animais e humanas), órgãos isolados ou in vivo (mamíferos,
anfíbios, aves, etc).
(Hamburger e Hostettman, 1991; Souza Brito, 1996).
Todos esses métodos apresentam vantagens e desvantagens e o
método adequado deve ser criteriosamente selecionado em cada
etapa de qualquer estudo biológico que vise o desenvolvimento de
um fármaco ou o entendimento da base biológica de uma
determinada patologia ou mesmo a descoberta do mecanismo de
ação de drogas já conhecidas.
Em geral, um extrato vegetal contém baixas concentrações de
compostos ativos e um grande número de compostos promissores,
exigindo o uso de bioensaios sensíveis adequados para a grande
variedade química e pequenas quantidades das amostras testadas.
Os testes devem ser simples, reprodutíveis, rápidos e baratos (Souza
Brito, 1996; Brito e Nunes, 1997).
Além disso, novas técnicas que possam atender diferentes
necessidades e se adequar ao estudo farmacológico clássico de
compostos naturais devem ser buscadas. Existe também a
necessidade de aprimoramento e estabelecimento de modelos
experimentais ainda pouco utilizados na avaliação de produtos
naturais.
Após a verificação da pureza de um composto ativo isolado, a
estrutura é determinada por métodos espectroscópicos (UV, IV,
espectro de massa ou RMN) (Verpoorte, 1989). Uma vez definida a
estrutura química, pode-se considerar a síntese total ou parcial e a
preparação de derivados e/ou análogos, bem como a modulação da
atividade biológica e a definição da relação estrutura-atividade. Após
a conclusão de todas essas etapas, é necessário isolamento em
larga escala (pode ser necessário coletar a planta novamente) ou
síntese parcial ou total para avaliação farmacológica em ensaios pré-
clínicos, clínicos e toxicológicos visando o uso terapêutico futuro
(Hamburger and Hostett man, 1991; Borris, 1996). Como mencionado
acima, o resultado final dessa estratégia, o medicamento, é caro.
Entretanto, o estudo de plantas medicinais também permite sua
utilização “in natura” e/ou em formulações farmacêuticas obtidas
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Fig. 1. Métodos de obtenção de substâncias ativas a partir de plantas.
deles, chamados fitoterápicos ou fitoterápicos. Esta abordagem
também requer estudos de eficácia e toxicidade, mas estes são
menos demorados, pois as etapas de fracionamento, purificação
e bioensaio basicamente não são necessárias ou são muito
menos complexas (Fig. 2) (Elisabetsky, 1987b).
A Divisão de Medicina Tradicional da OMS
reconhece que o uso secular de certas plantas como recursos
terapêuticos deve ser levado em conta como prova de sua
eficácia (Gilbert et al., 1997). No entanto, a aceitação total de
medicamentos derivados de plantas e fitoterapia na medicina
científica e nos sistemas de saúde ocidentais só pode ocorrer
se esses produtos atenderem aos mesmos critérios de eficácia,
segurança e controle de qualidade dos produtos sintéticos
(Cáceres e Giron, 1997; Wagner, 1997). Além disso, o
conhecimento dos principais compostos vegetais
farmacologicamente ativos é um requisito essencial para a
padronização e análise de formulações. Na última década,
esforços consideráveis, por exemplo, o Programa Ibero-
Americano, CYTED, ESCOP (Cooperativa Científica Européia
de Fitoterapia) e a Comissão E (um comitê independente de
fitoterápicos do Instituto Federal Alemão de Medicamentos e
Dispositivos Médicos), foram feitos em tentando obter
comprovação clínica de eficácia, padronizar procedimentos para
obtenção de fitoterápicos e definir composição química para
substituir produtos brutos por formulações farmacológicas
modernas. No entanto, há um longo caminho a percorrer! A falta
de conhecimento da composição química, distribuição geográfica
e impacto ambiental na biodiversidade química e na variabilidade
vegetal dificulta a obtenção de uma qualidade consistente. Além
disso, o conhecimento do efeito de métodos de produção e
compostos adjuvantes nas propriedades farmacológicas de
produtos derivados de plantas medicinais ainda é um grande
campo de pesquisa (Petrovick, 1997; Petrovick et al., 1997).
