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Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia.

Book · April 2014

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Arthur A Berberian
Universidade Federal de São Paulo
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 Eficácia1 visível
Qualidade2,3 acessível4
Na esquizofrenia:
Droga de primeira escolha em decorrência dos ensaios
clínicos e experiência clínica acumulada5
Eficácia notável na redução dos distúrbios cognitivos1
Evidência nível A para eficácia no tratamento dos
sintomas negativos6,7
Bioequivalente ao referência2 CURVA DE CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA MÉDIA2

Disfunção neurocognitiva
MÉDIA (pg/ml)
5000 MÉDIA VS TEMPO
Axonium
Referência

na esquizofrenia
4000

3000

2000

1000

0 TEMPO (hr)
0 20 40 60 80

Dr. Arthur de Almeida Berberian

Prof. Dr. Rodrigo Affonseca Bressan
Custo inferior aos genéricos4

Apresentações Axonium Referência Gx Medley

2,5 mg R$ 53,75 R$ 268,46 R$ 186,95

5 mg R$ 97,72 R$ 396,54 R$ 276,00
10 mg R$ 179,13 R$ 793,19 R$ 552,02
Preço referente a ICMS de 18% 7011622 - Abril/14 Fonte: Kairos/Março de 2014

A mini bula encontra-se na parte interna deste material.

suspensão do medicamento como sudorese (diaforese), náusea e vômito, inflamação do pâncreas (pancreatite),
sensibilidade à luz (fotossensibilidade), lesões de pele, ereção persistente do pênis acompanhada de dor (priapismo),
hepatite, coma diabético, cetoacidose diabética, diminuição de células brancas do sangue (leucopenia), diminuição das
plaquetas do sangue (trombocitopenia), aumento de um tipo de enzima presente predominantemente nas células do
fígado (aumento de fosfatase alcalina), aumento do produto da destruição dos glóbulos vermelhos (aumento de bilirrubina
total), coloração amarelada da pele, mucosas e secreções (icterícia), alopécia (perda de cabelos), fadiga (cansaço) e
presença de glicose na urina (glicosúria). AXONIUM é um medicamento. Durante seu uso, não dirija veículos ou opere
máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas. Posologia: Administração oral. AXONIUM deve ser
administrado por via oral, independentemente das refeições. Não administrar mais que a quantidade total de AXONIUM
recomendada pelo médico para períodos de 24 horas. Caso o paciente deixe de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que
possível. Esquizofrenia e transtornos relacionados em adultos. A dose inicial recomendada de olanzapina é de 10 mg
administrada uma vez ao dia, Acima desta dose só é recomendado após avaliação clínica apropriada. Mania aguda associada ao
transtorno bipolar em adultos. A dose inicial recomendada de olanzapina é de 15 mg administrada uma vez ao dia em
monoterapia, ou de 10 mg administrada uma vez ao dia em combinação com lítio ou valproato.Prevenção de recorrência do
transtorno bipolar em adultos. A dose inicial recomendada é de 10 mg/dia. A dose diária pode ser ajustada posteriormente com
base na condição clínica individual, dentro da variação de 5 a 20 mg/dia. Considerações gerais sobre posologia oral em
populações especiais. Dose para pacientes idosos: dose inicial mais baixa de 5 mg/dia ou quando fatores clínicos justificarem o
seu uso. Dose para pacientes com disfunção hepática ou renal: dose inicial de 5 mg ou disfunção renal grave e aumentada somente
com cautela. Pode ser considerada uma dose inicial mais baixa para pacientes que exibem uma combinação de fatores (sexo
feminino, idade avançada, não-tabagista) que podem diminuir o metabolismo da olanzapina.“SE PERSISTIREM OS SINTOMAS,
O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.” VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM
RETENÇÃO DA RECEITA. MS - 1.0573.0431 “Material técnico científico de distribuição exclusiva a profissionais de saúde
habilitados à prescrição e/ou dispensação de medicamentos”. Para informações completas, consultar a bula na íntegra
através da Central de Atendimento ao Cliente. (MB_04).
Contra-indicações: AXONIUM é contra-indicado nos pacientes com hipersensibilidade
conhecida a qualquer ingrediente do produto. Interações medicamentosa: Deve-se ter
cuidado adicional quando AXONIUM for administrado em combinação com drogas que
agem no Sistema Nervoso Central, incluindo o álcool.
Referências bibliográficas: 1) ISTVÁN, S. et al. A naturalistic, observational study of outpatients with schizophrenia:
efficacy and safety results after 6 months. The International schizophrenia outpatient Health outcomes study, IC-SOHO.
Neuropsychopharmacologia Hungarica, n.IX/3; 115-124, 2007. 2) CARDOSO, Fabiana F.S.S. et al. Comparação da bioequivalência
entre duas fórmulas de olanzapina 2,5mg comprimidos em voluntários sadios após a administração de dose única. Rev. Bras.
Med, v.69, n.7, 2012. 3) BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução-RE nº. 3.953, de 20 de agosto de 2010
- Certificado de Boas Práticas de Fabricação do Aché. 4) Kairos Web Brasil. Disponível em: http://brasil.kairosweb.com. Acesso
em: Março/2014. 5) OLIVEIRA, I. R. Antipsicóticos atípicos: farmacologia e uso clínico. Rev Bras Psiquiatr, v.22, s.I, p.38-40, 2000.
6) FALKAI, P. et al. Diretrizes da Federação Mundial das Sociedades de Psiquiatria Biológica para o Tratamento Biológico da
Esquizofrenia. Parte 1: Tratamento agudo. Rev. Psiq. Clín. 33, supl 1; 7-64, 2006. 7) KINON, B. J. et al. Randomized, double-blind
6-month comparison of olanzapine and quetiapine in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder with prominent negative
symptoms and poor functioning. J Clin Psychopharmacol., v.26, n.5, p.453-61, 2006.
Material técnico-científico exclusivo à classe médica. 7011622 – Abril/2014
Disfunção neurocognitiva na
esquizofrenia

Dr. Arthur de Almeida Berberian

Prof. Dr. Rodrigo Affonseca Bressan
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia
Copyright © 2014 – Leitura Médica Ltda.

Proibida a reprodução total ou parcial desta obra, por qualquer

meio ou sistema, sem prévio consentimento da editora, ficando
os infratores sujeitos às penas previstas em lei.

Todos os direitos desta edição reservados aos autores.

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Berberian, Arthur de Almeida; Bressan, Rodrigo Affonseca

Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia/Arthur de Almeida
Berberian, Rodrigo Affonseca Bressan, 1ª edição – São Paulo: Leitura
Médica Ltda.

