Traduzido do Africâner para o Português - www.onlinedoctranslator.

com

Onew engl e j our na louremédio

as Sociedades Médicas de Massachusetts, New química em crianças produzida pelo antagonista do

Hampshire e Vermont, então o nome foi mudado de
volta para oJornal de Medicina da Nova Inglaterra.
As primeiras páginas doDiáriocontêm anedotas
de casos, novos tratamentos de doenças e
reimpressões de palestras e palestras proferidas por
eminentes médicos da Nova Inglaterra e da Europa,
bem como notícias de médicos da região e até
resumos meteorológicos locais e um longo tratado
em 1837 sobre o clima da Santa Cruz (agora St.
Croix).2Este arquivo inicial inclui a descrição clássica
de 1846 por HJ Bigelow do primeiro uso de éter,
"Insensibilidade durante Operações Cirúrgicas
Produzidas por Inalação".3Encontra-se tudo, desde
"Sobre um novo método para determinar a
quantidade de uréia na urina"4para “A Produção e
Manejo de Abelhas”5(ambos de 1854) e de “Ácido
Salicílico no Reumatismo”6a um tratado macabro
ácido fólico, ácido 4-aminopteroil-glutâmico
(aminopterina) ”por Sidney Farber et al.11O artigo de
revisão mais amplamente citado aparece em 1967 em
cinco partes: “Transporte de gordura em lipoproteínas -
uma abordagem integrada de mecanismos e distúrbios”
por Fredrickson et al.12Nessa época, há os insights
filosóficos de Lewis Thomas, publicados como Notes of a
Biology-Watcher, e a perspectiva internacional consistia
principalmente nos relatórios de John Lister chamados
By the London Post. O volume final doDiário 'O arquivo
de s inclui o relatório de produção de notícias e
mudança de pesquisa do Physicians' Health Study sobre
o uso de aspirina para prevenir o infarto do miocárdio.13
Esperamos que os leitores achem o novo
arquivo digital útil e informativo.
Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis com o

sobre “Pendurar como uma Bela Arte”7(ambos 1876). texto completo deste artigo em NEJM.org.

Este registro histórico não filtrado da medicina

1.Warren J. Observações sobre angina pectoris. N Engl J Med Surg
americana também contém um número 1812; 1: 1-11.
surpreendente de entradas no início do século 19 2.Tuckerman J. Observações sobre o clima, & c. de Santa Cruz.

sobre "suposta negligência". Na edição de 13 de abril
de 1865, um dia antes de Abraham Lincoln ser
baleado, encontra-se uma notícia sobre a morte
súbita de um homem robusto e saudável de 19 anos.
Os médicos revisam conscientemente os detalhes
difíceis, tentando entender se essa morte foi por
Boston Med Surg J 1837; 16: 357-64, 373-9, 395-402.
3.Bigelow HJ. Insensibilidade durante operações cirúrgicas
produzida por inalação. Boston Med Surg J 1846; 35: 309-17.
4.Draper JW. Sobre um novo método para determinar a quantidade de
uréia na urina. Boston Med Surg J 1854; 50: 49-50.
5.A produção e manejo de abelhas. Boston Med Surg J 1854;
50: 15-7.
6.Towl SK. Ácido salicílico no reumatismo agudo. Boston Med

causa de defeito do septo ventricular congênito ou Surg J 1876; 94: 593-5.