Por outro lado, o fracionamento guiado por bioatividade,
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essenciais ao tentar isolar uma substância ativa, podem excluir
plantas ou compostos com atividades farmacológicas relevantes.
Isso pode ocorrer quando o efeito não é causado por um único
composto, mas por uma combinação, como resultado de
sinergismo farmacodinâmico ou influências farmacocinéticas.
Um bom exemplo disso é o Panax ginseng , no qual a planta
inteira ou suas frações de saponina são mais ativas do que os
compostos isolados (Hamburger e Hostettman, 1991).
Além disso, quando apenas uma atividade é considerada nas
triagens farmacológicas, não é possível detectar outras
atividades potencialmente úteis. Catharanthus roseus foi
inicialmente estudado por sua atividade antidiabética descrita
na medicina popular, mas também contém um poderoso
composto antitumoral, atualmente em uso clínico (Williamson et
al., 1996). Ginkgolides são outro exemplo das dificuldades
encontradas na determinação de um composto ativo (Hamburger
e Hostettman, 1991). Ginkgo biloba tem sido usado há séculos
na medicina chinesa para tratar asma e tosse.
A eficácia clínica do extrato de Ginkgo biloba foi, durante muitos
anos, atribuída aos seus compostos fenólicos (flavonoides e
biflavonoides). As primeiras formulações farmacêuticas de
extratos de Ginkgo foram comercializadas em 1960, mas,
apenas alguns anos atrás, descobriu-se que o “extrato
padronizado” inibe a agregação plaquetária induzida pelo fator
de agregação plaquetária (PAF). Os compostos responsáveis
por esse efeito foram posteriormente isolados e identificados
como gingkolides A, B, C e M. Curiosamente, esses compostos
já eram conhecidos, tendo seu isolamento sido descrito em 1932 e sua estrutu
determinados em 1967, mas foram considerados sem atividade.
O baixo rendimento do material, as características físico-
químicas do composto final e os problemas subsequentes,
como a solubilização de extratos e frações em solventes
compatíveis com o sistema animal, são dificuldades que devem
ser resolvidas na avaliação farmacológica de
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Fig. 2. Métodos de validação farmacológica do uso popular de plantas medicinais.
Produtos naturais. Esses problemas, de fato, podem invalidar todo
o estudo por causa de resultados falsos negativos, interferência de
compostos com atividade inespecífica ou citotóxica, má absorção
por barreiras biológicas naturais e baixa biodisponibilidade dos
produtos.
A limitação na quantidade de material que pode ser obtido foi
gradualmente superada pelo uso de métodos modernos de extração,
purificação e isolamento, e pelo desenvolvimento de bioensaios
altamente específicos e sensíveis. Substâncias auxiliares, como
álcool, Tween 80, NaHCO3, carboximetilcelulose, ácido cítrico,
DMSO, propilenoglicol, polietilenoglicol e preparações de derivados
de sal, são usadas atualmente para dissolver materiais extraídos e
isolar compostos. Há uma necessidade urgente de desenvolvimento
e aprimoramento de tecnologias para extração e preparação de
“frações enriquecidas” de solubilidade adequada em fluidos biológicos.
Em suma, a pesquisa em plantas medicinais e a busca por
medicamentos derivados de plantas requerem uma abordagem
multidisciplinar com projetos integrados, suporte financeiro e técnico
e uma estratégia cuidadosamente planejada. Os objetivos devem
considerar as demandas em termos de saúde pública, preservação
da Biodiversidade e a qualificação técnica de cada laboratório ou
grupo de pesquisa envolvido. Finalmente, os avanços da tecnologia
e do conhecimento dos produtos naturais devem ser vistos não
apenas na perspectiva do desenvolvimento de medicamentos, mas
também como uma ferramenta especial para a compreensão do
fenômeno biológico, a fim de contribuir para o bem-estar da
humanidade.
5. Quando remédios fitoterápicos se tornam venenos:
acidentes tóxicos com plantas
Conforme já discutido, os fitoterápicos são comercializados
livremente e, em países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento,
o uso de plantas medicinais é amplamente aceito. Isso pode resultar
em acidentes tóxicos resultantes do uso de plantas como alimento
ou para terapia ou ingestão acidental por crianças ou animais. A
toxicidade pode decorrer de doses muito concentradas ou do estado
de conservação das plantas e da forma de uso.