Bibliografia
ISBN 978.85.61125.89.9

1. Esquizofrenia 2. Tratamento 3. Psiquiatria

I. Título

Índice para catálogo sistemático:

1. Esquizofrenia : tratamento : medicina

Impresso no Brasil
2014

Casa Leitura Médica

Rua Rui Barbosa, 649
Bela Vista – São Paulo, SP
CEP 01326-010 – Telefax: (11) 3151-2144
E-mail: casalm@casalm.com.br
Dr. Arthur de Almeida Berberian
CRP: 06-86877
Doutor em Psiquiatria e Psicologia Médica pela
Universidade Federal de São Paulo. Mestrado em Psicologia
(avaliação psicológica) e graduação em psicologia pela
Universidade São Francisco. Pesquisador integrante do
Laboratório Interdisciplinar de Neurociências Clínicas (LINC)
e coordenador do setor de neuropsicologia da Programa de
Esquizofrenia (PROESQ).

Prof. Dr. Rodrigo Affonseca Bressan

CRM - SP: 72.193
Professor adjunto do Departamento de Psiquiatra da
EPM/Unifesp e Ph.D. pelo King’s College London, onde
é professor honorário. É coordenador do PROESQ e do
Laboratório de Neurociências Clínicas (LiNC) e membro da
Associação Brasileira de Familiares, Amigos e Portadores
de Esquizofrenia (ABRE).
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

Índice

Introdução.......................................................... 7

Comparação entre estratégias farmacológicas

para aumentar a cognição.............................. 11

Perspectivas além do uso de

medicamentos convencionais no
tratamento da esquizofrenia.......................... 13

Agentes dopaminérgicos.............................. 13

Agentes glutamatérgicos.............................. 15

Acetilcolina................................................... 17

Ácido gama-aminobutírico........................... 20

5
Diretrizes futuras para o uso de medicações
para aumentar a cognição na esquizofrenia.... 23

Tratamento dos déficits cognitivos em

psicoses de primeiro episódio....................... 27

Reabilitação não farmacológica de déficit

cognitivo........................................................... 31

Considerações finais...................................... 37

Referências bibliográficas.............................. 39

6
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

Introdução

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico devas-

tador que afeta cerca de 1% da população ao longo da
vida. O acometimento normalmente ocorre no auge do
potencial produtivo do indivíduo, sendo seu curso crô-
nico e incapacitante. De fato, poucos são os indivíduos
que voltam a ter o funcionamento compatível com as
expectativas pré-mórbidas, o que gera grandes custos
humanos e financeiros1.
Dentre as dimensões psicopatológicas da esquizo-
frenia2, os déficits neurocognitivos passaram a ser im-
portante alvo de tratamento e pesquisa, pois ocorrem
antes do primeiro episódio3,4, estão presentes de modo
atenuado em seus parentes de primeiro grau5-7, perma-
necem mesmo entre pacientes clinicamente estáveis8,9,
possuem estreita relação com prejuízos funcionais,
como incapacidade em adquirir novas habilidades e re-
adaptação sociovocacional10-13, predizem aderência ao
tratamento e chance de relapsos14-16.
Embora haja um amplo espectro de déficits cogni-
tivos que podem ocorrer tanto em estágios iniciais do
processamento quanto em estágios posteriores da ativa-
ção e controle das funções superiores17, as dimensões

7
deficitárias podem ser genericamente organizadas em
seis componentes18:
• Memória de trabalho: permite a alguém represen-
tar mentalmente seu contexto e ambiente e reali-
zar tarefas que exigem diferentes estágios sequen-
ciais de realização.
• Aprendizado/memória: aprendizagem é um pro-
cesso de aquisição de novas informações; já a
memória refere-se à persistência do aprendizado
de uma maneira que permita a retenção e
recuperação de informações referentes às
experiências vivenciadas.
• Velocidade de processamento: pode facilitar ou
dificultar os processos de codificação e operação
das representações mentais, sugerindo que indi-
víduos com velocidade de processamento mais
rápido são capazes de realizar ensaios ou treinos
com maior eficiência em um curto período de
tempo, por isso podem potencializar o armazena-
mento da informação.
• Funções executivas: são processos cognitivos
multifatoriais e subjacentes que permitem o ajus-
te dinâmico do comportamento com base em re-
presentações internas (intenção) ou em função de
mudanças externas. Todo e qualquer comporta-
mento volitivo e direcionado a um objetivo pode
ser considerado parte das funções executivas.

8
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

• Atenção/vigilância: é a capacidade de manter o

foco atencional em uma atividade específica por
um tempo prolongado e permanecer com o mes-
mo padrão de consistência de respostas.
• Cognição social: trata-se de uma habilidade mul-
tifatorial que permite a uma pessoa reconhecer
expressões e emoções básicas (de si mesma e dos
outros), compreender e avaliar regras, papéis so-
ciais e situações interpessoais, ter habilidade em-
pática e poder inferir ou imaginar os pensamen-
tos, perspectivas e intenções dos outros.
De modo geral, a intensidade dos déficits pode va-
riar entre 1,5 e 2 desvios-padrão abaixo da média em
relação ao desempenho de indivíduos saudáveis19. Além
disso, há presença de heterogeneidade de déficits in-
tragrupo, o que sugere perfis cognitivos específicos na
esquizofrenia, bem como diferenças na extensão ou se-
veridade desses prejuízos20.

9
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

Comparação entre estratégias

farmacológicas para aumentar
a cognição

No início da década passada, houve grande interesse

sobre a eficácia dos neurolépticos atípicos para aumentar
a cognição, dado que esses neurolépticos antagonizam
receptores 5-HT2A que elevam a atividade de neurônios
dopaminérgicos da área ventral tegmentar (AVT) que se
projetam até o córtex pré-frontal (CPF), aumentando, as-
sim, os níveis extracelulares de dopamina (DA) no CPF21.
O CPF é uma região crucial para o bom funcionamento
da memória de trabalho e das funções executivas22.
Além disso, foram documentados resultados posi-
tivos de neurolépticos atípicos sobre a neurocognição
de pacientes crônicos23-28. Por exemplo, uma metanálise
realizada por Keefe et al.29 com 15 estudos revelou que
antipsicóticos atípicos melhoram as funções cognitivas
em comparação ao uso de medicações de primeira gera-
ção. As habilidades cognitivas que apresentaram melho-
ra foram funções executivas, fluência verbal e funções
motoras finas. Em uma revisão realizada por Meltzer e
McGurk30, risperidona pareceu contribuir para a melho-
ra do desempenho em medidas de funções executivas,
memórias de trabalho e verbal e processamento percep-
to-motor. Olanzapina também se mostrou efetiva para

11
melhorar funções executivas e memória verbal. Uma
revisão de 12 estudos publicados31 demonstrou que
clozapina apresenta importante efeito sobre a atenção
e a fluência verbal, efeito limitado sobre o aprendizado
verbal e medidas de funções executivas e mínimo efeito
sobre o aprendizado visual e a memória de trabalho.

