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Por favor, cite este artigo na imprensa como: Lo´pez-Otÿ´n et al., Marcas do envelhecimento: Um universo em expansão, Cell (2023), https://doi.org/
10.1016/ j.cell.2022.11.001

eu

Vanguarda

Análise
Marcas do envelhecimento: um universo em expansão
Carlos Lo´pez-Otÿ´n,1,2,3,* Maria A. Blasco,4 Linda Partridge,5,6 Manuel Serrano,7,8,9 e Guido Kroemer10,11,12,* 1Departamento de Bioquímica
y Biologÿ´a Molecular, Instituto Universitario de Oncologÿ´a (IUOPA), Universidad de Oviedo, Oviedo, Espanha de Cancer (CIBERONC), Madri, Espanha
4Telomeres and Telomerase Group, Molecular Oncology Program, Spanish National Cancer Center (CNIO), Madri, Espanha 5Departamento de Genética,
Evolução e Meio Ambiente, Instituto de Envelhecimento Saudável, University College London, Londres, Reino Unido 6Instituto Max Planck de Biologia do
Envelhecimento, Colônia, Alemanha 7Instituto de Pesquisa em Biomedicina (IRB Barcelona), Instituto de Ciência e Tecnologia de Barcelona (BIST),
Barcelona, Espanha 8Instituto Catalão de Pesquisa e Estudos Avançados (ICREA), Barcelona, Espanha 9Altos Labs, Cambridge, UK 10Centre de
Recherche des Cordeliers, Equipe labellise´ e par la Ligue contre le cancer, Université´ de Paris, Sorbonne Université´ U1138, Institut Universitaire de
France, Paris, France 11Metabolomics and Cell Biology Platforms, Gustave Roussy, Villejuif, France 12Institut du Cancer Paris CARPEM, Departamento de
Biologia, Hospital Europe' em Georges Pompidou, AP-HP, Paris, França *Correspondência: clo@uniovi.es (CL-O.), kroemer@orange.fr (GK) https://doi.org/
10.1016/j.cell.2022.11.001
, INSERM

RESUMO

O envelhecimento é impulsionado por características que cumprem as três seguintes premissas: (1) sua manifestação
associada à idade, (2) a aceleração do envelhecimento por acentuá-los experimentalmente e (3) a oportunidade de
desacelerar, parar ou reverter o envelhecimento por intervenções terapêuticas em eles. Propomos as seguintes
doze características do envelhecimento: instabilidade genômica, desgaste dos telômeros, alterações epigenéticas,
perda de proteostase, macroautofagia deficiente, detecção de nutrientes desregulada, disfunção mitocondrial,
senescência celular, exaustão de células-tronco, comunicação intercelular alterada, inflamação crônica e disbiose .
Essas marcas estão interligadas entre si, bem como às marcas de saúde recentemente propostas, que incluem
características organizacionais de compartimentalização espacial, manutenção da homeostase e respostas
adequadas ao estresse.

INTRODUÇÃO a idade biológica e cronológica pode refletir a eficácia de manipulações

A pesquisa sobre envelhecimento explora o declínio da função dos
organismos durante a idade adulta. Desde 2013, quando a primeira
1
edição das marcas do envelhecimento foi publicada
300.000na
artigos
Cell, sobre
cerca de
o respirometria para medir o gasto energético basal e máximo), testes
assunto foram publicados, o mesmo número do século anterior. Assim,
chegou a hora de uma nova edição dos marcos do envelhecimento
incorporando os principais conhecimentos obtidos uma década depois.
A distinção entre ''marcas'' é intrinsecamente difusa, pois interagem e
não são independentes umas das outras. Portanto, sua classificação é
inevitavelmente arbitrária, mas propusemos três critérios que devem ser
aplicados para cada marca do envelhecimento: (1) a manifestação
dependente do tempo das alterações que acompanham o processo de
envelhecimento, (2) a possibilidade de acelerar o envelhecimento
acentuando experimentalmente a marca, e — mais decisivamente — (3)
a oportunidade de desacelerar, interromper ou reverter o envelhecimento confirmaram e ampliaram a importância de todas essas marcas. Eles
por meio de intervenções terapêuticas na marca registrada. Em vez de
elaborar um compêndio de alterações associadas à idade, vamos nos
concentrar nos processos moleculares, celulares e sistêmicos
responsáveis mecanisticamente por sua manifestação. Dito isto, tanto
em animais de laboratório quanto na medicina humana, a quantificação
objetiva do declínio morfológico e funcional que afeta o organismo
envelhecido é essencial para medir o envelhecimento biológico. Com efeito, casos,
de aceleração ou desaceleração da idade que avaliam a contribuição
de uma determinada marca para o processo de envelhecimento. Por
esta razão, medições fisiológicas padronizadas (por exemplo,
funcionais (por exemplo, nos níveis sensorial, psicomotor e cognitivo) e
tecnologias "ômicas" cada vez mais sofisticadas (por exemplo ,
genômica, epigenômica, transcriptômica, proteômica e metabolômica),
muitas vezes aplicadas no nível de célula única, são instrumentais para
avaliar os padrões espaço-temporais de degradação da saúde e a
(in)eficácia das estratégias antienvelhecimento.
Em 2013, sugerimos nove marcas moleculares, celulares e sistêmicas
do envelhecimento: instabilidade do DNA, desgaste dos telômeros,
alterações epigenéticas, perda de proteostase, detecção de nutrientes
desregulada, disfunção mitocondrial, senescência celular, exaustão de
células-tronco e comunicação intercelular alterada.1 Pesquisas recentes
resistiram ao escrutínio de dezenas de milhares de pesquisadores
idosos, mas precisam de uma atualização para lidar com as descobertas
da última década. Por exemplo, em 2013, muitas das evidências sobre
intervenções antienvelhecimento foram limitadas a organismos modelo
não mamíferos, incluindo leveduras, nematóides e moscas da fruta.
Felizmente, experimentos envolvendo camundongos (e, em alguns
primatas
a disparidade não humanos) já
entre

Cel 186, 19 de janeiro de 2023 ª 2022 Elsevier Inc. 1

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eu
corroborou a validade da maioria dessas marcas em mamíferos.
É importante observar que as doenças humanas relacionadas à idade
têm chances estatisticamente maiores de coocorrer e compartilhar
características genômicas quando estão causalmente ligadas à mesma
marca em vez de marcas diferentes,2 validando clinicamente a abordagem
que escolhemos.
Além da atualização necessária das marcas anteriores, também
introduzimos algumas reorganizações e incluímos as seguintes três
marcas adicionais do envelhecimento: macroautofagia deficiente,
inflamação crônica e disbiose. A macroautofagia deficiente foi inicialmente
tratada como um caso especial de perda de proteostase. No entanto, a
macroautofagia não afeta apenas proteínas, mas pode atingir organelas
inteiras e macromoléculas não proteicas, justificando sua discussão
como uma entidade separada.
Além disso, consideramos que a marca final que listamos em 2013,
comunicação intercelular alterada, era muito vasta, exigindo uma
discussão separada de inflamação crônica e disbiose associada à idade
(Figura 1).
A interdependência de marcas de envelhecimento significa que a
acentuação ou atenuação experimental de uma marca específica
geralmente afeta outras marcas também. Isso reforça o fato de que o
envelhecimento é um processo complexo que deve ser pensado como
um todo. Assim, cada uma das marcas deve ser considerada como um
ponto de entrada para a futura exploração do processo de envelhecimento, mutações no DNA ao longo da vida provavelmente é tolerado devido ao
bem como para o desenvolvimento de novos medicamentos antienvelhecimento.custo energético excessivo do
2 Célula 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
Figura 1. As marcas do envelhecimento
O esquema compila as 12 marcas do
envelhecimento propostas neste trabalho:
instabilidade genômica, desgaste telomero,
alterações epigenéticas, perda de proteostase,
macroautofagia desabilitada, detecção de
nutrientes desregulada, disfunção mitocondrial,
senescência celular, exaustão celular, comunicação
intercelular alterada, inflamação crônica e disbiose.
Essas marcas são agrupadas em três categorias:
primárias, antagônicas e integrativas.
INSTABILIDADE GENÔMICA
A integridade e a estabilidade do genoma são
amplamente ameaçadas por agentes químicos,
físicos e biológicos exógenos, bem como por
desafios endógenos, como erros de replicação
do DNA, defeitos de segregação cromossômica,
processos oxidativos e reações hidrolíticas
espontâneas. A ampla gama de lesões
genéticas causadas por essas fontes
extrínsecas ou intrínsecas de dano inclui
mutações pontuais, deleções, translocações,
encurtamento de telômeros, quebras de fita
simples e dupla, rearranjos cromossômicos,
defeitos na arquitetura nuclear e interrupção
de genes causada por a integração de vírus
ou transposões. Todas essas alterações
moleculares e o mosaicismo genômico
resultante podem contribuir para o
envelhecimento normal e patológico . ) e para
garantir a estabilidade e a arquitetura
cromossômica apropriadas. Essas redes de reparo do DNA perdem
eficiência com a idade, o que acentua o acúmulo de danos genômicos e
o acúmulo ectópico de DNA no citosol4 (Figura 2A).
DNA nuclear
Células de humanos idosos e organismos modelo acumulam mutações
somáticas no DNA nuclear.5 Outras formas de dano, como aneuploidia
cromossômica e variações no número de cópias, também estão
associadas ao envelhecimento. Todas essas alterações no DNA podem
afetar genes essenciais e vias transcricionais, resultando em células
disfuncionais que podem finalmente comprometer a homeostase tecidual
e do organismo. Isso é especialmente relevante quando o dano ao DNA
afeta as células-tronco, dificultando seu papel na renovação dos tecidos
ou levando à sua exaustão, o que, por sua vez, promove o envelhecimento
e aumenta a suscetibilidade a patologias relacionadas à idade.6,7 A
carga mutacional em tecidos humanos histologicamente normais é
extraordinário. Por exemplo, células normais do epitélio esofágico de
indivíduos jovens já exibem centenas de mutações e podem carregar
mais de 2.000 mutações por célula na meia-idade.8 O acúmulo de
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Análise
Figura 2. Perda da integridade celular causada por instabilidade genômica, desgaste
dos telômeros e alterações epigenéticas (A) Agentes endógenos ou exógenos causam
uma variedade de lesões no DNA que contribuem para o envelhecimento normal e
patológico. Tais lesões podem ser reparadas por uma variedade de mecanismos que
perdem eficiência com a idade. Danos excessivos ao DNA, reparo insuficiente do DNA,
alterações na arquitetura nuclear e desgaste dos telômeros favorecem o processo de
envelhecimento. BER, reparo por excisão de base; HR, recombinação homóloga; NER,
reparo por excisão de nucleotídeos; NHEJ, junção de extremidade não homóloga;
MMR, reparo de incompatibilidade; SAC, ponto de verificação da montagem do fuso;
TERT, transcriptase reversa da telomerase; TLS, tese de síntese trans-lesão.
(B) Alterações na acetilação e metilação de DNA ou histonas, bem como nos níveis ou
atividade de proteínas associadas à cromatina ou de RNAs não codificantes (ncRNAs)
induzem alterações epigenéticas que contribuem para o processo de envelhecimento.
As porções vermelhas das ampulhetas indicam alterações associadas à idade e as
porções azuis estratégias para evitá-las.
reparação completa de todos os danos genômicos causados por desafios exógenos
e endógenos. Consequentemente, as células favorecem a sobrevivência sobre a
integridade genômica.9 Esses dados também sugerem que, semelhante à
carcinogênese, as mutações condutoras sozinhas podem não ser suficientes para
eu
aceleram o envelhecimento porque requerem um microambiente permissivo
criado por fatores promotores não mutagênicos para se tornarem penetrantes.10
A análise comparativa do cenário mutacional entre as espécies de mamíferos
mostrou que a taxa de mutação somática específica da espécie está inversamente
correlacionada com o tempo de vida.11 Até o momento,
não há evidências claras de que a taxa normal de fixação de mutação
ção é responsável pelo envelhecimento, mas vários estudos mostraram que as
deficiências de reparo do DNA têm o potencial de causar envelhecimento.
Assim, alterações nos mecanismos de reparo do DNA aceleram o envelhecimento
em camundongos e são a base de várias síndromes progeroides humanas.12 Por
outro lado, camundongos transgênicos superexpressando o ponto de verificação
mitótico quinase BubR1 exibem uma expectativa de vida saudável estendida13
(Tabela 1). Além disso, estudos em humanos e outras espécies de vida longa
mostraram que os mecanismos aprimorados de reparo do DNA coevoluem com o
aumento da longevidade.14 A sirtuína-6 (SIRT6) pode desempenhar um papel
importante nessa eficiência reparativa diferencial entre as espécies. A
superexpressão de SIRT6 em camundongos reduz a instabilidade genômica,
melhora o reparo de quebra de fita dupla e prolonga a expectativa de vida15
(Tabela 1), embora outras explicações, como melhor metabolismo da glicose e
restauração da homeostase energética, tenham sido propostas para explicar os
efeitos de prolongamento da SIRT6. 16 Notavelmente, trabalhos recentes
mostraram que a ativação de pequenas moléculas da 8-oxoguanina DNA glicosilase
1 aumenta o reparo de dano oxidativo ao DNA e pode ter aplicações terapêuticas
no contexto do envelhecimento e outros processos ligados ao dano oxidativo
excessivo.17 Esses achados sugerem que intervenções com o objetivo de reduzir
a carga mutacional do DNA nuclear ou melhorar ou redirecionar seus mecanismos
de reparo pode retardar o envelhecimento e o aparecimento de doenças
relacionadas à idade, mas ainda faltam evidências causais adicionais a esse
respeito.
DNA mitocondrial
A instabilidade genômica que afeta o mtDNA pode contribuir para o envelhecimento
e patologias relacionadas à idade.96 O mtDNA é fortemente afetado por mutações
e deleções associadas ao envelhecimento devido ao seu alto índice replicativo, a
eficiência limitada de seus mecanismos de reparo, seu microambiente oxidativo e
a falta de histonas protetoras envolvendo esta pequena molécula de DNA.
Alterações somáticas do mtDNA aumentam
através dos tecidos humanos durante o envelhecimento, mas ainda não está claro
se esse aumento realmente afeta o processo de envelhecimento no nível funcional.
A implicação causal das mutações do mtDNA na condução do envelhecimento tem
sido difícil de avaliar por causa da "heteroplasmia", que implica a coexistência de
genomas mutantes e de tipo selvagem dentro da mesma célula. No entanto, o
sequenciamento profundo de células envelhecidas revelou que sua carga
mutacional de mtDNA pode aumentar substancialmente por meio de eventos de
expansão clonal.97 A expansão acelerada de mutações mitocondriais com a idade
também foi observada em oócitos de primatas e tecidos somáticos,98 bem como
em linfoblastos de pacientes com doenças neurodegenerativas.99 Digno de nota,
o sequenciamento ultrassensível indica que a maioria das mutações do mtDNA em
células envelhecidas surgem de erros de replicação causados pela polimerase g
do mtDNA, e não do estresse oxidativo.96 Evidência preliminar de que as mutações
do mtDNA podem estar diretamente envolvidas no envelhecimento e patologias
relacionadas à idade foram fornecidas por distúrbios humanos causados por
danos no mtDNA e envelhecimento parcialmente fenocópico.100 Outras evidências
causais surgiram de estudos em camundongos deficientes em DNA polimerase g
que exibem
Cela 186, 19 de janeiro de 2023 3
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Tabela 1. Exemplos de efeitos antienvelhecimento de intervenções direcionadas a marcadores em mamíferos

Marca

Genômica

instabilidade
Espécie/modelo

mouse

mouse
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Lo
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Intervenção

Superexpressão de BubR1

Superexpressão de SIRT6
Resultado

maior longevidade maior

longevidade
Ref.