Dentre os vários tipos de casos registrados, é possível destacar
(Pereira, 1992; Gilbert et al., 1997; Simões et al., 1998; Schenkel et
al., 2000):
Acidentes por erros de identificação botânica: É comum o uso de
uma planta identificada erroneamente, assim como a substituição
de plantas diferentes para a mesma indicação.
No Brasil, principalmente nas regiões Norte e Nordeste,
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É comum o uso de certas plantas (cascas, raízes ou sementes)
para preparar infusões usadas como substitutos do café (Coffea
arabica), alguns exemplos comuns são o chá feito de “cha-de-
bugre” ou “café-do-diabo” ( Casearia sylvestris), “café-do-
mato” (Cordia coffeoides), “café-dos-nave gigantes” (Mucuna
pluricostato) e “fedegoso” (Cassia occidentalis). Por causa disso,
a intoxicação ocorre como resultado da identificação incorreta.
Um número de mortes
têm ocorrido, principalmente no sul do Pará, devido ao uso da
casca de Hura crepitans (Euphorbiaceae), também conhecida
como “açacu”, outro substituto do café; esta planta contém uma
lectina tóxica, assim como outras plantas como a mamona (Ricinus
communis) e o jequiriti (Abrus precatorius). Outro exemplo da
medicina popular brasileira é o uso da planta quebra-pedra como
diurético e no tratamento de cálculos biliares. A planta correta é
Phyllanthus nirurii, comumente confundida com espécies do
gênero Euphorbia , potencialmente tóxicas.
Intoxicação por remédios populares: Os remédios populares,
feitos sem autorização legal e vendidos por fitoterapeutas ou
mesmo prescritos por líderes religiosos para uso em rituais,
muitas vezes resultaram em sintomas tóxicos imediatamente
após a ingestão ou posteriormente. No Brasil, entre muitos
exemplos, é muito comum o uso do Symphytum officinalis
(“confrei”) como panacéia e da Aloe spp (“babosa”) e da Euphorbia
tirucalli (“aveloz”) para o tratamento do câncer. Devido ao seu
alto teor de alcalóides pirrolizidínicos potencialmente hepatotóxicos,
o confrei (“confrei”) é agora legalmente proibido para uso interno
(Portaria 10/SVS, 30.01.1992). Outras plantas com alto teor de
alcaloides pirrolizidínicos são Senecio brasi liensis e Lantana
camara, esta última também sendo legalmente proibida para uso
interno em vários estados (“Resolução ESESA — PR, 03.10.1992).
Atualmente, não há relatos de toxicidade do gel mucilaginoso
obtido da “babosa”; no entanto, dados consistentes sobre sua
eficácia no tratamento do câncer não estão disponíveis e a
presença de glicosídeos de hidroxiantraceno torna a “babosa”
potencialmente tóxica, sendo um de seus efeitos tóxicos a diarreia
grave. O látex de “aveloz” é rico em ésteres de forbol. Vários
estudos confirmaram o tumor
promovendo a atividade do forbol, e foi demonstrada uma
correlação com linfoma de Burkitt e carcinoma nasofaríngeo e a
ocorrência de E. tirucalli em regiões da África e China (Osato et
al., 1987). Além disso, os usuários relatam forte irritação esofágica
(Catalunha e Rates, 1999) devido a um efeito irritante e
inflamatório do látex, que é usado como veneno nas pontas das
flechas na África.
Acidentes com plantas cardiotônicas: Plantas com alto teor de
glicosídeos cardíacos, como Nerium oleander (“espirradeira”),
Thevetia peruviana (“chape´u-de Napoleão”), Gomphocarpus
fruticosos e Calotropis procera, são utilizadas como plantas
decorativas e têm causado uma série de acidentes domésticos
envolvendo crianças e animais.
609
5.1. Plantas que interferem na terapia
farmacológica convencional
1. Plantas contendo derivados cumarínicos: Esses compostos
podem causar acidentes hemorrágicos devido ao seu uso crônico
ou efeitos sinérgicos com anticoagulantes orais, como o dicumarol
e as cumarinas sódicas.