12
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

Perspectivas além do uso de

medicamentos convencionais
no tratamento da esquizofrenia

Mesmo com os benefícios anteriormente mencio-

nados, o funcionamento cognitivo dos pacientes ainda
permanece aquém do esperado e, consequentemente,
exercendo impacto sobre o desfecho funcional dos pa-
cientes. Assim, novos alvos farmacológicos para o au-
mento da cognição foram determinados. O Comitê de
Neurofarmacologia MATRICS identificou pelo menos
três alvos promissores, agentes dopaminérgicos, gluta-
matérgicos e colinérgicos32, que serão descritos a seguir.

Agentes dopaminérgicos
A manipulação de dopamina no CPF pode melhorar
ou piorar a habilidade de memória de trabalho33-35. Me-
mória de trabalho é como um bloco de anotações para
diferentes sistemas do encéfalo, que são especializados
no processamento de diversos tipos de representações
ou informações36. Baddeley22,37 sugere que essa memó-
ria desempenha um importante papel para solucionar
problemas, integrando diversas informações oriundas
de diferentes canais sensoriais e da memória de longo
prazo, permitindo que todas essas informações sejam
atadas de maneira ordenada e coerente. Assim sendo,

13
possui um importante papel para o desempenho ade-
quado das operações cognitivas, a ponto de ser conside-
rada por Haberlandt38 o eixo de toda a cognição e clas-
sificada por Goldman-Rakic39 como a mais importante
façanha da evolução mental humana.
A hipótese dopaminérgica na esquizofrenia propõe a
coexistência de um estado hiperdopaminérgico em re-
giões mesolímbicas e um estado hipodopaminérgico no
córtex frontal. Enquanto os sintomas positivos são indu-
zidos pelo excesso de dopamina no sistema límbico, os
sintomas negativos e cognitivos parecem relacionar-se à
diminuição dopaminérgica no CPF40. Por exemplo, o uso
de agonistas de DA pode aprimorar a cognição huma-
na, incluindo metilfenidato, anfetamina, bromocriptina
e pergolida41. Contudo, a indução da melhora cognitiva
por dopamina no CPF parece ser limitada ao receptor
D1, e não aos receptores D2 e D3. O uso de antagonistas
seletivos de receptores D2 como sulpirida e racloprida
(antagonista D3) não afetou o desempenho de memória
de trabalho em animais. No entanto, o uso de bloquea-
dores do receptor D1, como SCH 39166 ou SCH 23390,
induziu piora dessa habilidade cognitiva42,43.
Seguindo esse raciocínio, o estudo de Barch e Car-
ter demonstrou que pacientes com doses estáveis de
44

haloperidol ou flufenazina apresentaram melhora cog-

nitiva após a administração de uma dose única de anfe-
tamina (0,25 mg/kg). As melhoras foram verificadas em
diminuição do tempo de reação em tarefas de controle

14
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

inibitório, memória de trabalho e fluência verbal. No en-

tanto, a tarefa de controle inibitório perdeu acurácia, o
que revela aumento do impulso. Mesmo assim, não se
observou incremento dos sintomas positivos. Os auto-
res aventaram a hipótese de que o uso de haloperidol
bloqueia substancialmente os receptores D2 em áreas
subcorticais, deixando livres os receptores D1 no CPF,
que potencializam a memória de trabalho.
Infelizmente, outros agonistas seletivos de dopamina,
como atomoxetina e di-idrexidina, bem como modafinil
(que não é semelhante às anfetaminas, mas parece exer-
cer influencia sobre transportadores de dopamina e nore-
pinefrina), não apresentaram resultados favoráveis para a
melhora cognitiva da esquizofrenia até o momento41,45-47.

Agentes glutamatérgicos
O glutamato é considerado o maior neurotransmissor
excitatório do sistema nervoso central e desempenha
relevante papel sobre diversas funções cognitivas48.
O sistema glutamatérgico possui receptores metabo-
trópicos e ionotrópicos. Os receptores metabotrópicos
(mGluR) agem por meio de segundos mensageiros via
ativação da proteína C. Em condições fisiológicas, a
ativação de mGluRs via glutamato produz uma corren-
te pós-sináptica lenta. Os mGluRs estão presentes em
todas as regiões do cérebro e vêm sendo considerados
um dos maiores moduladores de segundos mensagei-
ros no sistema nervoso central (SNC) em mamíferos.

15
Os receptores ionotrópicos incluem NMDA e recep-
tores não NMDA, que, por sua, vez incluem os recep-
tores alfa-amino-3-hidróxi-5-metil-4-lisoxazol ácidos
propiônico (AMPA) e kainato. Os receptores AMPA
e kainato se localizam em regiões telencefálicas e
medeiam a transmissão rápida em sinapses excitató-
rias. Quando ativados, esses receptores induzem uma
despolarização rápida do neurônio pós-sináptico que
dura somente alguns milissegundos.
O modelo de hipofunção NMDA é o que produz
quadros psicóticos que mais se assemelham à esqui-
zofrenia49. Os antagonistas NMDA induzem sintomas
positivos (exs.: delírios e alucinações) em voluntários
sadios, sintomas negativos (exs.: embotamento afetivo,
retraimento emocional e pensamento estereotipado),
transtorno do pensamento (exs.: circunstancialidade,
tangencialidade e desagregação do pensamento) e dé-
ficits neuropsicológicos similares aos observados na es-
quizofrenia (exs.: memória semântica e fluência verbal). 
Com isso em mente, foram testados agonistas do re-
ceptor NMDA (exs.: glicina, D-serina e D-ciclosserina)
que se mostraram eficazes para a melhora dos sintomas
da esquizofrenia, inclusive os sintomas negativos50. No
entanto, os efeitos sobre o funcionamento cognitivo não
foram consistentes51. Um ensaio importante denomina-
do Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia
Trial (CONSIST) comparou clozapina e D-ciclosina com
placebo em pacientes que eram medicados com qual-

16
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

quer antipsicótico, exceto clozapina. Os resultados não

mostraram benefícios nem sobre os sintomas cognitivos,
nem sobre os sintomas negativos52.
Alguns pesquisadores objetivam examinar a modula-
ção dos receptores AMPA em vez dos receptores NMDA,
que também se apresentam diminuídos na esquizofre-
nia51,53. A ativação dos receptores AMPA desempenha im-
portante papel no aprendizado e na memória, facilitando
o nível de despolarização que elimina o bloco de magné-
sio nos canais NMDA, pondo em movimento processos
intracelulares que induzem mudanças de potencialização
de longa duração na expressão genética consideradas im-
portantes nos processos de memória51,54. Goof et al.54 uti-
lizaram o CX 516 (ampaquina) que se liga a um sítio alos-
térico do receptor AMPA, o que eleva a despolarização e
prolonga a abertura do canal na presença de glutamato.
No entanto, o uso desse agente promoveu efeitos sobre
a cognição até o momento. Inibidores fosfodiesterase do
tipo 5 que parecem potencializar a função do glutamato
também falharam em mostrar algum efeito positivo sobre
a cognição na esquizofrenia.