7.Pendurado como uma bela arte. Boston Med Surg J 1876; 94: 197-8.
ruptura do septo interventricular.8 8.Jackson JBS. Abertura interventricular congênita do coração em um
A partir do primeiro número do arquivo mais adulto de saúde robusta; ou ruptura do septo dois meses antes da
morte? Boston Med Surg J 1865; 72: 209-11.
recente, de 4 de janeiro de 1945, podem-se ver
9.D'Agati VC, Marangoni BA. Síndrome de Waterhouse –
exemplos da evolução da medicina moderna, como em Friderichsen. N Engl J Med 1945; 232: 1-7.
um artigo acadêmico sobre a síndrome de Waterhouse – 10.Welker ML. As porfirinas. N Engl J Med 1945; 232: 11-9.
11.Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA.
Friderichsen, com tentativas de entender as causas
agente ativo nesta dizimação fisiológicaRemissões temporárias em leucemia aguda em crianças produzidas por
antagonista do ácido fólico, ácido 4-aminopteroil-glutâmico (aminopterina).
cascata.9Na mesma edição, há um artigo de revisão N Engl J Med 1948; 238: 787-93.
12.Fredrickson DS, Levy RI, Leia RS. Transporte de gordura em
abrangente sobre o metabolismo da porfirina, que
lipoproteínas - uma abordagem integrada de mecanismos e
começa observando que o médico médio vê o tema distúrbios. N Engl J Med 1967; 276: 34-44, 94-103, 148-56, 215-25,
como "desconcertantemente complexo".10 273-81.
13.Comitê Diretor do Grupo de Pesquisa do Estudo de Saúde dos
(Algumas coisas não mudam.) Em 1948, há o relatório
Médicos. Relatório final sobre o componente aspirina do Estudo de
inicial com alguma esperança sobre uma doença Saúde dos Médicos em andamento. N Engl J Med 1989; 321: 129-35.
terrível: “Remissões temporárias em leucemia aguda Copyright © 2010 Sociedade Médica de Massachusetts.

Agentes bloqueadores neuromusculares na SDRA

Arthur S. Slutsky, MD

Nesta edição doDiário,Papaziano e colegas1apresentam com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) grave e
resultados intrigantes de seu estudo examinando o precoce. Os investigadores designaram aleatoriamente 340
bloqueio neuromuscular em pacientes pacientes para receberem o tratamento neuromuscular.