North et al.13

Tian et al.15
eu

mouse HGPS inibidores da farnesil transferase saúde e extensão da vida útil Gordon et al.18
HGPS humano

telômero mouse alongamento dos telômeros extensão da vida útil Toma´s-Loba et al.19
atrito rato nulo de reativação da telomerase Jaskelioff et al.20
extensão da vida útil
telomerase

mouse ativação farmacológica ou genética envelhecimento retardado Bernardes de

da telomerase Jesus et al.21

mouse telômeros hiperlongos aumento da vida útil; melhoria da saúde Mun˜oz-Lorente et al.22
metabólica
mouse manutenção dos telômeros em preservação da sobrevivência dos neurônios Shim et al.23

mouse
neurônios adultos

ativação da telomerase por

estratégia de terapia gênica
e melhora da função cognitiva em modelos de

fibrose pulmonar e anemia aplástica Povedano et al.24 e

Bar et al.25
´
Alterações humano a-cetoglutarato relógio epigenético atrasado Demidenko et al.26 Fahy
epigenéticas humano regeneração do timo por relógio epigenético atrasado et al.27
GH + DHEA + metformina

mouse inativação do Kat7 extensão da vida útil Wang et al.28

tronco humano inativação do KAT7 diminuição da acetilação de H3, redução da Wang et al.28
células senescência celular

mouse Superexpressão Sirt1 melhor estabilidade genômica e Bhatt e Tiwari29

metabolismo

mouse Superexpressão Sirt3 capacidade regenerativa invertida de Bhatt e Tiwari29

HSC

mouse depleção de miR-188 problemas vasculares relacionados à Ele et al.30

idade aliviados melhoram a função
mouse superexpressão de miR-455-3p mitocondrial e cognitiva; vida útil Kumar et al.31

estendida

idoso ou Sirt6/ inibidores nucleosídeos da transcriptase saúde e vida útil melhoradas Simon et al.32
mouse reversa

Perda de mouse expressão transgênica de LAMP2a em melhorou a viabilidade dos hepatócitos Dong et al.33
proteostase hepatócitos ou HSC em camundongos idosos. A função melhorada
e as propriedades metabólicas do HSC
mouse indução farmacológica de CMA
arteriosclerose na doença
modelos
Análise
melhoraram a patologia de Alzheimer e a Madrigal-Matute et
al.34

(Continua na próxima página)

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Tabela 1. Continuação

Marca Espécie/modelo
mouse
Intervenção
administração intranasal de HSP70
Resultado
Análise
vida útil aumentada (m), funções cognitivas
Ref .
Bobkova et al.35
humano recombinante aprimoradas e atividade de proteassoma;
lipofuscina cerebral reduzida

mouse 4-fenilbutirato administrado a redução do estresse do RE no córtex e Hafycz et al.36

camundongos idosos hipocampo e melhora da cognição redução
da progressão para o estágio bulbar
humano guanabenz em pacientes com ELA Dalla Bella et al.37

(aprovado pela FDA)

Desabilitado

macroautofagia
mouse

mouse
superexpressão transgênica de Atg5

mutação de beclin 1
longevidade melhorada, saúde
metabólica e função motora

longevidade estendida de camundongos C57BL/

Pyo et al.38

Fernández et al.39 e
´
(Becn1F121A/F121A) para reduzir sua 6 e camundongos progeróides klotho-ko. Wang et al.40
inibição por Bcl-2 Neurogênese prolongada
mouse espermidina na água potável longevidade prolongada, Eisenberg et al.41
envelhecimento cardíaco reduzido e estresse
oxidativo, dilatação sinusoidal no fígado

mouse salicilatos (salicilato, inibição de EP300; hepatoproteção Castoldi et al.42

acetilsalicilato) dependente de autofagia; melhor

imunovigilância do câncer

mouse ácido nordihidroguairarético extensão da longevidade (m) com inibição do Tezil et al.43
EP300

humano NMN oral em mulheres pré-diabéticas aumento da sensibilidade à insulina do Yoshino et al.44

(estudo de fase III) músculo esquelético

humano NR oral em pacientes com doença de melhora clínica, redução de citocinas Brakedal et al.45

Parkinson (estudo de fase 1) inflamatórias no soro e líquido

cefalorraquidiano
humano NAM em pacientes com 2 cânceres taxas reduzidas de novos não Chen et al.46
de pele não melanoma nos 5 anos câncer de pele melanoma e
anteriores (estudo de fase 3) queratose

humano urolithin A para adultos de meia-idade (fase melhora da resistência aeróbica e do Singh et al.47
2 randomizada) desempenho físico; redução da longevidade
plasmática da PCR e aumento da

Detecção de mouse knockout induzível do receptor de GH em sensibilidade à insulina; menos neoplasias Duran-Ortiz et al.48

nutrientes desregulada 6 meses (m) extensão da expectativa de vida de 10%

mouse restrição calórica em 30% dos homens a 30% Acosta-Rodri´guez et
Camundongos C57BL/6J al.49 Spadaro et al.50

humano restrição calórica de 14% por 2 anos (fase 2) melhorou a timopoiese e os efeitos anti- eu
inflamatórios nos tecidos adiposos. PLA2G7
reduzido

(Continua na próxima página)

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Tabela 1. Continuação

Marca Espécie/modelo Intervenção Resultado Ref.

expressão (o nocaute do gene em

camundongos melhora a saúde metabólica)
eu
mouse ß-hidroxibutirato na água potável maior gasto de energia, melhor Fan et al.51

aptidão motora e memória melhorou o

disfunção mouse TPP-tiazol (inibidor do complexo da cadeia metabolismo mitocondrial, reduziu a gordura Tavallaie et al.52

mitocondrial respiratória IV) visceral e maior tolerância à glicose em

camundongos velhos

mouse CRMP que atua preferencialmente para a administração a camundongos velhos Goedeke et al.53

mouse
desacoplar as mitocôndrias dos hepatócitos

elamipretida para inibir a transição de

obesos reduz a hepatoesteatose e a
resistência hepática à insulina

função mitocondrial melhorada e prevenção Zhang et al.54

´
permeabilidade mitocondrial do coração diastólico

disfunção, especialmente se combinado com

NMN

primatas Obesidade espontânea ou induzida aumento da oxidação da gordura mitocondrial Goedeke et al.55

por dieta em macacos cynomolgus e rhesus, hepática, melhora da tolerância à insulina,

tratados com CRMP redução dos triglicerídeos hepáticos e
plasmáticos, redução do colesterol

humano ensaio clínico avaliando elamipretida na
síndrome de Barth (estudo randomizado de
fase 2/3)
humano ensaio clínico com L-carnitina
suplementação para homens idosos
(estudo de fase 2) ablação genética de
melhor teste de caminhada, parâmetros Reid Thompson et al.56
musculares e cardíacos, melhora geral
aumento do teor de carnitina muscular Chee et al.57
e oxidação de ácidos graxos durante o
exercício

Celular mouse células que expressam p16 tratamento aumento da saúde e da expectativa de vida. Baker et al.58
senescência senolítico com dasatinib + quercetina O tratamento a partir de 1 ano de idade
mouse tratamento senolítico com fisetina aumentou a saúde e a expectativa de vida. Xu et al.59

O tratamento iniciado aos 2 anos de idade

mouse aumentou a saúde e a expectativa de vida. Yousefzadeh et al.60

Tratamento a partir dos 1,6 anos de idade

humano tratamento senolítico com dasatinibe + melhor desempenho físico; redução de Justice et al.61

quercetina de pacientes com fibrose pulmonar fatores pró-inflamatórios e pró-fibróticos no

(estudo de fase 1) soro; elevação de aKlotho na urina

humano tratamento senolítico com dasatinibe + redução de células senescentes e Hickson et al.62

quercetina de pacientes com doença renal macrófagos no tecido adiposo, e de fatores pró-
diabética (estudo de fase 1) inflamatórios no soro Análise (Continua na próxima página)
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Tabela 1. Continuação

Marca

Célula tronco
Espécie/modelo

mouse
Análise
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expressão transgênica de OSKM extensão da longevidade de Wang et al.,28

exaustão camundongos progeróides HGPS. Ocampo et al.,63
Preservação da neurogênese e função do Browder et al.,64
hipocampo em camundongos normais. Chen et al.,65 Hishida
Reparo tecidual aprimorado imediatamente et al.,66 Rodrÿ´guez-
após a lesão ou em uma lesão subsequente Matella´ n et al.,67 Gao
et al.,68 e Doeser et al.69
Lu et al.70

mouse Expressão de OSK dirigida por AAV2 no restauração da acuidade visual em

olho camundongos velhos e com glaucoma.
Reparo aprimorado do
rejuvenescimento do nervo óptico
Intercelular alterado mouse diluição de sangue de ratos velhos esmagado em vários tecidos Mehdipour et al.71
comunicação com solução salina/albumina

mouse

mouse
transfusão de sangue

plasma de cordão umbilical humano

melhoria da reparação muscular; redução
da esteatose hepática e fibrose

melhora da neurogênese do
Rebo et al.72

Castellano et al.73
´
hipocampo
mouse parabiose heterocrônica rejuvenescimento em vários tecidos Ma et al.74 e Pa´lovics et al.75 Ma et

mouse Administração de CCL3/MIP1a rejuvenescimento HSC al.74 Castellano et al.73

mouse Administração de TIMP2 iv o rejuvenescimento do hipocampo

mouse Injeção de IL-37 em camundongos velhos melhorou o metabolismo e o Ballak et al.76
exercício de resistência

mouse GDF11 iv administração rejuvenescimento do cérebro, músculo e Frohlich e Vinciguerra77

pâncreas, mas os efeitos pró-fibróticos
mouse superexpressão transgênica de VEGF melhoraram a saúde e a expectativa de Grunewald et al.78

vida, melhoraram o reparo muscular e do fígado

células humanas de rato expressão YAP rejuvenescimento de células velhas, prevenção do Sladitschek-Martens et al.79

surgimento de características de envelhecimento

células humanas MEC de fibroblastos jovens rejuvenescimento de células senescentes envelhecidas Choi et al.80

mouse condroitina 6-sulfo-transferase melhorou a memória em camundongos velhos Yang et al.81

bloqueio da
Inflamação mouse superexpressão de TNF-a com etanercepte prevenção da sarcopenia e aumento Desdin-Mico et al.82; Sciorati et al.83
crônica dos 16 aos 18 meses de idade em da expectativa de vida (f)
camundongos C57BL/6

rato bloqueio do TNF-a com etanercepte dos 24 prevenção de déficits cognitivos, Gocmez et al.84

aos 26 meses de idade no sexo masculino disfunção endotelial, periférica e neuro-

ratos albinos wistar inflamação

mouse nocaute do receptor de prostaglandina cognição melhorada e inflamação associada Minhas et al.85 eu
E2 EP2 em células mieloides ou tratamento à idade reduzida
de camundongos C57BL/6 com
inibidores de EP300

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Tabela 1. Continuação

Marca Espécie/modelo Intervenção Resultado Ref.

mouse nocaute de NLRP3 em camundongos C57BL/6 tolerância à glicose melhorada, Marÿ´n-Aguilar et al.86
cognição, desempenho motor e fertilidade
feminina devido à redução do
envelhecimento ovariano

humano tratamento de pacientes com histórico de
infarto do miocárdio e hsCRP alto com
transplante de microbiota fecal de
camundongos WT com canaquinumabe
disbiose mouse HGPS (estudo de fase 3); Administração de
Akkermansia muciniphila
redução da incidência de hipertensão e Ridker et al.87
diabetes; frequência reduzida de infarto do
miocárdio recorrente e câncer de pulmão
de células não pequenas maior expectativa
´
de saúde e expectativa de vida Barcena et al.88

mouse SAMP8 Lactobacillus plantarum GKM3
mouse transplante de microbiota de
camundongos jovens para hospedeiros
mouse idosos transplante de microbiota fecal
mouse transplante de microbiota fecal
promoção da longevidade e alívio do Lin et al.89
comprometimento cognitivo relacionado à idade
melhor manutenção da saúde cerebral Boehme et al.90
e imunidade melhorada função
ovariana em camundongos idosos Xu et al.91
melhorou as reações do centro
germinativo nos gânglios linfáticos Stebegg et al.92

mouse metabólitos indólicos redução da inflamação durante o Krishnan et al.93

envelhecimento restaurou a
mouse ácidos graxos de cadeia curta função microglial em camundongos Cryan et al.94
idosos
humano administração oral de Akkermansia parâmetros metabólicos melhorados em Depommier et al.95
muciniphila (ensaio randomizado de fase pacientes obesos ou diabéticos
1/2)