Acetilcolina
Acetilcolina desempenha importante papel na forma-
ção de memória55,56. Alterações nas projeções oriundas do
sistema septo-hipocampal e do núcleo basal de Meynert
afetam a formação de memórias57 e a suplementação far-
macológica do sistema colinérgico ajuda a reverter esses

17
danos mnemônicos. Esse é um dos motivos pelos quais
o sistema colinérgico tem sido considerado o principal
alvo para o tratamento da demência de Alzheimer e de
outros distúrbios neurológicos que envolvem problemas
em memória58.
Embora o padrão de prejuízos cognitivos entre as de-
mências e a esquizofrenia não seja parecido, a esquizo-
frenia também possui alterações no sistema colinérgico,
incluindo problemas na transferência da acetilcolina e
em ambos os receptores de nicotina e muscarina21,59.
Existem pelo menos dois meios para melhorar ou re-
gular a função colinérgica na esquizofrenia: utilizar ini-
bidores de acetilcolinesterase ou agonistas de muscarina
e nocitina. A primeira estratégia, que inibe a enzima pri-
mária da acetilcolinesterase, constitui o principal foco
para o tratamento de algumas demências60. Essa inibição
aumenta a função do sistema colinérgico em razão da
elevação da disponibilidade de acetilcolina para ambos
os receptores de nicotina e muscarina52. Por exemplo,
um estudo que utilizou donepezil e possui bons resulta-
dos para estabilizar a cognição e o desfecho funcional
na demência de Alzheimer61. No entanto, até o presente
momento, nenhum ensaio clínico que utilizou donepe-
zil demonstrou benefícios significativos para o aumento
da cognição na esquizofrenia62,63.
Poucos estudos utilizaram rivastigmina na esquizo-
frenia. Esse fármaco também inibe a acetilcolinesterase,
porém com tempo de inibição intermediário menor que

18
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

o de donepezil. Em relação aos ensaios realizados, os re-

sultados foram mais otimistas por terem aumentado o de-
sempenho dos pacientes em testes de memória verbal64-66.
Galantamina é outro agente colinérgico utilizado.
Em altas doses, esse agente inibe a acetilcolinestera-
se, porém, em doses baixas, exerce função moduladora
alostérica para ambos os receptores de nicotina α7, α4
e b267. No caso de doses baixas, a galantamina parece
ter efeitos indiretos que aumentam a função dopaminér-
gica, pois estimula a ativação de neurônios dopaminér-
gicos da área ventral tegmentar que também se projeta
para o CPF, semelhantemente ao que se verifica com o
uso de neurolépticos atípicos. Desse modo, a elevada
atividade desses neurônios aumentará o nível de dopa-
mina no CPF, facilitando o funcionamento de habilida-
des cognitivas como a memória de trabalho e o controle
executivo68. No entanto, até o momento, os estudos com
galantamina possuem discrepâncias metodológicas,
como dose utilizada e número de indivíduos por grupo
e análises estatísticas68-70. Comparada a placebo, galan-
tamina aumentou o desempenho de memória e a velo-
cidade de processamento nos pacientes69. No estudo de
Dyer et al.70, houve piora no CPF, assim como no teste
de Stroop para o grupo que utilizou 32 mg de galantami-
na durante 12 semanas.
Uma alternativa dentro do sistema colinérgico seria
o uso de agonistas de muscarina e nocitina, que podem
cobrir uma ampla gama de receptores deficitários na es-

19
quizofrenia71. O uso de dose única de nicotina (chicle-
te, adesivo ou spray) sobre a cognição em portadores
de esquizofrenia, sejam fumantes, sejam não fumantes,
revela melhora no tempo de reação dos pacientes com
esquizofrenia72,73. No entanto, os resultados devem ser
analisados com cautela, visto que o tamanho do efeito
não é grande. Finalmente, o uso de agonistas seletivos
de muscarina, como xanomelina, parece ter o potencial
de aumentar a cognição74, mas, até o momento, não há
resultados que comprovem sua eficácia no aumento de
cognição na esquizofrenia41,75.

Ácido gama-aminobutírico
Para que as representações mentais sejam sustenta-
das na consciência, pela memória de trabalho, é fun-
damental que as estruturas biológicas e neuroquímicas
de regiões do CPF estejam funcionando adequadamen-
te76. O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal
neurotransmissor inibidor no SNC que regula a excita-
bilidade neuronal do córtex piramidal, um mecanismo
fundamental que contribui para que as representações
cognitivas fiquem sustentadas na consciência77. Em ta-
refas de controle cognitivo, pacientes com esquizofrenia
apresentam menor atividade de gamma-band no CPF.
Lorazepam é um agonista GABA para o receptor ben-
zodiazepínico que aumenta os efeitos inibitórios pós-si-
nápticos. Considerando que os pacientes com esquizo-
frenia apresentam menor atividade de gamma-band no

20
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

CPF, Menzies et al.78 testaram os efeitos de lorazepam

sobre uma importante medida de memória de traba-
lho (N-back). Essa tarefa envolve pouca manipulação
de itens no buffer de memória de trabalho e enfatiza a
capacidade de se sustentar uma determinada represen-
tação na consciência79. Ao longo do teste, a carga de
sustentação aumenta conforme se eleva o número de
itens a ser sustentado pelo examinando. Assim, consti-
tui-se em uma tarefa muito adequada para testar a hipó-
tese dos autores. Em contraste ao efeito de lorazepam,
os autores utilizaram um antagonista do receptor GABA
denominado flumazenil. Conforme aventada a hipóte-
se, o agonista GABA diminuiu o desempenho na tarefa
N-back em pacientes com esquizofrenia. Esse efeito não
foi verificado no grupo controle. Por outro lado, o grupo
que recebeu o antagonista apresentou melhora de de-
sempenho em memória de trabalho.
Apesar desse resultado positivo, outros ensaios não
demonstraram resultados consonantes. Tais ensaios uti-
lizaram um fármaco semelhante ao benzodiazepínico
que possui atividade seletiva em duas subunidades dos
receptores GABA: a2 ou a3. O nome do medicamento
é MK-077780.
Um estudo duplo-cego, com amostra pequena e utili-
zando placebo, revelou tendência de melhora nos testes
de desempenho contínuo (TDCs) e na mesma tarefa de
memória de trabalho utilizada no estudo descrito ante-
riormente (N-back). No entanto, outro ensaio realizado

21
por Buchanan et al.81 com a bateria cognitiva consensual
MATRICS não constatou nenhum resultado com base no
mesmo desenho metodológico, mas com uma amostra
maior. Esse é um dos motivos pelos quais medidas neu-
ropsicológicas diferentes podem atrapalhar os resultados
dos ensaios. Mesmo que os resultados fossem positivos,
os dois estudos ainda não reúnem evidências suficientes
para afirmar que tais fármacos terão algum efeito sobre
os aspectos cognitivos da esquizofrenia.