1176 n inglês j med363; 12nejm.org setembro16, 2010

O novo jornal inglês de medicina

Transferido de nejm.org por malu santana em 7 de abril de 2022. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2010 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
 editoriais
agente bloqueador cisatracúrio ou placebo por um período
de 48 horas. Ambos os grupos foram submetidos à
ventilação mecânica de acordo com uma estratégia de
proteção pulmonar previamente demonstrada para diminuir
a mortalidade.2Tanto a taxa de sobrevida ajustada de 90
dias quanto o tempo fora do ventilador foram maiores no
grupo cisatracúrio em comparação com o grupo placebo.
A SDRA é uma doença inflamatória caracterizada por
edema pulmonar, pulmões rígidos e hipoxemia.3Afeta
aproximadamente 140.000 pacientes anualmente nos
Estados Unidos e está associada a uma mortalidade
estimada em mais de 40%.4Apesar das intensas
pesquisas, não existem terapias farmacológicas
específicas comprovadas para diminuir essa
mortalidade.5A única terapia confirmada é uma
estratégia de proteção pulmonar envolvendo o uso de
volumes correntes relativamente pequenos com
limitação do estiramento pulmonar final inspiratório.2
O estudo de Papazian e colegas de trabalho pode ser
visto como um retrocesso de um paradigma em
desenvolvimento em cuidados intensivos. Ao longo da
última década, refletindo o crescente reconhecimento das
consequências iatrogênicas de muitas terapias, houve uma
mudança para “menos intervenção”. A ventilação de
proteção pulmonar é um exemplo dessa filosofia
minimalista, com foco em menos ventilação para proteger o
pulmão da lesão pulmonar induzida pelo ventilador, em vez
de mais ventilação para manter os níveis normais de gases
no sangue. Outros exemplos da abordagem minimalista
incluem a administração de menos transfusões,6menos
repouso na cama,7menos intubações,8
e menos sedação.9Até agora, os agentes bloqueadores
neuromusculares caíram amplamente nessa estratégia de
“menos é mais”. Embora os agentes bloqueadores
neuromusculares sejam usados em mais de 25% dos
pacientes com SDRA, a maioria das autoridades recomenda
minimizar seu uso, em grande parte devido a preocupações
com a fraqueza muscular a longo prazo.
O estudo de Papazian e colegas nos faz reavaliar
essa filosofia. É claro que seus resultados precisam
ser replicados, mas assumindo que sejam robustos,
é interessante especular sobre os possíveis
mecanismos que conferem os efeitos benéficos. As
duas principais causas de morte em pacientes com
SDRA são falência de múltiplos órgãos10secundária a
infecção, sepse, comprometimento hemodinâmico
ou lesão pulmonar induzida por ventilador11; e
hipoxemia grave.10
Agentes bloqueadores neuromusculares, como o
cisatracúrio, podem afetar esses fatores de risco por meio
de mecanismos inter-relacionados (Fig. 1). Eles podem ter
n inglês j med363; 12nejm.org setembro16, 2010
O novo jornal inglês de medicina
Transferido de nejm.org por malu santana em 7 de abril de 2022. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2010 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
um efeito antiinflamatório direto, embora pareça
improvável que este seja o mecanismo de morte, dada a
falta de efeito sobre a mortalidade de agentes
antiinflamatórios muito potentes em estudos anteriores.5
Os agentes bloqueadores neuromusculares
podem diminuir o consumo de oxigênio dos
músculos respiratórios e outros, reduzindo o débito
cardíaco, aumentando a pressão parcial venosa
mista de oxigênio e aumentando a pressão parcial
de oxigênio arterial. Além disso, as relações
ventilação-perfusão podem ser melhoradas (ou
pioradas), dependendo da distribuição da lesão
pulmonar e do efeito que a ativação regional dos
músculos respiratórios tem na distribuição da
ventilação e perfusão antes da paralisia. No entanto,
é improvável que a melhora da oxigenação seja a
principal explicação para os resultados positivos de
Papazian e colaboradores, uma vez que as medidas
de troca gasosa foram essencialmente as mesmas
nos dois grupos durante o período de administração
do agente bloqueador neuromuscular.
Ao paralisar os músculos respiratórios, os
agentes bloqueadores neuromusculares podem
minimizar indiretamente várias manifestações de
lesão pulmonar induzida pelo ventilador,12
incluindo “atelectrauma” (lesão devido a abertura
e fechamento repetitivo de unidades
pulmonares), barotrauma (vazamento de ar
grosseiro), volutrauma (aumento da
permeabilidade alvéolo-capilar devido à
hiperdistensão do pulmão) e biotrauma (liberação
de mediadores no pulmão e translocação). desses
mediadores na circulação sistêmica). Ao prevenir
a expiração ativa, os agentes bloqueadores
neuromusculares podem permitir que as
pressões expiratórias finais positivas sejam
melhor controladas, resultando em diminuição do
"atelectrauma". A implementação ideal da
ventilação mecânica pode ser complexa, devido à
dificuldade em sincronizar as respirações
fornecidas pelo ventilador e o impulso
respiratório inerente do paciente. A paralisação
farmacológica do paciente e a administração de
“ventilação controlada” previnem a dessincronia
paciente-ventilador, incluindo autodisparo,
O consumo de oxigênio potencialmente diminuído
após a administração de agentes bloqueadores
neuromusculares pode diminuir a demanda ventilatória
(e, portanto, o risco de lesão pulmonar induzida pelo
ventilador devido a uma ventilação minuto mais alta).13
O uso de agentes bloqueadores também minimizaria o
aumento da ventilação minuto devido à altura-
1177
 Onew engl e j our na louremédio

Antes da paralisia
Lesão pulmonar induzida por ventilador ↑Mediadores
Ciclo respiratório (por exemplo, interleucina-8)

O2moléculas
Paciente
Alvéolo
Surfactante
Biotrauma
Translocação de
Dessincronia mediadores alveolares
Pressão
espaço para circulação
gerado

Dessincronia
Barotrauma
↓Venoso
Fã
↑Lesão devida ↑Alveolar PO2 ↓Arterial
para↑pulmonar capilar PO2
permeabilidade
fluxo sanguíneo

↑Volume pulmonar
Pulmão

volume
Ativo ↑Volume pulmonar
Disfunção O2usado
expiração ↓Volume pulmonar
ou falência de órgãos para músculo
devido a: contração
↓PO arterial2
Aumento do volume corrente secundário ao Volutrauma
aumento do impulso respiratório devido a: Órgãos vitais Músculos
↓Fluxo sanguíneo
↓PO arterial2 ↑Mediadores
Reflexos pulmonares

Ansiedade

Hipercapnia permissiva
Severamente

reduzido
PO venoso2

Atelectrauma Para os pulmões

Depois da paralisia
Menos lesão pulmonar induzida pelo ventilador ↓Mediadores
(por exemplo, interleucina-8)
Ciclo respiratório

Paciente Sem sinal de pressão O2moléculas

Menos

Sem dissincronia biotrauma

Menos translocação de
Pressão mediadores alveolares
gerado espaço para circulação

