Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.

com

Revisão clínica e educação

JAMA | Análise

Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson Uma

revisão
Melissa J. Armstrong, MD, MSc; Michael S. Okun, MD

áudioeSuplementar
IMPORTÂNCIAA doença de Parkinson é a forma mais comum de parkinsonismo, um grupo de distúrbios contente

neurológicos com problemas de movimento semelhantes à doença de Parkinson, como rigidez, lentidão e Questionário CMEno

tremor. Mais de 6 milhões de pessoas em todo o mundo têm a doença de Parkinson. jamanetwork.com/learning e
Perguntas CMEpágina 565
OBSERVAÇÕESO diagnóstico da doença de Parkinson é baseado na história e no exame físico. A história pode incluir
características prodrômicas (por exemplo, distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos,
hiposmia, constipação), dificuldade de movimento característica (por exemplo, tremor, rigidez, lentidão) e
problemas psicológicos ou cognitivos (por exemplo, declínio cognitivo, depressão, ansiedade). O exame
geralmente demonstra bradicinesia com tremor, rigidez ou ambos.
A tomografia computadorizada por emissão de fóton único do transportador de dopamina pode melhorar a
precisão do diagnóstico quando a presença de parkinsonismo é incerta. A doença de Parkinson tem múltiplas
variantes da doença com diferentes prognósticos. Indivíduos com um subtipo maligno difuso (9% a 16% dos
indivíduos com doença de Parkinson) apresentam sintomas motores e não motores precoces proeminentes,
resposta insatisfatória à medicação e progressão mais rápida da doença. Indivíduos com doença de Parkinson
com predominância motora leve (49%-53% dos indivíduos com doença de Parkinson) apresentam sintomas leves,
uma boa resposta a medicamentos dopaminérgicos (por exemplo, carbidopa-levodopa, agonistas da dopamina)
e progressão mais lenta da doença.
Outros indivíduos têm um subtipo intermediário. Para todos os pacientes com doença de Parkinson, o tratamento
é sintomático, focado na melhora dos sinais e sintomas motores (por exemplo, tremor, rigidez, bradicinesia) e não
motores (por exemplo, constipação, cognição, humor, sono). Não há tratamentos farmacológicos modificadores
da doença disponíveis. As terapias baseadas em dopamina geralmente ajudam nos sintomas motores iniciais. Os
sintomas não motores requerem abordagens não dopaminérgicas (por exemplo, inibidores seletivos da
recaptação da serotonina para sintomas psiquiátricos, inibidores da colinesterase para cognição). A terapia de
reabilitação e o exercício complementam os tratamentos farmacológicos. Indivíduos com complicações, como
piora dos sintomas e comprometimento funcional quando uma dose de medicamento passa (“períodos de folga”),
tremor resistente a medicamentos e discinesias, beneficiar de tratamentos avançados, como terapia com
suspensão entérica de levodopa-carbidopa ou estimulação cerebral profunda. Os cuidados paliativos fazem parte
do tratamento da doença de Parkinson.

CONCLUSÕES E RELEVÂNCIAA doença de Parkinson é uma doença heterogênea com formas rápidas e
lentamente progressivas. O tratamento envolve abordagens farmacológicas (normalmente com
preparações de levodopa prescritas com ou sem outros medicamentos) e abordagens não
farmacológicas (como exercícios e terapias físicas, ocupacionais e de fala). Abordagens como estimulação
cerebral profunda e tratamento com suspensão enteral de levodopa-carbidopa podem ajudar indivíduos
com tremor resistente à medicação, piora dos sintomas quando o efeito da medicação desaparece e
discinesias.
Afiliações do autor:Departamento de
Neurologia, Faculdade de Medicina da
Universidade da Flórida, Gainesville
(Armstrong, Okun); Instituto Fixel para
Doenças Neurológicas, Universidade da
Flórida, Gainesville (Armstrong, Okun).

Autor correspondente:Melissa J.
Armstrong, MD, MSc, McKnight Brain
Institute, Departamento de Neurologia,
University of Florida College of Medicine,
PO Box 100236,
Gainesville, FL 32610 (melissa.
armstrong@neurology.ufl.edu).
Editores de seção:Edward Livingston,
MD, Editor Adjunto, e Mary McGrae
JAMA. 2020;323(6):548-560. doi:10.1001/jama.2019.22360 McDermott, MD, Editor Adjunto.

548 (reimpresso)jama.com

© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.

baixado de : https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020

 Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão
N
condições neurológicas são a principal fonte de incapacidade em todo o
mundo, e a prevalência da doença de Parkinson está aumentando mais
rapidamente do que outras doenças neurológicas.
transtornos.1A doença de Parkinson é o tipo mais comum de
parkinsonismo, um termo que reflete um grupo de distúrbios
neurológicos com problemas de movimento semelhantes à doença de
Parkinson, como rigidez, lentidão e tremor. Parkinsonismos menos
comuns incluem outras doenças neurodegenerativas (por exemplo, atrofia
de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva), parkinsonismo
induzido por drogas e parkinsonismo vascular. Estima-se que 6,1 milhões
de indivíduos em todo o mundo tiveram diagnóstico de doença de
Parkinson em 2016, 2,4 vezes mais do que em 1990.1Essa prevalência
crescente foi atribuída a métodos aprimorados usados para detectar e
diagnosticar a doença de Parkinson, maior conscientização sobre a
doença, envelhecimento da população, maior expectativa de vida e
possivelmente maior exposição ambiental (por exemplo, pesticidas,
solventes, metais) associada à industrialização.1Estima-se que
aproximadamente 930.000 pessoas viverão com um diagnóstico de
doença de Parkinson nos Estados Unidos em 2020.2
A doença de Parkinson é incomum entre indivíduos com menos de 50
anos e aumenta em prevalência com a idade, atingindo o pico entre as
idades de 85 e 89 anos.1A doença de Parkinson é mais comum em homens
(relação homem-mulher de 1,4:1,0).1A maioria dos casos de doença de
Parkinson é idiopática, mas há contribuições genéticas e ambientais
conhecidas.3A exposição a pesticidas, herbicidas e metais pesados está
associada a um risco aumentado de doença de Parkinson em alguns
estudos epidemiológicos, enquanto o tabagismo e o uso de cafeína estão
associados a riscos reduzidos.3
Esta revisão fornece informações atuais sobre o diagnóstico e tratamento
da doença de Parkinson (Caixa).
Métodos
Uma pesquisa bibliográfica para revisões sistemáticas e diretrizes em
inglês sobre o diagnóstico e tratamento da doença de Parkinson foi
realizada no PubMed, no Cochrane Database of Systematic Reviews e
nas publicações de medicina baseada em evidências da International
Parkinson and Movement Disorder Society4em 25 de julho de 2019
(atualizado em 14 de novembro de 2019). Os termos e resultados da
pesquisa são relatados no eApêndice noSuplemento. PubMed foi
pesquisado usando as consultas clínicas restritas de diagnóstico e
terapia5e o filtro de revisão sistemática.6Um autor (MJA) revisou e
selecionou resumos relevantes para o diagnóstico e tratamento da
doença de Parkinson. O segundo autor (MSO) revisou os resumos
selecionados. Quando houve discordância entre os resumos
selecionados, os autores chegaram a um consenso via discussão.
Revisões sistemáticas foram incluídas se relatassem tratamento ou
diagnóstico da doença de Parkinson (em vez do diagnóstico dos
componentes da doença de Parkinson [por exemplo, depressão]). As
revisões realizadas nos últimos 5 anos foram consideradas de maior
prioridade para inclusão. Quando várias revisões cobriram o mesmo
tópico, os autores discutiram e chegaram a um consenso sobre qual
revisão incluir, com base na relevância e atualidade dos dados.
Apenas as abordagens de diagnóstico e tratamento atualmente
disponíveis na prática clínica foram incluídas. Quando as revisões
identificadas não cobriam tópicos relevantes,
jama.com
© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.
Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020
AnáliseRevisão clínica e educação
Caixa. Perguntas frequentes sobre a doença de Parkinson
Existem testes de diagnóstico para a doença de Parkinson? O
diagnóstico da doença de Parkinson é baseado na história e
no exame físico. As varreduras de tomografia
computadorizada de emissão de fóton único do
transportador de dopamina são aprovadas pela Food and
Drug Administration dos EUA para uso quando um
diagnóstico não é claro e o diagnóstico diferencial inclui
tremor essencial e doença de Parkinson. Tomografias
computadorizadas de emissão de fóton único do
transportador de dopamina mostram diminuição da captação
do traçador putaminal na doença de Parkinson e outras
síndromes parkinsonianas, mas mostram captação normal no
tremor essencial. A ressonância magnética (MRI) pode ajudar
a diferenciar a doença de Parkinson de outros
parkinsonismos,
Qual medicamento deve ser iniciado primeiro para a doença de Parkinson?
Existem muitas opções terapêuticas para o tratamento da doença de
Parkinson, incluindo terapia com carbidopa-levodopa, inibidores da
monoaminoxidase-B e agonistas da dopamina. Se os indivíduos relatam
incapacidade por sintomas da doença de Parkinson, como dificuldade para
digitar, o que afeta seu trabalho, a terapia com carbidopa-levodopa
geralmente oferece o maior benefício.
Em quanto tempo as terapias de reabilitação devem ser prescritas depois
que um paciente é diagnosticado com doença de Parkinson?
No momento do diagnóstico, um regime de exercícios apropriado pode ser
prescrito com base nos sintomas do paciente. As terapias de reabilitação
devem ser mantidas durante todo o curso da doença.
Com que rapidez a doença de Parkinson progride? A progressão da doença de
Parkinson varia. Existem formas de progressão mais lenta e mais rápida da
doença de Parkinson. Os sintomas de um paciente, a taxa de progressão dos
sintomas e a resposta à medicação estão todos associados à taxa de
progressão da doença. Por exemplo, indivíduos com comprometimento
cognitivo precoce, hipotensão ortostática na apresentação e uma resposta
ruim à levodopa tendem a ter uma progressão mais rápida da doença de
Parkinson.
Quando a estimulação cerebral profunda ou outras abordagens cirúrgicas devem ser
consideradas como terapia?
A estimulação cerebral profunda e outras abordagens cirúrgicas são
normalmente consideradas quando os indivíduos com doença de
Parkinson experimentam o fenômeno de “desgaste” ou discinesias, e
essas experiências não respondem aos ajustes da medicação.
O desgaste é definido pela recorrência dos sintomas da doença de Parkinson e
incapacidade funcional que ocorre durante o período de tempo imediatamente
anterior à próxima dose do medicamento. As discinesias são movimentos
involuntários que ocorrem frequentemente em concentrações máximas de
medicamentos.
As pessoas morrem de doença de Parkinson?
A maioria das pessoas com doença de Parkinson morre pelas mesmas causas que
indivíduos da mesma idade sem doença de Parkinson. No entanto, se uma pessoa
vive com a doença de Parkinson por anos, ela pode morrer de causas relacionadas à
doença de Parkinson, como pneumonia por aspiração ou complicações de uma
queda.
Discussão e Observações
Um total de 147 revisões publicadas foram identificadas nas
pesquisas do PubMed (n = 75) e Cochrane (n = 72), 26 das quais
(reimpresso)JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6 549
 Revisão clínica e educaçãoAnálise Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão

Tabela 2. Sintomas e sinais motores e não motores da doença de Parkinson

Sintoma ou Sinal Definição ou elementos-chave

Motor

Bradicinesiaa Lentidão e movimentos progressivamente menores (hipocinesia) à medida que o indivíduo repete uma tarefa (por exemplo, bater o dedo
indicador e o polegar, abrir e fechar o punho) várias vezes seguidas

Rigideza Resistência involuntária, independente da velocidade, ao movimento passivo de uma articulação (por exemplo, cotovelo, punho) por um examinador, com ou sem
fenômeno de roda dentada

tremor de repousoa Um tremor de 4 a 6 Hz em um membro totalmente em repouso, que desaparece temporariamente quando o membro é mantido estendido e depois retorna (tremor
reemergente) e não está presente durante o movimento

Instabilidade postural Deficiência de equilíbrio afetando a capacidade de uma pessoa de mudar ou manter posturas como andar ou ficar em pé; tipicamente uma característica tardia da
doença de Parkinson

não motor

Perda olfativa Olfato diminuído ou ausente (hiposmia)

Disfunção do sono Sintomas de distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos, sonolência diurna, insônia para manutenção do sono

Disfunção autonômica Prisão de ventre, esvaziamento gástrico retardado, urgência e frequência urinária, disfunção erétil, hipotensão ortostática, variabilidade
da pressão arterial

distúrbios psiquiátricos Depressão, ansiedade, apatia, psicose

Comprometimento cognitivo Comprometimento cognitivo leve ou demência, muitas vezes afetando inicialmente as funções de atenção,
executivas e visuoespaciais

Outro Fadiga, hipofonia (suavização da voz), sialorréia, dificuldade para engolir

aIndica um recurso principal.

foram identificados como potencialmente relevantes para inclusão. Duas
revisões adicionais das publicações de medicina baseada em evidências da
International Parkinson and Movement Disorder Society foram incluídas.
Fisiopatologia
A doença de Parkinson é caracterizada pela morte de neurônios
dopaminérgicos na substância negra. A marca patológica da doença de
Parkinson é o corpo de Lewy, uma inclusão neuronal que consiste
principalmente em agregações de proteína α-sinucleína. O modelo mais
amplamente citado para explicar a progressão neuropatológica da doença
de Parkinson é a hipótese de Braak.7Este modelo sugere que a doença de
Parkinson começa (estágios 1 e 2) na medula e no bulbo olfatório. Essa
patologia precoce está associada a sintomas que ocorrem antes do início
do distúrbio do movimento, como o distúrbio do comportamento do sono
do movimento rápido dos olhos (no qual os indivíduos perdem a paralisia
do sono normal do movimento rápido dos olhos e representam
fisicamente seus sonhos durante o sono) e diminuição do olfato. Nos
estágios 3 e 4, a patologia progride para a parte compacta da substância
negra e outras estruturas do mesencéfalo e do prosencéfalo basal. A
patologia nessas áreas está associada aos sintomas motores clássicos da
doença de Parkinson. A doença de Parkinson é tipicamente diagnosticada
nesta fase. Na doença de Parkinson avançada, a patologia progride para o
córtex cerebral com início de comprometimento cognitivo e alucinações.7
As agregações de proteínas da doença de Parkinson estão associadas à
morte de células produtoras de dopamina. Os tratamentos que suplementam a
dopamina são a base do tratamento da doença de Parkinson. No entanto, outros
sistemas de neurotransmissores também são disfuncionais na doença de
Parkinson, incluindo a serotonina,8-11acetilcolina,9,10,12e sistemas de
norepinefrina (Tabela 1).10Isso explica por que alguns sintomas da doença de
Parkinson são refratários a medicamentos à base de dopamina. Algumas novas
abordagens terapêuticas têm como alvo esses sistemas alternativos de
neurotransmissores.
Apresentação clínica
A doença de Parkinson causa sintomas motores e não motores (Mesa
2).Os sintomas motores consistem em movimentos e tarefas físicas:
tremor, rigidez, lentidão e desequilíbrio. Os sintomas não motores
(sem movimento) afetam muitos sistemas de órgãos, como os
sistemas gastrointestinal e geniturinário, e são heterogêneos. Os
pacientes podem não apresentar sintomas não motores
proativamente porque estão envergonhados, o horário da consulta é
focado em sintomas motores ou eles não sabem que os sintomas
podem estar relacionados à doença de Parkinson.13
Indivíduos diagnosticados com doença de Parkinson geralmente
apresentam desenvolvimento gradual de sintomas não motores por anos antes
do início dos sintomas de movimento, mas muitas vezes eles não mencionam
esses sintomas, a menos que sejam especificamente questionados. Essas
características não motoras prodrômicas incluem distúrbio comportamental do
sono de movimento rápido dos olhos, perda do olfato, constipação, disfunção
urinária, hipotensão ortostática, sonolência diurna excessiva e depressão.14Esses
sintomas não são específicos da doença de Parkinson, mas quando ocorrem
concomitantemente, o risco de um diagnóstico subsequente da doença de
Parkinson é maior.14O distúrbio comportamental do sono de movimento rápido
dos olhos, particularmente se identificado na polissonografia, está fortemente
associado ao risco aumentado de um diagnóstico subsequente de doença de
Parkinson.14Mais de 90% dos indivíduos com distúrbio comportamental do sono
de movimento rápido dos olhos idiopático eventualmente desenvolvem uma
doença neurodegenerativa relacionada à sinucleína, geralmente doença de
Parkinson ou uma condição relacionada (demência com corpos de Lewy, atrofia
de múltiplos sistemas).15Estima-se que 30% a 50% dos indivíduos com doença de
Parkinson apresentam distúrbio comportamental do sono de movimento rápido
dos olhos.16
Os sintomas prodrômicos estão associados à patologia precoce do tronco
cerebral da doença de Parkinson. Uma vez que a progressão neuropatológica
resulta na perda de aproximadamente metade das células na substância negra
caudal, aparecem sinais e sintomas motores da doença de Parkinson,17

550 JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6(Reimpresso) jama.com

© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.

Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020

 Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão AnáliseRevisão clínica e educação

Tabela 1. Neurotransmissores e agentes farmacológicos relacionados aos sintomas da doença de Parkinson

Neurotransmissores e drogas que influenciam o neurotransmissor

Sintoma ou Sinal dopamina Serotonina norepinefrina Acetilcolina Outro

Deficiência motora preparações de levodopa, Anticolinérgico Amantadinac

(por exemplo, bradicinesia,
rigidez, tremor, marcha
perturbação)
agonistas da dopamina agentes para tremor
(por exemplo, pramipexol, (por exemplo, triexifenidil)a;
ropinirol), monoamina colinesterase
inibidores da oxidase-B inibidores de marcha
(por exemplo, rasagilina, (por exemplo, rivastigmina)a,b
selegilina),
catecol-O-metil
inibidores da transferase
(por exemplo, entacapone)

Cognitivo Monoamina oxidase-B Inibidores da colinesterase

imparidade inibidoresa,b

Psicose Quetiapina, clozapinaa pimavanserina Inibidores da colinesterasea,b

Depressão, ansiedade Agonistas da dopaminaa Serotonina seletiva
inibidores de recaptação,
serotonina seletiva
e noradrenalina
inibidores de recaptação,
antidepressivos tricíclicos
Inibidores seletivos da Antidepressivos tricíclicos
recaptação de serotonina e
norepinefrina, tricíclicos
antidepressivos

aIndica que a US Food and Drug Administration foi aprovada para outro uso, mas cA amantadina pode afetar vários sistemas de neurotransmissores, incluindo
uso off-label para o sinal ou sintoma nesta linha. dopamina e glutamato.
bEstudado para este uso com evidências insuficientes até o momento para apoiar o uso rotineiro.

Figura 1. Abordagem proposta para diagnosticar a doença de Parkinson

período prodrômico

Possíveis primeiros sintomas da doença de Parkinson História de família

• Distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos • Parente de primeiro grau com doença de Parkinson

• Sintomas autonômicos (por exemplo, constipação, hipotensão ortostática) • Mutação do gene da doença de Parkinson conhecida

• Hiposmia na família

Período de diagnóstico

Exame físico Histórico médico do paciente Outros fatores

As descobertas devem incluir As descobertas podem incluir Os sintomas podem incluir • Transportador de dopamina

• Bradicinesia • Hipofonia • Lentidão • Tremor emissão de próton único

• Rigidez e/ou • Micrografia • Voz suave • Alterações na marcha

tremor • Diminuição do balanço do braço
• Comprimento do passo curto
tomografia computadorizada
achados de imagem
• Diminuição da expressão facial
• Dados genéticos
• Depressão e/ou ansiedade

Avaliação compatível com doença de Parkinson O diagnóstico da doença de Parkinson requer

a obtenção da história em relação aos
sintomas prodrômicos, história familiar e
Avaliação de características potencialmente indicativas de parkinsonismo atípico
preocupações atuais. O exame deve mostrar

• Progressão rápida • Disfonia precoce grave ou disartria • achados cerebelares as principais características de bradicinesia e

• Quedas precoces e recorrentes
Não
Avalie para o paciente
resposta a levodopa
• Insuficiência autonômica precoce grave
Esses recursos estão presentes?
Sem resposta
(por exemplo, dismetria) rigidez e/ou tremor, mas outras
características do exame, como a presença de
hipotensão ortostática, também podem ser
Sim úteis. Uma vez confirmada a história e as
características do exame físico de
parkinsonismo, o médico exclui características
Considere o diagnóstico
potencialmente indicativas de parkinsonismo
de parkinsonismo atípico atípico (“sintomas de alerta”) e avalia a

Resposta presente resposta do paciente à levodopa (ou

potencialmente a outros medicamentos
dopaminérgicos) para confirmar a doença de
Confirmação do diagnóstico de doença de Parkinson
Parkinson.

e indivíduos apresentam preocupações pessoais ou familiares em relação ao Avaliação e Diagnóstico

início gradual de tremores em repouso, lentidão e/ou rigidez generalizada (não O diagnóstico da doença de Parkinson baseia-se principalmente na história e no
específica da articulação). Aproximadamente 20% dos indivíduos com doença de exame físico.Figura 1).A história deve avaliar os sintomas motores e não motores
Parkinson não apresentam tremores de repouso.8,18 (Tabela 2). História familiar de parente de primeiro grau

jama.com (reimpresso)JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6 551

© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.

Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020

 Revisão clínica e educaçãoAnálise
Tabela 3. Cenários em que a doença de Parkinson não pode ser confirmadaa
Característica do paciente
Uso de medicação bloqueadora da dopamina (por exemplo, metoclopramida,
proclorperazina, prometazina, medicamentos antipsicóticos)
Sintomas limitados às pernas por mais de 3 anos
Dificuldade em olhar para baixo durante o processo de exame
achados cerebelares
com doença de Parkinson aumenta a probabilidade de um diagnóstico de
doença de Parkinson.14
Os critérios diagnósticos clínicos para a doença de Parkinson exigem que
um indivíduo tenha parkinsonismo, definido como bradicinesia com tremor de
repouso, rigidez ou ambos19(Mesa 2). Para a doença de Parkinson clinicamente
estabelecida (ou seja, certeza baseada na apresentação clínica, mas não na
confirmação patológica), os indivíduos também precisam atender a pelo menos
2 dos 4 critérios de suporte: (1) tremor de repouso, (2) melhora dramática com
terapia dopaminérgica (por exemplo, carbidopalevodopa), (3) a presença de
discinesias induzidas por levodopa ou (4) a presença de perda olfatória ou
denervação simpática cardíaca na cintilografia miocárdica com iodo-123-meta-
iodobenzilguanidina (um exame de imagem que avalia a captação cardíaca de
norepinefrina, que depende na função intacta do neurônio simpático pós-
ganglionar [diminuída na doença de Parkinson]).19As discinesias são movimentos
coreoatetóides involuntários semelhantes a dança que ocorrem com a terapia
dopaminérgica. As discinesias geralmente ocorrem anos após o início dos
medicamentos para a doença de Parkinson e têm benefício limitado para o
diagnóstico no início dos sintomas.20Em alguns contextos, a doença de Parkinson
não pode ser confirmada se os medicamentos puderem ser responsáveis pelos
sinais e sintomas do paciente ou se achados adicionais sugerirem um
diagnóstico alternativo.Tabela 3).19
A tomografia computadorizada por emissão de fóton único do
transportador de dopamina (DaT SPECT) identifica a disfunção neuronal
dopaminérgica pré-sináptica presente na doença de Parkinson e outros
parkinsonismos neurodegenerativos, demonstrando captação reduzida de um
marcador radioativo que se liga aos transportadores de dopamina nos gânglios
da base. DaT SPECT é altamente preciso (98%-100% de sensibilidade e
especificidade) na detecção de perda de células nigroestriatais em indivíduos
com parkinsonismo.21Em 2011, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA
aprovou a imagem DaT SPECT para distinguir a doença de Parkinson do tremor
essencial, mas essas varreduras não são necessárias rotineiramente. As
varreduras DaT geralmente são úteis apenas quando a presença de
parkinsonismo é incerta no exame. Se um paciente tem parkinsonismo
inequívoco, os exames são tipicamente positivos e acrescentam pouco à
avaliação diagnóstica.22,23Eles não conseguem diferenciar entre a doença de
Parkinson e outros parkinsonismos (por exemplo, atrofia de múltiplos sistemas,
paralisia supranuclear progressiva) que também envolvem disfunção do
transportador de dopamina.
A ressonância magnética (MRI) normalmente não é útil para diagnosticar a
doença de Parkinson. Achados específicos de RM (por exemplo, o índice de
parkinsonismo por ressonância magnética, que é anormal na paralisia
supranuclear progressiva) podem ajudar a diferenciar a doença de Parkinson de
outros parkinsonismos; técnicas avançadas têm potencial diagnóstico e
prognóstico futuro.24,25Achados de ressonância magnética de doença
cerebrovascular extensa ou lacunas nos gânglios da base podem sugerir uma
contribuição vascular potencial. Amplamente utilizada fora dos Estados Unidos, a
cintilografia miocárdica com iodo-123-meta-iodobenzilguanidina
552 JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6(Reimpresso)
© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.
Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020
Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão
Possível diagnóstico alternativo
aEm alguns ambientes, a doença de Parkinson
Parkinsonismo induzido por drogas não pode ser confirmado se os medicamentos
puderem ser responsáveis pelos sinais e
parkinsonismo vascular sintomas do paciente ou se achados adicionais
Paralisia supranuclear progressiva sugerirem um diagnóstico alternativo. Para
obter informações adicionais, consulte Postuma
Atrofia de múltiplos sistemas
et al.19
A radiografia auxilia na avaliação da disfunção do nervo simpático, que
comumente ocorre como parte dos parkinsonismos.26
Subtipos da Doença de Parkinson
Evidências crescentes sugerem que a doença de Parkinson consiste em
subtipos heterogêneos. Os subtipos têm implicações para o diagnóstico,
prognóstico e resposta esperada ao tratamento. Subtipagem inicial focada
em características motoras,27,28mas as categorizações recentes usam
abordagens de agrupamento baseadas em dados.27Essas abordagens
sugerem que os subtipos são definidos por características motoras e não
motoras.27,29-31Uma abordagem para subtipagem consiste em 3 grupos:
Motor leve predominante: idade mais jovem no início, sintomas motores e
não motores leves, progressão lenta, boa resposta à medicação.29,32
Intermediário: idade intermediária de início e sintomatologia,
resposta moderada a boa aos medicamentos.29,32
Maligno difuso: sintomas motores basais acompanhados por distúrbio
comportamental do sono de movimento rápido dos olhos, comprometimento
cognitivo leve, hipotensão ortostática, pior resposta à levodopa, disfunção
dopaminérgica mais proeminente no DaT SPECT, mais atrofia em voxels de
ressonância magnética específicos, baixa amiloide-β e amiloide-β/ relação t-tau
no líquido cefalorraquidiano e progressão rápida.29,32
Quando os indivíduos são categorizados dessa forma, a forma
predominante motora leve é a mais comum (49%-53%), seguida da
forma intermediária (35%-39%). A forma maligna difusa é a menos
comum (9%-16%).29,32Ainda não está claro se essa subtipagem é a
melhor abordagem, e os indivíduos com doença de Parkinson não
são categorizados rotineiramente na prática clínica. No entanto, os
médicos devem reconhecer que existem diversas apresentações da
doença de Parkinson, e essas categorias podem ser úteis para
aconselhar indivíduos com doença de Parkinson em relação à
variabilidade dos sintomas, resposta à medicação e progressão
(Figura 2).
Prognóstico
A doença de Parkinson envolve neurodegeneração progressiva e aumento
da carga de sintomas. Uma meta-análise de estudos post-mortem
descobriu que as pessoas normalmente viviam de 6,9 a 14,3 anos após o
diagnóstico da doença de Parkinson, no entanto, havia heterogeneidade
substancial.33No estudo multicêntrico de Sydney, 36 dos 136 participantes
(26%) diagnosticados com doença de Parkinson em 1984-1987 viveram
pelo menos 20 anos.34As mortes relacionadas à doença de Parkinson
aumentam com a idade.1As causas de morte nos atestados de óbito de
indivíduos com doença de Parkinson são semelhantes às causas em
coortes sem doença de Parkinson, com a morte ocorrendo
frequentemente antes do estágio avançado da doença.35Quando os
indivíduos morrem de sintomas relacionados à doença de Parkinson, a
pneumonia por aspiração é a causa mais comum.36
jama.com
 Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão AnáliseRevisão clínica e educação

Figura 2. Subtipos de doença de Parkinson propostos

Subtipo da doença de Parkinson Resposta dos sintomas motores Doença

e frequência estimada Apresentação da doença à medicação dopaminérgica Progressão

Motor leve predominante • Jovem no início Bom Lento

49%-53% • Sintomas motores leves

Intermediário • Idade intermediária de início moderado a bom Moderado

35%-39% • Sintomas motores moderados

• Sintomas não motores moderados A doença de Parkinson tem vários

subtipos estratificados de acordo com
maligno difuso • Idade variável no início Resistente Rápido
a apresentação, medicação
9%-16% • Distúrbio comportamental do sono capacidade de resposta e progressão.
de movimento rápido dos olhos
Embora a abordagem ideal
• Comprometimento cognitivo leve permaneça sob investigação, estudos
• Hipotensão ortostática recentes dividem a doença de
• Sintomas motores graves Parkinson em 3 categorias: formas
• Problemas precoces de marcha motoras predominantes leves,
intermediárias e malignas difusas.

Figura 3. A interação entre dosagem de medicamentos, desgaste e discinesias ao longo do tempo

Progressão da doença de Parkinson ao longo do tempo

Estágio inicial estágio intermediário Estado avançado

nível de dopamina

Primeira dose diária

Primeira dose diária
Primeira dose diária

8h 10h Meio-dia 14h 4 DA TARDE 18h 20h 22h 8h 10h Meio-dia 14h 4 DA TARDE 18h 20h 22h 8h 10h Meio-dia 14h 4 DA TARDE 18h 20h 22h
Horas diárias de vigília Horas diárias de vigília Horas diárias de vigília

Nível natural de dopamina Nível de dopamina medicado dose de levodopa janela terapêutica período de folga discinesia

A levodopa é normalmente administrada 3 vezes ao dia no início (perto das refeições), o
que fornece concentrações adequadas de dopamina durante o dia. À medida que a doença
de Parkinson progride, são necessárias doses de levodopa mais altas e mais frequentes
devido à diminuição das respostas de curta e longa duração à medicação dopaminérgica e
à incapacidade de armazenar o excesso de dopamina.
Discinesias também podem se desenvolver, ocorrendo tipicamente no momento das
concentrações máximas de levodopa no cérebro (dose de pico). A janela terapêutica
quando os medicamentos dopaminérgicos estão ajudando os sintomas motores (tempo
“on”) sem discinesias se estreita ao longo da progressão da doença.