Análise
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Análise
envelhecimento acelerado e tempo de vida reduzido associado a deleções em vez
de mutações pontuais no mtDNA101 (Tabela 1). No geral, esses dados sugerem
que evitar, atenuar ou corrigir as mutações do mtDNA pode contribuir para prolongar
o tempo de vida e a saúde. No entanto, como no caso das mutações do DNA
nuclear, ainda faltam evidências experimentais que demonstrem a desaceleração
do envelhecimento pelo ganho de função nos mecanismos de reparo do mtDNA.
arquitetura nuclear
Defeitos na lâmina nuclear, que constitui um andaime para tethering cromatina e
complexos de proteínas, podem gerar instabilidade do genoma . por mutações nos
genes LMNA e BANF1 que codificam componentes proteicos da lâmina nuclear. As
alterações da lâmina nuclear e a produção de uma isoforma aberrante da pré-
lâmina A chamada progerina também são características do envelhecimento
humano normal, e os níveis da lâmina B1 diminuem durante a senescência
celular.18 Modelos animais e celulares facilitaram a identificação dos mecanismos
de resposta e vias de estresse induzidas por aberrações da lâmina nuclear
causadas pelo envelhecimento e progéria, incluindo ativação da proteína supressora
de tumor p53 (TP53), desregulação do eixo somatotrófico e desgaste de células-
tronco adultas.18 A implicação causal das anormalidades da lâmina nuclear no
envelhecimento prematuro foi corroborada por a observação de que a diminuição
dos níveis de prelamin A ou progerina atrasa o início dos recursos pro geroid e
prolonga a vida útil em modelos de camundongos de HGPS.
Isso pode ser obtido por injeção sistêmica de oligonucleotídeos antisense,
inibidores da farnesiltransferase, uma combinação de estatinas e aminobifosfonatos,
restauração do eixo somatotrófico ou bloqueio da sinalização de NF-kB.103
Algumas dessas intervenções já foram aprovadas para uso na progéria pacientes.104 Assim, o envelhecimento pode ser modulado pela ativação da telomerase.
Além disso, estratégias de edição de genes foram desenvolvidas recentemente
para corrigir mutações LMNA em células de pacientes com HGPS e em modelos
animais desta doença.105,106 Esperançosamente, essas abordagens serão
implementadas clinicamente para o tratamento futuro da progéria, mas até o
momento, nenhuma evidência está disponível mostrando que a redução da
progerina retardaria o envelhecimento normal.
ATRIÇÃO DOS TELÔMEROS
Danos no DNA no final dos cromossomos (telômeros) contribuem para o
envelhecimento e doenças relacionadas à idade.107 As polimerases replicativas
do DNA são incapazes de completar a cópia das regiões dos telômeros do DNA
eucariótico. Conseqüentemente, após várias rodadas de divisão celular, os
telômeros sofrem um encurtamento substancial que induz instabilidade genômica
e, finalmente, leva à apoptose ou à senescência celular. Esses efeitos deletérios
podem ser evitados pela atividade de transcriptase reversa da telomerase, uma
ribonucleoproteína ativa que alonga os telômeros para manter seu comprimento
adequado.108,109 No entanto, a maioria das células somáticas de mamíferos não
expressa a telomerase, o que leva à erosão progressiva e cumulativa das
sequências dos telômeros do cromo alguns terminam ao longo da vida. Existem
vários exemplos em que o desgaste dos telômeros atenua a carcinogênese através
da limitação da vida replicativa de células malignas. Assim, em contraste com
eu
instabilidade genômica que favorece inequivocamente a oncogênese, o desgaste
dos telômeros pode antagonizar a malignidade. Por esse motivo, consideramos o
desgaste dos telômeros como uma marca registrada do envelhecimento que é
separável da instabilidade genômica.110
A deficiência de telomerase em humanos está associada ao desenvolvimento
prematuro de doenças como fibrose pulmonar, anemia aplástica e disceratose
congênita, todas as quais prejudicam a capacidade regenerativa dos tecidos
afetados.111 O encurtamento dos telômeros também é observado durante o
envelhecimento normal em muitos diferentes espécies, incluindo humanos e
camundongos.112 A taxa de atrito telomérico é influenciada pela idade, variantes
genéticas, estilo de vida e fatores sociais; depende da atividade proliferativa das
células afetadas; e prediz o tempo de vida em uma ampla variedade de espécies.112
A abertura dos telômeros também pode resultar de deficiências nas abrigonas, um
grupo de proteínas que bloqueiam a resposta ao dano do DNA nas extremidades
de alguns cromossomos e modulam o comprimento dos telômeros. Vários modelos
de perda de função para os componentes da abrigo indicam um declínio da
capacidade regenerativa do tecido e envelhecimento acelerado, mesmo na presença
de telômeros com comprimento normal.113 Modelos animais geneticamente
modificados revelaram ligações causais entre desgaste dos telômeros, senescência
celular, e envelhecimento do organismo. Camundongos com telômeros
encurtados ou alongados apresentam expectativa de vida diminuída ou aumentada,
respectivamente.19 Notavelmente, o envelhecimento prematuro de camundongos
deficientes em telomerase pode ser revertido quando a telomerase é reativada
geneticamente20 (Tabela 1). Além disso , o envelhecimento normal pode ser
retardado em camundongos por ativação farmacológica ou transdução viral
sistêmica da telomerase,21 enquanto camundongos com telômeros hiperlongos
apresentam aumento da expectativa de vida e melhora da saúde metabólica22
(Tabela 1). Da mesma forma, camundongos modificados para manter níveis
fisiológicos de telomerase em neurônios adultos preservam a sobrevivência dessas
células e mantêm a função cognitiva em modelos de doença de Alzheimer23
(Tabela 1).
Ativação da telomerase para desacelerar o envelhecimento e tratar doenças
dos telômeros
Em humanos, muitos estudos forneceram evidências de associações causais entre
comprimento de telômeros curtos e doenças relacionadas à idade.114 Em particular,
a geração de modelos de camundongos com telômeros curtos demonstrou que o
atrito telomérico está no centro
origem das síndromes dos telômeros115 e doenças prevalentes associadas à
idade, como fibrose pulmonar e renal.24,116 Essas ligações entre a dinâmica dos
telômeros e o envelhecimento do organismo resultaram no projeto de novas
intervenções para retardar o envelhecimento e as doenças relacionadas à idade.
Como exemplo, a ativação da telomerase usando uma estratégia de terapia genética
mostrou efeitos terapêuticos em modelos de camundongos de fibrose pulmonar e
anemia aplástica.24,25
ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS
A grande variedade de alterações epigenéticas que contribuem para o
envelhecimento incluem alterações nos padrões de metilação do DNA, modificação
pós-traducional anormal de histonas, remodelamento aberrante da cromatina e
função desregulada de RNAs não codificantes (ncRNAs) (Figura 2B). Essas
alterações regulatórias e muitas vezes reversíveis afetam a expressão gênica e
outros processos celulares, resultando no desenvolvimento e progressão de vários
Cela 186, 19 de janeiro de 2023 9
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eu
patologias humanas relacionadas à idade, como câncer, neurodegeneração,
síndrome metabólica e doenças ósseas. Uma vasta gama de sistemas
enzimáticos está envolvida na geração e manutenção de padrões epigenéticos.
Essas enzimas incluem DNA metiltransferases, histonas acetilases,
desacetilases, metilases e demetilases, bem como complexos proteicos
implicados na remodelação da cromatina ou na síntese e maturação do
ncRNA.
Metilação do DNA O
panorama da metilação do DNA humano acumula múltiplas mudanças com o
passar do tempo.117 Estudos iniciais descreveram uma hipometilação global
associada à idade, mas análises posteriores revelaram que loci específicos,
incluindo os de vários genes supressores de tumor e genes-alvo Polycomb,
são hipoalergênicos. permetilado com a idade. Células de pacientes e
camundongos com síndromes progeroides também exibem alterações de
metilação do DNA que recapitulam parcialmente aquelas encontradas no
envelhecimento normal.118 As consequências funcionais da maioria dessas
epimutações relacionadas à idade são incertas, pois a maioria das alterações
afeta íntrons e regiões tergênicas .119
Relógios epigenéticos baseados no estado de metilação do DNA em locais
selecionados foram introduzidos para prever a idade cronológica e o risco de
mortalidade, bem como para avaliar intervenções que podem prolongar a
expectativa de vida humana.119 Isso foi demonstrado com protocolos voltados
para a regeneração do timo, o que resultou em risco aumentado índices para
muitas doenças relacionadas à idade e uma idade epigenética média de
aproximadamente 1,5 anos a menos do que a linha de base após 1 ano de
tratamento. Além disso, as previsões de morbidade e mortalidade humana
mostraram uma diminuição de 2 anos na idade epigenética versus cronológica,
que persistiu 6 meses após a interrupção do tratamento.27 Da mesma forma,
a suplementação de a-cetoglutarato por 7 meses atrasou o relógio epigenético
em 8 anos.26 Em resumo, as mudanças na metilação do DNA estão
associadas ao envelhecimento, mas não há evidências definitivas de que elas
realmente causem o envelhecimento. Mais estudos serão necessários para
demonstrar que a manutenção defeituosa da metilação do DNA produz
envelhecimento acelerado e que a fidelidade aprimorada na manutenção dos
padrões de metilação do DNA prolonga a longevidade. Também será
necessário identificar os drivers moleculares responsáveis pela modulação
das alterações ocorridas no metiloma humano envelhecido.
Modificações de histonas A
perda global de histonas e alterações dependentes de tecidos em suas
modificações pós-traducionais também estão intimamente ligadas ao envelhecimento.
O aumento da expressão de histonas prolonga a expectativa de vida em 120
Drosophila, enquanto o aumento da acetilação da histona H4K16 ou H3K4
trimetilação e diminuição dos níveis de trimetilação H3K9 ou H3K27 são
encontrados em fibroblastos de indivíduos idosos e pacientes progeroides.
Essas modificações de histonas podem levar a alterações transcricionais,
perda da homeostase celular e declínio metabólico associado à idade .
alongamento.122
As histonas desmetilases modulam o tempo de vida, visando componentes
das principais rotas de longevidade, como a via de sinalização do fator de
crescimento insulina/insulina-1 (IGF-1). Outros modos de histona
10 Cel 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
Enzimas voadoras, como membros da família SIRT de proteínas desacetilases
e ADP-ribosiltransferases, também contribuem para o envelhecimento
saudável.29 A superexpressão transgênica de SIRT1 melhora a estabilidade
genômica e a eficiência metabólica durante o envelhecimento em
camundongos, embora sem aumentar a longevidade.29 A superexpressão de
SIRT3 mitocondrial reverte a capacidade regenerativa perdida em células-
tronco hematopoiéticas envelhecidas (HSCs) e pode mediar os efeitos
benéficos da restrição alimentar na longevidade.123 Da mesma forma, a
ablação de Sirt6 em camundongos resulta em envelhecimento acelerado,124
enquanto a superexpressão de Sirt6 prolonga a expectativa de vida.16 Os
mecanismos subjacentes derivam do fato de que Sirt6 é uma proteína
multitarefa com capacidade de interconectar a dinâmica da cromatina com
metabolismo e reparo de DNA.125 Finalmente, a deficiência de Sirt7 induz
instabilidade genômica global, disfunções metabólicas e envelhecimento
prematuro.29 Juntos, esses achados são consistentes com a ideia de que
uma diminuição na atividade desacetilase resultaria em relaxamento da
cromatina ção, aumento da exposição a agentes que danificam o DNA e
instabilidade genômica aumentada.126 Por outro lado, a inativação genética
da histona acetiltransferase KAT7 em células-tronco humanas diminui a
acetilação da histona H3K14 e alivia as características de senescência
celular.28 Além disso, a injeção intravenosa de vetores lentivirais que
codificam Cas9 /sg-Kat7 melhora a senescência dos hepatócitos e o
envelhecimento do fígado e prolonga a expectativa de vida em camundongos
normais e progeroides.28 Inibidores de histona acetiltransferases também
melhoram o fenótipo de envelhecimento prematuro e prolongam a expectativa
de vida de camundongos progeroides, enquanto os ativadores de histona
desacetilase promovem a longevidade em parte por meio de regulação
positiva da atividade SIRT1.127 Juntos, esses achados sugerem que os
modificadores de histonas devem ser mais explorados como parte de
estratégias terapêuticas contra o declínio cognitivo associado à idade, embora
ainda não esteja claro se essas intervenções influenciam o envelhecimento e
a longevidade por meio de mecanismos puramente epigenéticos, por
interferindo no reparo do DNA e genomas estabilidade ou via alterações
transcricionais que afetam as vias metabólicas ou de sinalização.
Remodelação da cromatina
Além dos modificadores de DNA e histonas, várias proteínas cromossômicas
e fatores de remodelação da cromatina, como a proteína heterocromatina 1a
(HP1a) e as proteínas do grupo Polycomb, que estão implicadas na
estabilidade genômica do reparo do DNA, podem modular o envelhecimento.128
Alterações nessas fatores epigenéticos resultam em mudanças profundas na
arquitetura da cromatina, incluindo perda e redistribuição global da
heterocromatina, que são eventos comuns em células envelhecidas.
A relevância causal dessas alterações da cromatina no envelhecimento
tem sido amplamente estudada em invertebrados nos quais mutações de
perda de função em HP1a diminuem a longevidade, enquanto sua
superexpressão expande o tempo de vida e a expectativa de vida129 (Tabela
1). Estudos semelhantes em mamíferos ainda são limitados, mas a maioria
dos estudos indica que o relaxamento da heterocromatina contribui para o
envelhecimento e patologias relacionadas ao envelhecimento, enquanto a
manutenção da heterocromatina promove a longevidade. Por exemplo, a
perda de PIN1 – uma prolil isomerase essencial para preservar a
heterocromatina está associada ao envelhecimento prematuro e à
neurodegeneração em diferentes espécies, de Drosophila a mamíferos130
(Tabela 1). No entanto, ainda faltam experimentos com o objetivo de estender
a longevidade dos vertebrados pelo ganho de função dos fatores de remodelação da cromatina.
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Análise
RNAs não codificantes
O grande e crescente universo de ncRNAs, incluindo lncRNAs (como RNAs
teloméricos ou TERRA), microRNAs (miRNAs) e RNAs circulares, emergiu
como fatores epigenéticos com capacidade de influenciar o envelhecimento. Os
ncRNAs modulam o tempo de vida e o tempo de vida por direcionamento pós-
transcricional de componentes de redes de longevidade ou regulando o
comportamento das células-tronco.131 Um RNA circular medeia o efeito da via
de sinalização de insulina/IGF-1 no tempo de vida de Drosophila ,132 mas a
maioria dos estudos se concentrou em miRNAs , e ainda há debate sobre até
que ponto outros ncRNAs podem derivar do ruído transcricional, com seus
papéis reguladores na fisiologia e patologia humana circunscritos apenas a
alguns casos específicos.133 Estudos de ganho e perda de função confirmaram
pela primeira vez a capacidade de vários miRNAs de modular a longevidade em
invertebrados. Estudos subsequentes em camundongos forneceram
evidências causais sobre a relevância funcional dos miRNAs no envelhecimento
(Tabela 1). Por exemplo, a expressão do miRNA-188-3p é regulada positivamente
no endotélio esquelético durante o envelhecimento e contribui para problemas
vasculares associados à passagem do tempo. A depleção de miR-188 em
camundongos alivia o declínio relacionado à idade em subtipos capilares ósseos
benéficos, enquanto a superexpressão endotelial específica desse miRNA
diminui a massa óssea e atrasa a regeneração óssea.30 Por outro lado, a
depleção de miR-455-3p em camundongos exibe efeitos na dinâmica
mitocondrial, comportamento cognitivo e expectativa de vida, enquanto sua
superexpressão preserva essas funções e prolonga a expectativa de vida.31 No
geral, esses achados sugerem que os miRNAs podem contribuir causalmente
para o envelhecimento e patologias relacionadas ao envelhecimento e
representam alvos terapêuticos potenciais para retardar ou melhorar esses
condições.
Desrepressão de retrotransposons Estudos
recentes revelaram o papel dos retrotransposons no envelhecimento de
metazoários complexos, incluindo humanos. . Os retrotransposons consistem
em longos elementos nucleares intercalados (LINEs), que codificam as proteínas
necessárias para a retrotransposição, e SINEs, que são RNAs curtos e não
codificantes que sequestram a maquinaria da proteína LINE. Os retrotransposons
são reativados em células senescentes e durante a vida e geram efeitos
deletérios por meio de alterações genéticas e epigenéticas ou pela ativação de
vias imunes desencadeadas após a identificação dos ácidos nucleicos do
retrotransposon como DNA estranho.134 Mecanisticamente , a desrepressão
epigenética do RNA LINE-1 inibe o leitor epigenético Suv39H1,2 resultando em
redução global de H3K9me3 e estanho heterocoma,135 enquanto a transcrição
reversa de LINE-1 RNA resulta em cDNA de fita dupla que ativa o cGAS/STING/
inter
via feron.136
Tratamentos com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs),
que suprimem ou atenuam a retrotransposição, prolongam a vida útil de
camundongos nulos Sirt6 e melhoram a saúde, melhorando os fenótipos ósseos
e musculares (Tabela 1). Da mesma forma, o tratamento de camundongos de
tipo selvagem envelhecidos com NRTIs reduz os níveis de marcadores de danos
ao DNA.32 Além disso, o direcionamento in vivo de retrotransposons com
oligonucleotídeos antisense aumenta a vida útil de camundongos progeroides.135 de dobrar proteínas saudáveis
Notavelmente, uma variante rara de SIRT6 em centenários é um
eu
supressor mais forte de retrotransposons LINE1, aumenta a estabilidade do
genoma e pode matar células cancerígenas de forma mais robusta do que o
137
SIRT6 de tipo selvagem. os rotransposons
Coletivamente, contribuem
esses achadoscausalmente
sugerem quepara o
o ret
processo de envelhecimento e que as intervenções que se opõem à atividade
do retrotransposon podem melhorar a longevidade saudável. Novos estudos
clínicos em populações idosas com medicamentos direcionados às diferentes
funções dos retrotransposons podem delinear novas estratégias de intervenção
no envelhecimento e nas patologias relacionadas ao envelhecimento.
Mudanças na expressão gênica Os
mecanismos subjacentes aos efeitos de todos os fatores epigenéticos acima
convergem na modulação dos níveis de expressão gênica. O envelhecimento
causa um aumento do ruído transcricional e uma produção e maturação
aberrantes de muitos mRNAs.138,139 Comparações baseadas em microarranjos
de tecidos jovens e velhos de humanos e outras espécies identificaram
assinaturas transcricionais relacionadas à idade que resultam de mudanças
epigenéticas que ocorrem durante o envelhecimento.
As exposições ambientais também causam alterações na regulação gênica por
meio de alterações na metilação do DNA e modificações nas histonas e
promovem alterações epigenéticas relacionadas ao envelhecimento, incluindo
a aceleração dos relógios epigenéticos.140
A transcriptômica de célula única e a proteômica plasmática de vários tipos
de células e órgãos em várias idades ao longo de toda a vida do camundongo
revelaram mudanças notáveis na expressão gênica durante o envelhecimento.138
Essas mudanças afetam especialmente certos processos biológicos, como
inflamação, dobramento de proteínas, matriz extracelular (ECM) e função
mitocondrial, que são amplamente desregulados no envelhecimento.141 Os
padrões de expressão comuns observados durante o envelhecimento em
diferentes tecidos podem ajudar a orientar futuras intervenções destinadas a
melhorar a saúde e o tempo de vida (Tabela 1). Da mesma forma, o declínio
observado na eficiência e fidelidade transcricional e pós-transcricional ao longo
do envelhecimento e suas consequências negativas na saúde do proteoma
também podem abrir novas oportunidades para estratégias de longevidade.139
PERDA DE PROTEOSTASE
O envelhecimento e várias morbidades relacionadas à idade, como esclerose
lateral amiotrófica (ALS), doença de Alzheimer, doença de Parkinson e catarata,
estão associados à homeostase proteica ou proteostase prejudicada, levando
ao acúmulo de proteínas mal dobradas, oxidadas, glicadas ou ubiquitinadas que
muitas vezes formam agregados como corpos de inclusão intracelulares ou
placas amiloides extracelulares.142
Colapso da proteostase A
proteostase intracelular pode ser interrompida devido ao aumento da produção
de proteínas traduzidas erroneamente, mal dobradas ou incompletas (Figura 3).
A manipulação genética da proteína ribossômica RPS23 para melhorar a
precisão da tradução de RNA para proteína prolonga a vida útil em
Schizosaccharomyces pombe, Caenorhabdi tis elegans e Drosophila
143 Considerando que uma mutação
melanogaster, em RPS9 que favorece a tradução propensa a erros causa
envelhecimento prematuro em camundongos.144 Outro mecanismo de condução
o colapso da rede de proteostase reside no alongamento lento da tradução e no
dano oxidativo cumulativo das proteínas, distraindo cada vez mais as chaperonas
Cela 186, 19 de janeiro de 2023 11
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eu
necessária para a aptidão celular.145 Além disso, inúmeras doenças
neurodegenerativas relacionadas à idade, incluindo ELA e Alzheimer,
podem ser causadas por mutações em proteínas que as tornam
intrinsecamente propensas a malformações e agregações, saturando,
portanto, os mecanismos de reparo, remoção e renovação de proteínas
que são necessários para a manutenção do estado saudável.146
A rede de proteostase também entra em colapso quando mecanismos
como garantia de controle de qualidade falham, por exemplo, devido à
função reduzida da resposta de proteína desdobrada (UPR) no retículo
endoplasmático (ER),147 quando a estabilização de proteínas corretamente
dobradas é comprometida ou quando mecanismos para a degradação de
proteínas pelo proteassoma ou pelo lisossoma tornam-se insuficientes (Figura 3).
patologia.155 A melhora experimental da proteostase pode retardar o
A redução da atividade do proteassoma foi observada em órgãos
envelhecidos, incluindo o cérebro do peixe de vida curta Nothobranchius
148 furzeri.
Além disso, algumas proteínas monoubiquitinadas se
acumulam em tecidos envelhecidos de moscas, camundongos, macacos
e humanos, conforme documentado para a histona 2A.149 CMA), em que
as proteínas que expõem um motivo de pentapeptídeo semelhante a
KFERQ primeiro se ligam à proteína de choque térmico HSC70 e depois à
proteína de membrana associada ao lisossomo tipo 2A (LAMP2A), o que
facilita a translocação da proteína cliente para o lúmen do lisossomo.150
Hepático A expressão de LAMP2A diminui com a idade em camundongos,
e sua reexpressão transgênica reduz o envelhecimento do fígado.151
Agregados de proteína também podem ser removidos por macroautoph
12 Cela 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
Figura 3. Perda de renovação de proteínas e
organelas A perda de proteostase e a
macroautofagia desabilitada são caracterizadas
por um desvio do estado de equilíbrio jovem no
qual um acúmulo de resíduos resulta de uma
variedade de alterações associadas à idade e,
simultaneamente, a remoção de resíduos é
comprometida por uma variedade de mecanismos.
As consequências funcionais dessas alterações
são listadas. Algumas estratégias para
restabelecer a proteostase e a autofagia são
exemplificadas à esquerda e à direita.
gia após sua inclusão em vesículas de duas
membranas, os autofagossomos, para sua
posterior fusão com os lisossomos . ). No
entanto, a estimulação da autofagia constitui
uma estratégia válida para a eliminação de
agregados proteicos intracelulares.153
Proteostase, envelhecimento e longevidade
A perturbação da proteostase geral acelera o
envelhecimento. Por exemplo, alimentar D.
melanogaster com produtos finais de glicação
avançada (AGEs) ou lipofuscina (um agregado
de proteínas, açúcares e lipídios reticulados
covalentemente) causa o acúmulo de proteínas
carboniladas e modificadas por AGEs com redução do tempo de vida e da
saúde que é ainda mais acentuado após knockdown da protease
lisossômica catepsina D.154 A perda da protease ZMPSTE24 abole a
maturação proteolítica normal da pré-lâmina A e causa uma síndrome
progeroide em camundongos, fenocópia observada em humanos com
mutações de perda de função de ZMPSTE24. 18 Em camundongos, o
nocaute de LAMP2A (essencial para CMA) em neurônios afeta
profundamente o proteoma, produzindo alterações semelhantes às
encontradas em pacientes com Alzheimer. De fato, a inibição de CMA em
camundongos exacerba a doença de Alzheimer experimental, enquanto
sua estimulação por um ativador farmacológico de CMA atenua a
processo de envelhecimento (Tabela 1). A aplicação intranasal da proteína
HSP70 humana recombinante em camundongos aumenta a atividade
do proteassoma, reduz os níveis de lipofuscina no cérebro, melhora as
funções cognitivas e prolonga a expectativa de vida.35 Da mesma forma,
a administração da chaperona química 4-fenilbutirato a camundongos
idosos reduz o estresse do RE no cérebro e melhora a cognição .36 Em
nematóides e moscas, a superexpressão forçada por transfecção de
subunidades isoladas de proteassoma melhora a proteostase e aumenta a
expectativa de vida.156 Em camundongos, a estimulação de CMA por
expressão transgênica de LAMP2a HSCs melhora a sobrevivência das
populações de células-alvo,33 de acordo com a observação que o aumento
farmacológico de CMA atenua a patologia de Alzheimer e
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Análise
arteriosclerose.155,34 Assim, a ativação do CMA pode constituir uma
estratégia válida para retardar o processo de envelhecimento.
Um ensaio clínico de fase 3 revelou que em pacientes com diagnóstico
recente de ELA, a administração do anti-hipertensivo guana benz inibe a
progressão para o estágio bulbar com risco de vida.37 O guanabenz pode
atuar estimulando a fosforilação (ou inibindo a desfosforilação) do início da
tradução eucariótica fator 2a (eIF2a), que ocorre no contexto da ''resposta
integrada ao estresse (ISR)'' como parte do UPR,157 embora permaneça em
debate até que ponto as ações do guanabenz são mediadas pela estimulação
do ISR .158 É importante ressaltar que a fosforilação de eIF2a causa uma
mudança de tradução de RNA dependente de 50 cap para 50 independente
de cap, sabendo que esta última é aprimorada por várias manipulações que
prolongam a longevidade.159 Além disso, a fosforilação de eIF2a é essencial
para a indução de grânulos de estresse, que são necessários para a extensão
da longevidade por restrição alimentar em vermes.160 Finalmente, a
fosforilação do eIF2a é indispensável para a indução da autofagia,161 que é
um importante mecanismo antienvelhecimento (veja abaixo), sugerindo uma
interação entre UPR e autofagia nas vias de longevidade. Estudos futuros
devem determinar se a capacidade do guanabenz de atenuar a
neurodegeneração é mediada por estimulação ISR ou mecanismos
alternativos. De fato, foi proposto que os inibidores de ISR também podem
ser usados para o tratamento de doenças neurodegenerativas.162
MACROAUTOFAGIA DESATIVADA
A macroautofagia (à qual nos referiremos como ''autofagia'') envolve o
sequestro de material citoplasmático em vesículas de duas membranas, os
autofagossomos, que posteriormente se fundem com lisossomos para a
digestão do conteúdo luminal.152 Assim, a autofagia não está envolvida
apenas na proteostase, mas também afeta macromoléculas não proteicas
(como DNA citosólico ectópico, vesículas lipídicas e glicogênio) e organelas
inteiras (incluindo mitocôndrias disfuncionais direcionadas à "mitofagia" e
outras organelas que levam à "lisofagia"). reticulofagia'' ou '' pexofagia ''),
bem como patógenos invasores (''xenofagia''). uma nova marca do
envelhecimento. Como nota de cautela, genes e proteínas que participam do
processo autofágico também estão envolvidos em processos alternativos de
degradação, como a fagocitose de material extracelular associada a LC3,163
e a extrusão de resíduos intracelulares (por exemplo, mitocôndrias
disfuncionais) na forma de exosferas para sua subsequente remoção por
macrófagos.164 Dito isso, há fortes evidências de que o processo central da
autofagia é relevante para o envelhecimento (Figura 3).
Envelhecimento acelerado devido à inibição da autofagia Em
humanos, a expressão de genes relacionados à autofagia, como ATG5,
ATG7 e BECN1, diminui com a idade.165 Linfócitos T CD4+ isolados da prole
de pais com longevidade excepcional mostram atividade autofágica
aumentada em comparação com controles pareados por idade.166 A
diminuição da autofagia em linfócitos B e T circulantes de doadores idosos é
acompanhada por uma redução do metabólito pró-autofágico
espermidina.167,168 Da mesma forma, em roedores, uma deterioração
progressiva da autofagia foi
eu
descritos para alguns órgãos, defendendo a ideia de que o fluxo autofágico
fica comprometido com a idade. A redução do fluxo autofágico pode participar
do acúmulo de agregados proteicos e organelas disfuncionais, redução da
eliminação de patógenos e aumento da inflamação porque a autofagia elimina
as proteínas envolvidas no inflamassoma e seus desencadeadores a
montante.169
A inibição genética da autofagia acelera o processo de envelhecimento
em organismos modelo. Esse processo é parcialmente reversível, conforme
ilustrado em camundongos nos quais Atg5 é regulado negativamente por um
shRNA induzível por doxiciclina. O knockdown de Atg5 causa a degeneração
prematura e a senescência de múltiplos sistemas de órgãos, levando à morte
prematura.170 Após a retirada da doxiciclina, a restauração da autofagia é
acompanhada por inflamação sistêmica atenuada e redução segmentar do
envelhecimento. Digno de nota, neste modelo, a inibição transitória da
autofagia é seguida por um grande aumento na incidência de malignidades.
Portanto, a autofagia aparentemente age como um mecanismo supressor de
tumor, que pode envolver processos autônomos celulares e imunovigilância
do câncer.153 Em pacientes, mutações de perda de função de genes que
regulam ou executam a autofagia foram causalmente ligadas a um amplo
espectro de distúrbios cardiovasculares, infecciosos, neurodegenerativos,
metabólicos, musculoesqueléticos, oculares e pulmonares, muitos dos quais
se assemelham ao envelhecimento prematuro nos níveis histopatológico e
funcional.152,153
Estimulação da autofagia para o envelhecimento desacelerado
Há ampla evidência de que a estimulação do fluxo autofágico aumenta o
tempo de vida e a expectativa de vida em organismos modelo (Tabela 1).
Por exemplo, aumentar a autofagia apenas nos enterócitos do intestino
aumenta o tempo de vida da Drosophila.120 Em camundongos, a
superexpressão transgênica de Atg5 sob o controle de um promotor
ubiquamente expresso é suficiente para estender a vida útil e melhorar a
saúde metabólica e a função motora.38 Além disso, mutação knockin de
beclin 1 (Becn1F121A/F121A) para reduzir sua inibição por Bcl-2 causa um
aumento no fluxo autofágico, bem como uma extensão da vida útil. Este
efeito está associado a uma redução das patologias associadas à idade e à
tumorigênese espontânea,39 bem como ao aumento da neurogênese.40
A suplementação oral de espermidina em camundongos induz a autofagia
em múltiplos órgãos e prolonga a longevidade em até 25%, acompanhada
de redução do envelhecimento cardíaco. Este último efeito é perdido após o
nocaute específico do cardiomiócito de Atg7, sugerindo que ele depende da
autofagia.41 Mecanisticamente, os efeitos pró-autofágicos da espermidina
foram associados a uma inibição da acetil transferase EP300 (resultando na
acetilação reduzida de vários núcleos proteínas de autofagia)171 ou à
hipusinação de eIF5A, que é essencial para a síntese do fator de transcrição
de autofagia TFEB.167 Entre esses fatores, EP300 é o alvo dos medicamentos
que aumentam a longevidade ácido nordihidroguairarético43 e salicilato.42
Inibição farmacológica de EP300 com C646 imita os efeitos estimulatórios da
espermidina na autofagia e na imunovigilância do câncer.172 Quando
linfócitos B circulantes ou células T CD8+ de doadores humanos idosos são
cultivados na presença de espermidina, as células recuperam os níveis
juvenis de TFEB e eIF5A, acoplados a uma normalização de fluxo
autofágico.167,168 Além disso, em Drosophila, deficiência de hiposinação
devido a uma mutação heterozigótica ou knock a redução da desoxihipusina
sintase aboliu a extensão da expectativa de vida por
Cela 186, 19 de janeiro de 2023 13
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artigo na imprensa como: Lo´pez-Otÿ´n et al., Marcas do envelhecimento: Um universo em expansão, Cell (2023), https://doi.org/
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eu
suplementação de espermidina.173 A deficiência de desoxihipusina
sintase em células T murinas desencadeia inflamação intestinal grave
associada à remodelação epigenética e religação do ciclo do ácido
tricarboxílico,174 enquanto o tratamento com espermidina de camundongos
de tipo selvagem protege contra colite e carcinogênese de cólon.175
Portanto, ambos os EP300 inibição e hipusinação de eIF5A parecem alvos
plausíveis para explicar os efeitos in vivo da espermidina.
Agentes farmacológicos que induzem a mitofagia e têm um impacto
positivo no tempo de saúde murino incluem precursores NAD+ (como
nicotinamida, mononucleotídeo de nicotinamida e ribosídeo de
nicotinamida)176 e urolitina A.177 Ensaios clínicos demonstraram a
eficácia dos precursores de NAD+ na quimioprevenção de não -câncer de
pele melanoma,46 na reversão da resistência à insulina em mulheres pré-
diabéticas,44 e na redução da neuroinflamação em pacientes com doença
de Parkinson.45 Além disso, um estudo de fase 3 revelou a capacidade
da urolitina A de melhorar a força muscular e reduzir proteína (PCR).47
SENSOR DE NUTRIENTES DESREGULADO
A rede de detecção de nutrientes é altamente conservada na evolução.
Inclui ligantes extracelulares, como insulinas e IGFs, os receptores tirosina
quinases com os quais eles interagem, bem como cascatas de sinalização
intracelular. Essas cascatas envolvem as vias PI3K-AKT e Ras-MEK-ERK,
além de fatores de transcrição, incluindo FOXOs e fatores E26, que
transativam genes envolvidos em diversos processos celulares. O alvo
mecanístico do complexo-1 da rapamicina (MTOR) (MTORC1) responde a
nutrientes, incluindo glicose e aminoácidos, e a estressores como hipóxia
e baixa energia para modular a atividade de várias proteínas, incluindo
fatores de transcrição como SREBP e TFEB. Esta rede é um regulador
central da atividade celular, incluindo autofagia, mRNA e biogênese
ribossomal, síntese de proteínas, glicose, metabolismo de nucleotídeos e
lipídeos, biogênese mitocondrial e atividade proteassômica. A atividade da
rede responde à nutrição e ao estado de estresse ativando o anabolismo
se os nutrientes estiverem presentes e o estresse for baixo ou induzindo
vias de defesa celular em resposta ao estresse e à escassez de nutrientes.
Há extensa diafonia intracelular e feedback dentro da rede e entre ela e
outras vias de sinalização intracelular. A atividade geneticamente reduzida
de componentes da rede de detecção de nutrientes pode aumentar a
expectativa de vida e a saúde em diversos modelos animais178,179
(Tabela 1). Além disso, estudos de associação genética em humanos
implicaram o fator de transcrição FOXO3180 e variantes genéticas que
codificam componentes da rede na longevidade humana.178 A idade
epigenética também está associada à detecção de nutrientes em células
humanas.181 Na juventude, a atividade dessa rede de sinalização,
portanto, funciona para promover processos anabólicos benéficos, mas
durante a idade adulta, adquire propriedades pró-envelhecimento (Figura
4).
O eixo somatotrófico, o primeiro historicamente implicado no controle
do envelhecimento, é uma cascata estimuladora do crescimento que, em
seu ápice, envolve o hormônio do crescimento (GH) produzido pela
hipófise. O GH atua no receptor de GH dos hepatócitos para estimular a
secreção de IGFs, em particular IGF1, que promove crescimento e
desenvolvimento via IGF1R para estimular sinais tróficos por meio da
ativação de PI3K-AKT e da rede MTORC1.182 Em organismos modelo
múltiplos, espontâneos ou mutações projetadas deste
14 Cela 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
A via aumenta a expectativa de vida e retarda as facetas da deterioração
associada à idade (Tabela 1). Defeitos inatos no eixo somatotrófico
causam nanismo, mas a inibição desse eixo desde o início da idade adulta
tem efeitos benéficos na saúde do organismo (Figura 4).
Outra via de sinalização envolvida na detecção de nutrientes depende
do receptor tirosina quinase ALK (Figura 4), que, em camundongos, é
induzido no hipotálamo pela alimentação183 e responde aos ligantes
aumentadores aeb (Auga e Augb).184 Em Drosophila, o knockdown de
ALK diminui os níveis de triglicerídeos e a expressão de vários peptídeos
semelhantes à insulina, enquanto a inibição genética ou farmacológica de
ALK estende o tempo de vida e a expectativa de vida, principalmente em
fêmeas.183 Em camundongos, deleção de ALK em todo o corpo ou
específica do hipotálamo , bem como o nocaute duplo de Auga e Augb,
promove resistência contra a obesidade induzida por dieta e, em humanos,
uma mutação de perda de função de ALK está associada à magreza.183,184
Portanto, essa via pode oferecer alvos adicionais para intervenções no
metabolismo envelhecimento.
Drogas que visam doenças como câncer e doenças metabólicas
frequentemente envolvem a rede de detecção de nutrientes, portanto,
essas drogas são candidatas para reaproveitamento como geroprotetores.
A rapamicina e os rapalogs, que desregulam o complexo MTORC1,
provaram prolongar a expectativa de vida em organismos modelo, mesmo
com o início do tratamento no final da idade adulta.185 Em camundongos,
a rapamicina pode melhorar diversos aspectos da saúde, embora exacerbe
algumas características relacionadas à idade, como catarata , e é protetor
em modelos de doenças neurodegenerativas e outras doenças relacionadas à idade.
Idosos são suscetíveis a infecções respiratórias virais.
O pré-tratamento com inibidores de MTORC1 aumentou a imunidade
resposta de voluntários idosos à imunização contra influenza186 e
redução de infecções respiratórias virais no inverno seguinte,187
apontando assim para uma estratégia potencial para reverter a
imunossenescência relacionada à idade.
Mecanismos
Em humanos, o IGF1 atinge o pico durante a segunda década de vida,
mas diminui com o envelhecimento. A inibição da via GH/IGF1 na vida
adulta ou tardia prolonga a vida útil em organismos modelo, incluindo
camundongos.48 A inibição do IGF1R cardíaco pela expressão de uma
isoforma p110a negativa dominante de PI3K aumenta a vida útil máxima
de camundongos machos e melhora a função cardíaca em camundongos
idosos. 188 Além disso, a inibição enzimática de IGF1R com inibidores de
tirosina quinase melhora a imunovigilância anticancerígena que requer
indução de autofagia em células malignas.189 A administração a longo
prazo de um anticorpo anti-IGF1R aumenta a longevidade de camundongos
fêmeas (mas não machos), embora reduza a inflamação e desenvolvimento
do tumor. Esses achados sugerem que o eixo de sinalização IGF1/IGF1R
pode constituir um alvo para intervenções antienvelhecimento.
A favor dessa conjectura, em mulheres idosas (R95 anos), bem como em
uma população mista de adultos mais velhos (idade média de 76 anos),
baixos níveis de IGF1 se correlacionam com uma baixa probabilidade de
comprometimento cognitivo e morte.190 Além disso, em uma grande
coorte do Biobank do Reino Unido, foram observadas correlações positivas
significativas entre o risco associado ao IGF-1 alto e a idade para
demência, diabetes, doença vascular, osteoporose e mortalidade geral.191
Em centenários, as concentrações de IGF1BP2 e IGFBP6 são elevadas
.192 O futuro dirá se anticorpos ainda não desenvolvidos ou pequenas
moléculas que inibem seletivamente a sinalização de IGF1R sem afetar
outros receptores de tirosina quinase (e em particular
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Por favor, cite este artigo na imprensa como: Lo´pez-Otÿ´n et al., Marcas do envelhecimento: Um universo em expansão, Cell (2023), https://doi.org/
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eu