Menos barotrauma
Fã Possível

↓Lesão devida ↑PO venoso2 ↑•V• / Q

para↓pulmonar

↑Arterial
fluxo sanguíneo

Maré baixa PO2

Anti-
volume
inflamatório
Pulmão
efeito do NMBA
volume
Menos O2
usado por
Menos volutrauma músculos
Menos
Sem expiração ativa
órgão
Órgãos vitais Músculos
disfunção
e
falha
Mais alto
venoso
PO2

Para os pulmões
Menos “atelectrauma”

1178 n inglês j med363; 12nejm.org setembro16, 2010

O novo jornal inglês de medicina

Transferido de nejm.org por malu santana em 7 de abril de 2022. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem u permissão.
Copyright © 2010 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
 editoriais
Figura 1 (página oposta).Possíveis mecanismos pelos quais os
agentes bloqueadores neuromusculares (NMBAs) podem levar a
uma melhor sobrevida em pacientes com síndrome do desconforto
respiratório agudo (SDRA).
As características fisiológicas respiratórias de um paciente com
SDRA são ilustradas antes (em cima) e depois (em baixo) da
paralisia induzida com o uso de NMBAs. Antes da paralisia, o
aumento do impulso respiratório por múltiplas causas pode levar
ao aumento dos volumes correntes, expiração ativa e assincronia
paciente-ventilador, os quais podem potencialmente piorar várias
formas de lesão pulmonar induzida pelo ventilador. Além disso, a
ativação muscular pode desviar o fluxo sanguíneo dos órgãos
vitais e levar a uma pressão parcial venosa mista de oxigênio (PO2
). Esses mecanismos podem levar ao aumento da disfunção
orgânica e, finalmente, à morte. Após a paralisia, os NMBAs
administrados evitam a geração iniciada pelo paciente de volumes
pulmonares altos e baixos e também previnem a expiração ativa,
permitindo melhor ventilação protetora do pulmão e menos lesão
pulmonar induzida pelo ventilador. A lesão pulmonar induzida
pelo ventilador também pode ser diminuída por menor fluxo
sanguíneo pulmonar devido à diminuição do consumo de
oxigênio. Os NMBAs também podem melhorar indiretamente a
oxigenação arterial, diminuindo o fluxo sanguíneo para os grupos
musculares ativos (por causa da diminuição das necessidades de
oxigênio) e melhorando a distribuição da ventilação em relação à
perfusão (-/Q̇). (PO arterial2também pode ser diminuído por esse
mecanismo se - / Q̇ piorar.) Finalmente, os NMBAs podem ter um
efeito antiinflamatório direto. O efeito relativo dos NMBAs em
muitos desses mecanismos depende do estado de ativação
muscular antes da paralisia, que depende de vários fatores,
incluindo o nível de sedação do paciente.
impulso respiratório aumentado associado à hipercapnia
permissiva, uma abordagem frequentemente usada como
parte das estratégias de proteção pulmonar. Finalmente, a
possível diminuição do débito cardíaco (e diminuição do
fluxo sanguíneo pulmonar) associada à redução do
consumo de oxigênio também pode mitigar a lesão
pulmonar induzida pelo ventilador.14
Esses mecanismos respiratórios podem levar a uma
diminuição na liberação de mediadores pulmonares e
sistêmicos (isto é, diminuição do biotrauma) e, portanto,
podem minimizar o desenvolvimento de disfunção
orgânica.11Essa hipótese está de acordo com um estudo
anterior mostrando que a administração de cisatracúrio
por um período de 48 horas foi associada à diminuição
dos níveis de interleucina-8 no líquido do lavado
broncoalveolar e níveis decrescentes de interleucina-6 e
interleucina-8 no soro.15A liberação contínua de
citocinas, relacionada ao mecanismo de biotrauma,
pode ocorrer por muitos dias e pode explicar a
defasagem de tempo nos efeitos benéficos da
n inglês j med363; 12nejm.org setembro16, 2010
O novo jornal inglês de medicina
Transferido de nejm.org por malu santana em 7 de abril de 2022. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2010 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
agentes bloqueadores neuromusculares. No estudo de
Papazian e colaboradores, as curvas de Kaplan – Meier