Entre as plantas ricas em cumarina amplamente utilizadas na
medicina popular como fitoterápicos e para realçar o sabor estão
Mykania spp (“guaco”), Melilotus officinalis (“trevo-doce
amarelo”) and Dypterix odorata (“fava-tonka”).
2. Plantas com alto teor de tiramina: A tiramina é uma feniletilamina
encontrada em produtos de levedura, como queijo e vinho, que
pode ser responsável por acidentes hipertensivos em pacientes
tratados com inibidores da monoamina oxidase. Cogumelos e
plantas superiores, como Portulacca spp (“onze-horas”),
Phoradendron spp e Psittacanthus spp (“erva-de-passarinho”),
também são potencialmente perigosos.
3. Plantas contendo compostos estrogênicos: Gingseng (Panax
spp), usado mundialmente como uma panacéia, pode ter
importantes efeitos estrogênicos e seu uso em combinação com
drogas esteróides não é recomendado. Isso também se aplica a
plantas como “inhame” (Dioscorea spp).
4. Plantas que causam irritação e problemas alérgicos: As reações
alérgicas causadas pelo contato com plantas via pólen, secreções
ou substâncias voláteis não são incomuns. O
a literatura popular relata muitas plantas que causam irritação;
estas incluem todas as espécies de famílias como Urticaceae
(Urtica urens) (“urtigas, cansacoes e mucuna˜es”), Euphor
biaceae (Croton spp., Jatroppa spp., Cnidoscolus spp.) e
Leguminoseae (Mucuna pruriens) . Lactonas sesquiterpênicas,
encontradas em Asteraceae, causam irritação, e plantas
consideradas inofensivas, como camomila (Matricharia recutita)
e “arnica” (Arnica montana), podem causar dermatite. Reações
alérgicas, causadas pelas raízes de Pfaffia spp, são observadas
em trabalhadores das indústrias de fitoterápicos, que utilizam
essa planta como substituto de Panax spp (Subiza et al., 1991).
5. Plantas contendo compostos fotossensíveis: Entre os compostos
fotossensíveis bastante estudados estão os furocou marins,
presentes em plantas utilizadas na medicina popular e na
alimentação. Derivados furocumarínicos são encontrados em
Psoralea corylifolia, Conilla glauca (Leguminoseae), Ficus carica
e Brosimum gaudichandii (Moraceae) e em várias espécies de
Citrus (Rutaceae). A “mamacadela”
(Brosimum gaudichandii), encontrada no Brasil, é utilizada para
o tratamento do vitiligo. Em 1984, informações divulgadas por
leigos foram responsáveis por vários acidentes graves e mortes
no Brasil devido ao uso de
“cha-de-figo” (Fucus carica) como curtidor. Outra planta que
contém compostos fotossensíveis é o Hypericum perforatum
(Gutifereae), utilizada na fitoterapia como antidepressivo, sendo
possível que outras plantas do mesmo gênero tenham
propriedades fotossensíveis semelhantes devido à presença de
hipericina e análogos.
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610 SMK Rates / Toxicon 39 (2001) 603–613
Entre outras plantas tóxicas, podemos citar o “comigo
ninguém-pode” (Difenbachia spp), que é utilizada como planta
decorativa e na superstição religiosa afro-brasileira e tem sido
responsável por vários acidentes tóxicos, principalmente
envolvendo crianças, por causa de presença de ráfides de
oxalato de cálcio. Outras incluem a arruda (Ruta grave olens),
popularmente conhecida por causar aborto, e plantas dos
gêneros Atropa, Brugmansia, Datura e o decorativo Hyosciamus,
que são cultivadas para produzir alcaloides tropânicos. Também
são utilizados na medicina popular contra a asma, mas
apresentam efeitos tóxicos devido ao seu conteúdo de
iiosciamina, escopolamina e atropina, responsáveis por
intoxicações acidentais ou voluntárias e causadoras de
alucinações atropínicas. Outras plantas que causam efeitos
tóxicos no SNC incluem Chenopodium ambrosiodes, Artemisia
absinthium e Equisetum spp. Um exemplo bem conhecido e
muito interessante é a simbiose entre plantas do gênero Bacharis
(Asteraceae) e fungos, como o Mycothecium verru caria, que
produzem micotoxinas. Plantas do gênero Bacharis (Asteraceae)
são popularmente utilizadas como protetoras renais e diuréticas,
bem como na indústria de fitoterápicos na América do Sul.