Análise

Figura 4. Alterações metabólicas Uma

versão simplificada de vias tróficas entrelaçadas é mostrada para detecção desregulada de nutrientes com suas possíveis contramedidas para restaurar a detecção de nutrientes. É digno
de nota que a atividade reduzida da rede de detecção de nutrientes influencia vários processos além da modulação do metabolismo durante o envelhecimento, incluindo resistência a
diversos estressores, ativação de mecanismos de reparo, estimulação da autofagia ou controle da inflamação. Da mesma forma, para disfunção mitocondrial, uma série de alterações
associadas à idade com seus possíveis antídotos são listadas. As consequências funcionais das alterações metabólicas associadas à idade, algumas das quais são relevantes para outras
características do envelhecimento, são exemplificadas na parte inferior do gráfico.

o receptor de insulina) pode ser usado para a inibição pulsátil do eixo
somatotrópico para alcançar benefícios à saúde com efeitos colaterais
aceitáveis.
Efeitos da nutrição
A dieta é um dos alvos mais práticos para intervenções no envelhecimento
humano. Mecanicamente, a supernutrição: (1) aciona sensores
intracelulares de nutrientes, como o MTORC1 (ativado por leucina e
outros aminoácidos) e a acetiltransferase EP300 (ativada pela acetil
coenzima A); (2) inibe sensores que detectam a escassez de nutrientes,
como AMP-activated kinase (AMPK) e as desacetilases SIRT1 e SIRT3
(que respondem a NAD+ ); e (3) abole as reações catabólicas
(glicogenólise, proteólise para gliconeogênese e lipólise acoplada à
cetogênese) com consequente supressão das respostas adaptativas ao
estresse celular, incluindo autofagia, defesa antioxidante e reparo do
DNA. Por outro lado, o jejum e a restrição alimentar inibem MTORC1 e
EP300; ativar AMPK, SIRT1 e SIRT3; e estimulam respostas adaptativas
de estresse celular à medida que suprimem o eixo somatotrófico e
prolongam a longevidade em vários organismos modelo, incluindo
primatas.193 Sensores de nutrientes constituem alvos para medicamentos
de longevidade em potencial (Figura 4), mas benefícios à saúde e
expectativa de vida prolongada também podem ser alcançados por
restrições alimentares. Mecanicamente, isso é
possível através da redução da ingestão calórica geral, manipulação da
composição da dieta,194,195 ou alimentação com restrição de tempo.196
Regimes de restrição alimentar são particularmente bem-sucedidos em
prolongar a vida útil de camundongos machos C57BL/6J, se os animais
forem completamente privados de nutrientes durante o dia .49 No entanto,
os regimes de restrição alimentar não estendem a expectativa de vida em
todas as linhagens de camundongos, sustentando a afirmação de que
devem ser adaptados à composição genética de cada indivíduo.197 Em
humanos, os ensaios clínicos baseados na restrição alimentar são
complicados pela baixa adesão, ainda sugerem efeitos positivos na
imunidade e inflamação.50 O jejum intermitente (por exemplo, 1 dia sem
nutrientes, seguido por 1 dia de alimentação ad libitum ) pode evitar a
perda de peso a longo prazo induzida pela restrição calórica, mas
aumenta a expectativa de vida em camundongos195 e melhora os
biomarcadores de saúde em ensaios clínicos.198,199 A extensão do
tempo de vida de um regime de jejum intermitente semelhante em moscas
foi atribuída ao período noturno regulação positiva específica de genes
estimuladores da autofagia,200 mas isso ainda não foi investigado em
mamíferos. A extensão da longevidade induzida pela rapamicina (que em
moscas depende parcialmente da indução da autofagia) pode ser obtida
por exposição constante a longo prazo, bem como por regimes
intermitentes,201 sugerindo que a inibição pulsátil desse eixo é suficiente
para obter os benefícios da extensão da vida útil .
O intervalo ideal para tais tratamentos intermitentes não foi