A progressão esperada é variável. Em uma avaliação clínico- e discinesias ao longo do tempo. Os períodos de folga melhoram com a próxima
patológica dos 3 subtipos propostos, o grupo maligno difuso teve um dose do medicamento (Figura 3)e podem ocorrer dentro de 2 anos após o início
tempo médio (DP) desde o diagnóstico até o primeiro marco (quedas da levodopa, mas sua prevalência aumenta com o tempo.37
regulares, dependência de cadeira de rodas, demência ou internação Os períodos de folga estão associados à incapacidade funcional e
residencial/lar) de 3,5 (3,2) anos , em comparação com 8,2 (5,3) anos podem incluir sintomas motores e não motores.37Estima-se que 40%
para a forma intermediária e 14,3 (5,7) anos para a forma dos indivíduos com doença de Parkinson apresentem discinesias
predominante motora leve. A sobrevida média (DP) após o após 4 a 6 anos de tratamento com levodopa, geralmente em
diagnóstico foi de 8,1 (5,4) anos para o grupo maligno difuso, 13,2 momentos de altas concentrações de levodopa (Figura 3).20O início
(6,7) anos para o subtipo intermediário e 20,2 (7,8) anos para a forma da discinesia está associado a uma duração mais longa da doença de
predominante motora leve.32 Parkinson e a doses mais altas de levodopa do que ao tempo que o
Indivíduos com doença de Parkinson maligna apresentam sintomas mais paciente toma levodopa.38,39Embora a discinesia seja grave em
precoces e graves, resposta insatisfatória a medicamentos e progressão rápida. apenas 3% dos indivíduos com doença de Parkinson tratados com
29,32No entanto, a maioria dos indivíduos com doença de Parkinson apresenta levodopa (11% dos indivíduos com discinesia), a presença de
resposta moderada a boa à medicação dopaminérgica.29,32mas experimentam discinesia leva a mudanças na medicação em mais de 60% dos
aumento dos sintomas da doença de Parkinson quando uma dose de indivíduos com essa característica.40presumivelmente secundária a
medicamento passa (períodos de "desligamento") constrangimento ou interferência nas atividades.

jama.com (reimpresso)JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6 553

© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.

Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020

 Revisão clínica e educaçãoAnálise
Sintomas não motores selecionados (hiposmia, distúrbio comportamental
do sono com movimento rápido dos olhos, depressão, constipação) começam na
doença de Parkinson prodrômica, mas a carga de sintomas não motores
aumenta à medida que a doença de Parkinson progride.10Os sintomas sensoriais
incluem hiposmia (ocorrendo em >90% dos indivíduos com doença de
Parkinson), distúrbios visuais (22%-78%) e disfunção somatossensorial e dor
(30%-85%).10Os sintomas autonômicos incluem constipação, hipotensão
ortostática e disfunção urinária (por exemplo, noctúria, urgência, frequência),
todos aumentando em frequência com a progressão da doença.10Os sintomas
neuropsiquiátricos incluem ansiedade (60%), apatia (60%) e depressão (35%).10A
psicose ocorre em aproximadamente 40% dos indivíduos com doença de
Parkinson, geralmente em estágios avançados.10O comprometimento cognitivo
leve pode estar presente no diagnóstico da doença de Parkinson ou se
desenvolver ao longo do tempo. A probabilidade cumulativa de demência na
doença de Parkinson é de 46% em 10 anos41; entre os pacientes com doença de
Parkinson com sobrevida de 20 anos, 83% têm demência.34A demência da
doença de Parkinson é uma forma de demência com corpos de Lewy, um termo
que também inclui a demência com corpos de Lewy.
A doença de Parkinson avançada é caracterizada por períodos graves
de inatividade, discinesias, comprometimento cognitivo, apatia,
alucinações, sonolência diurna excessiva, disfunção autonômica, disfagia
moderada a grave, disartria moderada a grave, comprometimento
postural e do equilíbrio, congelamento da marcha (episódios breves e
súbitos nos quais uma pessoa é incapaz de mover os pés para a frente
apesar de tentar andar), quedas recorrentes e incapacidade que requer
ajuda para as atividades da vida diária (AVDs).42Os sintomas avançados
geralmente têm pouco ou nenhum benefício com as terapias da doença de
Parkinson porque as alterações que causam a disfunção estão fora das
vias dopaminérgicas.42
Tratamento
Tratamento para sintomas motores
Os tratamentos farmacológicos para os sintomas motores da doença de
Parkinson são baseados principalmente em dopamina (Tabela 1). Preparações de
levodopa, agonistas da dopamina e inibidores da monoamina oxidase-B (MAO-B)
são terapias iniciais úteis.Figura 4, Figura 5).43
Para indivíduos jovens com tremor proeminente, agentes anticolinérgicos
(por exemplo, triexifenidil) são úteis, mas é necessário cautela devido ao
potencial de eventos adversos, particularmente relacionados à cognição.43
Embora anteriormente muitos médicos evitassem a levodopa para o
tratamento precoce da doença de Parkinson, pesquisas recentes não
apóiam essa abordagem.44Uma tentativa (PD MED)45descobriram que os
indivíduos designados aleatoriamente para iniciar o tratamento com
levodopa (n = 528) tiveram benefícios de mobilidade pequenos, mas
persistentes, 7 anos depois (melhora de 1,8 pontos [95% CI, 0,5-3,0;P= .
005] na pontuação média na subescala de mobilidade Parkinson Disease
Questionnaire-39 [10 itens; Faixa de 0 a 40 pontos]) em comparação com
indivíduos tratados inicialmente com agonistas da dopamina (n = 632) ou
inibidores da MAO-B (n = 460).45O desempenho das AVDs também foi
melhor no grupo de iniciação de levodopa ao longo de 7 anos (melhoria de
1,9 pontos [95% CI, 0,7-3,0;P= .002] na pontuação média na subescala ADL
do Parkinson Disease Questionnaire-39 [6 itens, intervalo de 0 a 24
pontos]).45Os participantes nos quais a levodopa foi iniciada primeiro eram
mais propensos a desenvolver discinesias (taxa de risco, 1,52 [IC 95%,
1,16-2,00];P= .003), mas não houve diferença nas flutuações motoras entre
os grupos (razão de risco, 1,11 [95% CI, 0,90-1,37];P= .3).
554 JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6(Reimpresso)
© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.
Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020
Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão
Houve uma probabilidade maior de descontinuar a medicação do estudo
entre os participantes randomizados para iniciar inibidores da MAO-B
(72%) ou agonistas da dopamina (50%) do que entre os participantes
randomizados para receber levodopa (7%;P<.001), geralmente devido a
eventos adversos.45
Mais de 40% dos indivíduos tratados com agonistas orais da dopamina
(ropinirol, pramipexol) apresentam distúrbios do controle dos impulsos (por
exemplo, jogos de azar, gastos compulsivos, comportamentos sexuais e
alimentares anormais, uso compulsivo de medicamentos, hobby).46
Indivíduos que descontinuam o uso de agonistas da dopamina, muitas vezes
devido a distúrbios do controle dos impulsos, apresentam sintomas de
abstinência (por exemplo, ansiedade, ataques de pânico, irritabilidade, diaforese,
dor, fissura por drogas) 15% a 20% das vezes. Devido a isso, às vezes o agonista
da dopamina não pode ser descontinuado, apesar de eventos adversos graves
associados, como distúrbios do controle dos impulsos.47,48
Selecionar a estratégia ideal para iniciar o tratamento da doença de
Parkinson requer uma tomada de decisão compartilhada com o paciente
para considerar benefícios e riscos. O uso de levodopa resulta em mais
melhorias funcionais, mas aumenta os riscos de discinesia,
particularmente com doses mais altas. Discinesias graves são incomuns.40
Os inibidores da MAO-B e os agonistas da dopamina estão associados a
um alívio menos robusto dos sintomas, mas a um menor risco de
discinesia; os agonistas da dopamina estão associados a um maior risco
geral de eventos adversos.45Em última análise, a maioria dos indivíduos
com doença de Parkinson usa medicamentos de várias classes para obter
benefícios complementares, limitando altas doses de medicamentos e
eventos adversos relacionados à dose.
Com o tempo, os indivíduos com doença de Parkinson geralmente
requerem doses de levodopa mais frequentes (por exemplo, a cada 2-3
horas), além de doses mais altas (Figura 3). Este fenômeno não se deve à
tolerância à medicação ou à perda de eficácia da levodopa. À medida que a
doença de Parkinson progride, os indivíduos perdem sua resposta de
longa duração à medicação dopaminérgica e sua resposta de curta
duração diminui devido a alterações fisiopatológicas relacionadas à
doença no cérebro.37O cérebro também perde a capacidade de armazenar
dopamina extra (seja produzida internamente ou fornecida por meio de
medicamentos) para uso posterior.37
Vários medicamentos são adjuvantes úteis da levodopa (Figura 4). Os
inibidores da MAO-B e os agonistas da dopamina são administrados 1 a 3
vezes ao dia (dependendo do fármaco, formulação) ao longo do curso da
doença, ao contrário da levodopa, que requer dosagem mais frequente ao
longo do tempo. Catecol-OOs inibidores da -metiltransferase e os
inibidores da MAO-B bloqueiam as enzimas que degradam a dopamina,
prolongando os benefícios da levodopa. Para indivíduos com períodos de
folga graves e início tardio com dosagem subsequente, injeções
subcutâneas de apomorfina49e levodopa inalatória50
pode ser usado para obter uma resposta mais rápida à medicação. A
apomorfina subcutânea é autoadministrada por meio de uma caneta de
injeção e a levodopa inalatória consiste em um pó encapsulado
administrado por via oral por meio de um inalador. Cada uma dessas
terapias pode ser usada até 5 vezes ao dia. Infusões intermitentes e
contínuas de apomorfina estão disponíveis fora dos Estados Unidos.49As
discinesias são tratadas reduzindo os medicamentos dopaminérgicos ou
adicionando amantadina.43A amantadina de liberação imediata é usada off
label para discinesias,43com 2 preparações de liberação prolongada
aprovadas pelo FDA.51,52
Intervenções de exercícios eficazes para a doença de Parkinson incluem
treinamento de marcha e equilíbrio,53treinamento resistido progressivo,54
jama.com
 Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão AnáliseRevisão clínica e educação

Figura 4. Agentes farmacológicos usados para sintomas motores na doença de Parkinsona

Usos terapêuticos
Mais comum
Cedo Levodopa Vestindo Efeitos adversos
Categoria Agentes Específicos e Dose Inicial Típica Sintomático Adjunto Desligado discinesia Além da Discinesia

Lançamento imediatocarbidopa-levodopa(25/100 mg, 3 vezes/dia) Náusea

Preparações de levodopa

Lançamento controladocarbidopa-levodopa(25/100 mg, 3 vezes/dia) Náusea

Libertação prolongadacarbidopa-levodopa(23,75/95 mg, 3 vezes/d por 3 d;

Náusea
então 36,25/145 mg, 3 vezes/d por 3 d)

suspensão enteralcarbidopa-levodopa(titulação clínica) Náusea

b Náusea, infecção do trato

inaladolevodopa(como necessário)
respiratório superior

Lançamento imediatopramipexol(0,125 mg, 3 vezes/d, aumentando semanalmente) ou Hipotensão ortostática,

liberação prolongadapramipexol(0,375 mg, 1 vez/d, aumentando semanalmente) tontura, náusea, sonolência
agonistas da dopaminac

Lançamento imediatoropinirole(0,25 mg, 3 vezes/d, aumentando Hipotensão ortostática,

semanalmente) ou liberação prolongadaropinirole(2 mg, 1 vez/d, tonturas, náuseas,
aumentando semanalmente) sonolência
sem energia