para o grupo cisatracúrio e o grupo placebo começaram
a se separar somente após aproximadamente 12 dias
quanto à probabilidade de respiração sem assistência e
somente após aproximadamente 18 dias quanto à
mortalidade, mesmo com a intervenção do estudo foi
limitado às primeiras 48 horas. O biotrauma também foi
sugerido para explicar a diminuição da mortalidade do
estudo Acute Respiratory Distress Syndrome Network
(ARDSNet) envolvendo a estratégia de proteção
pulmonar.2
Não está claro no presente estudo qual desses
(ou outros) mecanismos pode explicar o benefício
do bloqueio neuromuscular. As variáveis
comumente usadas para avaliar a propensão à
lesão pulmonar induzida pelo ventilador (por
exemplo, pressões de platô e volumes correntes)
não diferiram significativamente entre o grupo
cisatracúrio e o grupo placebo, um resultado que
argumenta contra um efeito sobre a lesão
pulmonar induzida pelo ventilador como o
mecanismo principal. No entanto,
significativamente mais pacientes no grupo
placebo do que no grupo cisatracúrio receberam
cisatracúrio em rótulo aberto, presumivelmente
porque tinham uma pressão de platô de mais de
32 cm de água e, portanto, estavam em maior
risco de lesão pulmonar induzida pelo ventilador.
Mais importante ainda, o grupo placebo teve uma
incidência significativamente maior de
barotrauma,
Este estudo levanta muitas questões sem resposta,
além daquelas relativas aos supostos mecanismos de
ação. Qual é a duração ideal de uso de agentes
bloqueadores neuromusculares? O benefício observado
é específico do cisatracúrio ou compartilhado dentro da
classe de medicamentos? A sedação muito pesada
produziria resultados semelhantes aos relatados? Por
que o efeito benéfico parece estar presente apenas em
pacientes com hipoxemia mais grave? As respostas a
essas e outras perguntas determinarão, em última
análise, se, como e quando os agentes bloqueadores
neuromusculares são usados para melhorar os
resultados dos pacientes com SDRA.
Os formulários de divulgação fornecidos pelo autor estão disponíveis com o
texto completo deste artigo em NEJM.org.
Do Centro de Pesquisa Keenan do Instituto de Conhecimento Li
Ka Shing de St. Michael's Hospital, a Divisão Interdepartamental
de Medicina Intensiva e o Departamento de Medicina da
Universidade de Toronto - todos em Toronto.
1179
 Onew engl e j our na louremédio
1.Papazian L, Trout JM, Gacouin A, et al. Bloqueadores
neuromusculares na síndrome do desconforto respiratório agudo
precoce. N Engl J Med 2010; 363: 1107-16.
2.A Rede de Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo. Ventilação com
volumes correntes mais baixos em comparação com volumes correntes
tradicionais para lesão pulmonar aguda e síndrome do desconforto
respiratório agudo. N Engl J Med 2000; 342: 1301-8.
3.Ware LB, Matthay MA. A síndrome da dificuldade respiratória
aguda. N Engl J Med 2000; 342: 1334-49.
4.Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et ai. Incidência e
resultados de lesão pulmonar aguda. N Engl J Med 2005; 353:
1685-93.
5.Raghandran K, Pryhuber GS, Chess PR, Davidson BA, Knight PR,
Notter RH. Farmacoterapia da lesão pulmonar aguda e síndrome
do desconforto respiratório agudo. Curr Med Chem 2008; 15:
1911-24.
6.Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. Um ensaio clínico
multicêntrico, randomizado e controlado de necessidades de
transfusão em cuidados intensivos. N Engl J Med 1999; 340: 409-17.
[Erratum, N Engl J Med 1999; 340: 1056.]
7.Kress JP. Ensaios clínicos de mobilização precoce de pacientes
críticos. Crit Care Med 2009; 37: Supl: S442-S447.
8.Hill NS, Brennan J, Garpestad E, Nava S. Não invasivo
Da paliação à terapia direcionada na mielofibrose
Alessandro M. Vannucchi, MD
A mielofibrose é uma neoplasia mieloproliferativa
crônica muito debilitante.1Pode ser primária ou
desenvolver-se tardiamente no curso de
trombocitemia essencial ou policitemia vera, as