22
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

Diretrizes futuras para o uso de

medicações para aumentar a
cognição na esquizofrenia

Por meio da administração de psicofármacos, o apri-

moramento cognitivo tem o objetivo de facilitar, inibir
e integrar o funcionamento de diferentes sistemas neu-
ronais que estão alterados na esquizofrenia. Parte-se da
premissa de que neurotransmissores exercem influência
nos processos de neuroplasticidade e de funcionamento
neuronal que subservem o funcionamento cognitivo82.
No entanto, a neuropatologia da esquizofrenia é subs-
tancial em termos de extensão e complexidade, o que
dificulta o estabelecimento de um modelo farmacológico
que promova o aumento da cognição em esquizofrenia41.
Para ilustrar essa complexidade, é preciso ter em
mente que aproximadamente 20 regiões encefálicas
apresentam anormalidades estruturais na esquizofre-
nia, abrangendo tecidos corticais e subcorticais83,84.
Várias dessas alterações são oriundas da formação das
células encefálicas e de seus processos de migração,
que constituem a estrutura e a conectividade de todo
o encéfalo85,86. Mesmo que fatores epigenéticos estejam
envolvidos no estabelecimento de vulnerabilidades para
esquizofrenia, metade delas também é verificada entre
parentes não afetados87.

23
 As alterações neurodesenvolvimentais têm impacto
na estrutura de áreas encefálicas fun­damentais para o
funcionamento cognitivo, como o prosencéfalo88, e no
estabelecimento eficiente da conectividade sináptica
dentro (por exemplo: conectividade laminar pré-frontal)
e entre áreas do cérebro (por exemplo: sincronização
dos processamentos hipocampo-frontais)89,90. Outro im-
portante fator refere-se a mecanismos compensatórios
cerebrais, inerentes a todos os transtornos de neurode-
senvolvimento, que podem mascarar processos patoló-
gicos primários91.
Deste modo, quando os sintomas da esquizofrenia
surgem, os tratamentos farmacológicos apenas antagoni-
zam ou aumentam, em nível molecular, os receptores de
alguns dos sistemas conhecidos, tornando praticamente
impossível normalizar por completo as funções de cone-
xões que podem nem ter sido estabelecidas em número
adequado no processo de neurodesenvolvimento.
Outra questão refere-se ao perfil de pacientes que
participam dos ensaios clínicos. Normalmente, são re-
crutados após estarem sintomaticamente estáveis. No
entanto, vivem em ambientes limitados em termos de
desafios cognitivos (um ambiente que engaja habilida-
des cognitivas passivas, como assistir à televisão, de-
mandas altamente conhecidas e isolamento social).
Quando uma pessoa enfrenta algum desafio que põe em
prova sua cognição, mecanismos encefálicos vão à bus-
ca de esquemas comportamentais (repertório de expe-

24
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

riências) já estabelecidos previamente92. Se houver um

esquema comportamental suficiente para o momento,
poucos processos metacognitivos serão recrutados, tor-
nando o comportamento mais automático e habitual93,94.
Esse é o motivo pelo qual pacientes com performance
pré-mórbida acima da média continuam a apresentar
desempenho elevado em testes neuropsicológicos clás-
sicos95. Em outras palavras, caso o ambiente da pessoa
não lhe apresente nenhuma demanda além daquelas em
que esteja habituada a viver, não haverá uma condição
adequada para testar o real efeito da medicação. Com
efeito, não é surpreendente verificar os poucos ganhos
neurocognitivos a partir dos ensaios clínicos realizados
até o momento75.

25
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

Tratamento dos déficits

cognitivos em psicoses de
primeiro episódio

Uma coorte de 24 meses que incluía 45 pacientes (28

homens) de primeiro episódio, virgens de medicação,
foi conduzida por Hill et al.96. A avaliação cognitiva dos
pacientes ocorreu em cinco momentos diferentes (início
do tratamento, seis semanas, seis meses, um ano e dois
anos). Isso também se aplica aos 33 controles saudáveis
pareados que também foram acompanhados nas mes-
mas avaliações. As dimensões cognitivas avaliadas foram
funções executivas, atenção, memórias verbal e visual,
habilidades motoras e percepção espacial. A maior parte
dos participantes iniciou o uso de antipsicóticos empre-
gados pelo Centro Médico da Universidade de Pittsburgh
que utilizava basicamente risperidona e haloperidol. No
entanto, as medicações foram trocadas de acordo com
a necessidade dos pacientes, intolerância a efeitos cola-
terais e decisão médica, sendo a maioria antipsicóticos
atípicos. No início do tratamento, todos os pacientes
apresentaram desempenho cognitivo inferior ao do gru-
po controle. Houve mudança cognitiva após o período
de tratamento de seis semanas, com melhora na memó-
ria e na percepção visual. No entanto, aprendizado ver-
bal apresentou piora e após seis meses retomou ao nível

27
basal. Os demais domínios cognitivos permaneceram
deficitários ao longo dos dois anos de tratamento.
Outro estudo de acompanhamento realizado por Gol-
dberg et al.97 investigou o efeito de risperidona e olan-
zapina sobre a cognição. Ao todo, 104 pacientes de
primeiro episódio e 84 controles de comparação foram
acompanhados por 16 semanas. Três avaliações neurop-
sicológicas ocorreram: na linha de base, seis semanas e
16 semanas. As dimensões neurocognitivas avaliadas fo-
ram memória de trabalho, atenção, velocidade de pro-
cessamento, habilidades motoras, memória episódica e
funções executivas. Ambas as medicações apresentam re-
sultados semelhantes sobre cognição. Nove das 16 medi-
das neurocognitivas apresentaram melhoras, no entanto,
o grupo controle também apresentou melhoras cognitivas
com o passar do tempo. Os autores sugerem que a me-
lhora cognitiva dos pacientes de primeiro episódio não
ocorreu em razão do uso das medicações, mas devido ao
efeito de aprendizagem e familiaridade com as medidas.
O tratamento medicamentoso para os sintomas neu-
rocognitivos na esquizofrenia ainda tem muito que avan-
çar. Mesmo os estudos que utilizaram neurolépticos atí-
picos comparados a neurolépticos típicos em pacientes
crônicos usaram grupos com número pequeno de
pacientes, sendo a maior parte desses ensaios realizados
com poucos participantes.
Conforme descrito na seção anterior, ainda não estão
definidos modelos ou protocolos farmacológicos que

28
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

garantam um curso da preservação cognitiva da esqui-

zofrenia ao longo do tempo. Os déficits cognitivos na
esquizofrenia são decorrentes de alterações neurodesen-
volvimentais e alguns prejuízos funcionais, como altera-
ções no funcionamento social, já estão presentes antes
mesmo do primeiro episódio psicótico.
Na prática clínica, o primeiro passo é a estabiliza-
ção dos sintomas, por meio dos medicamentos conven-
cionais, pois há clara relação entre psicose não tratada
com baixa resposta a tratamento e pobreza funcional
dos pacientes98. Com a estabilização dos sintomas
agudos do primeiro episódio, pelo uso das medicações
convencionais, alguns aspectos cognitivos (ex.: funções
executivas) parecem melhorar e estabilizar. Mesmo as-
sim, continuam abaixo do desempenho de grupos de
controles saudáveis23,29,30,96.
Considerando que o prejuízo funcional dos pacientes
é pouco modulado pelas medicações convencionais, é
necessário adicionar ao tratamento medicamentoso in-
tervenções psicossociais e cognitivas desde o início do
tratamento99-101. Após esse ganho, do ponto de vista cog-
nitivo, é preciso estabelecer o perfil de déficits cognitivos
apresentado por um paciente. Isso é feito por meio de
uma avaliação neuropsicológica que realiza investigação
dos prejuízos por meio de entrevistas e testes cognitivos
válidos. Por fim, um plano de tratamento, com foco em
cognição e melhora funcional, será organizado e seguido.
A eficiência desses planos é descrita na seção seguinte.