Cela 186, 19 de janeiro de 2023 15

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eu
ainda não foi determinado para uso clínico, embora a restrição calórica
parcial por 4 a 7 dias a cada 3 a 4 semanas possa ser suficiente para
melhorar a síndrome metabólica e a vigilância imunológica
anticancerígena.202 Outro regime potencialmente benéfico é a dieta
cetogênica, que é uma dieta pobre em carboidratos, dieta rica em
gordura e proteína adequada. Tanto o jejum quanto a dieta cetogênica
aumentam a produção de corpos cetônicos (em particular 3-hidroxibutirato),
que são sintetizados a partir da acetil coenzima A no fígado de forma
dependente da autofagia, podem atingir concentrações milimolares no
plasma e substituir a glicose como combustível essencial , por exemplo,
para a manutenção da função cerebral.203 A administração permanente,
mas não cíclica, de 3-hidroxibutirato na água potável aumenta a expectativa mitofagia,209 o que também pode explicar seus efeitos positivos no
de vida e a saúde em camundongos.51 Isso sugere fortemente que esse
corpo cetônico medeia alguns dos efeitos benéficos da cetogênica dieta.
Mecanicamente, o 3-hidroxibutirato induz vasodilatação e ativa respostas
imunes atuando no receptor acoplado à proteína GTP 109A,203 enquanto
inibe diretamente o NLRP3 inflamatório,204 indicando um potencial modo
de ação pleiotrópico.
DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL
As mitocôndrias não são apenas as usinas de força da célula, mas
também constituem gatilhos latentes de inflamação (quando espécies
reativas de oxigênio [ROS] ou mtDNA vazam da organela causando
ativação de inflamassomas ou sensores de DNA citosólico, respectivamente) mitocondrial, que é um mecanismo particular que leva à MMP.54 A
e morte celular (quando ativadores de caspases, nucleases ou outras
enzimas letais são liberadas do espaço intermembrana).146 Com o
envelhecimento, a função mitocondrial se deteriora devido a múltiplos
mecanismos entrelaçados, incluindo o acúmulo de mutações no mtDNA,
proteostase deficiente levando à desestabilização dos complexos da
cadeia respiratória, redução renovação da organela e mudanças na
dinâmica mitocondrial. Esta situação compromete a contribuição das
mitocôndrias para a bioenergética celular, aumenta a produção de ERO e
pode desencadear a permeabilização acidental das membranas
mitocondriais causando inflamação e morte celular.182 Logicamente, a
função das mitocôndrias é primordial para a manutenção da saúde, e sua
a deterioração progressiva contribui para o fenótipo de envelhecimento
(Figura 4).
Função mitocondrial e longevidade Intervenções
que estendem o período de saúde podem estimular a função das
mitocôndrias. Por exemplo, ensaios controlados por placebo revelaram
efeitos positivos da suplementação de L-carnitina em indivíduos pré-frágeis
e homens idosos57 (Tabela 1). O efeito é possivelmente mediado pela
neutralização dos níveis decrescentes de L-carnitina relacionados à idade,
que podem limitar a oxidação de ácidos graxos pelas mitocôndrias.
mitohormesis''), desde que essa inibição seja parcial e ocorra no início do
desenvolvimento. Em C. elegans, a inibição parcial da síntese ou
importação de proteínas mitocondriais aumenta a expectativa de vida por
meio de um mecanismo que envolve o UPR mitocondrial ( UPRmt ) . .207
A inibição leve da síntese de ATP mitocondrial com TPP-tiazol pode
melhorar a saúde metabólica em camundongos idosos, reduzindo a
gordura visceral e
16 Cela 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
melhorando a tolerância à glicose, a qualidade mitocondrial e o
metabolismo oxidativo.52 O desacoplamento parcial das mitocôndrias
hepáticas por meio de um protonóforo mitocondrial de liberação controlada
(CRMP) também reverte a síndrome metabólica relacionada à idade em
camundongos com obesidade induzida por dieta rica em gordura.53 Em
não -modelos de primatas humanos, incluindo macacos rhesus
espontaneamente obesos e macacos cynomolgus alimentados com alto
teor de gordura e frutose, CRMP reverte os sinais de síndrome metabólica
e melhora a oxidação de ácidos graxos.55 Esses efeitos estão associados
a uma redução dos níveis hepáticos de acetil-coenzima A , um fenômeno
conhecido por estimular a autofagia.208 Os protonóforos induzem a
metabolismo. A metformina, um antidiabético considerado um fraco inibidor
do complexo I, tem sido discutida como uma possível droga
antienvelhecimento.210 No entanto, até o momento, não há evidências de
que desafiar as mitocôndrias possa aumentar o tempo de saúde ou a expectativa de vida e
O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial (MMP) devido
à ausência de quinase-1 regulada por soro/glicocorticóides diminui a
expectativa de vida, que é ainda mais comprometida quando a autofagia
é aumentada, mas normalizada quando a autofagia é inibida pelo
knockdown de genes essenciais relevantes para a autofagia em C.
211
Portanto,
elegans. condição agravadao MMP pode constituir
pela autofagia. um risco de vida
Um tetrapeptídeo modificado,
elamipretida, foi desenvolvido para atingir a cardiolipina na membrana
mitocondrial interna (IMM) e, em seguida, se ligar à proteína IMM adenina-
nucleotídeo translocador-1 para inibir a transição de permeabilidade
elamipretide tem efeitos positivos em vários fenótipos relacionados ao
envelhecimento em camundongos e produziu resultados positivos em um
ensaio clínico em pacientes com síndrome de Barth56 (Tabela 1). Será
importante entender se elamipretida pode ser vantajosamente combinada
com outras drogas que aumentam a expectativa de vida, incluindo
intensificadores de autofagia. Além desses trabalhos, também existem
vários estudos pré-clínicos e clínicos avaliando os potenciais efeitos
benéficos dos cátions lipofílicos antioxidantes Mi toQ e SkQ1.212
Pesquisas futuras definirão a utilidade de todos esses compostos no
contexto de outras intervenções destinadas a melhorar a classificação
disfunções mitocondriais associadas à idade.
Microproteínas mitocondriais e envelhecimento Os
níveis plasmáticos da microproteína humanina, que é codificada pelo
mtDNA, diminuem com a idade. No entanto, centenários e seus
descendentes exibem altos níveis de humanina.213 Notavelmente, os
níveis de humanina se correlacionam negativamente com IGF1 em
humanos e o tratamento de pacientes com insuficiência de GH, com GH
ou IGF1, reduz a circulação de humanina.214 Expressão transgênica de
humanina em C. elegans estende a longevidade por meio da indução da
autofagia e o tratamento de camundongos de meia-idade com o análogo
de humanina HNG melhora o tempo de saúde metabólica e reduz a
inflamação sistêmica.213 Outra microproteína codificada pelo mtDNA,
MOTS-c, diminui com a idade, mas pode ser induzida pelo exercício.215
MOTS -c favorece a produção do metabólito 5-aminoimidazol-4-
carboxamida-1-beta-4-ribofuranósido (AICAR), que atua como um agonista
endógeno da AMPK, prevenindo, assim, doenças dependentes da idade
e induzidas por dieta rica em gordura resistência à insulina, bem como
obesidade induzida por dieta.215 Portanto, as microproteínas mitocondriais
surgem como potenciais fatores antienvelhecimento que ligam a função
organelar à homeostase do organismo.
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Análise
SENESCÊNCIA CELULAR
A senescência celular é uma resposta provocada por danos agudos ou
crônicos.216 Em humanos, as células senescentes se acumulam em múltiplos
tecidos em taxas diferentes, de 2 a 20 vezes ao comparar jovens (<35 anos) a
idosos (>65 anos) saudáveis doadores,217 afetando principalmente fibroblastos,
células endoteliais e células imunes, embora todos os tipos de células possam
sofrer senescência durante o envelhecimento,218 um processo que é
desencadeado pelo menos em parte pelo encurtamento dos telômeros com o
envelhecimento.109 De fato, mesmo pós-mitótico ou tecidos de proliferação
lenta, como o cérebro ou o coração, podem abrigar células senescentes.219
Além disso, o acúmulo focal ou específico de tecido de células senescentes
ocorre em muitas doenças.220 A evidência mais convincente para o papel
causal da senescência celular no envelhecimento é que a eliminação genética
ou farmacológica contínua de células senescentes estende o tempo de saúde
e a longevidade de camundongos envelhecidos naturalmente.59 Além disso, a
eliminação genética ou farmacológica de células senescentes é terapêutica em
muitas doenças. elecionado em camundongos,221 e pelo menos 3 ensaios
clínicos foram concluídos e 15 ensaios clínicos estão em andamento ou
planejados para direcionar a senescência para uma variedade de indicações.222
Os tipos de dano que desencadeiam a senescência primária incluem
sinalização oncogênica, dano genotóxico, telômeros criticamente curtos, dano
mitocondrial, infecção viral ou bacteriana, dano oxidativo, desequilíbrio de
nutrientes e estresse mecânico.216 Além disso, a senescência secundária ou
parácrina pode ser desencadeada por mediadores extracelulares de inflamação
e fibrose, incluindo CCL2, IL-1b, IL-6, IL-8 e TGF-b. A senescência primária e
223
secundária diferem em aspectos biológicos relevantes, mas asugerem
Há evidências base molecular
dessa distinção permanece indefinida. Historicamente, a característica mais
saliente da senescência celular é uma parada proliferativa estável mediada
pela ativação dos supressores tumorais TP53 e CDKN2A/p16, e seus efetores
a jusante CDKN1A/p21 e proteínas da família do retinoblastoma-1 (RB1),
respectivamente. Juntas, essas proteínas inibem as quinases dependentes de
ciclina (CDKs) e os ativadores transcricionais (família E2F) que comandam o
ciclo celular.216 Outro evento importante durante a senescência é a depleção
da lâmina B1 do envelope nuclear. Isso resulta na perda de heterocromatina
associada à lamina e na formação de novo de heterocromatina rica em
H3K9me3, um processo que pode ser visualizado como focos de HP1a ou
focos de heterocromatina associados à senescência (SAHFs).224 O resultado
líquido é uma solução viável e de longo prazo parada proliferativa com baixa
taxa de escape espontâneo. Dependendo de sua composição molecular, as
células cancerígenas expostas à terapia genotóxica podem sofrer uma resposta
de senescência canônica com uma parada do ciclo celular altamente estável
ou podem sofrer uma resposta semelhante à senescência com uma parada
altamente reversível ou até mesmo ignorar completamente a senescência.225
De notar, senescência também desempenha um papel durante a embriogênese
na eliminação programada de células e estruturas específicas.226
Senescência e doenças humanas
A senescência celular está implicada em múltiplas doenças não proliferativas,
incluindo fibrose pulmonar, doenças renais, esteatose hepática, síndrome
metabólica associada à obesidade, diabetes tipo I e II, aterosclerose, bem
como doenças de Alzheimer e Parkinson.220 O papel patogênico das células
celulares a senescência nessas doenças pode ser explicada pelo fenótipo
secretor associado à senescência (SASP). SASP resulta de três recursos
eu
de células senescentes: (1) a desrepressão transcricional de retrovírus
endógenos, principalmente LINE-1, que causa vazamento citosólico de DNA
de fita dupla e ativa as vias cGAS/STING e TLR;136 (2) a superprodução
mitocondrial de ROS; e (3) a perturbação do sistema autofagia-lisossomal
levando a uma expansão do conteúdo lisossômico que facilita a detecção
histoquímica da beta-galactosidase associada à senescência lisossômica
(SABG).227 A SASP é altamente heterogênea, dependendo do tipo de célula.
ativação específica das vias de sinalização da imunidade inata (cGAS/STING,
TLRs e NLRPs), mTORC1 e fatores de transcrição (NF-kB, CBPs, GATA4 e
outros). SASP geralmente tem consequências simultâneas e parcialmente
conflitantes no microambiente: (1) recrutar e ativar células imunes por meio da
secreção de quimiocinas (CCL2, CXCL2 e CXCL3) e citocinas (IL-1b, IL-2,
IL-6 , e IL-8); (2) suprimir o sistema imunológico através da secreção de TGF-
b; (3) desencadear a ativação de fibroblastos e deposição de colágeno por
meio de fatores pró-fibróticos (TGF-b, IL-11 e PAI1); (4) remodelar a MEC por
meio da secreção de metaloproteases da matriz; (5) desencadear a ativação e
proliferação de células progenitoras através da secreção de fatores de
crescimento (EGF e PDGF); e (6) desencadear a senescência parácrina nas
células vizinhas (TGF-b, TNF-a e IL-8). Em muitas doenças, o efeito líquido do
SASP é a inflamação crônica e a fibrose progressiva.228
Embora não haja um único marcador inequívoco de senescência celular,
esse processo pode ser identificado pela coexistência de uma combinação de
características que, juntas, são específicas e fornecem uma definição molecular
ao fenômeno:216 (1) expansão lisossômica, detectável por SABG; (2) regulação
positiva de inibidores de CDK, particularmente p16 e/ou p21; (3) perda de
LMNB1 do envelope nuclear; (4) perda do componente da cromatina
HMGB1 do núcleo e sua liberação extracelular como um alar
min; (5) focos heterocromáticos, visualizados como focos nucleares HP1g ou
SAHFs; (6) altos níveis de ROS; (7) dano exacerbado ao DNA, visualizado
como focos nucleares gH2AX; e (8) altos níveis de fatores SASP, notadamente
IL-6, TGF-b, PAI1 e outros.
Dada a associação entre senescência celular e multi
Em outras patologias, surge a questão sobre o propósito biológico de tal
resposta celular. A senescência celular é um potente mecanismo supressor de
tumor, mas evidências crescentes vinculam a senescência celular a processos
de reparo tecidual nos quais células senescentes promovem fibrose localizada
e o recrutamento de células imunes que então removem células danificadas e
senescentes. A esse respeito, o reparo tecidual pode ser considerado um
processo de duas etapas: senescência celular seguida de recrutamento
imunológico e depuração imune da senescência (Figura 5A). Nesse cenário, a
senescência é uma resposta temporalmente restrita que programa sua auto-
eliminação com um resultado benéfico.229 As consequências patológicas da
senescência só se tornam visíveis quando a segunda etapa da depuração
imune não é alcançada, e o acúmulo de células senescentes e a Efeitos SASP
nos tis
sue microambiente eventualmente resultar em fibrose.
Senolíticos A
forte associação entre senescência celular e múltiplas patologias estimulou a
busca por pequenos compostos químicos que matam seletivamente as células
senescentes e que são referidos como ''senolíticos.230'' É importante ressaltar
que a senólise (eliminação de células senescentes) é
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eu
muito diferente do cancelamento da resposta de senescência, que pode resultar, por
exemplo, da mutação de p16 ou p21. A senólise não impede a execução da
senescência, mas recapitula a depuração imune natural das células senescentes
(Figura 5A). Em apoio a isso, camundongos submetidos a senólise induzida
geneticamente ou farmacologicamente a longo prazo apresentam longevidade
estendida sem aumento da incidência de câncer ou sinais de reparo tecidual
defeituoso.59,58
O número de terapias senolíticas ainda é limitado, mas algumas têm sido
amplamente utilizadas em modelos pré-clínicos da doença, como exemplificado por
navitoclax, tratamento duplo com dasatinibe e quercetina (D/Q), fisetina, glicosídeos
cardíacos e outros.221 A sobrevida e a resistência apoptótica de células senescentes
depende fortemente da família de proteínas BCL2, especialmente BCLXL, mas
também BCL2 e BCLW. Isso torna as células senescentes altamente vulneráveis ao
navito clax, que tem como alvo essas três proteínas.231 O Navitoclax foi avaliado
em ensaios clínicos quanto à atividade antitumoral e espera-se que este medicamento
(ou derivados sem toxicidade nas plaquetas) entre em ensaios clínicos para
senescência associada doenças.232 Outros potenciais tratamentos senolíticos como
D/Q230 e fisetin60 são aprovados para uso humano e estão sendo testados em
vários ensaios clínicos para múltiplas indicações. A base mecanicista para sua ação
permanece incerta. O dasatinibe é um inibidor promíscuo da quinase e
18 Cela 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
Figura 5. Senescência celular e exaustão das células-
tronco (A) A senescência celular geralmente promove
a reparação tecidual após lesão e protege o
organismo de danos oncogênicos. Isso é feito em
duas etapas: (1) estabelecimento da senescência e
(2) recrutamento de células imunes que irão eliminar
as células senescentes, promovendo assim o reparo
tecidual. Se alguma dessas etapas falhar, o
organismo fica propenso a desenvolver doenças.
(B) A exaustão das células-tronco resulta da perda da
plasticidade celular necessária para o reparo tecidual.
A reparação tecidual requer um microambiente
modificado através da secreção de citocinas (em parte
devido à resposta secretora associada à senescência),
fatores de crescimento e moduladores da matriz
extracelular (MEC) que favorecem a desdiferenciação
e a plasticidade das células de diferentes compartimentos
teciduais . Essas células plásticas induzidas por lesão
podem adquirir a função progenitora multipotente. A
expressão transiente de fatores OSKM reprime a
transcrição de programas de identidade celular
causando desdiferenciação global (OSKMon) e a
aquisição de plasticidade. Para o rejuvenescimento, o
processo deve ser interrompido neste ponto (OSKMoff)
para permitir que as células se diferenciem novamente
e restaurem suas identidades celulares originais.
a quercetina e a fisetina são flavonoides naturais com
múltiplos alvos. D/Q foi testado em ensaios clínicos
com resultados promissores no caso de fibrose
pulmonar e renal.62,61 Os glicosídeos cardíacos
inibem a membrana plasmática Na+ /K+ -ATPase
presente em todas as células causando um
desequilíbrio catiônico e diminuindo o pH intracelular.233
O mecanismo de senólise pelos glicosídeos cardíacos
provavelmente está ligado à vulnerabilidade das
células senescentes ao baixo pH intracelular. Assim,
a inibição química da glutaminase priva as células de
um mecanismo para neutralizar o baixo pH e resulta em senólise.234 Todos os
compostos senolíticos discutidos acima exercem atividade terapêutica em uma
ampla gama de modelos de doenças murinas associadas à senescência. A senólise
também pode ser alcançada por abordagens imunológicas que têm como alvo as
proteínas que aparecem na superfície das células senescentes. Em particular, os
anticorpos dirigidos contra a glicoproteína NMB (GPNMB)235 e as células CAR T
dirigidas contra o receptor uPAR236 atenuam os modelos de doenças associadas à
senescência em camundongos.
Em resumo, a senescência celular é uma importante resposta ao estresse e dano
que, na fisiologia normal, é seguida pela depuração imune, mas que com o
envelhecimento ou dano crônico não é eliminada por mecanismos imunológicos e,
portanto, é patogênica devido à secreção abundante de fatores pró-inflamatórios e
pró-fibróticos. Estratégias terapêuticas destinadas a matar células senescentes foram
extensivamente exploradas em modelos animais e agora estão em ensaios clínicos
(Tabela 1).
ESGOTAMENTO DE CÉLULAS-TRONCO
O envelhecimento está associado com a redução da renovação tecidual no estado
estacionário, bem como com a reparação tecidual prejudicada após a lesão, com cada
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Análise
órgão com sua própria estratégia de renovação e reparo.237 Por exemplo,
no músculo esquelético, um tipo de célula única, a célula satélite, é colocada
no ápice de uma hierarquia unipotente e unidirecional, tanto para renovação
quanto para reparo. Na epiderme da pele, caracterizada por alta renovação
e exposição a lesões, existem múltiplos nichos de células-tronco,
principalmente em associação com os folículos pilosos, cada um gerando
sua progênie e território. No entanto, após a lesão, várias células podem
adquirir propriedades de células-tronco e subverter os limites territoriais.
Outros órgãos como fígado, pulmão ou pâncreas exibem taxas de renovação
bastante baixas em condições normais, contrastando com a aquisição de