Reações locais, tontura,

Transdérmicorotigotina(2mg/24h)
hipotensão ortostática

Reações locais, tontura,

injetadoapomorfina(como necessário)
hipotensão ortostática

selegilina(5 mg, 2 vezes/dia) Náusea, tontura, insônia

Hipotensão ortostática,
monoamina

Rasagilina(1 mg todas as manhãs)

náuseas
oxidase-B
inibidores

Safinamida(50 mg/dia) Náusea

Zonisamida(25 a 200 mg/dia)d Sonolência, perda de apetite

Entacapona(200 mg com cada dose de levodopa) Náusea, diarreia

metiltransferase

Quedas, insônia,
opicapona(50 mg todas as noites)e
Catecol-O-

hipotensão ortostática
inibidores

Sintomas gastrointestinais,
tolcapona(100 mg, 3 vezes/d)f hipotensão ortostática,
distúrbios do sono

Anticolinérgicos(por exemplo, triexifenidil, benzotropina; dose varia)g Tontura, ansiedade

Hipotensão ortostática,
Amantadina(a dose varia de acordo com a formulação)h alucinações, edema,
sintomas gastrointestinais
Outro

Istradefilina(20 mg/dia) Náuseas, alucinações

Sonolência, tontura,
taquicardia, constipação,
Clozapina(12,5-25 mg todas as noites)f
hipotensão ortostática,
sialorréia

“Clinicamente útil” ou “possivelmente útil”i Usado na prática clínica fora da base de evidências A redução ou ajuste da dose pode reduzir a discinesia Não é relevante

aA inclusão na tabela não implica na Food and Drug Administration (FDA) dos EUA eSob revisão pelo FDA no momento da publicação.
aprovação para qualquer indicação específica.
fRequer monitoramento especializado (função hepática para tolcapone; sangue completo
bNão incluído na Sociedade Internacional de Parkinson e Distúrbios do Movimento contar para a clozapina).
análise; aprovado pela FDA para flutuações do motor (tempo "desligado"). gAgentes anticolinérgicos devem ser usados com moderação na prática clínica, dado
cPor outro lado, os agonistas da dopamina do ergot incluem cabergolina, pergolida e efeitos adversos comuns, como lentidão cognitiva.
bromocriptina normalmente não são usados devido aos riscos de eventos adversos, incluindo
hA amantadina é mais comumente usada para tratamento de discinesias do que
valvulopatia cardíaca.
como tratamento sintomático precoce ou adjuvante.
dMecanismo de ação não totalmente certo; inibição de monoamina euIndica a utilidade conforme determinado pela Associação Internacional de Parkinson e
Acredita-se que a oxidase-B seja um mecanismo contribuinte. A zonisamida é Revisão de Medicina Baseada em Evidências da Sociedade de Distúrbios do Movimento.43
aprovada para uso na doença de Parkinson no Japão, mas não é comumente usada
para esse fim nos Estados Unidos, onde é aprovada para uso como medicamento
antiepiléptico.

jama.com (reimpresso)JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6 555

© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.

Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020

 Revisão clínica e educaçãoAnálise Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão

Figura 5. Abordagem geral proposta para o tratamento de sintomas motores na doença de Parkinson

Sintomas motores da doença de Parkinson

Bradicinesia com ou sem rigidez Tremor

Terapia médica inicial terapia de reabilitação

Opções de tremor e/ou bradicinesia Apenas tremor Para todos os sintomas e em

todas as fases da doença
Levodopa dopamina Monoamina oxidase-B Agentes anticolinérgicos
preparações agonistas inibidores (por exemplo, triexifenidil)

Terapia médica subsequente Exercício

Doses crescentes e terapias adicionais para “desgaste”

Fisioterapia
Levodopa Monoamina oxidase-B Istradefilina
preparações inibidores
Terapia ocupacional
dopamina Catecol-O-inibidores de Amantadina
agonistas metiltransferase (principalmente para discinesia) Terapia de fala

terapia avançada
Opções de tremor e/ou bradicinesia Apenas tremor

Levodopa carbidopa Estimulação cerebral profunda Foco unilateral

suspensão enteral unilateral ou bilateral
infusão • Núcleo subtalâmico
• Globo pálido interno
ultrassom talamotomia
Estimulação cerebral profunda
unilateral ou bilateral
(tálamo)

O tratamento inicial dos sintomas motores da doença de Parkinson pode ocorrer com
preparações de levodopa, agonistas da dopamina ou inibidores da monoamina oxidase-B, com
evidências recentes favorecendo a levodopa para muitos indivíduos com doença de Parkinson.
Em indivíduos jovens e cognitivamente intactos com doença de Parkinson, agentes
anticolinérgicos podem ser usados para tremor. No entanto, eles são comumente associados a
eventos adversos, como confusão e boca seca e olhos secos. Exercícios e terapias de reabilitação
são importantes nos estágios da doença de Parkinson. Com a progressão, os indivíduos com
doença de Parkinson exigirão doses crescentes de sua terapia inicial e a adição de outras
terapias
com mecanismos de ação complementares. Se o “desgaste” (agravamento dos sintomas e
comprometimento funcional quando uma dose de medicamento passa) e as discinesias causam
comprometimento funcional apesar da dosagem ideal de medicamento, terapias avançadas,
como estimulação cerebral profunda ou terapia com suspensão enteral de levodopa-carbidopa
(via jejunostomia transgástrica endoscópica percutânea) pode ser usado. Procedimentos
talâmicos (talamatomia por ultrassom focalizado unilateral ou estimulação cerebral profunda)
apenas ajudam no tremor, não em outras características parkinsonianas.

exercício em esteira,55treinamento de força,53exercício aeróbico,53
abordagens baseadas em música e dança,53,56,57e tai chi.58Diversas
abordagens de exercícios podem beneficiar diferentes aspectos motores
da doença de Parkinson. Além disso, fisioterapia, terapia ocupacional e
fonoaudiologia (para fala e deglutição) são úteis.43,53,59As intervenções
terapêuticas podem ajudar a manter ou melhorar os sintomas motores, o
equilíbrio, a marcha e a função e fornecer estratégias para lidar com a
hipofonia e a disfagia. Encaminhamentos para consultas de terapia
interdisciplinar são um componente importante do atendimento de
qualidade na doença de Parkinson.60
Terapias avançadas para sintomas motores
A estimulação cerebral profunda, o ultrassom focado guiado por ressonância
magnética e a terapia com suspensão enteral de levodopa-carbidopa exigem
avaliações de centros especializados para determinar a elegibilidade do paciente,
realizar os procedimentos e gerenciar a medicação em andamento e a
otimização do dispositivo (por exemplo, programar parâmetros de estimulação
em estimulação cerebral profunda ou titulação dosagem da suspensão enteral).
Essas abordagens são úteis para indivíduos com doença de Parkinson que
apresentam sintomas motores responsivos a medicamentos, mas que
apresentam complicações como períodos de folga ou discinesias que não são
respondem a ajustes de medicação. A estimulação cerebral profunda
e o ultrassom focado direcionado ao tálamo podem reduzir o tremor
refratário à medicação.
A estimulação cerebral profunda envolve a colocação cirúrgica de
eletrodos unilaterais ou bilaterais (fios) transcranianamente no núcleo
subtalâmico ou no globo pálido interno. Esses eletrodos são conectados a
uma bateria no peito, semelhante a uma bateria de marca-passo. Após a
recuperação cirúrgica, os indivíduos com estimulação cerebral profunda
participam de visitas de programação para otimizar os parâmetros de
estimulação e medicamentos. A estimulação cerebral profunda é usada
para tratar os efeitos do desgaste que envolvem sintomas motores,
tremor e discinesia.43Meta-análises sugerem que a estimulação cerebral
profunda melhora os escores motores sob medicação na Escala Unificada
de Avaliação da Doença de Parkinson (faixa, 0-108 pontos; diferença
mínima clinicamente importante, 2,3-2,7 pontos61) em 4,56 pontos (95% CI,
3,11-6,00) versus melhor terapia médica e escores sem medicação em
15,50 pontos (95% CI, 12,60-18,39).62
Na doença de Parkinson com predominância de tremor, alguns iniciados
usam estimulação cerebral profunda do núcleo ventralis intermedius (talâmico),
ultrassom focalizado guiado por ressonância magnética,63ou menos comumente,
talamotomia tradicional. O alvo talâmico é apenas para tremor,

556 JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6(Reimpresso) jama.com

© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.

Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020

 Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão
não outros sintomas da doença de Parkinson. O ultrassom focalizado usa
feixes de ultrassom altamente focados para queimar o alvo (o tálamo)
enquanto usa a ressonância magnética para direcionar e monitorar a
extensão da lesão. A lesão resultante melhora os escores de tremor sob
medicação em 62% (intervalo interquartil, 22%-79%)63mas só pode ser
realizada unilateralmente devido aos riscos de eventos adversos, como
piora da fala e do equilíbrio.
As características associadas a piores resultados da estimulação
cerebral profunda incluem idade avançada (-75 anos), comprometimento
cognitivo (particularmente demência) e a presença de sintomas não
responsivos à levodopa (por exemplo, marcha, distúrbios do equilíbrio).64
Ferramentas de triagem on-line e baseadas em questionário podem ajudar a identificar
e triar candidatos apropriados para estimulação cerebral profunda.65,66
A técnica de triagem mais eficaz é a avaliação e discussão de uma
equipe multidisciplinar experiente sobre riscos e benefícios
potenciais, abordagem cirúrgica, seleção de alvos cerebrais e
otimização de medicamentos e estimulação.
A suspensão enteral de levodopa-carbidopa também trata flutuações
motoras e discinesias.43A suspensão entérica de levodopa-carbidopa é um
gel de levodopa administrado continuamente através de uma bomba
através de uma jejunostomia transgástrica endoscópica percutânea,
resultando em níveis plasmáticos de levodopa mais contínuos do que a
dosagem oral. A programação da bomba ocorre em centros treinados. O
tratamento com suspensão enteral de levodopa-carbidopa reduz os
tempos de folga (-1,19 horas por dia [IC 95%, -2,25 a -0,12]) e aumenta o
tempo em que os sintomas são bem controlados sem discinesias
problemáticas (0,55 horas por dia [IC 95%, 0,20-0,90]).67,68Os eventos
adversos relacionados à jejunostomia transgástrica endoscópica
percutânea são comuns e incluem complicações de inserção do
dispositivo, dor abdominal, deslocamento do tubo e nós.68
Tratamento farmacológico para sintomas não motores
A maioria dos medicamentos usados para tratar sintomas não motores
funciona por meio de outros neurotransmissores além da dopamina (Tabela 1).
Os tratamentos sintomáticos para sintomas não motores são semelhantes aos
tratamentos para esses sintomas em populações gerais (sem doença de
Parkinson). A evidência para esses tratamentos especificamente em pessoas com
doença de Parkinson é variável.
Para a demência da doença de Parkinson, a International Parkinson
and Movement Disorder Society designa a rivastigmina como clinicamente
útil,69com base em um ensaio clínico duplo-cego randomizando 362
indivíduos com demência da doença de Parkinson para rivastigmina (3-12
mg por dia) e 172 indivíduos para placebo.70Os participantes que
receberam rivastigmina tiveram uma melhora média de 2,1 pontos na
Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer de 70 pontos versus um
declínio de 0,7 pontos no grupo placebo (P< .001). Donepezil e
galantamina são designados como possivelmente úteis por causa de
evidências limitadas para apoiar sua eficácia na doença de Parkinson. Não
há evidências que suportem a memantina ou o tratamento do
comprometimento cognitivo leve.69
Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, os inibidores seletivos
da recaptação da norepinefrina da serotonina e os antidepressivos tricíclicos
podem ser úteis no tratamento da depressão na doença de Parkinson.69
O pramipexol, um agonista da dopamina, é útil para a depressão em alguns
indivíduos.69Abordagens não farmacológicas, como terapia cognitivo-
comportamental e estimulação magnética transcraniana repetitiva, podem ser
úteis no tratamento da depressão na doença de Parkinson.69Não há ensaios
clínicos randomizados para o tratamento da ansiedade
jama.com
© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.
Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020
AnáliseRevisão clínica e educação
ety na doença de Parkinson.69As abordagens geralmente imitam aquelas
em populações em geral. Não existem tratamentos farmacológicos
adequados para a apatia em indivíduos com doença de Parkinson.69
O tratamento da psicose na doença de Parkinson deve começar com
o desmame de medicamentos potencialmente contribuintes, como
anticolinérgicos, amantadina, agonistas da dopamina, inibidores da MAO-
B e, às vezes, levodopa. Ocasionalmente, o desmame é limitado pelo
incômodo ressurgimento de sintomas da doença de Parkinson
previamente controlados. Se a psicose persistir e exigir tratamento,
existem 3 opções principais: pimavanserina, clozapina e quetiapina.69
Outros medicamentos antipsicóticos devem ser evitados devido aos riscos
de eventos adversos, incluindo piora do parkinsonismo e morte.69,71,72
A pimavanserina, um agonista seletivo do receptor inverso da serotonina
5-HT2A, é o único medicamento aprovado pela FDA para a psicose da
doença de Parkinson, mas faltam dados de segurança além de 6 semanas
e a entrega requer uma farmácia especializada.69,73A clozapina atua pelas
vias serotoninérgica e dopaminérgica. Múltiplos ensaios clínicos
randomizados mostram que a clozapina melhora a psicose da doença de
Parkinson.69No entanto, prescritores e pacientes devem se registrar no
programa Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos, e monitoramento
regular (inicialmente semanal) para neutropenia é necessário. Vários
estudos falharam em mostrar os benefícios da quetiapina na psicose da
doença de Parkinson, mas muitos tinham amostras pequenas.69A
quetiapina é o antipsicótico mais conveniente de se prescrever, por isso é
comumente usado na prática clínica, apesar da ausência de benefício
observado em ensaios clínicos. Todos os medicamentos antipsicóticos,
incluindo os mais seguros na doença de Parkinson, têm advertências em
caixa preta sobre o uso em indivíduos com demência.
Insônia, fadiga e sonolência diurna são comuns e podem ser
incapacitantes na doença de Parkinson, mas nenhum tratamento
farmacológico para esses sintomas estabeleceu eficácia.69,74
Abordagens para insônia são aquelas usadas para populações geriátricas em
geral. O distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos é
tratado com melatonina (6-15 mg) como agente de primeira linha e clonazepam
(0,5-1,0 mg) se necessário, mas faltam evidências de alta qualidade.16
Os tratamentos para características autonômicas são semelhantes às
terapias em outras condições. Fludrocortisona, midodrina e droxidopa são
possivelmente úteis para hipotensão ortostática.69Probióticos e fibras
prebióticas, macrogol e lubiprostona têm evidências limitadas para o
tratamento da constipação na doença de Parkinson.69Vários procinéticos e
laxantes são comumente usados.75Existem poucos estudos específicos da
doença de Parkinson para o tratamento de sintomas urinários. O sildenafil
é útil no tratamento da disfunção sexual.69As injeções de toxina botulínica
têm mais evidências para o tratamento da sialorréia na doença de
Parkinson,69mas glicopirrolato e atropina sublingual também são
prescritos.69,76
A seleção de tratamentos médicos ideais para sintomas não motores é
baseada na probabilidade de eficácia e nos perfis de efeitos adversos. Agentes
com propriedades anticolinérgicas podem melhorar a disfunção urinária ou a
sialorréia, mas contribuem para confusão e alucinações, particularmente em
indivíduos com comprometimento cognitivo. Da mesma forma, os
benzodiazepínicos podem ajudar no sono ou na ansiedade, mas podem piorar a
função cognitiva. Existem poucos dados sobre o uso de canabinóides, mas vários
ensaios clínicos estão em andamento.
Cuidado paliativo
Os cuidados paliativos na doença de Parkinson incluem tratamento de sintomas
motores e não motores incômodos, planejamento avançado de cuidados,
(reimpresso)JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6 557
 Revisão clínica e educaçãoAnálise Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão

avaliações do cuidador e encaminhamentos para cuidados paliativos.77O tempo de diagnóstico e tratamento foram discutidos (por exemplo, abordagens para diagnosticar

encaminhamento para cuidados paliativos é baseado em avaliações clínicas de declínio funcional aspectos da doença de Parkinson, como depressão, comprometimento cognitivo). Em

(por exemplo, necessidade de assistência em todas as AVDs), perda de deambulação, terceiro lugar, existe uma heterogeneidade substancial nas abordagens individuais para

incontinência, infecções recorrentes e ingestão oral insuficiente. o tratamento da doença de Parkinson. Em quarto lugar, faltam evidências específicas da

doença de Parkinson de alta qualidade para o tratamento da maioria dos sintomas não

Terapia modificadora da doença motores.

Atualmente, nenhuma terapia farmacológica previne ou retarda a progressão da

doença de Parkinson.43Um recente ensaio clínico randomizado de fase 2 de
exercício em esteira de alta intensidade em indivíduos com doença de Parkinson
de início recente encontrou piora significativamente menor da função motora no
grupo de exercícios de alta intensidade do que no grupo de cuidados habituais.78
Mais estudos são necessários para investigar se o exercício modifica a
progressão da doença de Parkinson.
Limitações
Em primeiro lugar, esta revisão foi desenvolvida a partir de revisões sistemáticas
e meta-análises publicadas. A pesquisa da literatura usou filtros PubMed
validados, mas o uso desses filtros pode ter perdido algumas publicações
relevantes. Em segundo lugar, nem todos os aspectos da doença de Parkinson
Conclusões
A doença de Parkinson é uma doença heterogênea com formas rápidas e
lentamente progressivas. O tratamento envolve abordagens
farmacológicas (normalmente com preparações de levodopa prescritas
com ou sem outros medicamentos) e abordagens não farmacológicas
(como exercícios e terapias físicas, ocupacionais e de fala). Abordagens
como estimulação cerebral profunda e tratamento com suspensão enteral
de levodopa-carbidopa podem ajudar indivíduos com tremor resistente à
medicação, piora dos sintomas quando o efeito da medicação desaparece
e discinesias.

INFORMAÇÕES DO ARTIGO
Aceito para Publicação:27 de dezembro de 2019.
Contribuições do autor:O Dr. Armstrong teve acesso
total a todos os dados do estudo e assume a
responsabilidade pela integridade dos dados e pela
precisão da análise dos dados.
Conceito e projeto:Ambos autores.
Aquisição, análise ou interpretação de dados:Ambos
autores.
Redação do manuscrito:Armstrong. Revisão crítica do
manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:
Ambos autores. Apoio administrativo, técnico ou
material:Okun.
Divulgações de Conflito de Interesses:Dr. Armstrong
relatou recebimento de honorários pessoais da
Academia Americana de Neurologia (serviços de
consultoria); doações da Lewy Body Dementia
Association e da Michael J. Fox Foundation;
financiamento da Agência de Pesquisa e Qualidade em
Saúde; e outro da Oxford University Press (royalties) fora
do trabalho submetido. O Dr. Okun relatou o
recebimento de doações dos Institutos Nacionais de
Saúde, da Michael J. Fox Foundation, da Tourette
Association of America e da Parkinson's Foundation fora
do trabalho submetido; atuando como diretor médico da
Fundação de Parkinson; recibo ou royalties da Demos
Medical Publishing, Manson Publishing, Amazon,
Smashwords, Books4Patients, Perseus, Robert Rose,
Oxford University Press e Cambridge University Press
(livros sobre distúrbios do movimento); atuando como
editor associado doNew England Journal of Medicine
Journal Watch Neurology; e participando de educação
médica continuada e atividades educacionais sobre
distúrbios do movimento patrocinados pela Academy for
Healthcare Learning, PeerView, Prime, QuantiaMD,
WebMD/Medscape, Medicus, MedNet, Einstein, MedNet,
Henry Stewart, American Academy of Neurology,
Movement Disorders Society, e Universidade de
Vanderbilt.
Envios:Incentivamos os autores a enviar artigos para
consideração como uma revisão. Entre em contato com
Edward Livingston, MD, emEduardo.
livingston@jamanetwork.org ou Mary McGrae
McDermott, MD, emmdm608@northwestern.edu.
REFERÊNCIAS
1. GBD 2016 Colaboradores da Doença de Parkinson.
Carga global, regional e nacional da doença de
Parkinson, 1990-2016: uma análise sistemática para o
Global Burden of Disease Study 2016.Lancet Neurol.
2018;17(11):939-953. doi:10.1016/S1474-4422(18) 30295-3
2. Marras C, Beck JC, Bower JH, e outros; Grupo P4 da
Fundação Parkinson. Prevalência da doença de
Parkinson na América do Norte.Doença de Parkinson
NPJ. 2018;4:21. doi:10.1038/s41531-018-0058-0
3. Kouli A, Torsney KM, Kuan WL. Doença de Parkinson:
Etiologia, Neuropatologia e Patogênese. In: Stoker TB,
Greenland JC, eds. Doença de Parkinson: Patogênese e
Aspectos Clínicos [Internet]. Brisbane, Austrália: Codon
Publications; 2018.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK536722/. Acessado em 6 de setembro de 2019. doi:
10.15586/codonpublications.
parkinsonsdisease.2018.ch1
4. Sociedade Internacional de Parkinson e Distúrbios do
Movimento. Publicações de Medicina Baseada em Evidências.
https://www.movementdisorders.org/MDS/Resources/
Publications-Reviews/EBM-Reviews. htm. Acesso em 14 de
novembro de 2019.
5. Wilczynski NL, McKibbon KA, Walter SD, Garg AX,
Haynes RB. As consultas clínicas do MEDLINE são
robustas ao pesquisar nos últimos anos de publicação.J
Am Med Informar Associação. 2013;20(2):363-368. doi:10.
1136/amiajnl-2012-001075
6. Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos.
Estratégia de busca usada para criar o filtro de revisões
sistemáticas do PubMed.https://www.nlm.nih.gov/bsd/
pubmed_ subsets/sysreviews_strategy.html. Atualizado em
dezembro de 2018. Acessado em 6 de setembro de 2019.
7. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN,
Braak E. Estadiamento da patologia cerebral relacionada à
doença de Parkinson esporádica.Neurobiol Envelhecimento.
2003;24(2):197-211. doi:10.1016/S0197-4580 (02)00065-9
8. Pasquini J, Ceravolo R, Qamhawi Z, et al. Progressão
do tremor nos estágios iniciais da doença de Parkinson:
um estudo clínico e de neuroimagem.Cérebro.
2018;141(3):811-821. doi:10.1093/cérebro/awx376
9. Fator SA, McDonald WM, Goldstein FC. O papel dos
neurotransmissores no desenvolvimento da psicose
relacionada à doença de Parkinson.Eur J Neurol.
2017;24(10):1244-1254. doi:10.1111/ene.13376
10. Schapira AHV, Chaudhuri KR, Jenner P.
Características não motoras da doença de Parkinson.
Nat Rev Neurosci. 2017;18(7):435-450. doi:10.1038/nrn.
2017.62
11. Maillet A, Krack P, Lhommée E, et al. O papel
proeminente da degeneração serotoninérgica na
apatia, ansiedade e depressão na doença de
Parkinson de novo.Cérebro. 2016;139(Pt
9):2486-2502. doi:10.1093/cérebro/aww162
12. Morris R, Martini DN, Madhyastha T, et al. Visão geral da
contribuição colinérgica para marcha, equilíbrio e quedas na
doença de Parkinson. Transtorno Relacionado ao
Parkinsonismo. 2019;63:20-30. doi:10. 1016/
j.parkreldis.2019.02.017
13. Chaudhuri KR, Prieto-Jurcynska C, Naidu Y, et al. A
não declaração de sintomas não motores da doença de
Parkinson aos profissionais de saúde: um estudo
internacional usando o questionário de sintomas não
motores.Mov Disordem. 2010;25(6):704-709. doi:10.1002/
mds.22868
14. Berg D, Postuma RB, Adler CH, et al. Critérios de
pesquisa MDS para doença de Parkinson prodrômica.
Mov Disordem. 2015;30(12):1600-1611. doi:10.1002/
mds.26431
15. Galbiati A, Verga L, Giora E, Zucconi M, Ferini-Strambi L. O
risco de neurodegeneração no distúrbio comportamental do
sono REM: uma revisão sistemática e meta-análise de
estudos longitudinais.Revisão médica do sono.
2019;43:37-46. doi:10.1016/j.smrv.2018. 09.008
16. Howell MJ, Schenck CH. Distúrbio comportamental do
sono de movimento rápido dos olhos e doença
neurodegenerativa.JAMA Neurol. 2015;72(6):707-712. doi:10.
1001/jamaneurol.2014.4563
17. Fearnley JM, Lees AJ. Envelhecimento e doença de
Parkinson: seletividade regional da substância negra.Cérebro
. 1991;114(Pt 5):2283-2301. doi:10.1093/cérebro/114.5. 2283
18. Hughes AJ, Daniel SE, Blankson S, Lees AJ. Um
estudo clínico-patológico de 100 casos de Parkinson