29
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

Reabilitação não farmacológica

de déficit cognitivo

Embora não sejam consideradas intervenções bioló-

gicas, atualmente está claro que psicoterapia (particular-
mente terapias cognitivas e comportamentais) e reabili-
tação cognitiva promovem mudanças no cérebro102-104.
Por exemplo, Penadés et al.103 realizaram um ensaio
clínico que investigou mudanças funcionais e estrutu-
rais no cérebro de pacientes com esquizofrenia após
aplicação da terapia de remediação cognitiva (TRC)19.
Quinze indivíduos com esquizofrenia foram submeti-
dos a 40 sessões de TRC, outros 15 pacientes realiza-
ram 40 sessões, com terapeuta treinado, que objetivava
discutir como lidar melhor com sintomas e identificar
chances de relapsos e 15 participantes saudáveis foram
avaliados para controle. As sessões de TRC consistiam
em exercícios de papel e lápis que estimulavam flexibi-
lidade cognitiva, memória de trabalho e planejamento.
Após as sessões, os exames de neuroimagem demons-
traram redução da superativação da rede neural da
central executiva (giro frontal inferior e médio bilateral,
cingulado anterior, lobo parietal inferior e superior e o
precuneus bilaterial) entre os pacientes que receberam
TRC. Também houve aumento da integridade da subs-

31
tância branca no genu do corpo caloso. Considerando
a alta relação existente entre prejuízos cognitivos e dé-
ficits funcionais na esquizofrenia, intervenções como
estas são mais do que necessárias.
Os programas de reabilitação ou remediação cog-
nitiva em psiquiatria partem da premissa que se as ha-
bilidades cognitivas forem aprimoradas, esses ganhos
poderão ser traduzidos para ganhos no funcionamento
na comunidade13,105-109.
Existem três tipos básicos de abordagens em reme-
diação cognitiva: restauradora, compensatória e am-
biental110. A restauradora tem como base os mecanismos
de plasticidade cerebral e consiste na extensa repetição
de tarefas relacionadas à função em que se pretende re-
cuperar111. Espera-se que por meio de estímulos, ensi-
no, treinos e repetições, importantes mudanças ocorram
quer na circuitaria cerebral, quer na ativação cortical112.
Aqui, podem ser utilizadas tarefas padronizadas e váli-
das (papel e lápis e softwares em computadores) e in-
terações com o terapeuta. A abordagem compensatória
utiliza métodos para compensar déficits cognitivos113.
Isso se baseia no uso de outras habilidades ou ferramen-
ta. Assim, por exemplo, em casos de pacientes que têm
prejuízos de memória, a utilização de uma agenda para
anotar os compromissos e evitar esquecimentos pode
melhorar a capacidade adaptativa. Finalmente, a abor-
dagem ambiental implica a modificação do ambiente
para acomodar os déficits cognitivos13,110.

32
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

A maioria dos programas integra essas três aborda-

gens, sendo o julgamento clínico do profissional o cri-
tério para uso e integração destas. No contexto clínico,
a avaliação deve ser direcionada para as queixas do pa-
ciente, com sensibilidade para mensurar as mudanças
que o tratamento se propõe a realizar19. A partir disso, o
terapeuta realiza a avaliação e formulação do caso.
A formulação do caso deve conter as dificuldades
cognitivas apresentadas pelo paciente e o impacto que
estas geram em sua vida, bem como o conjunto de habi-
lidades preservadas que auxiliarão a elaborar estratégias
compensatórias e guiarão tanto a reabilitação quanto a
orientação de familiares e cuidadores.
Recentes estudos têm mostrado a eficiência dos trei-
nos cognitivos para melhora de desempenho cognitivo
e no funcionamento cotidiano. Metanálises demons-
tram o tamanho dos efeitos, que variavam de 0,2 a 1,2,
com maior impacto sobre medidas neuropsicológicas,
seguidas de funcionamento psicossocial e redução de
sintomas114,115.
Conforme descrito anteriormente, a disfunção neu-
rocognitiva na esquizofrenia possui estreita relação com
a capacidade em adquirir novas habilidades e readap-
tação sociovocacional. Nesse sentido, um interessante
programa de treino cognitivo para reabilitação vocacio-
nal para indivíduos com transtornos mentais (suppor-
ted employment) é o Pensando Competências para o
Programa de Trabalho13. Nesse programa, treinamento

33
cognitivo é provido por um especialista em cognição
em colaboração com um especialista em reabilitação
vocacional em supported employment. Ambos provêm
a remediação de habilidades cognitivas e desenvolvem
estratégias compensatórias para os prejuízos cognitivos
que afetam o desempenho no trabalho. O programa pos-
sui quatro componentes: avaliação neuropsicológica e
análise da perda de trabalho, com o objetivo de compre-
ender como os problemas cognitivos interferiram no de-
sempenho do trabalho no passado; 2) sessões de treina-
mento cognitivo com computador durante 12 semanas
(programa Cogpack); 3) revisão e discussão dos ganhos
feitos após o treino cognitivo e plano colaborativo com o
paciente e o especialista em empregos. Aqui, fala-se de
preferências de trabalhos e estratégias para lidar com os
possíveis problemas que surgirão devido às dificuldades
cognitivas; 4) consulta permanente entre o especialista
em emprego e o paciente, com o intuito de desenvol-
ver estratégias compensatórias adicionais para gerenciar
quaisquer problemas cognitivos que interferem no de-
sempenho do trabalho.
McGurk et al.13 testaram esse programa em 44 pa-
cientes com esquizofrenia e histórico de fracasso no
trabalho. Os pesquisadores acompanharam o grupo
durante dois e três anos após a reabilitação para verifi-
car os efeitos do programa em longo prazo. A avaliação
cognitiva ocorreu na linha de base e três meses depois.
Os resultados demonstraram que, após os três meses do

34
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

início do programa, os pacientes que iniciaram o Em-

prego de Apoio com esse programa de treino cognitivo
demonstraram ganhos significativos no funcionamento
cognitivo, sintomas depressivos e pré-ocupação au-
tística. Durante dois e três anos, esses pacientes foram
acompanhados com outro grupo de pacientes que rece-
beu apenas aconselhamento para emprego de suporte.
Os pacientes que receberam esse treino cognitivo de
quatro etapas apresentaram maior probabilidade de tra-
balhar, de permanecer nos empregos mais horas e sema-
nas trabalhadas durante os meses. Além disso, ganharam
maiores salários do que pacientes que participaram de
programas de suporte de emprego, sem treino cognitivo.