propriedades de células-tronco, incluindo proliferação e multipotência por
diferentes tipos de células (Figura 5B). De fato, acredita-se que o reparo
tecidual depende em grande parte da desdiferenciação e plasticidade celular
induzida por lesão.
Por exemplo, no intestino, cérebro e pulmão, a lesão induz a diferenciação
de células não-tronco, que reativa programas de transcrição embrionária e
tronco normalmente silenciosas, adquirindo assim a plasticidade necessária
para o reparo tecidual.238-240 Plasticidade induzida por lesão (e sua perda
progressiva com o envelhecimento) pode ser mais relevante para o
envelhecimento do que a plasticidade das células-tronco residentes em
condições homeostáticas normais. Células-tronco e progenitoras estão
todas sujeitas às mesmas marcas do envelhecimento que as células sem
potencial-tronco e, por esse motivo, não discutimos aqui a abundante
literatura sobre o impacto de cada marca do envelhecimento na função das
células-tronco. Em vez disso, vamos nos concentrar em uma estratégia
geral para combater o declínio da função das células-tronco com o
envelhecimento com base no conceito de "reprogramação celular". Acredita-
se que esse processo atue de maneira autônoma em vários tipos de células;
no entanto, seu impacto nas células-tronco e progenitoras é considerado de
maior relevância devido ao seu impacto a longo prazo.
Rejuvenescimento da reparação tecidual por reprogramação A
reprogramação celular rumo à pluripotência consiste na conversão de
células somáticas adultas em células pluripotentes embrionárias (conhecidas
como células-tronco pluripotentes induzidas ou iPSCs) pela ação
concomitante de quatro fatores de transcrição externamente transduzidos,
a saber, OCT4, SOX2, KLF4 e MYC (OSKM).241 O processo de
reprogramação geralmente requer várias semanas durante as quais as
células primeiro perdem seu fenótipo diferenciado por repressão transcricional proliferação de células tubulares células epiteliais durante o processo de
de genes de identidade celular e subsequentemente transativam genes de
pluripotência.242 A reprogramação completa não apenas implica uma
mudança de identidade celular, mas também rejuvenescimento celular,
caracterizado por uma série de características de envelhecimento que são
redefinidas para o estado embrionário, conforme indicado pela redução de
p16,243 extensão dos telômeros244 e redefinição do relógio de metilação
do DNA.245 Curiosamente, o rejuvenescimento ocorre de forma progressiva
moda começando logo após o início da desdiferenciação.246 De fato , é
possível iniciar a reprogramação com OSKM, interromper o processo em
um estado intermediário e permitir que as células retornem à sua identidade
original. Essa perturbação celular transitória, também conhecida como
reprogramação “parcial”, “transitória” ou “intermediária”, é capaz de
rejuvenescer marcadores celulares do envelhecimento, como o relógio de
metilação do DNA, danos ao DNA, padrões epigenéticos, e alterações
associadas ao envelhecimento no transcriptoma, tanto in vitro quanto in vivo.
63,64,70,246,247 Portanto, pode-se propor que os processos
desdiferenciação de
e rejuvenescimento
estejam acoplados. Especificamente, a desdiferenciação implica o
apagamento de
eu
programas epigenéticos e transcricionais, e isso também pode apagar as
alternâncias associadas ao envelhecimento. Após a interrupção da
reprogramação parcial, as células restabelecem seu status epigenético e
transcricional original em um processo de rediferenciação que, curiosamente,
não restabelece as alterações associadas ao envelhecimento apagadas e,
portanto, redefine o epigenoma e o transcriptoma para um estado mais
jovem.
A reprogramação transitória em camundongos confere capacidade de
reparo a tecidos antigos, de modo que um dano subsequente seja reparado
tão eficientemente quanto em indivíduos jovens. Essa maior capacidade de
reparo foi demonstrada em modelos de dano tecidual no pâncreas
endócrino,63 músculo esquelético,63 fibras nervosas,70 olho,70 pele,64
coração65 e fígado.66 Além disso, disfunções teciduais características do
envelhecimento natural, como a acuidade visual reduzida70 e a perda da
neurogênese adulta no hipocampo e na memória de longo prazo67 podem
ser parcialmente revertidas por reprogramação transitória. Existem alguns
casos em que a reprogramação transitória é benéfica também durante o
processo de reparo tecidual (e não apenas antes da lesão). Este é o caso
de lesão cerebral traumática68 e cicatrização de feridas cutâneas.69
Finalmente, deve ser mencionado que a vida útil de camundongos
progeroides pode ser estendida por reprogramação transitória,63 embora a
extensão da longevidade por OSKM ainda não tenha sido relatada para camundongos de tipo s
A reprogramação parcial recapitula as características do reparo tecidual
natural (Figura 5B). Em ambos os casos, as células passam por um processo
transitório de desdiferenciação, aquisição de características embrionárias e
progenitoras e subseqüente rediferenciação. Assim, a desdiferenciação e a
rediferenciação poderiam explicar o rejuvenescimento tecidual, de acordo
com a observação de que a desdiferenciação transitória dos miócitos,
seguida de sua rediferenciação, induz o rejuvenescimento do
transcriptoma.248 O processo natural de reparo tecidual pode implicar em
algum grau de rejuvenescimento celular, de acordo com a descoberta de
que o relógio de metilação epigenética acelera logo após a lesão tecidual e
reverte parcialmente durante a reparação tecidual.249 Além disso, o dano
tissular supostamente cria um microambiente tecidual que é altamente
permissivo para a reprogramação acionada por IL-6. 250 Finalmente, a
expressão cíclica do fator de transcrição FOXM1 estende a longevidade de
camundongos progeróides e camundongos de tipo selvagem.251 Embora o
mecanismo detalhado ainda não tenha sido explorado, FOXM1 é induzido
no rim após lesão e participa do desencadeamento da desdiferenciação e
reparação . 252 Assim, várias características de reparação de tecidos
naturais e artifícios A reprogramação de todos pode convergir, talvez
permitindo o refinamento de estratégias para restaurar a capacidade de
reparo em tecidos envelhecidos.
COMUNICAÇÃO INTERCELULAR ALTERADA
O envelhecimento está associado a alterações progressivas na comunicação
intercelular que aumentam o ruído no sistema e comprometem a regulação
homeostática e hormética. Assim, o envelhecimento envolve deficiências
nas vias de sinalização neural, neuroendócrina e hormonal, incluindo os
sistemas adrenérgicos, dopaminérgicos e à base de insulina/IGF1 e renina-
angiotensina, bem como hormônios sexuais compatíveis com a perda das
funções reprodutivas.182,253 Embora o principal causas de tais alterações
são intrínsecas à célula, como isso é particularmente bem documentado
para o SASP, esses distúrbios na comunicação intercelular, em última
análise, somam-se a uma marca própria que une o
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eu
marcadores intrínsecos da célula para marcadores metacelulares, incluindo a
cronificação de reações inflamatórias acopladas ao declínio da imunovigilância
contra patógenos e células pré-malignas, bem como as alterações na
comunicação bidirecional entre o genoma humano e o microbioma, que
finalmente resulta em disbiose. Vários estudos a esse respeito têm se
concentrado na busca de fatores sistêmicos transmitidos pelo sangue com
propriedades pró-envelhecimento ou prolongamento, o papel de diversos
sistemas de comunicação entre as células e a avaliação da relevância funcional
da ruptura da MEC durante o envelhecimento.
Fatores pró-envelhecimento transmitidos
pelo sangue Uma única transfusão de sangue velho induz características de
envelhecimento em camundongos jovens em poucos dias,72 e a simples
diluição do sangue de camundongos velhos com tampão salino contendo 5%
de albumina induz o rejuvenescimento em vários tecidos, 71 indicando a
existência de fatores circulantes que favorecem o processo de envelhecimento.
Entre os fatores pró-envelhecimento transmitidos pelo sangue, a quimiocina
CCL11/eotaxina e a proteína relacionada à inflamação b2-microglobulina
reduzem a neurogênese,254,255 IL-6 e TGF-b prejudicam a hematopoiese,256
e o fator de complemento C1q compromete o reparo muscular.257 Teoricamente, mecanotransdutores e desencadeiam a expressão de genes pró-fibróticos,
a neutralização desses fatores pode ter potentes efeitos antienvelhecimento.
De fato, vários dos fatores acima mencionados são secretados no contexto do
SASP
e podem ser corresponsáveis pelo fenômeno do envelhecimento ''contagioso'',
que também envolve vesículas extracelulares.258 Assim, os chamados
''senomorfos'' podem ser usados para reprimir SASP e retardar o envelhecimento. da matriz envelhecida também pode favorecer a sinalização WNT para induzir
Fatores antienvelhecimento transmitidos
pelo sangue Fatores solúveis presentes no sangue de camundongos jovens
efetivamente restauram a capacidade de renovação e reparo em camundongos
velhos259 (Tabela 1). Experimentos de parabiose heterocrônica seguidos por
extensa transcriptômica de célula única confirmaram a capacidade do sangue
jovem de rejuvenescer múltiplos tecidos74 e restaurar a redução associada à
idade na expressão gênica geral, em particular a dos genes mitocondriais
envolvidos na cadeia de transporte de elétrons.75 A quimiocina O CCL3/MIP-1a
atua como um fator rejuvenescedor para células-tronco e progenitoras
hematopoiéticas;74 o inibidor de metaloproteinase TIMP2 tem sido implicado
no rejuvenescimento do hipocampo;73 o anti-inflamatório interleucina IL-37
(que declina em monócitos de humanos idosos ) melhora o aumento do
exercício de resistência e melhora o metabolismo de todo o corpo em
camundongos velhos;76 a citocina GDF11 rejuvenesce alguns tecidos, como
músculo, cérebro e pâncreas endócrino, embora prejudique a função e o reparo
de outros tecidos devido ao seu lado pró-fibrótico efeitos; 77 e, finalmente,
camundongos com superexpressão de VEGF reforçada por transgene exibem
reparo aprimorado do fígado e músculo, melhora melhoraram a saúde geral e
prolongaram a longevidade média em 40%.78
Sistemas de comunicação de longo e curto alcance O sistema nervoso
central controla múltiplas facetas do envelhecimento que afetam os órgãos
periféricos, explicando como as manipulações de genes específicos do cérebro,
como a superexpressão de SIRT1, UCP1 ou nocaute de IKBKB e TRPV1,
podem aumentar a longevidade do camundongo (Tabela 1) .
Os mecanismos precisos dessas atividades de longo alcance ainda precisam
ser determinados.260 É importante notar que a comunicação intercelular também
20 Cel 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
envolve a interação entre moléculas extracelulares de vida curta (como ROS,
óxido nítrico, ácidos nucléicos, prostaglandinas e outras moléculas lipofílicas),
fatores solúveis que são liberados de vários tecidos, incluindo tecido adiposo
branco (adipocinas), tecido adiposo marrom (baptocinas ), coração (cardiocinas),
fígado (hepatocinas) e músculos esqueléticos (miocinas, incluindo exercinas
produzidas em resposta ao exercício), ligantes ligados a células e receptores
em outras células (como exemplificado por IL-1a que pode permanecer ligado
a células ), bem como interações diretas célula a célula mediadas por junções
estreitas ou junções comunicantes. Todos esses sistemas de comunicação
podem ser alterados durante o envelhecimento e, portanto, estão sendo
examinados quanto às suas potenciais propriedades pró e antienvelhecimento.258
Matriz extracelular
O envelhecimento causa inúmeros danos nos componentes proteicos de vida
longa da MEC, incluindo AGEs, carbonilação e carbomilação, fragmentação
da elastina e reticulação do colágeno,261 levando assim à fibrose tecidual
(fibroenvelhecimento).262 Esse processo deletério é em parte devido ao a
liberação excessiva de TGF-b e outros fatores de crescimento e a translocação
nuclear dos fatores de transcrição TAZ e YAP, que atuam como
como transglutaminase-2, lisil oxidase (LOX) e LOX -like enzimas.262 A rigidez
da MEC também afeta a função das células senescentes, que por sua vez
secretam metaloproteases da matriz que amplificam o dano da MEC,263 e
geram proteoliticamente padrões moleculares associados a danos para ativar
pró-senescentes, pró-fibróticos, e vias pró-inflamatórias.262 A crescente rigidez
a ativação de fibroblastos e a expressão de genes pró-fibróticos.264 Este
caminho ay exibe extensa comunicação cruzada com outras vias pró-fibróticas,
como NOTCH, RAS, TGF-b/SMAD e hedgehog/GLI, demonstrando assim a
complexidade e as interconexões dos mecanismos subjacentes ao
desenvolvimento da fibrose ligada à idade.262 Digno de nota, mecânica a
mudança causada pela rigidez da matriz é suficiente para causar perda de
função relacionada à idade das células progenitoras de oligodendrócitos em
um processo mediado pelo canal iônico mecanorresponsivo PIEZO1.265 Vários
estudos forneceram evidências causais para a contribuição da rigidez da MEC
para o envelhecimento e também sugeriram abordagens para melhorar o
envelhecimento saudável (Tabela 1). A inibição in vivo de Piezo1 usando
vetores AAV resulta no rejuvenescimento dos progenitores de oligodendrócitos
no cérebro de camundongos velhos.265 A inativação genética de YAP/TAZ em
células estromais causa envelhecimento acelerado, embora a manutenção da
função YAP rejuvenesça células velhas e previna o surgimento do
envelhecimento características controlando a sinalização cGAS-STING.79 Além
disso, camundongos modificados para produzir colágeno tipo I resistente à
colagenase (Col1a1r/r) exibem senescência de células vasculares,
envelhecimento acelerado e tempo de vida reduzido.266 A importância do
colágeno para a longevidade humana tem sido reforçado pela descoberta de
variantes raras em COL25A1—que codifica um colágeno específico do cérebro
—que pode ter um papel protetor contra a doença de Alzheimer.267 Além
disso, ECM preparado a partir de fibroblastos humanos jovens induz um estado
jovem em células senescentes envelhecidas.80 Compostos de ECM como
sulfato de condroitina e ácido hialurônico restauram o declínio do colágeno
relacionado à idade e aumentam a expectativa de vida em nematóides.268 Por
outro lado, ectópica expressão da hialuronidase humana
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Análise
O TMEM2 promove resistência ao estresse do RE e prolonga a vida útil
em C. elegans por meio de alterações na sinalização p38/ERK MAPK.269
Em camundongos, a deleção da condroitina 6-sulfotransferase resulta em
ECM anormal no cérebro, perda precoce de memória e envelhecimento
acelerado do cérebro, considerando que a superexpressão dessa enzima
melhorou a memória em camundongos velhos.81 Análises retrospectivas
indicam que a ingestão oral de sulfato de glucosamina/condroitina leva a
uma redução na mortalidade por todas as causas em humanos.270 No
entanto, não há nenhuma prova prospectiva até o momento de que tal
prolongamento efeito seria mediado por uma melhoria do ECM.
eu
Figura 6. Distúrbio das funções supracelulares A
comunicação intercelular alterada liga as marcas
intrínsecas da célula às marcas metacelulares,
incluindo a inflamação crônica e as alterações
na conversa cruzada entre o genoma humano e
o microbioma, que finalmente resultam em
disbiose.
(A) A inflamação crônica durante o envelhecimento ocorre
como consequência de múltiplos desarranjos que
decorrem de todas as outras características. Vários
exemplos representativos de intervenções anti-
inflamatórias com efeitos positivos na saúde e longevidade
são mostrados na parte direita da figura.
(B) A disbiose contribui para múltiplas condições
patológicas associadas ao envelhecimento. A microbiota
intestinal humana muda significativamente durante o
envelhecimento, levando finalmente a uma diminuição
geral na diversidade ecológica. As principais características
dos mecanismos subjacentes a essas alterações da
microbiota e alguns exemplos de intervenções na
composição da microbiota intestinal que podem promover
o envelhecimento saudável são mostrados na parte
inferior do painel direito. DCV, doenças cardiovasculares;
SCFAs, ácidos graxos de cadeia curta.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
A inflamação aumenta durante o envelhecimento
(''in flammaging'') com manifestações
sistêmicas, bem como com fenótipos patológicos
locais, incluindo arteriosclerose, neuroinflamação,
osteoartrite e degeneração discal intervertebral.
Assim, as concentrações circulantes de
citocinas inflamatórias e biomarcadores (como
a PCR) aumentam com o envelhecimento.
Níveis elevados de IL-6 no plasma constituem
um biomarcador preditivo de todas as causas
de mortalidade em populações humanas
envelhecidas.271 Em associação com o
aumento da inflamação, a função imunológica
diminui, um fenômeno que pode ser capturado
pelo monitoramento de alta dimensão de
células mielóides e linfóides no sangue de
pacientes e de tecidos de camundongos.272
Por exemplo, uma população de células T
associadas à idade - denominadas células Taa
- é composta de células de memória esgotadas
que mediam efeitos pró-inflamatórios via
granzima K. Mudanças nas populações de
células T acarretam a hiperfunção de células
pró-inflamatórias TH1 e TH17, imunovigilância deficiente (com impacto
negativo na eliminação de células infectadas por vírus, malignas ou
senescentes), perda de autotolerância (com consequente aumento
associado à idade em doenças autoimunes), e redução da manutenção e
reparação das barreiras biológicas, favorecendo conjuntamente a
inflamação sistêmica273 (Figura 6A).
Ligações entre a inflamação e outras características do envelhecimento
A inflamação ocorre como resultado de vários distúrbios que se originam
de todas as outras características. Por exemplo, a inflamação é
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eu
desencadeada pela translocação do DNA nuclear e mtDNA, para o
citosol, onde estimula os sensores de DNA pró-inflamatórios,
especialmente quando a autofagia é ineficaz e, portanto, incapaz de
interceptar o DNA ectópico.4 A instabilidade genômica favorece a
hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP), com a expansão
de células mielóides que frequentemente carregam um fenótipo pró-
inflamatório, conduzindo, por exemplo, ao envelhecimento
cardiovascular.274 Curiosamente , as mutações mais frequentes
associadas ao CHIP afetam os modificadores epigenéticos DNMT3 (que
metila os resíduos de citosina no DNA) e TET2 (que catalisa a oxidação
de metilcitosina em 5-hidroximetilcitosina). Mecanicamente, CHIP
afetando TET2 aumenta a produção de IL-1b e IL-6 por células mielóides
e estimula a doença cardiovascular (DCV), que é atenuada entre
indivíduos portadores de uma mutação de perda de função no receptor
de IL-6 ou tratados com um IL-6 Anticorpo neutralizante 1b.275 A
superexpressão de proteínas pró-inflamatórias pode ser secundária à
desregulação epigenética, proteostase deficiente ou autofagia
desativada. Sinais tróficos excessivos resultando na ativação do eixo GH/
IGF1/PI3K/AKT/mTORC1 desencadeiam inflamação. Além disso, a
inflamação é favorecida pelo SASP secundário ao acúmulo de células
senescentes, bem como pelo acúmulo de detritos extracelulares e
patógenos infecciosos, que não são eliminados devido à senescência, e
pelo esgotamento das células mielóides e linfóides. Este último fenômeno
envolve a involução tímica associada à idade, revogando a timopoiese
com a consequente rarefação do repertório de células T e a incapacidade
de montar respostas imunes eficientes contra novos antígenos . o gene
regulado negativamente para o fator de ativação plaquetária acetil
hidrolase A2 grupo VII (PLA2G7) pode ser eliminado em camundongos
para combater a atrofia tímica.50 Finalmente, o processo inflamatório
também é exacerbado por perturbações dos ritmos circadianos e pela
disfunção da barreira intestinal.277
Intervenções antiinflamatórias e antienvelhecimento
Embora a inflamação sistêmica esteja mecanicamente ligada a todas as