6. Pesquisa, uso e comercialização de produtos medicinais
naturais no Brasil
No Brasil, as plantas medicinais são amplamente utilizadas
tanto no meio rural quanto no urbano. A maioria é utilizada de
acordo com a tradição popular desenvolvida pelos nativos ou
trazida para o país por europeus, africanos e asiáticos. As
plantas são utilizadas em formulações de remédios caseiros,
como chás, decoctos e outras tinturas, xaropes e pós, ou, em
consequência do atual desenvolvimento da indústria farmacêutica
nacional, menos frequentemente em cápsulas e comprimidos
(Mentz e Schenkel, 1989 ; Matos, 1997). A lista de plantas
empregadas pela indústria fitofarmacêutica contém
aproximadamente 90 espécies. Considerando as perspectivas
culturais e econômicas, a fitoterapia desempenha um papel
importante e seu uso é recomendado pelo serviço nacional de
saúde oficial (“Portaria 08/CIPLAN, 1988”).
Obviamente, o uso oficial desses recursos terapêuticos no
serviço nacional de saúde requer mais do que conhecimento
popular. Considerando que a flora brasileira é riquíssima,
representando 22% das espécies vegetais superiores do planeta,
(Elisabetsky e Costa-Campos, 1996), são necessários sólidos
conhecimentos científicos para a transformação de plantas
medicinais em medicamentos industrializados. No entanto,
problemas sociais, culturais e econômicos, falta de estratégias
bem planejadas e integradas e acesso precário à informação
científica ainda devem ser enfrentados para que se possa utilizar os recursos disponíveis.
recursos capazes para o conceito moderno de uma droga. Em
termos de consumo de medicamentos, o Brasil é o quinto país
mais importante do mundo, mas a indústria farmacêutica nacional
não é desenvolvida e depende de recursos sintéticos externos e
tecnologia. De fato, a indústria farmacêutica nacional em
O Brasil é basicamente uma “indústria de transformação” (Korolk
ovas, 1989) e o mercado é controlado por empresas
estrangeiras. Na área de produtos naturais, talvez o exemplo
mais significativo seja a pilocarpina, produzida pela Merck a
partir de uma espécie de planta brasileira chamada Pillocarpus,
cuja exploração é barata em comparação com o lucro do
mercado, mesmo dentro do Brasil. Ao considerar essa
abordagem, a indústria farmacêutica tem uma oportunidade
inigualável de crescer nessa área no Brasil (Calixto, 1996). O
mercado de fitoterápicos fatura US$ 40 bilhões por ano (Calixto,
1996). No entanto, as empresas de fitoterápicos são constituídas
basicamente por pequenos negócios, que enfrentam grandes
dificuldades para se manterem funcionando. Os projetos de
pesquisa nessa área têm se desenvolvido basicamente em
laboratórios universitários, apoiados pela extinta Central de
Medicamentos (CEME) e outras instituições governamentais
envolvidas em pesquisa. Essa atividade é restrita a um pequeno
número de alunos de pós-graduação e seus orientadores que
utilizam a química e farmacologia de produtos naturais para
obtenção de grau acadêmico (Gottlieb e Borin, 1997) e, com
poucas exceções, não envolve nenhuma integração consistente
com indústria. Como resultado, muitas vezes a qualidade dos
produtos vendidos não atende aos padrões mínimos ou mesmo
atinge o nível das recomendações da OMS para produtos de
uso tradicional. Os problemas mais comuns são produtos
adulterados, substituição, falta de padrões de composição
química e falta de estudos científicos sobre propriedades
farmacológicas e uso terapêutico (Liberalli, 1944; Oliveira e
Akisue, 1973, Farias et al., 1985; Schenkel et al., 1986; Rates et
al., 1993).