35
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

Considerações finais

O tratamento de pessoas acometidas por esquizo-

frenia ou outros transtornos psicóticos graves apre-
senta-se como um desafio complexo, que vai além do
controle dos sintomas. Existem diferentes dimensões
relativamente independentes, sendo necessário enfo-
car intervenções centradas no paciente, por um lado,
e o apoio social e familiar, por outro. Dessa maneira, é
necessário estabelecer alianças terapêuticas com pers-
pectivas multimodais.
O uso dos medicamentos convencionais é funda-
mental para garantir a estabilidade dos déficits cogni-
tivos na esquizofrenia23,30,96. Além disso, o controle dos
sintomas psiquiátricos (incluindo psicose e alterações de
humor) é essencial para garantir o aumento cognitivo do
paciente, seja pelo uso de outras medicações em teste,
seja pelo uso de técnicas de remediação cognitiva.
Sempre que o tratamento visar ao aumento da neu-
rocognição dos pacientes, é preciso compreender a
complexidade da neuropatologia da esquizofrenia, sen-
do, portanto, necessárias ações em conjunto. Esse é o
mesmo raciocínio que embasa o uso de fármacos pró-
-extinção de ansiedade para robustecer os impactos da

37
psicoterapia cognitivo-comportamental116,117, ou, ainda,
o uso de esteroides anabólicos para aumentar a massa
muscular99. Com a administração de um psicofármaco,
é necessário aliar intervenções sistemáticas cognitivas
que permitam que os pacientes acessem, aprimorem e
utilizem os componentes cognitivos que os fármacos
objetivam aumentar. Do contrário, as tentativas podem
ser frustrantes41.