alterações associadas à idade acima mencionadas, a inflamação constitui
uma marca registrada por si só. De fato, manipulações específicas do
sistema inflamatório e imunológico podem acelerar ou desacelerar o
processo de envelhecimento em diferentes sistemas de órgãos. Por
exemplo, um defeito específico da célula T no fator de transcrição
mitocondrial A (TFAM) é suficiente para conduzir o envelhecimento
cardiovascular, cognitivo, metabólico e físico associado a um aumento
nas citocinas circulantes. O inibidor de TNF-a etanercept reverteu
parcialmente esse fenótipo.82 A deleção heterozigótica da proteína de
reparo de DNA ERCC1 em células hematopoiéticas de camundongos é
suficiente para induzir imunossenescência e envelhecimento de órgãos
não linfóides, bem como numerosos sinais de dano de órgão acoplado a
redução vida útil. Esse fenótipo foi atenuado pela fisetina senolítica.278
Esses resultados sustentam a ideia de que o envelhecimento do sistema
imunológico pode levar ao envelhecimento do organismo. Digno de nota,
a transferência adotiva de células T nulas para TFAM, esplenócitos
jovens deficientes em ERCC ou esplenócitos selvagens envelhecidos em
camundongos jovens induziu a senescência, enquanto a transferência de
células imunes jovens em camundongos deficientes em ERCC atenuou
a senescência, apontando para o ca capacidade das células imunes de
modular o envelhecimento do organismo em termos positivos e negativos.82,278
patologias distintas283
22 Cela 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
Existem vários exemplos de efeitos de amplo tempo de saúde e
expansão da vida útil de tratamentos anti-inflamatórios (Figura 6A; Tabela
1). Assim, o bloqueio do TNF-a previne a sarcopenia em camundongos e
melhora a cognição em ratos idosos.83,84 O bloqueio do receptor comum
de interferon tipo 1 (IFNAR1) reverte o acúmulo de monócitos no pulmão
de camundongos envelhecidos.279 Nocaute da prostaglandina O receptor
E2 EP2 em células mieloides ou o tratamento de camundongos idosos
com inibidores farmacológicos de EP2 melhora a cognição.85 O nocaute
da proteína inflamassoma NLRP3 melhora biomarcadores metabólicos,
tolerância à glicose, cognição e desempenho motor e prolonga a
longevidade do camundongo.86 Inibidores far macológicos de NLRP3 ou
de sua enzima a jusante caspase-1 tem efeitos pré-clínicos encorajadores
em modelos de envelhecimento normal e acelerado.280 Mais importante
ainda, a inibição do produto caspase-1 IL-1b com canaquinumabe
exemplifica um tratamento antienvelhecimento aplicável a pacientes. O
ensaio clínico de fase 3 CANTOS avaliou a capacidade do canaquinumabe
de prevenir DCV recorrente em pacientes com histórico de infarto do
miocárdio e sinais de inflamação pronunciada. Além de atingir o objetivo
primário do estudo, o canaquinumabe reduziu a incidência de diabetes e
hipertensão, bem como a incidência e a mortalidade por câncer de
pulmão.87 Finalmente, embora o uso prolongado de agentes anti-
inflamatórios não esteroidais, como como a aspirina pode ter efeitos
positivos na saúde humana - em particular no que diz respeito à
prevenção de DCV e cânceres gastrointestinais - um grande ensaio
clínico de fase 3 no qual a aspirina foi administrada a indivíduos com
mais de 70 anos produziu resultados negativos.281 Portanto, ainda mais
estudos serão necessários para explorar o valor dos tratamentos
profiláticos com aspirina em uma idade mais jovem para combinar a
aspirina com outros medicamentos ou para substituir a aspirina por
drogas antiinflamatórias menos tóxicas.
DISBIOSE
Nos últimos anos, o microbioma intestinal emergiu como um fator-chave
em vários processos fisiológicos, como digestão e absorção de nutrientes,
proteção contra patógenos e produção de metabólitos essenciais,
incluindo vitaminas, derivados de aminoácidos, ácidos biliares secundários
e ácidos biliares curtos. ácidos graxos de cadeia (SCFAs). A microbiota
intestinal também sinaliza para os sistemas nervosos periférico e central
e outros órgãos distantes e tem forte impacto na manutenção geral da
saúde do hospedeiro.146 A interrupção dessa comunicação bidirecional
bactéria-hospedeiro resulta em disbiose e contribui para uma variedade
de condições patológicas, como como obesidade, diabetes tipo 2, colite
ulcerativa, distúrbios neurológicos, doenças cardiovasculares e câncer.282
O progresso nesse campo gerou um enorme interesse em explorar as
alterações da microbiota intestinal no envelhecimento (Figura 6B).
Alterações da microbiota no
envelhecimento A comunidade microbiana dentro do trato intestinal é
altamente variável entre os indivíduos como consequência de variantes
genéticas do hospedeiro (etnia), fatores dietéticos e hábitos de vida
(cultura), bem como condições ambientais (geografia), o que torna difícil
desvendar as relações entre a microbiota e as manifestações pleiotrópicas
de doenças associadas à idade. No entanto, algumas meta-análises
revelaram associações microbiota-doença que foram validadas em
Machine Translated by Google
Por favor, cite este artigo na imprensa como: Lo´pez-Otÿ´n et al., Marcas do envelhecimento: Um universo em expansão, Cell (2023), https://doi.org/
10.1016/ j.cell.2022.11.001
Análise
e países.284,285 Estudos em modelos humanos e animais forneceram informações
valiosas sobre aspectos clínicos, epidemiológicos, sociológicos e moleculares que
fundamentam os efeitos complexos de um microbioma envelhecido na saúde e na
doença humana.286 Uma vez que a diversidade bacteriana é estabelecida durante a
infância, ela permanece relativamente estável durante a vida adulta. No entanto, a
arquitetura e a atividade dessa comunidade bacteriana sofrem mudanças graduais
durante o envelhecimento, levando finalmente a uma diminuição geral da diversidade
ecológica. Assim, vários estudos realizados em populações centenárias mostraram uma
redução nos táxons abundantes no núcleo, como Bacteroides e Roseburia, mas também
um aumento em vários gêneros, como Bifidobacterium e Akkermansia, que parecem ter
efeitos de longevidade.287
Esses estudos foram ampliados por análises recentes do microbioma intestinal e
dados fenotípicos de mais de 9.000 indivíduos de três grupos independentes de 18 a
101 anos de idade. singularidade está associada a metabólitos microbianos bem
conhecidos envolvidos na regulação imune, inflamação e envelhecimento. Em idades
mais avançadas, os participantes saudáveis mostram um desvio contínuo em direção a
uma composição microbiana única, enquanto esse desvio é reduzido ou ausente em
indivíduos com saúde pior. O padrão de microbioma identificado do envelhecimento
saudável é caracterizado por uma depleção de táxons centrais, como Bacteroides,
presentes na maioria dos humanos. Além disso, em indivíduos que se aproximam da
idade extrema, a retenção de altos níveis de Bacter oides e uma medida de baixa
singularidade do microbioma intestinal estão significativamente associadas à diminuição
da sobrevida. No entanto, achados na microbiota de centenários e supercentenários
nem sempre são concordantes com aqueles derivados de populações idosas. O estudo
ELDERMET relatou um aumento do domínio dos gêneros principais Bacteroides,
Alistipes e Parabacteroides em indivíduos idosos em comparação com controles mais
jovens. Este estudo também identificou mudanças relacionadas à idade na composição
da microbiota intestinal ligadas à fragilidade, cognição, depressão e inflamação.289
Outro estudo revelou trajetórias relacionadas à idade da microbiota compartilhadas
entre populações de diferentes etnias, bem como uma diminuição comum relacionada
à idade em diferenças dependentes do sexo na microbiota intestinal. Digno de nota, os
adultos mais velhos exibem maior abundância de várias espécies bacterianas promotoras
da saúde, incluindo Akkermansia.
290
Esses resultados sugerem que as mudanças
fisiológicas relacionadas à idade, além das mudanças na dieta e no estilo de vida dos
adultos mais velhos, podem ter efeitos profundos na microbiota intestinal humana.
A heterogeneidade das descobertas em todos esses estudos indica que pode haver
várias trajetórias de envelhecimento do microbioma intestinal. No entanto, há uma
convergência interessante nas concentrações plasmáticas de derivados de aminoácidos
produzidos pela microbiota. Esses me tabólitos incluem indóis derivados da degradação
bacteriana intestinal do triptofano e vários produtos de fermentação de fenilala nove/
tirosina, como p-cresolsulfato, fenilacetilglutamina e p-cresol glicuronídeo. Este achado
é consistente com os dados da coorte ELDERMET mostrando que as concentrações
fecais de p-cresol se correlacionam com o aumento da fragilidade e podem contribuir
para o declínio associado à idade nesta população. Por outro lado, as concentrações
plasmáticas de certos metabólitos indólicos correlacionam-se com
melhora do condicionamento físico em idosos. Os metabólitos indol aumentam o tempo
de vida e a expectativa de vida em camundongos, pelo menos em parte, por atenuação
eu
de respostas inflamatórias através da ligação do receptor de arilhidrocarboneto.93
Metabolômica adicional e análise funcional do microbioma intestinal de centenários
mostraram seu enriquecimento em alguns
bactérias específicas, como Alistipes putredinis e Odoribacter splanchnicus. Algumas
dessas espécies bacterianas são capazes de gerar ácidos biliares secundários
exclusivos, incluindo o isoallo-litocólico, que exerce potentes efeitos antimicrobianos
contra patógenos gram positivos multirresistentes, como Clostridioides 291 difficile e
Enterococcus faecium.
Assim, a bile específica
o metabolismo ácido pode estar envolvido na redução do risco de infecção por
patobiontes e contribuir para a homeostase intestinal, diminuindo assim a suscetibilidade
a doenças crônicas associadas à idade.
Transplante de microbiota fecal e envelhecimento Estudos
multiômicos no envelhecimento patológico revelaram que dois modelos diferentes de
camundongos com progeria exibem disbiose intestinal caracterizada principalmente por
um aumento na abundância de Proteobacteria e Cyanobacteria e uma diminuição nos
níveis de Verruco microbia. Consistente com esses achados, pacientes humanos com
progéria com HGPS ou NGPS também apresentam disbiose intestinal, enquanto
humanos de vida longa exibem uma redução substancial em Proteobacteria e um
aumento significativo em Verrucomicrobia.88 As implicações causais dessas alterações
foram demonstradas in vivo por transplante de microbiota fecal (FMT). FMT de tipo
selvagem para receptores de camundongos progeroides aumentou o tempo de vida e a
expectativa de vida em ambos os modelos de envelhecimento acelerado, enquanto a
administração do verrucomicrobium Akkermansia muciniphila também foi suficiente para
obter tais efeitos. Por outro lado, o FMT de doadores de progeroides para receptores
de tipo selvagem induziu alterações metabólicas prejudiciais. A restauração de ácidos
biliares secundários e outros metabólitos esgotados em camundongos progeroides
fenocopiou os efeitos benéficos do restabelecimento de um microbioma saudável88
(Tabela 1).
O FMT também revelou o papel causador da disbiose intestinal na inflamação
sistêmica crônica e no declínio da imunidade adaptativa associada ao envelhecimento
e às doenças relacionadas à idade.
A transferência da microbiota intestinal de camundongos velhos para camundongos
jovens livres de germes desencadeou respostas inflamatórias caracterizadas por
diferenciação aumentada de células T CD4+ no baço, regulação positiva de citocinas
inflamatórias e aumento da circulação de fatores inflamatórios de origem bacteriana.292
FMT também forneceu evidências para a implicação ou a microbiota intestinal na
manutenção da saúde cerebral e imunidade durante o envelhecimento.90 A microbiota
de doadores de camundongos jovens reverteu as diferenças associadas ao
envelhecimento nos metabólitos hipocampais e na imunidade cerebral e melhorou as
deficiências associadas à idade no comportamento cognitivo quando transplantadas
para um hospedeiro idoso. Esses trabalhos abrem a possibilidade de manipular a
microbiota intestinal com pré, pró e pós-bióticos para rejuvenescer o sistema imunológico
e o envelhecimento do cérebro. Transferências fecais heterocrônicas confirmaram o
vínculo causal entre mudanças dependentes da idade na composição microbiana e um
declínio na função do sistema imunológico do hospedeiro . animais sem afetar as
reações do centro germinativo nos linfonodos periféricos. Finalmente, o FMT de
camundongos doadores jovens melhora a função ovariana e a fertilidade em mulheres
idosas
Cela 186, 19 de janeiro de 2023 23
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artigo na imprensa como: Lo´pez-Otÿ´n et al., Marcas do envelhecimento: Um universo em expansão, Cell (2023), https://doi.org/
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eu
ratos. Esses efeitos benéficos estão associados a uma melhora no
microambiente imunológico de ovários envelhecidos, com diminuição de
macrófagos e células gigantes multinucleadas derivadas de macrófagos,
níveis reduzidos de IFNg pró-inflamatório e aumento da abundância da
citocina anti-inflamatória IL-4.91
Outras intervenções de longevidade na microbiota intestinal O
probiótico Lactobacillus plantarum GKM3 promove a longevidade e alivia o
comprometimento cognitivo relacionado à idade no modelo de camundongo
SAMP8 de envelhecimento acelerado . plasticidade cerebral e promove a
neurodegeneração. Experimentos de recolonização ou administração de
metabólitos da microbiota intestinal, como SCFAs, impediram o declínio
associado à idade da benéfica Bifidobacterium, aumentaram a abundância
de Akkermansia e restauraram a função microglial em camundongos de
meia-idade.94 Além disso, as dietas de restrição calórica induzem alterações
estruturais do microbioma intestinal aumentando a abundância de
Lactobacillus e outras espécies que influenciam o envelhecimento saudável.
A inflamação induzida pela microbiota intestinal e o consequente aumento
da resistência à insulina também podem ser revertidos pela restauração da
abundância de bactérias benéficas produtoras de SCFA, como A. muciniphila,
em camundongos e macacos idosos.293 Da mesma forma, um placebo
randomizado, duplo-cego -estudo piloto controlado em voluntários com
sobrepeso/obesos resistentes à insulina mostrou que a administração oral
de A. muciniphila pasteurizada melhorou a sensibilidade à insulina, reduziu
a insulinemia e os níveis plasmáticos de colesterol total.95 Coletivamente,
esses resultados ressaltam os vínculos causais entre envelhecimento e
disbiose e sugerem que intervenções destinado a restaurar um micro bioma
jovem pode estender a saúde e o tempo de vida.
INTEGRAÇÃO DE HALLMARKS
Todas as 12 características do envelhecimento estão fortemente relacionadas
entre si. Por exemplo, a instabilidade genômica (incluindo a causada pelo
encurtamento dos telômeros) se cruza com alterações epigenéticas (por
exemplo, por meio da mutação de perda de função de modificadores
epigenéticos como TET2), perda de proteostase (por exemplo, devido à
produção de mutações , proteínas mal dobradas), macroautofagia
desabilitada (por exemplo, através da capacidade da autofagia de remover
centrossomos supernumerários, cromatina extranuclear e DNA citosólico),
detecção de nutrientes desregulada (por exemplo, porque SIRT6 é um
sensor NAD+ envolvido no reparo do DNA, mas também responde a
escassez de nutrientes), disfunção mitocondrial (p. ex., devido à mutação
do mtDNA), senescência celular (p. CHIP e vazamento de DNA no citosol
induzem inflamação) e disbiose (por exemplo, porque mutações nas células
intestinais favorecem a disbiose, enquanto proteínas microbianas específicas
e metabolismo ites agem como mutagênicos). Relações funcionais
semelhantes podem ser listadas para a maioria, senão todas as marcas do
envelhecimento, ilustrando sua interconectividade formidável.
Esse emaranhado também é visível no nível de intervenções
antienvelhecimento experimentais que muitas vezes visam simultaneamente
várias marcas. Assim, os ativadores SIRT, incluindo os precursores NAD+,
aumento
atenuam a instabilidade genômica (através do reparo do DNA), alterações epigenéticas
24 Cela 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
(através da desacetilação de histonas), perda de proteostase (através da
remoção de agregados de proteínas), macroautofagia desativada (através
do aumento da autofagia), detecção de nutrientes desregulada (através da
ativação de sensores de escassez de nutrientes) e disfunção mitocondrial
(através de um aumento na mitofagia). controle de qualidade dependente).176
Complexos de espermidina para DNA (contrabalançando assim a
instabilidade genômica), afeta a tradução (evitando perda de proteostase),
estimula a macroautofagia, reverte a senescência de linfócitos, previne o
esgotamento das células-tronco musculares, mantém os ritmos circadianos,
suprime a inflamação, estimula retarda a imunovigilância do câncer e é
produzida por bactérias intestinais.294 A metformina tem um modo de ação
pleiotrópico, incluindo indução de autofagia, ativação do sensor de escassez
de nutrientes AMPK, inibição da respiração mitocondrial, alívio da
senescência dos adipócitos, supressão da inflamação e mudanças favoráveis
na a microbiota intestinal.210 Da mesma forma, a manutenção da eubiose
b y suplementação oral de A. muciniphila estimula a autofagia intestinal,
reduz a síndrome metabólica, amortece a inflamação e aumenta as respostas
imunes anticancerígenas.295 De fato, uma característica notável de
intervenções antienvelhecimento eficazes, como sinalização reduzida de
insulina/IGF-1296 e interrupção do O complexo TORC1,296.297 é a
diversidade de mecanismos pelos quais eles visam diferentes marcadores
de envelhecimento em diferentes tecidos para manter a saúde de todo o
organismo.
Embora cada uma das 12 características do envelhecimento possa ser
abordada uma a uma, gerando benefícios tangíveis para a saúde e o tempo
de vida (Tabela 1), existe algum tipo de hierarquia entre elas (Figura 1).
Assim, como propusemos inicialmente,1 as marcas primárias, que refletem
danos que afetam o genoma, telômeros, epigenoma, proteoma e organelas,
acumulam-se progressivamente com o tempo e contribuem inequivocamente
para o processo de envelhecimento.298 As marcas antagônicas, que
refletem respostas a danos , desempenham um papel mais sutil no processo
de envelhecimento. Por exemplo, a sinalização trófica e as reações
anabólicas ativadas pela detecção de nutrientes têm ações benéficas na
juventude, mas são amplamente pró-envelhecimento mais tarde. Assim, em
um caso arquetípico de pleiotropia antagônica, a rede de detecção de
nutrientes contribui para o desenvolvimento do órgão até a idade adulta
jovem, mas desempenha um papel prejudicial além desse estágio. Além
disso, a disfunção mitocondrial reversível e de baixa dose pode estimular
contra-reações benéficas (via mitohormese), enquanto níveis limitados e
espacialmente confinados de senescência celular contribuem para a
supressão da oncogênese e melhoram a cicatrização de feridas. Finalmente,
as marcas integrativas surgem quando o dano acumulado infligido pelas
marcas primárias e antagônicas não pode mais ser compensado, resultando
em esgotamento das células-tronco, alterações na comunicação intercelular,
incluindo danos na ECM, inflamação crônica e disbiose, que juntos ditam o
ritmo do envelhecimento .
Recentemente, postulamos a existência de oito marcas de saúde,146
que incluem características organizacionais de compartimentalização
espacial (integridade de barreiras e contenção de perturbações locais),
manutenção da homeostase ao longo do tempo (reciclagem e rotatividade,
integração de circuitos e oscilações rítmicas), e uma variedade de respostas
adequadas à perturbação (resiliência homeostática, regulação hormética e
reparo e regeneração). Sem dúvida, o envelhecimento está ligado à
deterioração progressiva desses oito sinais de saúde, implicando um
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eu