Em 1995, a Secretaria de Vigilância Sanitária (SVS, MS)
considerou a situação crítica do mercado no Brasil e estabeleceu
um conjunto de regras para o registro de fitoterápicos (Portaria
nº 6 de 24.01.95, SVS –MS, Brasil, 1995a) e para o estudo da
toxicidade desses produtos (Portaria nº 116 de 08.08.96, SVS–
MS, Brasil, 1996). Recentemente, outro conjunto de regras,
levando em consideração o uso tradicional e o status regulatório
da OMS, ESCOP e Comissão E, foi publicado pela “Agência
Nacional de Vigilância Sanitária” (Portaria nº 17/00 de 25.02.200,
ANVS /MS, Brasil). Atendendo a essas sugestões, estará
garantida a competitividade de nossa indústria e haverá um
grande avanço no conhecimento da utilização de produtos
naturais como recursos terapêuticos. Para tanto, deve-se
estabelecer vínculos entre a indústria farmacêutica e o setor
acadêmico, pois as universidades estão atentas aos avanços
científicos nessa área, necessários para uma indústria, que
atualmente comercializa seus produtos em um mercado restrito
que pode ser ampliado para incluir o mercado externo (Calixto,
1996).
Isso é particularmente importante se considerarmos acordos
comerciais, como NAFTA, ALCA e MERCOSUL.
Por outro lado, a indústria, pressionada pelas atuais exigências
legais, está se organizando e constituiu vários grupos para
estudar e melhorar a qualidade de seus produtos fitoterápicos e
estabelecer cooperação acadêmica para submetê-los à
investigação científica. Esses
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SMK Rates / Toxicon 39 (2001) 603–613
grupos propuseram uma lista de plantas para inclusão na 4ª
edição da Farmacopéia Brasileira e a futura criação do
Formulário Nacional de Produtos Fitomedicinais (Sindusfarm,
SP, 1995; Comissão, 1995).
Já foram quatro edições do Brazilian Pharma
copoeia. A primeira, de 1929, continha 300 monografias sobre
plantas medicinais, enquanto a segunda, de 1959, e a terceira,
de 1977, continham, respectivamente, apenas 94 e 26. Nas
duas primeiras edições, os métodos de análise se restringiam a
descrever a identificação botânica básica, enquanto a terceira
edição continha métodos físico-químicos para análise, como
TLC, e procedimentos para medir compostos ativos, como
procedimentos gravimétricos e volumétricos e absorção de UV.
O segundo volume da quarta edição, publicado em 1997, contém
10 monografias revisadas com métodos de análise compatíveis
com a atual capacidade técnica dos laboratórios nacionais. A
atualização desta edição conterá métodos modernos de análise,
mantendo métodos adequados para pequenos laboratórios. As
plantas já mencionadas em edições anteriores serão mantidas,
desde que atendam às necessidades e exigências do mercado
e da saúde pública, como dados científicos adequados, que
possam garantir o controle de qualidade e a eficácia e segurança
do produto final (Henriques, 1997). .1 No entanto, infelizmente,
parece que essas novas perspectivas de comercialização e
regras governamentais não provocaram mudanças
significativas na qualidade dos fitoterápicos comercializados no
Brasil. Trabalhos recentes têm demonstrado que, globalmente,
a qualidade do produto se mantém ao nível das décadas
anteriores (Marques, 1996; Dias, 1997; Zuculotto, 1997; Zuculotto
et al., 1999). No entanto, há alguns sinais de dias melhores.
Como resultado do Projeto de Plantas Medicinais do CEME,
lançado em 1983, plantas nativas, como Maytenus ilicifolia e
Phyllanthus spp, são vistas como reais perspectivas para o
desenvolvimento de fitoterápicos seguros e eficazes pela
indústria nacional. Alguns convênios entre universidade e
indústria estão sendo fortalecidos com o apoio de agências ou
instituições gerenciadas pela indústria. Grupos de pesquisa
dedicados à farmacologia pré-clínica e à química de produtos
naturais já estão relativamente bem desenvolvidos em várias
regiões do país.