duas neoplasias mieloproliferativas mais comuns
e benignas. Pacientes com mielofibrose têm
sobrevida reduzida e qualidade de vida reduzida.
O tratamento atual é paliativo e visa aliviar os
sintomas decorrentes da esplenomegalia,
controlar a mieloproliferação e melhorar a
anemia e outras citopenias.
Nesta edição doDiário,Verstovsek et ai. relatam
os resultados de um estudo de fase 1-2 de um
inibidor oral de Janus quinase 1 (JAK1) e Janus
quinase 2 (JAK2), INCB018424, em mielofibrose
avançada.2A maioria dos pacientes que receberam
INCB018424 tiveram melhora imediata e duradoura
dos sintomas constitucionais e do estado geral de
desempenho. Em mais da metade dos pacientes, o
tamanho do baço aumentado foi reduzido em pelo
menos 50%, com redução do desconforto abdominal
e ganho de peso corporal. No entanto, apenas 14%
dos pacientes com anemia tornaram-se
independentes de transfusão, e a anemia de início
recente desenvolveu-se em uma proporção
semelhante de pacientes. Assim, os resultados deste
ensaio apontam para a inibição de JAK1 e JAK2 como
uma nova intervenção terapêutica associada a
1180 n inglês j med363; 12nejm.org setembro16, 2010
O novo jornal inglês de medicina
Transferido de nejm.org por malu santana em 7 de abril de 2022. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2010 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Ventilação na Insuficiência Respiratória Aguda. Crit Care Med 2007; 35:
2402-7.
9.Desejo H, Kress JP. Uma nova era para sedação em pacientes de UTI.
JAMA 2009; 301: 542-4.
10.Stapleton RD, Wang BM, Hudson LD, Rubenfeld GD,
Caldwell ES, Steinberg KP. Causas e tempo de morte em
pacientes com SDRA. Baú 2005; 128: 525-32.
11.Slutsky AS, Tremblay LN. Insuficiência de múltiplos órgãos do
sistema: a ventilação mecânica é um fator contribuinte? Am J Respir
Crit Care Med 1998; 157: 1721-5.
12.Tremblay LN, Slutsky AS. Lesão pulmonar induzida pelo
ventilador: da bancada à beira do leito. Medicina Intensiva 2006;
32: 24-33.
13.Marini JJ. Fase inicial da ventilação pulmonar protetora: um lugar
para paralíticos? Crit Care Med 2006; 34: 2851-3.
14.Broccard AF, Hotchkiss JR, Kuwayama N, et al. Consequências
do fluxo vascular na lesão pulmonar induzida pela ventilação
mecânica. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1935-42.
15.Forel JM, Roch A, Marin V, et ai. Agentes bloqueadores
neuromusculares diminuem a resposta inflamatória em pacientes com
síndrome do desconforto respiratório agudo. Crit Care Med 2006; 34:
2749-57.
Copyright © 2010 Sociedade Médica de Massachusetts.
benefícios na mielofibrose. Espera-se que os estudos
Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK
Inhibitor Treatment (COMFORT), dois estudos de
fase 3 em andamento envolvendo pacientes
recebendo placebo (COMFORT-I; ClinicalTrials. Gov
number, NCT00952289) ou um grupo controle de
pacientes recebendo “best- terapia disponível
”(COMFORT-II; NCT00934544), fortalecerá nosso
entusiasmo. Além disso, de acordo com um relatório
preliminar de um estudo de fase 2 (Estudo para
determinar a segurança e eficácia de INCB018424
em pacientes com policitemia vera ou trombocitemia
essencial; NCT00726232), o medicamento também
pode ter eficácia considerável na policitemia vera
avançada ou trombocitemia essencial que é
refratário à hidroxiureia.3
O desenvolvimento clínico de inibidores de JAK
para neoplasias mieloproliferativas seguiu de perto a
descoberta de uma mutação pontual V617F noJAK2
gene em mais de 90% dos pacientes com policitemia
vera e 60% dos pacientes com mielofibrose primária
ou trombocitemia essencial.4A mutação resulta na
atividade de quinase constitutiva de JAK2, um
membro de uma família de tirosina quinases
associadas ao receptor que transduz sinais
originados de numerosos receptores de citocinas
(Fig. 1).5O mesmo espectro de anormalidades de
sinalização e fenótipos clínicos pode ser atribuído