Análise

Figura 7. Integração dos marcadores Todos

os 12 marcadores do envelhecimento propostos neste trabalho estão funcionalmente relacionados entre si. Esses determinantes do envelhecimento também estão interconectados às oito
características da saúde, que incluem características organizacionais de compartimentalização espacial, manutenção da homeostase ao longo do tempo e uma série de respostas à
perturbação.146 Finalmente, as características do envelhecimento estão interconectadas aos oito estratos propostos da organização do organismo146 e criar um espaço multidimensional
de interações que podem contribuir para explicar algumas características importantes do processo de envelhecimento.

incapacidade de manter a compartimentalização espacial (com a
consequente perda de integridade das barreiras internas e externas, bem
como a incapacidade de conter perturbações de tais barreiras no espaço
e no tempo), de assegurar a homeostase a longo prazo (com capacidade
reduzida de reciclagem e renovação, coordenação ineficiente entre
diferentes sistemas por meio de circuitos integrados e dessincronização
dos ritmos ultradiano, circadiano ou infradiano) e responder
adequadamente ao estresse por reparo e regeneração completos,
resiliência homeostática e regulação hormética (Figura 7). Esse declínio
afeta todos os oito estratos da organização do organismo, em diferentes
classes de moléculas (como DNA, RNA, proteínas e metabólitos),
organelas (como núcleos, mitocôndrias e lisossomos), tipos de células
(como células estromais e inflamatórias/imunes), unidades supracelulares
que constituem as entidades funcionais mínimas dos órgãos, órgãos
inteiros dentro de seus limites anatômicos, sistemas de órgãos (como os
tratos gastrointestinal, respiratório e urinário), circuitos sistêmicos (com
seus sistemas endócrino, conexões lógicas, linfáticas e vasculares), bem
como o meta-organismo (que inclui a microbiota). Como resultado, as 12
marcas do envelhecimento estão interligadas às oito marcas da saúde
debilitada e aos oito estratos da organização do organismo (Figura 7),
criando um espaço multidimensional de interações que podem explicar
algumas características do processo de envelhecimento.
Experimentos de parabiose heterocrônica, nos quais os sistemas
vasculares de camundongos jovens e velhos estão conectados, podem
ilustrar melhor a importância de fatores regulatórios sistêmicos (como
hormônios e células circulantes) no processo de envelhecimento. Este
fenômeno foi extensivamente caracterizado no nível da transcriptômica
unicelular, produzindo um mapa espaço-temporal de
a capacidade do sistema jovem de rejuvenescer um sistema mais velho
ou, vice-versa, a capacidade de fatores pró-envelhecimento de precipitar
a senescência de células jovens.74,75 Esse tipo de experimento
demonstra que o envelhecimento depende da integração de células
autônomas e mecanismos autônomos não celulares que também têm
foi revelado em Drosophila (no qual a estimulação da autofagia no
intestino é suficiente para prolongar a expectativa de vida de todo o
organismo)120 e camundongos (nos quais a injeção de alguns milhares
de fibroblastos senescentes é suficiente para desencadear artrite osteoar
invalidante).299 Portanto, pro Os mecanismos de envelhecimento e
antienvelhecimento podem ser comunicados entre tipos celulares
distintos, talvez explicando que o envelhecimento "normal" geralmente
afeta múltiplos órgãos de maneira quase síncrona, ao contrário do
envelhecimento "patológico", no qual o envelhecimento dependente do
tempo as doenças se manifestam precocemente em locais específicos,
na forma de distúrbios cardiovasculares, oncológicos ou neurodegenerativos
inicialmente isolados. No entanto, a distinção entre envelhecimento
normal e patológico é discutível,300 e algumas síndromes progeróides
manifestam sinais de envelhecimento incompleto ou segmentar, como
exemplificado pela ausência de um fenótipo nervoso central em HGPS.
Tendo em vista o progresso espetacular no desenvolvimento de
estratégias de longevidade em organismos modelo de mamíferos e
ensaios clínicos iniciais (Tabela 1), será importante desenvolver
estratégias racionais para intervir no envelhecimento humano. Surge a
questão de saber até que ponto as estratégias para estender a expectativa
de vida humana devem ser baseadas na prevenção de fatores ambientais
que aceleram o envelhecimento (como poluição, estresse, atividade física
inadequada e dietas pouco saudáveis, muitas vezes inevitáveis em um
contexto de pobreza, precariedade, e guerra), a adoção de fatores de
estilo de vida que promovam a saúde (como dieta, exercícios, padrões regulares de sono,

Cela 186, 19 de janeiro de 2023 25

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eu
e atividades sociais), a administração de drogas pleiotrópicas relativamente
inespecíficas (exemplificadas pelos precursores de NAD+, metformina,
espermidina ou inibidores de MTORC1) ou intervenções médicas mais
específicas. Tais tratamentos específicos podem envolver agentes
farmacológicos – com perspectiva de ampla implementação, terapias
genéticas ou baseadas em células – com logística bastante complexa e
custos elevados, ou métodos de bioengenharia para substituição cirúrgica
de tecidos, que provavelmente permanecerão principalmente no campo de
experimentação. Dada a multiplicidade de marcas que oferecem estratégias
terapêuticas para desacelerar, interromper ou reverter o envelhecimento,
será interessante avaliar regimes de combinação com o objetivo de maximizar
os benefícios e minimizar os efeitos colaterais. A questão permanece em
aberto se esses tratamentos profiláticos que estendem o tempo de vida e a
vida útil se beneficiarão da personalização com base nas características
individuais do paciente determinadas pelas avaliações genéticas, epigenéticas,
metabolômicas ou fenotípicas dos relógios de envelhecimento.
O envelhecimento ainda não é um alvo reconhecido para o desenvolvimento
de medicamentos ou tratamento. Por esta razão, os primeiros ensaios
clínicos que avaliam intervenções antienvelhecimento devem abordar a
prevenção ou mitigação de patologias associadas à idade, e não o próprio
envelhecimento. Embora tais estudos tenham sido desenhados para atingir
populações de alto risco (como pacientes com infarto do miocárdio e sinais
laboratoriais de inflamação no estudo CANTOS ou pacientes com fragilidade
ou eventos cardiovasculares a serem incluídos em futuros estudos
e a manipulação terapêutica ulação da microbiota. O irmão de GK, Romano Kroemer, era
relacionados à metformina) e para medir a manifestação de uma segunda doença cardiovascular
evento ou agravamento de fragilidade, existe o risco de serem programados
tarde demais, o que é uma grande preocupação. De fato, neste ponto, a
gerociência acadêmica pode aumentar ou diminuir em função do resultado
dos primeiros ensaios randomizados e duplo-cegos de Fase 3. Os novos
rumos das marcas do envelhecimento podem fornecer um quadro melhorado
para o desenvolvimento de intervenções efetivas voltadas para o
prolongamento da longevidade saudável.
AGRADECIMENTOS
Pedimos desculpas por omitir trabalhos e citações relevantes devido a restrições de espaço.
Agradecemos a todos os membros de nossos laboratórios pelos comentários úteis durante a
elaboração deste manuscrito. Agradecemos ao deputado José
Freije pela leitura crítica do manuscrito. CL-O. é apoiado por doações do Conselho Europeu de
Pesquisa (ERC Advanced Grant, DeAge), Ministério de Ciência e Inovação, Instituto de Saúde
Carlos III e Fundação La Caixa (HR17-00221). O Instituto Universitario de Oncologÿ´a é apoiado
pela Fundacio´ n Bancaria Caja de Ahorros de Asturias. MB é financiado pela Agencia Estatal de
Investigacio´ n (AEI/MCI/10.13039/501100011033, projeto RETOS SAF2017-82623-R),
cofinanciado pelo Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional, ''Uma forma de fazer Europa'';
Comunidad de Madrid com o Projeto Sinergy COVIDPREclinicalMODels-CM e o ERC no âmbito
do programa de pesquisa e inovação Horizonte 2020 da União Europeia (concessão 882385) por
meio do projeto ERC-AvG SHELTERINS. O CNIO, certificado como Centro de Excelência Severo
Ochoa pela AEI/MCI/10.13039/501100011033, é apoiado pelo Governo Espanhol através do
Instituto de Salud Carlos III. O LP é apoiado pelo Programa-Quadro Horizon 2020 741989, pela
Max Planck Society e pelo BBSRC. A MS é financiada por uma doação básica do IRB, Fundação
La Caixa, Fundação de Pesquisa da Via Láctea e Secretaria d'Universi tats i Recerca del
Departament d'Empresa i Coneixement da Catalunha (Grup de Recerca Consolidat 2017 SGR
282). GK é apoiado pela Ligue contre le Cancer (e´quipe labellise´e); Agence National de la
Recherche (ANR) – Projetos brancos; AMMCa US23/CNRS UMS3655; Association pour la
recherche sur le cancer (ARC); Canceropô le Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Medicale
(FRM); uma doação de Elior; Equipex Onco-Pheno-Screen; europeu
26 Cela 186, 19 de janeiro de 2023
Análise
Programa Conjunto de Doenças Raras; os Projetos Horizon 2020 da União Europeia Oncobiome
e Crimson; Fundação Carrefour; Instituto Nacional do Câncer; Institut Universitaire de France;
LabEx Imuno-Oncologia (ANR-18-IDEX-0001); um Prêmio ASPIRE de Pesquisa do Câncer da
Mark Foundation; o RHU Imunolife; Fundação Seerave; SIRIC Oncologia Estratificada Reparo do
DNA Celular e Eliminação Imune de Tumores (SOCRATE); e SIRIC Pesquisa de Câncer e
Medicina Personalizada (CARPEM). Este estudo contribui para o IdEx Universite´ de Paris
ANR-18-IDEX-0001.
DECLARAÇÃO DE INTERESSES
A MAB é fundadora e acionista da Life Length, SL, que comercializa medições de comprimento
de telômeros para uso biomédico. MS é acionista e consultora da Rejuveron Senescence
Therapeutics, AG e Altos Labs, Inc.; e acionista da Senolytic Therapeutics, Inc., e Life Biosciences,
Inc.
GK tem mantido contratos de pesquisa com Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma,
PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage e
Vasculox/Tioma; consultoria para Reithera e faz parte do Conselho de Administração da Bristol
Myers Squibb Foundation France. GK é cofundador científico da everImmune, Osasuna
Therapeutics, Samsara Therapeutics e Therafast Bio. GK é o inventor de patentes que cobrem o
direcionamento terapêutico de envelhecimento, câncer, fibrose cística e distúrbios metabólicos e
tem mantido contratos de pesquisa com Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar,
Osasuna Therapeutics, Samsara Thera peutics, Sanofi, Tollys, e Vascagem; tem prestado
consultoria para Reithera; faz parte do Conselho de Administração da Bristol Myers Squibb
Foundation France e é co-fundador científico da everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara
Therapeutics e Therafast Bio. A esposa de GK, Laurence Zitvogel, manteve contratos de pesquisa
com a 9 Meters Biopharma, Daiichi Sankyo, Pilege, fez parte do Conselho de Administração da
Transgene, é co-fundadora da everImmune e detém patentes que cobrem o tratamento do câncer
funcionário da Sanofi e foi consultor da Boehringer-Ingelheim. Nenhum dos financiadores teve
qualquer papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou
preparação do manuscrito.
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