558 JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6(Reimpresso) jama.com

© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.

Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020

 Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão
doença.Arch Neurol. 1993;50(2):140-148. doi:10.
1001/archneur.1993.00540020018011
19. Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. Critérios diagnósticos
clínicos da SMD para a doença de Parkinson.Mov Disordem.
2015;30(12):1591-1601. doi:10.1002/mds.26424
20. Ahlskog JE, Muenter MD. Frequência de discinesias e
flutuações motoras relacionadas à levodopa, conforme
estimado a partir da literatura cumulativa.Mov
Disordem. 2001;16(3):448-458. doi:10. 1002/mds.1090
21. Suwijn SR, van Boheemen CJ, de Haan RJ, Tissingh G,
Booij J, de Bie RM. A precisão diagnóstica da imagem SPECT
do transportador de dopamina para detectar a perda de
células nigroestriatais em pacientes com doença de
Parkinson ou parkinsonismo clinicamente incerto: uma
revisão sistemática.EJNMMI Res. 2015;5:12. doi:10.1186/
s13550-015-0087-1
22. Isaacson SH, Fisher S, Gupta F, et al. Utilidade
clínica da imagem DaTscan™ na avaliação de
pacientes com parkinsonismo: uma perspectiva dos
EUA. Especialista Rev Neurother. 2017;17(3):219-225.
doi:10. 1080/14737175.2017.1256205
23. Bajaj N, Hauser RA, Grachev ID. Utilidade clínica da TC
de emissão de fóton único do transportador de
dopamina (DaT-SPECT) com (123I) ioflupano no
diagnóstico de síndromes parkinsonianas.J Neurol
Neurocirurgia Psiquiatria. 2013;84(11):1288-1295. doi:
10.1136/jnnp-2012-304436
24. Prange S, Metereau E, Thobois S. Imagem estrutural
na doença de Parkinson: novos desenvolvimentos. Curr
Neurol Neurosci Rep. 2019;19(8):50. doi:10. 1007/
s11910-019-0964-5
25. Burciu RG, Ofori E, Archer DB, et al. Marcador de
progressão da doença de Parkinson: um estudo de imagem
em vários locais de 4 anos.Cérebro. 2017;140(8):2183-2192.
doi:10.1093/cérebro/awx146
26. Orimo S, Suzuki M, Inaba A, Mizusawa H. 123I-MIBG
cintilografia miocárdica para diferenciar a doença de
Parkinson de outros parkinsonismo neurodegenerativo:
uma revisão sistemática e meta-análise.Transtorno
Relacionado ao Parkinsonismo. 2012;18(5):494-500. doi:
10.1016/j.parkreldis.2012. 01.009
27. Fereshtehnejad SM, Postuma RB. Subtipos da
doença de Parkinson: o que eles nos dizem sobre a
progressão da doença?Curr Neurol Neurosci Rep.
2017;17(4):34. doi:10.1007/s11910-017-0738-x
28. Thenganatt MA, subtipos da doença de Jankovic J.
Parkinson.JAMA Neurol. 2014;71(4):499-504. doi:
10.1001/jamaneurol.2013.6233
29. Fereshtehnejad SM, Zeighami Y, Dagher A, Postuma
RB. Critérios clínicos para subtipagem da doença de
Parkinson: biomarcadores e progressão longitudinal.
Cérebro. 2017;140(7):1959-1976. doi:10. 1093/cérebro/
awx118
30. Lawton M, Ben-Shlomo Y, May MT, et al.
Desenvolver e validar os subtipos da doença de
Parkinson e sua progressão motora e cognitiva.J
Neurol Neurocirurgia Psiquiatria. 2018;
89(12):1279-1287. doi:10.1136/jnnp-2018-318337
31. van Rooden SM, Colas F, Martínez-Martín P, et al.
Subtipos clínicos da doença de Parkinson.Mov
Disordem. 2011;26(1):51-58. doi:10.1002/mds.23346
32. De Pablo-Fernández E, Lees AJ, Holton JL, Warner TT.
Prognóstico e correlação neuropatológica de subtipos
clínicos da doença de Parkinson.JAMA Neurol.
2019;76(4):470-479. doi:10. 1001/jamaneurol.2018.4377
jama.com
© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.
Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020
33. Macleod AD, Taylor KS, Counsell CE. Mortalidade na
doença de Parkinson: uma revisão sistemática e
metanálise.Mov Disordem. 2014;29(13):1615-1622. doi:
10.1002/mds.25898
34. Hely MA, Reid WGJ, Adena MA, Halliday GM, Morris
JGL. O estudo multicêntrico de Sydney sobre a doença de
Parkinson: a inevitabilidade da demência aos 20 anos.
Mov Disordem. 2008;23(6):837-844. doi:10. 1002/
mds.21956
35. Moscovich M, Boschetti G, Moro A, Teive HAG, Hassan A,
Munhoz RP. Dados do certificado de óbito e causas de morte
em pacientes com parkinsonismo. Transtorno Relacionado ao
Parkinsonismo. 2017;41:99-103. doi:10. 1016/
j.parkreldis.2017.05.022
36. Pennington S, Snell K, Lee M, Walker R. A causa da morte
na doença de Parkinson idiopática. Transtorno Relacionado ao
Parkinsonismo. 2010;16(7):434-437. doi:
10.1016/j.parkreldis.2010.04.010
37. Chou KL, Stacy M, Simuni T, et al. O espectro do “off” na
doença de Parkinson: o que aprendemos ao longo de 40 anos?
Transtorno Relacionado ao Parkinsonismo. 2018;51:9-16. doi:
10.1016/j.parkreldis.2018.02.001
38. Cilia R, Akpalu A, Sarfo FS, et al. A era pré-levodopa
moderna da doença de Parkinson: insights sobre
complicações motoras da África subsaariana. Cérebro.
2014;137(Pt 10):2731-2742. doi:10.1093/cérebro/awu195
39. Espay AJ, Morgante F, Merola A, et al. Discinesia
induzida por levodopa na doença de Parkinson:
conceitos atuais e em evolução.Ann Neurol. 2018;
84(6):797-811. doi:10.1002/ana.25364
40. Turcano P, Mielke MM, Bower JH, et al. Discinesia
induzida por levodopa na doença de Parkinson: um
estudo de coorte de base populacional.Neurologia.
2018; 91(24):e2238-e2243. doi:10.1212/WNL.
0000000000006643
41. Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JR, et al. O estudo
CamPaIGN da doença de Parkinson: perspectiva de 10
anos em uma coorte de base populacional incidente.J
Neurol Neurocirurgia Psiquiatria. 2013;84(11):
1258-1264. doi:10.1136/jnnp-2013-305277
42. Luquin MR, Kulisevsky J, Martinez-Martin P, Mir
P, Tolosa ES. Consenso sobre a definição de doença de
Parkinson avançada: um estudo Delphi baseado em
neurologistas (Estudo CEPA).Doença de Parkinson. 2017;
2017:4047392. doi:10.1155/2017/4047392
43. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, e outros; Comitê de
Medicina Baseada em Evidências da Sociedade de
Distúrbios do Movimento. Revisão de medicina baseada em
evidências da Sociedade Internacional de Parkinson e
Distúrbios do Movimento: atualização sobre tratamentos
para os sintomas motores da doença de Parkinson.Mov
Disordem. 2018;33(8):1248-1266. doi:10.1002/mds. 27372
44. Espay AJ, Lang AE. Mitos comuns no uso de levodopa
na doença de Parkinson: quando os ensaios clínicos
desinformam a prática clínica.JAMA Neurol. 2017;
74(6):633-634. doi:10.1001/jamaneurol.2017.0348
45. Gray R, Ives N, Rick C, e outros; Grupo Colaborativo PD
Med. Eficácia a longo prazo dos agonistas da dopamina e
inibidores da monoamina oxidase B em comparação com a
levodopa como tratamento inicial para a doença de
Parkinson (PD MED): um grande ensaio clínico
randomizado, aberto e pragmático. Lanceta.
2014;384(9949):1196-1205. doi:10.1016/
S0140-6736(14)60683-8
46. Garcia-Ruiz PJ, Martinez Castrillo JC, Alonso-Canovas A, et
al. Distúrbio do controle do impulso em pacientes com doença
de Parkinson em uso de dopamina
(reimpresso)JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6
AnáliseRevisão clínica e educação
terapia agonista: um estudo multicêntrico.J Neurol
Neurocirurgia Psiquiatria. 2014;85(8):840-844. doi:10.
1136/jnnp-2013-306787
47. Rabinak CA, Nirenberg MJ. Síndrome de abstinência
do agonista da dopamina na doença de Parkinson.Arch
Neurol. 2010;67(1):58-63. doi:10.1001/archneurol.
2009.294
48. Pondal M, Marras C, Miyasaki J, et al. Características clínicas
da síndrome de abstinência do agonista da dopamina em uma
clínica de distúrbios do movimento.J Neurol Neurocirurgia
Psiquiatria. 2013;84(2):130-135. doi:10.1136/jnnp-2012-302684