38
 Disfunção neurocognitiva na esquizofrenia

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47
AXONIUM olanzapina 2,5mg / 5mg / 10mg comprimidos USO ORAL USO ADULTO. Indicações: A olanzapina é indicada para
o tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia e outras psicoses. A olanzapina alivia também os sintomas afetivos
secundários, comumente associados com esquizofrenia e transtornos relacionados. É eficaz na manutenção da melhora clínica
durante o tratamento contínuo nos pacientes que responderam ao tratamento inicial. A olanzapina é indicada, em monoterapia ou
em combinação com lítio ou valproato, para o tratamento de episódios de mania aguda ou episódios mistos do transtorno bipolar,
com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem ciclagem rápida. É indicada para prolongar o tempo entre os episódios e reduzir as
taxas de recorrência dos episódios de mania, mistos ou depressivos do transtorno bipolar. Contra-indicações: AXONIUM é
contra-indicado nos pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente do produto. Este medicamento
é contra-indicado na faixa etária de pacientes menores de 18 anos. Precauções e advertências: Síndrome Neuroléptica
Maligna (SNM): hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou
pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir: elevação da
creatinina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. As manifestações clínicas de SNM ou
presença de febre alta sem manifestações clínicas de SNM requerem a descontinuação de todas as drogas antipsicóticas
incluindo a olanzapina. Discinesia tardia: deve-se considerar a redução da dose ou a interrupção da droga se sinais ou
sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente. Esses sintomas podem piorar temporariamente, ou mesmo
aparecerem após a interrupção do tratamento. Provas de função hepática: ocasionalmente, têm sido observadas,
especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas TGP e
TGO. Raros casos de hepatite foram relatados no período pós-comercialização. Convulsões: olanzapina deve ser usada
cuidadosamente em pacientes com histórico de convulsões. Convulsões foram raramente relatadas em tais pacientes,
quando tratados com olanzapina. Atividade anticolinérgica: devem ser tomadas precauções quando esta medicação for
prescrita a pacientes com hipertrofia prostática, íleo paralítico, glaucoma de ângulo fechado ou condições relacionadas.
Antagonismo dopaminérgico: a olanzapina exibe antagonismo à dopamina in vitro, e, em teoria, pode antagonizar os
efeitos da levodopa e dos agonistas da dopamina como ocorre com outras drogas antipsicóticas. Atividade geral no
Sistema Nervoso Central (SNC): deve-se tomar cuidado adicional quando esta medicação for administrada em
combinação com outras drogas que atuem centralmente, incluindo o álcool. Efeitos cardiovasculares: há uma pequena
tendência à taquicardia que pode estar relacionada ao potencial da olanzapina em induzir alterações ortostáticas. Efeitos
hemodinâmicos: olanzapina pode induzir hipotensão ortostática associada com vertigem, taquicardia, e em alguns
pacientes, síncope, especialmente durante o período inicial de titulação da dose. Os riscos de hipotensão ortostática e
síncope podem ser minimizados ao se adotar uma terapia inicial com 5 mg de olanzapina administrada uma vez ao dia.
Se ocorrer hipotensão, uma titulação mais gradual para a dose alvo deve ser considerada. Alterações dos lipídios:
Elevações significativas de triglicérides e aumentos médios moderados do colesterol foram observados com o uso da
olanzapina. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico adequado. Eventos Adversos Cerebrovasculares (EAC),
incluindo Acidente Vascular Cerebral, em pacientes idosos com demência: eventos adversos cerebrovasculares,
incluindo mortes, foram relatados em estudos com pacientes idosos com psicose associada à demência. Todos os
pacientes que apresentaram eventos cerebrovasculares tinham fatores de risco preexistentes conhecidos que estão
relacionados com um risco elevado para os EAC e apresentaram condições médicas concomitantes e/ou utilizaram
medicamentos concomitantes havendo uma associação temporal com os EAC. A olanzapina não está aprovada para o
tratamento de pacientes com psicose associada à demência. Hiperglicemia e diabetes mellitus: em pacientes com
esquizofrenia, ocorre um aumento na prevalência de diabetes. Recomenda-se monitorização clínica apropriada de todos
os pacientes. Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto, deve ser usado com cautela em portadores
de diabetes. Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade e toxicidade animal: A olanzapina não é carcinogênica.
Achados significativos em estudos de oncogenicidade foram limitados a um aumento na incidência de adenocarcinomas
mamários em ratas e fêmeas de camundongo. O aumento na incidência de adenocarcinomas mamários é um achado
comum em roedores tratados com agentes que aumentam a secreção de prolactina e não tem significância direta para
humanos. Nos estudos em animais, a olanzapina não apresentou efeitos teratogênicos. Na ninhada de ratos que
receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias dos níveis de
atividade da prole. Em estudos animais com olanzapina, os principais achados hematológicos foram: Efeitos nos
parâmetros hematológicos em cada espécie envolveram células sanguíneas circulantes e nenhuma evidência de
citotoxicidade da medula óssea foi encontrada em todas as espécies estudadas. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e
utilizar máquinas: devido ao fato de a olanzapina poder causar sonolência, os pacientes devem ser alertados quando
operarem máquinas, incluindo veículos motorizados, enquanto estiverem em tratamento com olanzapina. Gravidez e
lactação: Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião-dentista. As pacientes devem ser aconselhadas a não amamentarem caso estejam
recebendo olanzapina. Interações medicamentosas: AXONIUM poderá interagir com os seguintes medicamentos: inibidores
ou indutores das isoenzimas do citocromo P450, carbamazepina, inibidores do CYP1A2, carvão ativado, fluoxetina, fluvoxamina,
lorazepam. Devido à possibilidade da olanzapina diminuir a pressão sanguínea, a mesma deve ser administrada com cuidado a
pacientes que estejam em tratamento com medicamentos para controlar a pressão alta. Deve-se ter cuidado adicional quando
AXONIUM for administrado em combinação com drogas que agem no Sistema Nervoso Central, incluindo o álcool. O hábito de
fumar pode interferir no tratamento com AXONIUM. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações
indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use
medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. A absorção da olanzapina não é afetada
por alimentos. Reações adversas: Efeitos adversos gerais: sonolência, ganho de peso, aumento da prolactina (hormônio
da lactação), tontura, fraqueza (astenia), inquietação motora (acatisia), aumento do apetite, inchaço (edema periférico),
diminuição da pressão sanguínea (hipotensão ortostática), lesão muscular grave (rabdomiólise), obstrução de veia por
coágulo (tromboembolismo venoso), marcha anormal, quedas, incontinência urinária, pneumonia, eventos
cerebrovasculares (ex.: derrame cerebral), boca seca, prisão de ventre (constipação), elevação das enzimas do fígado
(TGO e/ou TGP), aumento da taxa de glicose no sangue (hiperglicemia), aumento da taxa de triglicérides no sangue
(hipertrigliceridemia), aumento da taxa de colesterol no sangue (hipercolesterolemia), aumento de um tipo de célula
branca no sangue (eosinofilia), aceleração dos batimentos do coração (taquicardia), lentidão de batimentos do coração
(bradicardia), reações alérgicas graves, coceira (prurido), erupção na pele com coceira (urticária), reações após
suspensão do medicamento como sudorese (diaforese), náusea e vômito, inflamação do pâncreas (pancreatite),
sensibilidade à luz (fotossensibilidade), lesões de pele, ereção persistente do pênis acompanhada de dor (priapismo),
hepatite, coma diabético, cetoacidose diabética, diminuição de células brancas do sangue (leucopenia), diminuição das
plaquetas do sangue (trombocitopenia), aumento de um tipo de enzima presente predominantemente nas células do
fígado (aumento de fosfatase alcalina), aumento do produto da destruição dos glóbulos vermelhos (aumento de bilirrubina
total), coloração amarelada da pele, mucosas e secreções (icterícia), alopécia (perda de cabelos), fadiga (cansaço) e
presença de glicose na urina (glicosúria). AXONIUM é um medicamento. Durante seu uso, não dirija veículos ou opere
máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas. Posologia: Administração oral. AXONIUM deve ser
administrado por via oral, independentemente das refeições. Não administrar mais que a quantidade total de AXONIUM
recomendada pelo médico para períodos de 24 horas. Caso o paciente deixe de tomar uma dose, deverá tomá-la assim que
possível. Esquizofrenia e transtornos relacionados em adultos. A dose inicial recomendada de olanzapina é de 10 mg
administrada uma vez ao dia, Acima desta dose só é recomendado após avaliação clínica apropriada. Mania aguda associada ao
transtorno bipolar em adultos. A dose inicial recomendada de olanzapina é de 15 mg administrada uma vez ao dia em
monoterapia, ou de 10 mg administrada uma vez ao dia em combinação com lítio ou valproato.Prevenção de recorrência do
transtorno bipolar em adultos. A dose inicial recomendada é de 10 mg/dia. A dose diária pode ser ajustada posteriormente com
base na condição clínica individual, dentro da variação de 5 a 20 mg/dia. Considerações gerais sobre posologia oral em
populações especiais. Dose para pacientes idosos: dose inicial mais baixa de 5 mg/dia ou quando fatores clínicos justificarem o
seu uso. Dose para pacientes com disfunção hepática ou renal: dose inicial de 5 mg ou disfunção renal grave e aumentada somente
com cautela. Pode ser considerada uma dose inicial mais baixa para pacientes que exibem uma combinação de fatores (sexo
feminino, idade avançada, não-tabagista) que podem diminuir o metabolismo da olanzapina.“SE PERSISTIREM OS SINTOMAS,
O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.” VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM
RETENÇÃO DA RECEITA. MS - 1.0573.0431 “Material técnico científico de distribuição exclusiva a profissionais de saúde
habilitados à prescrição e/ou dispensação de medicamentos”. Para informações completas, consultar a bula na íntegra
através da Central de Atendimento ao Cliente. (MB_04).
Contra-indicações: AXONIUM é contra-indicado nos pacientes com hipersensibilidade
conhecida a qualquer ingrediente do produto. Interações medicamentosa: Deve-se ter
cuidado adicional quando AXONIUM for administrado em combinação com drogas que
agem no Sistema Nervoso Central, incluindo o álcool.
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Material técnico-científico exclusivo à classe médica. 7011622 – Abril/2014
 Eficácia1 visível
Qualidade2,3 acessível4
Na esquizofrenia:
Droga de primeira escolha em decorrência dos ensaios
clínicos e experiência clínica acumulada5
Eficácia notável na redução dos distúrbios cognitivos1
Evidência nível A para eficácia no tratamento dos
sintomas negativos6,7
Bioequivalente ao referência2 CURVA DE CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA MÉDIA2

Disfunção neurocognitiva
MÉDIA (pg/ml)
5000 MÉDIA VS TEMPO
Axonium
Referência

na esquizofrenia
4000

3000

2000

1000

0 TEMPO (hr)
0 20 40 60 80

Dr. Arthur de Almeida Berberian

Prof. Dr. Rodrigo Affonseca Bressan
Custo inferior aos genéricos4

Apresentações Axonium Referência Gx Medley

2,5 mg R$ 53,75 R$ 268,46 R$ 186,95

5 mg R$ 97,72 R$ 396,54 R$ 276,00
10 mg R$ 179,13 R$ 793,19 R$ 552,02
Preço referente a ICMS de 18% 7011622 - Abril/14 Fonte: Kairos/Março de 2014

A mini bula encontra-se na parte interna deste material.

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