Recentemente, uma edição especial da “Revista Ciência e
Cultura da Associação Brasileira para o Progresso da Ciência”
(1997) sobre pesquisas com produtos naturais no Brasil foi
publicado. Os aspectos mais importantes deste campo foram
apresentados como contribuições originais, ao invés das
apresentações usuais. Entretanto, apesar do esforço dos
cientistas brasileiros, a maioria dos relatos restringe-se ao
isolamento e identificação de compostos químicos ou ao estudo
farmacológico preliminar de extratos brutos sem identificação
das substâncias químicas envolvidas. O habitual
1
Comunicação pessoal, Dr Henriques AT, Coordenador do
Subcomitê de Plantas Medicinais, Farmacopéia Brasileira, 1997.
611
a apresentação ainda é de resumos e comunicações curtas
durante congressos e simpósios, como o encontro anual da
Federação das Sociedades Brasileiras de Biologia Experimental
(FESBE) e o Simpósio Bienal de Plantas Medicinais (SBPM),
ambos estabelecida há mais de 10 anos. Informações do banco
de dados da Fundação Brasileira de Plantas Medicinais sobre
farmacologia de produtos naturais sugerem aumento no número
de espécies estudadas, com crescimento anual de 10% (Souza
Brito, 1996). O “SBMP 1996” (Souccar e Lapa, 1997) e o “SBMP
1998” continham cerca de 500 e 300 relatórios, respectivamente,
sobre atividade farmacológica.
No entanto, ainda é baixo o número de projetos envolvendo
colaboração entre mais de uma universidade ou instituto de
pesquisa ou mesmo projetos interdepartamentais (Elisabetsky e
Costa-Campos, 1996). As colaborações internacionais estão a
ser estabelecidas e têm aumentado, mas variam
consideravelmente de ano para ano (Elisabetsky e Costa-Campos, 1996).
Relatos de colaboração universidade-indústria ainda são raros.
Souza Brito (1996) parece ter razão ao apontar que não é
verdade que o avanço da investigação farmacológica de
produtos naturais é lento devido ao desinteresse por essa área.
O rápido crescimento da farmacologia de produtos naturais
requer mais do que o interesse dos pesquisadores e depende
de decisões políticas e institucionais. Governo, universidades e
indústrias farmacêuticas devem estabelecer acordos mútuos
sobre a importância e a possibilidade de desenvolver produtos
naturais como fonte de novos medicamentos. Esta será uma
tarefa muito difícil para o futuro!
Finalmente, a grande diversidade da flora brasileira tem sido
um grande problema e muitas pessoas se manifestaram contra
o abuso da floresta tropical por interesses internacionais.
Abordagens legais estão sendo estudadas para evitar a perda
de recursos e a extinção do germoplasma. Isto é particularmente
importante, dizem Gottlieb e Borin (1997), porque “qualquer
benefício social duradouro depende não só da exploração
adequada da nossa biodiversidade, mas também da forma como
ela é explorada, visando o desenvolvimento autossustentável, com preservaçã
Existe regulamentação específica para a captação de recursos
naturais para fins científicos (Decreto-Lei n.º 98930 de
15.01.1990). Recentemente foi aprovada a Lei Nacional de
Patentes (Decreto-Lei nº 9.279 de 14.05.1996), resultado de
intensa discussão no meio acadêmico.
No entanto, é muito cedo para avaliar o impacto dessa legislação
no comércio e no desenvolvimento de medicamentos a partir de
recursos naturais. Isso certamente aumentará o interesse das
multinacionais pelo país, mas os argumentos contrários à
proteção de patentes para recursos naturais em geral e
medicamentos em particular são prejudicados pelo medo das
consequências, como o aumento do preço dos medicamentos e
o colapso da da indústria farmacêutica nacional, o que acarretaria
desemprego e evasão de mercado, expropriação dos recursos
genéticos nacionais e aumento da dependência comercial e
tecnológica. Por outro lado, aspectos favoráveis, como a
preservação do conhecimento indígena,
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612 SMK Rates / Toxicon 39 (2001) 603–613
pode ser apontado. Questões como propriedade intelectual
também são cruciais. Em geral, a pesquisa étnico-farmacológica
deve envolver a colaboração de comunidades nativas. segredos
de antigas tradições são frequentemente relatados em reuniões
científicas, muitos estudos científicos são publicados e importantes
substâncias são desenvolvidas como resultado desses estudos,
enquanto a população nativa, que possui o conhecimento original
e precisa de melhores cuidados, não se beneficia.
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