49. Pessoa RR, Moro A, Munhoz RP, Teive HAG,
Lees AJ. Apomorfina no tratamento da doença de
Parkinson: uma revisão.Arq Neuropsiquiatra.
2018;76(12):840-848. doi:10.1590/0004-
282x20180140
50. LeWitt PA, Hauser RA, Pahwa R, e outros; Investigadores do
Estudo SPAN-PD. Segurança e eficácia de CVT-301 (pó de
inalação de levodopa) na função motora durante períodos de
folga em pacientes com doença de Parkinson: estudo
randomizado, duplo-cego,
ensaio de fase 3 controlado por placebo.Lancet
Neurol. 2019;18(2):145-154. doi:10.1016/
S1474-4422(18) 30405-8
51. Pahwa R, Tanner CM, Hauser RA, et al. ADS-5102
(amantadina) cápsulas de liberação prolongada para
discinesia induzida por levodopa na doença de
Parkinson (estudo EASE LID): um ensaio clínico
randomizado.JAMA Neurol. 2017;74(8):941-949. doi:10.
1001/jamaneurol.2017.0943
52. Farmacêutica Vertical. Informações de prescrição
do Osmolex ER. 2018.https://www. osmolexhcp.com/
images/pdf/Prescribe_Information.pdf. Acesso em 29
de julho de 2019.
53. Mak MK, Wong-Yu IS, Shen X, Chung CL. Efeitos a
longo prazo do exercício e fisioterapia em pessoas com
doença de Parkinson.Nat Rev Neurol.
2017;13(11):689-703. doi:10.1038/nrneurol.2017.128
54. Chung CL, Thilarajah S, Tan D. Eficácia do
treinamento de resistência na força muscular e
função física em pessoas com doença de Parkinson:
uma revisão sistemática e meta-análise.clínica de reabilitação.
2016;30(1):11-23. doi:10.1177/0269215515570381
55. Mehrholz J, Kugler J, Storch A, Pohl M, Hirsch
K, Elsner B. Treinamento em esteira para pacientes com
doença de Parkinson: uma versão resumida de uma revisão
Cochrane.Eur J Phys Rehabil Med. 2016;52 (5):704-713.
56. Zhang S, Liu D, Ye D, Li H, Chen F. A terapia de
movimento baseada na música pode melhorar a
disfunção motora em pacientes com doença de
Parkinson? revisão sistemática e metanálise.Neurol
Sci. 2017;38(9):1629-1636. doi:10.1007/
s10072-017-3020-8
57. Lötzke D, Ostermann T, Büssing A. tango argentino na
doença de Parkinson - uma revisão sistemática e meta-
análise.BMC Neurol. 2015;15:226. doi:
10.1186/s12883-015-0484-0
58. Yang Y, Li XY, Gong L, Zhu YL, Hao YL. Tai Chi para
melhora da função motora, equilíbrio e marcha na
doença de Parkinson: uma revisão sistemática e meta-
análise.PLoS One. 2014;9(7):e102942. doi:
10.1371/journal.pone.0102942
59. Tomlinson CL, Patel S, Meek C, et al. Fisioterapia versus
placebo ou nenhuma intervenção na doença de Parkinson.
Revisão do sistema de banco de dados Cochrane.
2013;9(9):CD002817. doi:10.1002/14651858. CD002817.pub4
559
 Revisão clínica e educaçãoAnálise
60. Factor SA, Bennett A, Hohler AD, Wang D, Miyasaki JM.
Melhoria da qualidade em neurologia: conjunto de medição de
qualidade da atualização da doença de Parkinson: resumo
executivo.Neurologia. 2016;86(24):2278-2283. doi:10.1212/
WNL.0000000000002670
61. Shulman LM, Gruber-Baldini AL, Anderson KE,
Fishman PS, Reich SG, Weiner WJ. A diferença
clinicamente importante na Escala Unificada de Avaliação
da Doença de Parkinson.Arch Neurol. 2010;67(1):64-70.
doi:10.1001/archneurol.2009.295
62. Bratsos S, Karponis D, Saleh SN. Eficácia e segurança
da estimulação cerebral profunda no tratamento da
doença de parkinson: uma revisão sistemática e meta-
análise de ensaios clínicos randomizados.cura.
2018;10(10):e3474. doi:10.7759/cureus.3474
63. Bond AE, Shah BB, Huss DS, et al. Segurança e eficácia
da talamotomia por ultrassom focalizado para pacientes
com refratários a medicamentos,
Doença de Parkinson dominante com tremor: um ensaio
clínico randomizado.JAMA Neurol. 2017;74(12):1412-1418. doi:
10.1001/jamaneurol.2017.3098
64. Moro E, Schüpbach M, Wächter T, et al. Encaminhando
pacientes com doença de Parkinson para estimulação
cerebral profunda: um estudo de adequação RAND/UCLA.J
Neurol. 2016;263(1):112-119. doi:10.1007/ s00415-015-7942-
x
65. Okun MS, Fernandez HH, Pedraza O, et al. Desenvolvimento
e validação inicial de uma ferramenta de triagem para
candidatos cirúrgicos da doença de Parkinson. Neurologia.
2004;63(1):161-163. doi:10.1212/01.WNL. 0000133122.14824.25
66. Wächter T, Mínguez-Castellanos A, Valldeoriola
F, Herzog J, Stoevelaar H. Uma ferramenta para melhorar
560 JAMA11 de fevereiro de 2020 Volume 323, Número 6(Reimpresso)
© 2020 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.
Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Biblioteca da Universidade de Cambridge em 11/02/2020
Diagnóstico e Tratamento da Doença de Parkinson: Uma Revisão
pré-seleção para estimulação cerebral profunda em
pacientes com doença de Parkinson.J Neurol.
2011;258(4):641-646. doi:10.1007/s00415-010-5814-y
67. Wang L, Li J, Chen J. Levodopa-carbidopa gel intestinal
na doença de Parkinson: uma revisão sistemática e meta-
análise.Front Neurol. 2018;9:620. doi:10.3389/
fneur.2018.00620
68. Wirdefeldt K, Odin P, gel intestinal Nyholm D.
Levodopa-carbidopa em pacientes com doença de
Parkinson: uma revisão sistemática.Drogas do SNC.
2016;30(5):381-404. doi:10.1007/ s40263-016-0336-5
69. Seppi K, Ray Chaudhuri K, Coelho M, e outros; os
colaboradores da Atualização da Doença de Parkinson sobre o
Grupo de Estudos de Sintomas Não Motores em nome do
Comitê de Medicina Baseada em Evidências da Sociedade de
Distúrbios do Movimento. Atualização sobre tratamentos para
sintomas não motores da doença de Parkinson - uma revisão
de medicina baseada em evidências.Mov Disordem. 2019;
34(2):180-198. doi:10.1002/mds.27602
70. Emre M, Aarsland D, Albanese A, et al.
Rivastigmina para demência associada à doença
de Parkinson.N Engl J Med. 2004;351(24):
2509-2518. doi:10.1056/NEJMoa041470
71. Weintraub D, Chiang C, Kim HM, et al. Associação do
uso de antipsicóticos com risco de mortalidade em
pacientes com doença de parkinson.JAMA Neurol.
2016;73(5):535-541. doi:10.1001/jamaneurol.2016. 0031
72. Iketani R, Kawasaki Y, Yamada H. Utilidade comparativa
de antipsicóticos atípicos para o tratamento da psicose na
doença de Parkinson: uma sistemática
revisão e meta-análise de rede bayesiana.Biol
Pharm Bull. 2017;40(11):1976-1982. doi:10.1248/
bpb.b17-00602
73. Cummings J, Isaacson S, Mills R, et al. Pimavanserina
para pacientes com psicose da doença de Parkinson: um
estudo de fase 3 randomizado e controlado por placebo.
Lanceta. 2014;383(9916):533-540. doi:10. 1016/
S0140-6736(13)62106-6
74. Elbers RG, Verhoef J, van Wegen EE, Berendse HW,
Kwakkel G. Intervenções para fadiga na doença de Parkinson.
Revisão do sistema de banco de dados Cochrane.
2015;10(10):CD010925.
75. Barboza JL, Okun MS, Moshiree B. O tratamento de
gastroparesia, constipação e síndrome de supercrescimento
bacteriano do intestino delgado em pacientes com doença de
Parkinson.Opinião de Especialista Farmacêutico.
2015;16(16):2449-2464. doi:10.1517/ 14656566.2015.1086747
76. Srivanitchapoom P, Pandey S, Hallett M. Babando na
doença de Parkinson: uma revisão. Transtorno Relacionado
ao Parkinsonismo. 2014;20(11):1109-1118. doi:10.1016/
j.parkreldis.2014.08.013
77. Boersma I, Miyasaki J, Kutner J, Kluger B. Cuidados
paliativos e neurologia: hora de uma mudança de
paradigma.Neurologia. 2014;83(6):561-567. doi:10.1212/
WNL.0000000000000674
78. Schenkman M, Moore CG, Kohrt WM, et al. Efeito do
exercício em esteira de alta intensidade nos sintomas motores
em pacientes com doença de Parkinson de novo: um ensaio
clínico randomizado de fase 2.JAMA Neurol.
2018;75(2):219-226. doi:10.1001/jamaneurol. 2017.3517
jama.com